Erbitux 5 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Erbitux 5 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml infuzního roztoku obsahuje 5 mg cetuximabu. Jedna 20 ml injekční lahvička obsahuje 100 mg cetuximabu. Jedna 100 ml injekční lahvička obsahuje 500 mg cetuximabu. Cetuximab je chimerická monoklonální IgG1 protilátka, která je produkována za využití buněčné linie savčích buněk (Sp2/0) pomocí rekombinantní DNA technologie. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok. Bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Erbitux je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR; Epidermal Growth Factor Receptor) a vykazujícím geny RAS divokého typu

v kombinaci s chemoterapií na základě irinotekanu,

v první linii léčby v kombinaci s FOLFOX,

jako samostatná látka k léčbě pacientů, u kterých selhala léčba na základě oxaliplatiny a irinotekanu a kteří nesnáší irinotekan. Pro podrobnosti viz bod 5.1. Erbitux je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací BRAF V600E

v kombinaci s enkorafenibem a FOLFOX v první linii léčby,

v kombinaci s enkorafenibem u pacientů, kteří dostávali předchozí systémovou terapii. Pro podrobnosti viz bod 5.1, pro výběr pacientů na bázi biomarkerů viz bod 4.2. Erbitux je indikován k léčbě pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku

v kombinaci s radiační terapií k léčbě lokálně pokročilého onemocnění,

v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě relabujícího a/nebo metastazujícího onemocnění. 4.2

Dávkování a způsob podání

Erbitux musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. V průběhu podávání infuze a minimálně 1 hodinu po jejím ukončení je vyžadováno pečlivé monitorování pacienta. Musí být zajištěna dostupnost resuscitačního vybavení.

Dávkování Před zahájením první infuze musí být pacienti premedikováni s použitím antihistaminik a kortikosteroidů nejméně 1 hodinu před podáním cetuximabu. Tato premedikace je doporučena před zahájením všech následných infuzí. Kolorektální karcinom Metastazující kolorektální karcinom vykazující geny RAS divokého typu U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem vykazujícím geny RAS divokého typu se cetuximab používá v kombinaci s chemoterapií nebo jako samostatná látka (viz bod 5.1). Před zahájením léčby přípravkem Erbitux musí být potvrzen divoký typ RAS (KRAS a NRAS). Mutační stav má být stanoven v laboratoři s odpovídajícími zkušenostmi a používající validovanou testovací metodu ke stanovení mutací KRAS a NRAS (exony 2, 3 a 4). (viz bod 4.4 a 5.1). Erbitux lze podávat v dávkovacím režimu jednou týdně nebo jednou za dva týdny. Dávkovací režim jednou týdně Erbitux se podává jednou týdně. Úvodní dávka cetuximabu je 400 mg/m² tělesného povrchu (BSA). Všechny následující týdenní dávky jsou 250 mg/m². Dávkovací režim jednou za dva týdny Erbitux se podává jednou za dva týdny. Jedna dávka cetuximabu je 500 mg/m2 tělesného povrchu. Metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací BRAF V600E se cetuximab používá v kombinaci s enkorafenibem a FOLFOX nebo s enkorafenibem (viz bod 5.1). Před zahájením léčby přípravkem Erbitux musí být potvrzen mutační stav BRAF V600E. Mutační stav má být posouzen pomocí IVD s označením CE a s odpovídajícím určeným účelem. Pokud není IVD s označením CE k dispozici, má se použít alternativní validovaný test. V kombinaci s enkorafenibem u pacientů, kteří dostávali předchozí systémovou terapii Erbitux se podává jednou týdně. První dávka cetuximabu je 400 mg/m² tělesného povrchu (BSA). Všechny následující týdenní dávky jsou 250 mg/m². V kombinaci s enkorafenibem a FOLFOX Erbitux se podává jednou za dva týdny. Jedna dávka cetuximabu je 500 mg/m2 tělesného povrchu. Dávkování nebo doporučené úpravy dávkování současně používaných chemoterapeutických látek a enkorafenibu se řídí podle informací uvedených k těmto léčivým přípravkům. Chemoterapeutické látky nesmí být podávány dříve než 1 hodinu po ukončení infuze s cetuximabem. Enkorafenib má být podán před zahájením infuze s cetuximabem. Je doporučeno provádět léčbu cetuximabem jenom do progrese základního onemocnění. Spinocelulární karcinom hlavy a krku V kombinaci s radiační terapií U pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku se cetuximab používá souběžně s radiační terapií. Doporučuje se zahájit terapii cetuximabem jeden týden před radiační terapií a pokračovat v terapii cetuximabem do konce období radiační terapie. Erbitux se podává jednou týdně. Úvodní dávka cetuximabu je 400 mg/m² tělesného povrchu (BSA). Všechny následující týdenní dávky jsou 250 mg/m². 3

V kombinaci s chemoterapií na bázi platiny U pacientů s relabujícím a/nebo metastazujícím spinocelulárním karcinomem hlavy a krku se cetuximab používá v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny, po které následuje až do progrese onemocnění udržovací terapie cetuximabem (viz bod 5.1). Chemoterapie nesmí být podávána dříve než 1 hodinu po ukončení infuze s cetuximabem. Erbitux lze podávat v dávkovacím režimu jednou týdně nebo jednou za dva týdny. Dávkovací režim jednou týdně Erbitux se podává jednou týdně. Úvodní dávka cetuximabu je 400 mg/m² tělesného povrchu (BSA). Všechny následující týdenní dávky jsou 250 mg/m². Dávkovací režim jednou za dva týdny Erbitux se podává jednou za dva týdny. Jedna dávka cetuximabu je 500 mg/m2 tělesného povrchu. Zvláštní skupiny pacientů Cetuximab nebyl hodnocen u pacientů, u nichž se vyskytovaly hematologické poruchy (viz bod 4.4). U pacientů vyššího věku není nutná úprava dávkování, ovšem zkušenosti s podáváním u pacientů ve věku 75 let a více jsou omezené. Dosud byly prováděny klinické studie pouze u pacientů s lehkou (CLcr ≥ 60 a < 90 ml/min) a středně těžkou (CLcr ≥ 30 a < 60 ml/min) poruchou funkce ledvin a také s lehkou poruchou funkce jater podle kritérií Pracovní skupiny pro orgánové dysfunkce při Národním institutu pro výzkum rakoviny v USA (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG). Vliv středně těžké nebo těžké poruchy funkce jater, definované podle kritérií NCI-ODWG, na farmakokinetiku cetuximabu nebyl hodnocen. Farmakokinetika cetuximabu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 15 a < 30 ml/min) nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin nebyla hodnocena. Viz bod 5.2. Pediatrická populace Použití cetuximabu u pediatrické populace ve schválených indikacích není relevantní. Způsob podání Erbitux 5 mg/ml se podává intravenózně pomocí infuzní pumpy, infuzí po spádu nebo injekční pumpou (pro návod k použití viz bod 6.6). Úvodní dávka musí být podávána pomalu, aby se minimalizovalo riziko reakcí souvisejících s infuzí (viz bod 4.4). Doporučená doba infuze je 120 minut. U následných aplikací cetuximabu nesmí rychlost infuze překročit 10 mg/min. Je-li úvodní infuze dobře snášena, doporučená doba infuze v dávkovacím režimu 250 mg/m2 jednou týdně je 60 minut a doporučená doba infuze v dávkovacím režimu 500 mg/m2 jednou za dva týdny je 120 minut. 4.3

Kontraindikace

Erbitux je kontraindikovaný u pacientů se známou těžkou (stupeň 3 nebo 4) hypersenzitivní reakcí na cetuximab. Kombinace přípravku Erbitux s chemoterapií zahrnující oxaliplatinu je kontraindikována u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutovanými geny RAS (mCRC, metastatic colorectal cancer) nebo u pacientů, u nichž není mutační stav genů RAS u metastazujícího kolorektálního karcinomu znám (viz také bod 4.4.).

Před zahájením kombinační léčby se musí vzít v úvahu kontraindikace pro současně užívané chemoterapeutické látky nebo radiační terapii. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Reakce spojené s infuzí, včetně anafylaktických reakcí Často se mohou objevit těžké reakce spojené s infuzí, včetně anafylaktických reakcí, které mohou ve vzácných případech vést až k úmrtí. Výskyt těžké reakce spojené s infuzí vyžaduje okamžité a trvalé přerušení léčby cetuximabem a může být nutná pohotovostní léčba. Některé z těchto reakcí mohou mít anafylaktickou nebo anafylaktoidní povahu nebo představují syndrom z uvolnění cytokinů (CRS). Příznaky se mohou objevit v průběhu první infuze a až několik hodin poté nebo při následujících infuzích. Je doporučeno upozornit pacienty na možnost takového pozdního nástupu reakce a informovat je, aby kontaktovali svého lékaře v případě, že se objeví příznaky nebo známky takové reakce spojené s infuzí. Symptomy mohou zahrnovat příznaky jako bronchospazmus, kopřivku, zvýšení nebo snížení krevního tlaku, ztrátu vědomí nebo šok. Ve vzácných případech byly pozorovány angina pectoris, infarkt myokardu nebo srdeční zástava. Anafylaktické reakce se mohou objevit již během několika minut po první infuzi např. v důsledku preformovaných IgE protilátek zkříženě reagujících s cetuximabem. Tyto reakce obecně souvisí s bronchospazmem a kopřivkou. Objevují si i přes použití premedikace. Riziko anafylaktických reakcí je velmi zvýšeno u pacientů, kteří mají v anamnéze alergii na červené maso nebo kousnutí klíštěte nebo kteří měli pozitivní výsledky testů na protilátky IgE proti cetuximabu (α-1-3-galaktóze). Těmto pacientům by měl být cetuximab podáván pouze po pečlivém zhodnocení přínosů/rizik, včetně jiných možností léčby, a pouze pod pečlivým dohledem dobře vyškoleného personálu, který má pohotově k dispozici vybavení k resuscitaci. První dávka má být podávána pomalu, přičemž po dobu nejméně dvou hodin mají být pečlivě sledovány všechny životní funkce. Jestliže se v průběhu první infuze během prvních 15 minut objeví reakce související s infuzí, je nutno infuzi ukončit. Než bude podána další infuze, je nutno pečlivě zhodnotit přínosy/rizika, včetně zvážení, zda se u pacienta mohly vytvořit preformované protilátky IgE. Pokud později v průběhu infuze nebo při následující infuzi dojde k rozvoji reakce související s infuzí, bude další léčba záviset na její závažnosti: a) Stupeň 1:

pokračujte v pomalé infuzi pod pečlivým dohledem

b) Stupeň 2:

pokračujte v pomalé infuzi a při příznacích ihned podejte léčbu

c) Stupeň 3 a 4:

ihned ukončete infuzi a provádějte intenzivní léčbu příznaků; další použití cetuximabu je kontraindikováno

Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) se typicky objevuje během jedné hodiny po infuzi a méně často souvisí s bronchospazmem a kopřivkou. CRS je obvykle nejzávažnější v souvislosti s první infuzí. Lehké až středně závažné rekce spojené s infuzí jsou velmi časté a zahrnují příznaky jako například horečku, třesavku, závratě nebo dušnost, které se vyskytují v těsné časové souvislosti, zejména po podání první infuze cetuximabu. Pokud se u pacienta objeví lehká nebo středně závažná reakce spojená s infuzí, může být rychlost infuze snížena. Doporučuje se, aby rychlost infuze zůstala u všech následných infuzí snížená.

5. Pečlivé sledování se vyžaduje zvláště během prvního podání. Doporučuje se věnovat zvláštní

pozornost pacientům se sníženým výkonnostním stavem a pacientům, u kterých se vyskytuje onemocnění srdce a plic. Respirační poruchy Byly zaznamenány případy intersticiálního plicního onemocnění (interstitial lung disease, ILD), včetně fatálních případů, většinou u pacientů japonské populace. Bylo prokázáno, že s ILD jsou často spojeny ovlivňující nebo přispívající faktory, jako je současně podávaná chemoterapie, a u fatálních případů bylo časté již existující onemocnění plic. Takové pacienty je nutno pečlivě sledovat. V případě výskytu příznaků (jako je dušnost, kašel nebo horečka) nebo rentgenového nálezu svědčícího pro ILD musí neprodleně následovat diagnostické vyšetření. V případě, že je diagnostikováno intersticiální plicní onemocnění, podávání cetuximabu se musí přerušit a pacient musí být léčen vhodným způsobem. Kožní reakce Hlavním nežádoucím účinkem cetuximabu jsou kožní reakce, které mohou být těžké, zejména při kombinaci s chemoterapií. Riziko sekundárních infekcí (zejména bakteriálních) je zvýšeno a byly hlášeny případy stafylokokového syndromu opařené kůže (Staphylococcal scalded skin syndrome), nekrotizující fasciitidy nebo sepse, v některých případech smrtelné (viz bod 4.8). Kožní reakce jsou velmi časté a může být nutné přerušení nebo ukončení léčby. V souladu s předpisy klinické praxe má být zvážena profylaktická léčba perorálními tetracykliny (6 - 8 týdnů) a lokální aplikace krému s 1% hydrokortisonem se zvlhčovacím přípravkem. K léčbě kožních reakcí byly použity středně až silně účinné lokální kortikosteroidy nebo perorální tetracykliny. Pokud se u pacienta vyskytne netolerovatelná nebo těžká kožní reakce (≥ stupeň 3; Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), musí být léčba cetuximabem přerušena. Léčba může být znovu zahájena pouze v případě, jestliže se reakce změní na stupeň 2. Pokud se těžká kožní reakce vyskytne poprvé, může být léčba opět zahájena bez jakékoli změny výše dávky. Při druhém a třetím výskytu těžkých kožních reakcí musí být léčba cetuximabem opět přerušena. Jestliže se reakce ustoupila na stupeň 2, v léčbě lze po druhém výskytu pokračovat pouze s dávkou sníženou o 20 % (200 mg/m2 BSA v dávkovacím režimu jednou týdně, 400 mg/m2 BSA v dávkovacím režimu jednou za dva týdny) a po třetím výskytu s dávkou sníženou o 40 % (150 mg/m2 BSA v dávkovacím režimu jednou týdně, 300 mg/m2 BSA v dávkovacím režimu jednou za dva týdny). Pokud se vyskytnou těžké kožní reakce počtvrté nebo v průběhu přerušení léčby nedojde k jejich změně na stupeň 2, je vyžadováno trvalé přerušení léčby cetuximabem. Narušení rovnováhy elektrolytů Často se objevuje progresivně klesající hladina sérového hořčíku, která může vést k těžké hypomagnezémii. Hypomagnezémie je po vysazení cetuximabu reverzibilní. Kromě toho se může vyvinout hypokalémie jako následek průjmu. Může se objevit i hypokalcémie; zvláště v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny může být zvýšený výskyt těžké hypokalcémie. Před léčbou cetuximabem a pravidelně během ní se doporučuje stanovit hladiny elektrolytů v séru. V případě potřeby se doporučuje doplňování elektrolytů.

6. Neutropenie a související komplikace způsobené infekcí

U pacientů léčených cetuximabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny existuje zvýšené riziko výskytu těžké neutropenie, která může vést k následným komplikacím způsobeným infekcí, jako jsou febrilní neutropenie, zápal plic nebo sepse. Doporučuje se pečlivé monitorování těchto pacientů, zvláště pacientů, u kterých se objeví kožní léze, mukozitida nebo průjem. Tyto stavy mohou facilitovat výskyt infekcí (viz bod 4.8). Srdeční a cévní poruchy Při léčbě nemalobuněčného karcinomu plic, spinocelulárního karcinomu hlavy a krku a kolorektálního karcinomu byla pozorována zvýšená četnost závažných a někdy smrtelných kardiovaskulárních příhod a úmrtí, která souvisela s léčbou. V některých studiích byla pozorována souvislost s věkem ≥ 65 roků nebo výkonnostním stavem. Při předepisování cetuximabu je nutno brát v úvahu stav kardiovaskulární soustavy pacienta a jeho výkonnostní stav a souběžné podávání kardiotoxických sloučenin, jako jsou například fluoropyrimidiny. Poruchy oka Pacienti se známkami a příznaky naznačujícími keratitidu, jako je akutní nebo zhoršující se zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají být ihned odesláni k očnímu lékaři. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, má být léčba cetuximabem přerušena nebo ukončena. Pokud je keratitida diagnostikována, mají být pečlivě zváženy přínosy a rizika pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní keratitidy nebo závažného průběhu tzv. suchého oka má být cetuximab používán s opatrností. Používání kontaktních čoček je rovněž rizikovým faktorem pro vznik keratitidy a ulcerace. Pacienti s kolorektálním karcinomem s nádory s mutací genů RAS Cetuximab nemá být používán při léčbě kolorektálního karcinomu u pacientů s nádory s mutacemi genů RAS nebo s nádory s neznámým stavem genů RAS. Výsledky klinických studií prokázaly negativní bilanci přínosů a rizik u nádorů s mutacemi genů RAS. Zejména u těchto pacientů byly pozorovány negativní účinky na dobu přežívání bez progrese (PFS) a na celkovou dobu přežívání (OS), když byl přidán k FOLFOX4 (viz bod 5.1). Podobné nálezy byly rovněž zjištěny, když byl cetuximab podáván jako přídavek k XELOX v kombinaci s bevacizumabem (CAIRO2). V této studii se však neprokázaly pozitivní účinky na PFS nebo OS u kteréhokoli z pacientů s nádory vykazující gen KRAS divokého typu. Zvláštní skupiny pacientů Cetuximab nebyl hodnocen u pacientů, u kterých byl zjištěn jeden nebo více následujících laboratorních parametrů:

hemoglobin < 9 g/dl

leukocyty < 3 000/mm³

celkový počet neutrofilů < 1 500/mm³

trombocyty < 100 000/mm³ S použitím cetuximabu v kombinaci s radiační léčbou u kolorektálního karcinomu nejsou dostatečné zkušenosti.

7. Dosud byly prováděny klinické studie pouze u pacientů s lehkou (CLcr ≥ 60 a < 90 ml/min) a středně

těžkou (CLcr ≥ 30 a < 60 ml/min) poruchou funkce ledvin a také s lehkou poruchou funkce jater podle kritérií Pracovní skupiny pro orgánové dysfunkce při Národním institutu pro výzkum rakoviny v USA (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG). Vliv středně těžké nebo těžké poruchy funkce jater, definované podle kritérií NCI-ODWG, na farmakokinetiku cetuximabu nebyl hodnocen. Farmakokinetika cetuximabu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 15 a < 30 ml/min) nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin nebyla hodnocena. Viz bod 5.2. Pediatrická populace Účinnost cetuximabu u pediatrických pacientů ve věku méně než 18 let nebyla stanovena. V hlášeních ze studie fáze I nebyly identifikovány žádné nové signály bezpečnosti u pediatrických pacientů. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V kombinaci s chemoterapií na bázi platiny může být zvýšena četnost těžké leukopenie nebo těžké neutropenie. To může vést k vyššímu výskytu komplikací způsobených infekcí, jako jsou febrilní neutropenie, zápal plic nebo sepse, v porovnání se samostatnou chemoterapií na bázi platiny (viz bod 4.4). V kombinaci s infuzemi fluoropyrimidinů se zvyšuje výskyt srdeční ischemie, včetně infarktu myokardu a městnavého srdečního selhání, stejně jako výskyt syndromu ruka-noha (palmárněplantární erytrodysestezie) v porovnání s četností těchto příznaků při podávání infuzí fluoropyrimidinů. V kombinaci s kapecitabinem a oxaliplatinou (XELOX) může být zvýšen výskyt závažného průjmu. Speciální klinická studie sledující interakce ukázala, že farmakokinetické vlastnosti cetuximabu nejsou ovlivněny současným podáním jednotlivé dávky irinotekanu (350 mg/m² tělesného povrchu). Podobně nedošlo k ovlivnění farmakokinetiky irinotekanu při současném podání cetuximabu. Nebyly provedeny žádné další speciální studie interakcí s cetuximabem u lidí. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství EGFR se účastní vývoje plodu. Omezená pozorování u zvířat ukazují, že cetuximab prostupuje placentou, a byly nalezeny další IgG1 protilátky, které přecházejí přes placentární bariéru. Údaje získané při studiích na zvířatech neodhalily výskyt teratogenicity. V závislosti na dávce byla však pozorována zvýšená incidence potratů (viz bod 5.3). Dostatečné údaje získané u těhotných nebo kojících žen nejsou k dispozici. Je důrazně doporučeno, aby byl Erbitux podáván v průběhu těhotenství nebo ženám, které nepoužívají spolehlivou antikoncepci, pouze v případě, že potenciální přínos léčby pro matku převáží možné riziko pro plod. Kojení Je doporučeno, aby ženy v průběhu léčby přípravkem Erbitux a 2 měsíce po poslední dávce nekojily, protože není známo, zda je cetuximab vylučován do mateřského mléka. Fertilita Údaje o účinku cetuximabu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Účinky na fertilitu mužů a žen v rámci formálních studií na zvířatech nebyly hodnoceny (viz bod 5.3).

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pokud se u pacientů objeví příznaky související s léčbou ovlivňující schopnost soustředit se a reagovat, je doporučeno, aby tito pacienti neřídili motorová vozidla nebo neobsluhovali stroje až do doby, než účinky odezní. 4.8

Nežádoucí účinky

Hlavní nežádoucí účinky cetuximabu jsou kožní reakce, které se vyskytují u více než 80 % pacientů, hypomagnezémie, která se vyskytuje u více než 10 % pacientů a reakce spojené s infuzí, které se vyskytují s příznaky lehkého až středního stupně u více než 10 % pacientů a s těžkými příznaky u více než 1 % pacientů. Bezpečnost cetuximabu v kombinaci s enkorafenibem (300 mg perorálně jednou denně) (dávkovaným podle jeho souhrnu údajů o přípravku) byla na základě studie fáze III ARRAY-818-302 hodnocena u 216 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací BRAF V600E. Nejčastější nežádoucí účinky (> 25 %) hlášené u této populace byly: únava, nauzea, průjem, akneiformní dermatitida, bolest břicha, artralgie / muskuloskeletální bolest, snížená chuť k jídlu, vyrážka a zvracení. Míra úplného ukončení léčby hodnoceným přípravkem z důvodu jakéhokoli nežádoucího účinku byla u pacientů léčených cetuximabem v kombinaci s enkorafenibem 1,9 %. Bezpečnost cetuximabu v kombinaci s enkorafenibem (300 mg perorálně jednou denně) a FOLFOX byla na základě studie C4221015 – BREAKWATER hodnocena u 259 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací BRAF V600E (dále jen souhrnná populace EC+FOLFOX, tj. všichni pacienti, kteří v různých částech studie dostávali enkorafenib a cetuximab [EC] + FOLFOX). Nejčastější nežádoucí účinky (> 25 %) hlášené u této populace byly: periferní neuropatie, neutropenie, nauzea, únava, anémie, průjem, zvracení, snížená chuť k jídlu, vyrážka, trombocytopenie, bolest břicha, krvácení, artralgie / muskuloskeletální bolest, pyrexie, zácpa, mukozitida a infekce. Míra úplného ukončení léčby hodnoceným přípravkem z důvodu jakéhokoli nežádoucího účinku byla u pacientů léčených cetuximabem v kombinaci s enkorafenibem a FOLFOX 3,5 %. Následující definice platí pro vyjadřování frekvence, jak je dále použito: Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až < 1/10) Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Velmi vzácné (< 1/10 000) Frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka:

Nežádoucí účinky Cetuximab

Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté

Srdeční poruchy Časté Poruchy oka Časté Konjunktivitida Méně časté Blefaritida Keratitida Gastrointestinální poruchy Velmi časté

Časté

Cetuximab v kombinaci Cetuximab v kombinaci s enkorafenibem s enkorafenibem a FOLFOX (n = 216) (n = 259) Neutropenie* Anémie* Trombocytopenie* Leukopenie* Supraventrikulární tachykardiea

Supraventrikulární tachykardiea

Nauzea Zvracení* Zácpa Bolest břicha* Průjem

Nauzea Průjem* Zvracení* Bolest břicha* Zácpa Mukozitida*

Pankreatitida*

Pankreatitida*

Únava* Pyrexie*

Únava* Pyrexie*

Průjem Nauzea Zvracení

Méně časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Lehké až středně těžké reakce související s infuzí (viz bod 4.4) Mukozitida, v některých případech těžká. Mukozitida může vést k epistaxi. Časté Těžké reakce související s infuzí, které mohou v některých případech vést až k úmrtí (viz bod 4.4) Únava Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšení hladin jaterních enzymů (AST, ALT, AP) Poruchy imunitního systému Časté Velmi časté Infekce a infestace Velmi časté Časté

Hypersenzitivitab Hypersenzitivitab Infekcec Infekce horních cest dýchacích* Sepse*

Cetuximab

Vyšetření Velmi časté

Časté Méně časté Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Hypomagnezemie (viz bod 4.4).

Cetuximab v kombinaci Cetuximab v kombinaci s enkorafenibem s enkorafenibem a FOLFOX (n = 216) (n = 259)

Zvýšení kreatininu v krvi* Zvýšení aminotranferáz* Zvýšení amylázy Zvýšení lipázy Snížená chuť k jídlu

Časté

Dehydratace, zvláště jako následek průjmu nebo mukozitidy Hypokalcemie (viz bod 4.4) Anorexie, která může vést k poklesu tělesné hmotnosti Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Artralgie / Muskuloskeletální bolest* Myopatie / Muskulární porucha* Bolest v končetině Bolest zad Časté Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Velmi časté Melanocytární névus Časté cuSCCe Kožní papilom* Nový primární melanom* Méně časté Bazocelulární karcinom* Poruchy nervového systému Velmi časté Časté

Bolest hlavy

Není Aseptická meningitida známo Psychiatrické poruchy Velmi časté Poruchy ledvin a močových cest Časté

Periferní neuropatie* Bolest hlavy* Závrať* Dysgeuzie

Zvýšení lipázy* Snížení tělesné hmotnosti Zvýšení aminotransferáz* Zvýšení kreatininu v krvi* Zvýšení amylázy*

Snížená chuť k jídlu Hypokalemie Hypomagnezemie Hypoalbuminemie*

Artralgie / Muskuloskeletální bolest* Myopatie / Muskulární poruchad Bolest zad* Bolest zad* Melanocytární névus Kožní papilom* Bazocelulární karcinom cuSCCe Nový primární melanom* Periferní neuropatie f Dysgeuzie* Bolest hlavy* Závrať*

Insomnie

Insomnie*

Renální selhání*

Renální selhání*

Cetuximab

Cetuximab v kombinaci Cetuximab v kombinaci s enkorafenibem s enkorafenibem a FOLFOX (n = 216) (n = 259)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Plicní embolie Intersticiální plicní onemocnění, které může být fatální (viz bod 4.4) Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Kožní reakce* Akneiformní dermatitida* Vyrážka* Suchá kůže* Pruritus*

Časté

Méně časté Velmi vzácné

Stevensův-Johnsonův syndrom / toxická epidermální nekrolýza. Superinfekce kožních lézí

Není známo Cévní poruchy Méně časté Hluboká žilní trombóza Velmi časté

Hyperpigmentace kůže PPES Hyperkeratóza* Alopecie Erytémg Kožní exfoliaceh

Krváceníi

Vyrážka* Hyperpigmentace kůže* Akneiformní dermatitida* Suchá kůže* Alopecie PPES Pruritus Erytém Hyperkeratóza* Kožní exfoliace

Krváceníi

* kombinované termíny, které zahrnovaly více než jeden preferovaný termín a zahrnuje mimo jiné extrasystoly, supraventrikulární tachykardii, atriální tachykardii a sinusovou tachykardii b zahrnuje mimo jiné angioedém, anafylaktickou reakci, hypersenzitivitu na léčivý přípravek, hypersenzitivitu, hypersenzitivní vaskulitidu a kopřivku c zahrnuje mimo jiné infekci močových cest, gastroenteritidu, peritonitidu, celulitidu (flegmónu), abdominální infekci, gastrointestinální infekci, infekci, infekci dolních cest dýchacích, virovou a bakteriální pneumonii, virovou infekci d zahrnuje mimo jiné myalgii, svalovou slabost, svalovou křeč, poranění svalu, myopatii, myozitidu e zahrnuje keratoakantom, spinocelulární karcinom a spinocelulární karcinom kůže f zahrnuje mimo jiné chladovou dysestézii, dysestézii, hyperestézii, hypestezii, neuralgii, periferní neuropatii, neurotoxicitu, parestézii, periferní senzorickou neuropatii, polyneuropatii g zahrnuje erytém, generalizovaný erytém, plantární erytém h zahrnuje exfoliativní dermatitidu, exfoliaci kůže, exfoliativní vyrážku i zahrnuje krvácení na různých místech, včetně mimo jiné mozkového krvácení, intrakraniálního krvácení, vaginálního krvácení, silného menstruačního krvácení, intermenstruačního krvácení, hematochezie, epistaxe, hemoptýzy, hemotoraxu, gastrointestinálního krvácení a hematurie

Popis vybraných nežádoucích účinků Kožní reakce Kožní reakce se mohou vyvinout u více než 80 % pacientů a projevují se hlavně jako akneformní vyrážka a/nebo méně častěji jako pruritus, suchá kůže, deskvamace, hypertrichóza nebo poruchy nehtů (např. paronychium). Přibližně 15 % kožních reakcí je těžkých, včetně jednotlivých případů kožní nekrózy. Většina kožních reakcí se objeví během prvních tří týdnů léčby. Po ukončení léčby při dodržení doporučené úpravy dávkování pak tyto příznaky časem obvykle ustupují bez následků (viz bod 4.4). 12

Superinfekce kožních lézí Kožní léze vyvolané cetuximabem mohou pacienty učinit náchylnými k superinfekcím (např. se S. aureus), které mohou vést k následným komplikacím, např. celulitidě, erysipelu nebo i k potenciálně smrtelným následkům - stafylokokovému syndromu opařené kůže (Staphylococcal scalded skin syndrome), nekrotizující fasciitidě nebo sepsi. Kombinovaná léčba Jestliže je cetuximab užíván v kombinaci s chemoterapeutickými látkami, viz taky příslušné informace k těmto přípravkům. V kombinaci s chemoterapií na bázi platiny může být zvýšena četnost těžké leukopenie nebo těžké neutropenie. To může vést k vyššímu výskytu komplikací způsobených infekcí, jako jsou febrilní neutropenie, zápal plic nebo sepse, v porovnání se samostatnou chemoterapií na bázi platiny (viz bod 4.4). V kombinaci s infuzemi fluoropyrimidinů se zvyšuje výskyt srdeční ischemie, včetně infarktu myokardu a městnavého srdečního selhání, stejně jako výskyt syndromu ruka-noha (palmárněplantární erytrodysestezie) v porovnání s četností těchto příznaků při podávání infuzí fluoropyrimidinů. V kombinaci s enkorafenibem a FOLFOX nebo s enkorafenibem nebyly zjištěny žádné nové nežádoucí účinky kromě těch, o kterých je v současnosti známo, že se vyskytují při léčbě cetuximabem, enkorafenibem nebo FOLFOX. Nebyl zaznamenán žádný významný nárůst četnosti ani závažnosti známých nežádoucích účinků. Informace naleznete v informacích o přípravku pro enkorafenib a pro jednotlivé produktové složky FOLFOX. V kombinaci s lokální radiační terapií v oblasti hlavy a krku se objevily další nežádoucí účinky, které jsou pro radiační terapii typické (například mukozitida, radiační dermatitida, dysfagie nebo leukopenie, převážně ve formě lymfocytopenie). V randomizované kontrolované klinické studii se 424 pacienty byly uváděné mírně vyšší míry četnosti výskytu těžké akutní radiační dermatitidy a mukozitidy, podobně jako pozdních příhod spojených s radiační terapií u pacientů léčených radiační terapií v kombinaci s cetuximabem než u pacientů léčených samostatnou radiační terapií. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním týdenních dávek vyšších než 250 mg/m2 tělesného povrchu nebo s podáváním dávek vyšších než 500 mg/m2 tělesného povrchu každé dva týdny. V klinických studiích s dávkami až 700 mg/m2 podávanými každé dva týdny byl bezpečnostní profil konzistentní s profilem popsaným v bodu 4.8.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FE01 Mechanismus účinku Cetuximab je chimerická monoklonální IgG1 protilátka specifická proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). Signální mechanismy EGFR se účastní řízení přežívání buněk, vývojového cyklu buňky, angiogeneze, pohybu buněk a buněčné invaze/metastazování. Afinita vazby cetuximabu na EGFR je přibližně 5 až 10krát vyšší než u endogenních ligandů. Cetuximab blokuje vazbu endogenních ligandů EGFR, což má za následek inhibici funkce receptoru. To dále indukuje internalizaci EGFR, což může vést ke snížení stimulace EGFR. Cílem působení cetuximabu jsou také cytotoxické imunitní efektorové buňky, které působí proti nádorovým buňkám, které exprimují EGFR (protilátková buňkami zprostředkovaná cytotoxicita, ADCC). Cetuximab se neváže na jiné receptory patřící do rodiny HER. Proteinový produkt proto-onkogenu RAS (gen zjištěný v sarkomech potkanů) je hlavním proteinem zajišťujícím sestupný přenos signálu v signální kaskádě EGFR. U nádorů aktivace RAS prostřednictvím EGFR přispívá k EGFR zprostředkovanému zvýšení buněčné proliferace, přežívání buněk a k produkci proangiogenních faktorů. RAS je jednou z nejčastěji aktivovaných skupin onkogenů v lidských nádorech. Mutace genů RAS, ke kterým dochází na některých aktivních bodech exonů 2, 3 a 4, mají za následek konstitutivní aktivaci proteinů RAS nezávisle na signalizaci EGFR. Farmakodynamické účinky Ve zkouškách in vitro a in vivo inhibuje cetuximab proliferaci a indukuje apoptózu u lidských nádorových buněk exprimujících EGFR. Při in vitro podmínkách inhibuje cetuximab produkci faktoru angiogeneze nádorovými buňkami a blokuje endoteliální buněčnou migraci. Při in vivo podmínkách inhibuje cetuximab expresi faktorů angiogeneze nádorovými buňkami a vyvolává snížení nádorové neovaskularizace a metastazování. Bylo zjištěno, že mechanismem rezistence CRC s mutací BRAF vůči inhibitorům BRAF je indukce aktivace dráhy MAPK zprostředkovaná receptorem EGFR. Kombinace inhibitoru BRAF a látek působících na EGFR prokázala v neklinických modelech lepší protinádorový účinek. Imunogenicita Tvorba humánních anti-chimerických protilátek (HACA) představuje obecnou vlastnost monoklonálních chimerických protilátek (tzv. „class effect“). Současné údaje o tvorbě HACA jsou omezené. Měřitelné titry HACA byly zaznamenány celkem u 3,4 % pacientů zařazených do studií s incidencí od 0 % do 9,6 % v cílených indikačních studiích. Dosud nejsou k dispozici žádné přesvědčivé důkazy o neutralizujícím účinku HACA na cetuximab. Výskyt HACA nekoreloval s výskytem reakcí z přecitlivělosti nebo s jakýmikoli jinými nežádoucími účinky cetuximabu.

Kolorektální karcinom Metastazující kolorektální karcinom vykazující geny RAS divokého typu Pro imunohistochemickou detekci exprese EGFR v nádorovém materiálu byla používána diagnostická metoda (EGFR pharmDx). Nádor byl považován za nádor exprimující EGFR, pokud byla identifikována jedna obarvená buňka. Přibližně 75 % pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli vyšetřeni pro zařazení do klinických studií, mělo nádor exprimující EGFR a byli tedy zařaditelní do léčby cetuximabem. Účinnost a bezpečnost cetuximabu nebyla dokumentována u pacientů s karcinomem, u nichž nebyl zjištěn EGFR. Údaje ze studií prokazují, že pacienti s metastazujícím kolorektálním karcinomem a aktivujícími mutacemi RAS nebudou mít s vysokou pravděpodobností výrazně vyšší šanci na přínos z léčby cetuximabem nebo cetuximabem v kombinaci s chemoterapií a při přidání k FOLFOX4 byl pozorován významný negativní účinek na přežívání bez progrese (PFS). Cetuximab jako samostatná látka nebo v kombinaci s chemoterapií byl zkoumán v 5 randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a v několika podpůrných studiích. Těchto 5 randomizovaných studií hodnotilo celkem 3 734 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s detekovatelnou expresí EGFR a s hodnotou výkonnostního stavu ECOG ≤ 2. Většina zařazených pacientů měla hodnotu výkonnostního stavu ECOG ≤ 1. Ve všech studiích byl cetuximab podáván způsobem popsaným v bodu 4.2. Mutační stav genu KRAS v exonu 2 byl rozpoznán jako predikční faktor pro léčbu přípravkem cetuximab ve 4 randomizovaných kontrolovaných studiích (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 a CA225025). Mutační stav genu KRAS byl dostupný pro 2 072 pacientů. Další post-hoc analýzy byly provedeny u studií EMR 62 202-013 a EMR 62 202-047, ve kterých byly zjištěny také jiné mutace genů RAS (NRAS a KRAS) než mutace KRAS v exonu 2. Pouze ve studii EMR 62 202007 nebyla post-hoc analýza možná. Kromě toho byl cetuximab hodnocený v kombinaci s chemoterapií v investigátorem iniciované randomizované kontrolované studii fáze III (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy). V této studii nebyla exprese EGFR vstupním kritériem. Retrospektivně byly s ohledem na expresi genu KRAS analyzovány vzorky nádorové tkáně asi u 81 % pacientů. FIRE-3, klinická studie fáze III sponzorovaná investigátorem, srovnávala léčbu FOLFIRI v kombinaci buď s cetuximabem nebo bevacizumabem v první linii léčby u pacientů s mCRC (metastatic colorectal cancer) s KRAS divokého typu v exonu 2. Další post-hoc analýzy mutací genů RAS jiných než KRAS v exonu 2 byly hodnoceny. Cetuximab v kombinaci s chemoterapií

EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých zatím nebylo léčeno metastatické onemocnění, porovnávala léčbu kombinací cetuximabu a irinotekanu s infuzí fluoruracilu/kyseliny folinové (FOLFIRI) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podávanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s nádory vykazující gen KRAS divokého typu v populaci, u které bylo možné vyhodnotit stav genu KRAS, činil 63 %. Pro vyhodnocení mutačního stavu genů RAS byly ve všech hodnotitelných vzorcích nádorové tkáně v populaci vykazující gen KRAS divokého typu v exonu 2 (65 %) zjišťovány jiné mutace než mutace v exonu 2 genu KRAS. Populace s mutacemi RAS zahrnuje pacienty se známými mutacemi KRAS v exonu 2 a s dodatečně identifikovanými mutacemi RAS.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Proměnná/statistika

Populace vykazující geny RAS divokého typu Cetuximab a FOLFIRI FOLFIRI (n=178) (n=189)

Populace vykazující mutaci genů RAS Cetuximab a FOLFIRI FOLFIRI (n=246) (n=214)

OS měsíce, medián 28,4 20,2 16,4 17,7 (95% CI) (24,7; 31,6) (17,0; 24,5) (14,9; 18,4) (15,4; 19,6) Poměr rizik (95% CI) 0,69 (0,54; 0,88) 1,05 (0,86; 1,28) Hodnota p 0,0024 0,6355 PFS měsíce, medián 11,4 8,4 7,4 7,5 (95% CI) (10,0; 14,6) (7,4; 9,4) (6,4; 8,0) (7,2; 8,5) Poměr rizik (95% CI) 0,56 (0,41; 0,76) 1,10 (0,85; 1,42) Hodnota p 0,0002 0,4696 ORR % 66,3 38,6 31,7 36,0 (95% CI) (58,8; 73,2) (31,7; 46,0) (25,9; 37,9) (29,6; 42,8) Poměr šancí (95% CI) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,2462) Hodnota p <0,0001 0,3970 CI = confidence interval, interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan a infuze 5-FU/FA, ORR = objective response rate, četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), OS = overall survival time- celková doba přežití, PFS = progression-free survival time, doba přežívání bez progrese

EMR 62 202-047: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých zatím nebylo léčeno metastatické onemocnění, porovnávala léčbu kombinací cetuximabu a oxaliplatiny s kontinuální infuzí fluoruracilu/kyseliny folinové (FOLFOX4) (169 pacientů), se stejnou chemoterapií podávanou samostatně (168 pacientů). Podíl pacientů s nádory vykazující gen KRAS divokého typu v populaci, u které bylo možné vyhodnotit stav genu KRAS, činil 57 %. Pro vyhodnocení stavu RAS byly ve všech hodnotitelných vzorcích nádorové tkáně v populaci vykazující gen KRAS divokého typu zjišťovány jiné mutace než mutace v exonu 2 genu KRAS. Populace s mutacemi RAS zahrnuje pacienty se známými mutacemi KRAS v exonu 2 a s dodatečně identifikovanými mutacemi RAS. Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Proměnná/statistika

Populace vykazující gen RAS divokého typu Cetuximab a FOLFOX4 FOLFOX4 (n=38) (n=49)

Populace vykazující mutovaný gen RAS Cetuximab a FOLFOX4 FOLFOX4 (n=92) (n=75)

OS měsíce, medián 19,8 17,8 13,5 17,8 (95% CI) (16,6; 25,4) (13,8; 23,9) (12,1; 17,7) (15,9; 23,6) Poměr rizik (95% CI) 0,94 (0,56; 1,56) 1,29 (0,91; 1,84) Hodnota p 0,8002 0,1573 PFS měsíce, medián 12,0 5,8 5,6 7,8 (95% CI) (5,8; NE) (4,7; 7,9) (4,4; 7,5) (6,7; 9,3) Poměr rizik (95% CI) 0,53 (0,27; 1,04) 1,54 (1,04; 2,29) Hodnota p 0,0615 0,0309 ORR % 57,9 28,6 37,0 50,7 (95% CI) (40,8; 73,7) (16,6; 43,3) (27,1; 47,7) (38,9; 62,4) Poměr šancí (95% CI) 3,3302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080) Hodnota p 0,0084 0,0865 CI = confidence interval, interval spolehlivosti, FOLFOX4 = oxaliplatina a kontinuální infuze 5-FU/FA, ORR = objective response rate, četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), OS = overall survival time- celková doba přežití, PFS = progression-free survival time, doba přežívání bez progrese, NE = nelze odhadnout

Zvláště byl pozorován negativní účinek přidaného cetuximabu u populace s mutací genů RAS. 16

COIN: Toto byla otevřená, 3ramenná, randomizovaná studie u 2 445 pacientů s neoperabilním metastazujícím nebo lokoregionálním kolorektálním karcinomem, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění a srovnávala oxaliplatinu plus fluoropyrimidiny (infuzní fluoruracil/kyselinu folinovou [OxMdG] nebo kapecitabin [XELOX]) v kombinaci s cetuximabem se stejným režimem chemoterapie v monoterapii. U třetího experimentálního ramena byl používán intermitentní režim OxMdG nebo XELOX bez cetuximabu. Údaje z režimu XELOX a třetího experimentálního ramena nejsou uvedeny. Retrospektivně byly s ohledem na expresi genu KRAS analyzovány vzorky nádorové tkáně asi u 81 % pacientů, z nichž 55 % vykazovalo gen KRAS divokého typu. Z těchto pacientů dostávalo 362 cetuximab a oxaliplatinu plus fluoropyrimidiny (117 pacientů OxMdG a 245 pacientů XELOX) a 367 pacientů dostávalo oxaliplatinu plus fluoropyrimidiny samotné (127 pacientů OxMdG a 240 pacientů XELOX). Z populace pacientů s mutací genu KRAS dostávalo 297 pacientů cetuximab a oxaliplatinu plus fluoropyrimidiny (101 pacientů OxMdG a 196 pacientů XELOX) a 268 pacientů dostávalo oxaliplatinu plus fluoropyrimidiny samotné (78 pacientů OxMdG a 190 pacientů XELOX). Údaje o účinnosti z režimu OxMdG získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Proměnná/ statistika

Populace vykazující gen KRAS divokého typu Cetuximab OxMdG plus OxMdG (n=117) (n=127)

Populace vykazující mutovaný gen KRAS Cetuximab OxMdG plus OxMdG (n=101) (n=78)

OS měsíce, medián 16,3 18,2 13,1 14,6 (95% CI) (10,3; 32,2) (9,8; 27,5) (8,0; 23,9) (9,5; 22,0) Poměr rizik (95% CI) 0,93 (0,72; 1,19) 0,99 (0,75; 1,30) Hodnota p 0,617 0,931 PFS měsíce, medián 9,0 9,2 6,8 8,5 (95% CI) (5,8; 15,5) (5,8; 12,7) (5.0; 10.7) (3,4; 10,8) Poměr rizik (95% CI) 0,77 (0,59; 1,01) 1,05 (0,77; 1,41) Hodnota p 0,056 0,78 Výskyt nejlepší celkové odpovědi % 68 59 47 51 (95% CI) (58; 76) (50; 68) (37; 57) (40; 63) Poměr šancí (95% CI) 1,44 (0,85; 2,43) 0,83 (0,46; 1,49) Hodnota p 0,171 0,529 CI = confidence interval, interval spolehlivosti, OxMdG = oxaliplatina plus infuzní 5-FU/FA, OS = overall survival time, celková doba přežití, PFS = progression-free survival time, doba přežívání bez progrese

V časově vázaných cílových ukazatelích nebyly prokázány žádné trendy ukazující na klinický přínos u pacientů, kteří dostávali cetuximab v kombinaci s režimem XELOX. Došlo k významnému snížení dávek a zpoždění podávání kapecitabinu nebo oxaliplatiny hlavně v důsledku vyššího výskytu průjmu v ramenu cetuximabu. Kromě toho dostávalo významně méně pacientů léčených cetuximabem léčbu druhé linie. FIRE-3 (Kombinace cetuximabu s FOLFIRI v první linii léčby): Studie FIRE-3 byla multicentrická, randomizovaná studie fáze III, která přímo porovnávala 5-FU, kyseliny folinové a irinotekanu (FOLFIRI) v kombinaci buď s cetuximabem nebo bevacizumabem u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s genem KRAS divokého typu v exonu 2 (mCRC, metastatic colorectal cancer). Stav RAS byl hodnotitelný u vzorků nádorové tkáně 407 pacientů s genem KRAS divokého typu v exonu 2, což činí 69 % celkové populace pacientů s genem 17

KRAS divokého typu v exonu 2 (592 pacientů). 342 z těchto pacientů mělo nádory s geny RAS divokého typu, zatímco mutace RAS byly identifikovány u 65 pacientů. Populace s mutací genů RAS zahrnuje těchto 65 pacientů spolu se 113 pacienty s nádory s mutacemi v genu KRAS v exonu 2, kteří podstoupili léčbu ještě předtím, než byl nábor do studie omezen na pacienty s mCRC s genem KRAS divokého typu v exonu 2. Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Proměnná/statistika

Populace vykazující geny RAS divokého typu Cetuximab a Bevacizumab a FOLFIRI FOLFIRI (n=171) (n=171)

Populace vykazující mutaci genů RAS Cetuximab a Bevacizumab a FOLFIRI FOLFIRI (n=92) (n=86)

OS měsíce, medián 33,1 25,6 20,3 20,6 (95% CI) (24,5; 39,4) (22,7; 28,6) (16,4; 23,4) (17,0; 26,7) Poměr rizik (95% CI) 0,70 (0,53; 0,92) 1,09 (0,78; 1,52) Hodnota p 0,011 0,60 PFS měsíce, medián 10,4 10,2 7,5 10,1 (95% CI) (9,5; 12,2) (9,3; 11,5) (6,1; 9,0) (8,9; 12,2) Poměr rizik (95% CI) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,96; 1,78) Hodnota p 0,54 0,085 ORR % 65,5 59,6 38,0 51,2 (95% CI) (57,9; 72,6) (51,9; 67,1) (28,1; 48,8) (40,1; 62,1) Poměr šancí (95% CI) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06) Hodnota p 0,32 0,097 CI = confidence interval, interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan a infuze 5-FU/FA, ORR = objective response rate, četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), OS = overall survival time- celková doba přežití, PFS = progression-free survival time, doba přežívání bez progrese

U populace s mutací KRAS divokého typu ve studii CALGB/SWOG 80405 (n=1 137) nebyla prokázána superiorita cetuximabu plus chemoterapie oproti bevacizumabu plus chemoterapie.

CA225006: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli úvodně pro metastatické onemocnění léčeni kombinací oxaliplatiny s fluoropyrimidinem, srovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (648 pacientů) se samotným irinotekanem (650 pacientů). Po progresi onemocnění byla zahájena léčba látkami zacílenými na EGFR u 50 % pacientů v režimu léčby irinotekanem v monoterapii. V celkové populaci bez ohledu na stav mutace genu KRAS byly výsledky hlášené pro cetuximab plus irinotekan (648 pacientů) vs. irinotekan v monoterapii (650 pacientů) následující: střední celková doba přežívání (OS) 10,71 vs. 9,99 měsíců (HR 0,98), střední doba přežívání bez progrese (PFS) 4,0 vs. 2,6 měsíců (HR 0,69) a objektivní odpověď (ORR) 16,4 % vs. 4,2 %. S ohledem na stav mutace genu KRAS byly vzorky nádorové tkáně dostupné pouze od 23 % pacientů (300 z 1 298 pacientů). U populace hodnocené na KRAS mělo 64 % pacientů (192) nádory exprimující gen KRAS divokého typu a 108 pacientů mělo KRAS mutace. Na základě těchto údajů, a jelikož nebylo provedeno žádné nezávislé ověření zobrazovacích údajů, jsou výsledky související se stavem mutace považovány za neinterpretovatelné.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých selhala léčba irinotekanem jako poslední léčba metastatického onemocnění před zařazením do studie, srovnávala léčbu kombinací cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).

Kombinovaná léčba cetuximabem a irinotekanem v porovnání s cetuximabem podávaným samostatně snížila celkové riziko progrese onemocnění o 46 % a výrazně zvýšila četnost objektivních odpovědí. V randomizované studii nedosáhlo prodloužení celkové doby přežívání statistické významnosti; avšak v následné léčbě dostávalo téměř 50 % pacientů ve skupině s cetuximabem podávaným samostatně po progresi onemocnění kombinaci cetuximabu a irinotekanu, což mohlo ovlivnit výsledky celkové doby přežívání. Cetuximab jako samostatná látka

CA225025: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli předtím pro metastatické onemocnění léčeni oxaliplatinou, irinotekanem a fluoropyrimidinem, srovnávala přidání cetuximabu jako samostatné látky k nejlepší podpůrné léčbě (BSC, Best Suportive Care) (287 pacientů) s nejlepší podpůrnou léčbou (285 pacientů). Podíl pacientů s nádory vykazující gen KRAS divokého typu v populaci, u které bylo možné vyhodnotit stav genu KRAS, činil 58 %. Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Proměnná/statistika

Populace vykazující gen KRAS divokého typu Cetuximab a BSC BSC (n=117) (n=113)

Populace vykazující mutovaný gen KRAS Cetuximab a BSC BSC

(n=81) (n=83) OS měsíce, medián 9,5 4,8 4,5 4,6 (95% CI) (7,7; 10,3) (4,2; 5,5) (3,8; 5,6) (3,6; 5,5) Poměr rizik (95% CI) 0,552 (0,408; 0,748) 0,990 (0,705; 1,389) Hodnota p <0,0001 0,9522 PFS měsíce, medián 3,7 1,9 1,8 1,8 (95% CI) (3,1; 5,1) (1,8; 2,0) (1,7; 1,8) (1,7; 1,8) Poměr rizik (95% CI) 0,401 (0,299; 0,536) 1,002 (0,732; 1,371) Hodnota p <0,0001 0,9895 ORR % 12,8 0 1,2 0 (95% CI) (7,4; 20,3) (-) (0,0; 6,7) (-) Hodnota p <0,001 0,314 BSC = Best Suportive Care, nejlepší podpůrná léčba, CI = confidence interval, interval spolehlivosti, ORR = objective response rate, četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), OS = overall survival time- celková doba přežití, PFS = progression-free survival time, doba přežívání bez progrese

Metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E Cetuximab v kombinaci s enkorafenibem – studie ARRAY-818-302 (BEACON) Cetuximab v kombinaci s enkorafenibem byl hodnocen v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené, multicentrické klinické studii (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Způsobilí pacienti museli mít metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E s progresí po 1 nebo 2 dřívějších léčebných režimech. Pacienti zařazení do studie byli vhodní pro léčbu cetuximabem dle místních schválených postupů s ohledem na RAS status nádoru. Předchozí podávání inhibitorů RAF, inhibitorů MEK nebo inhibitorů EGFR nebylo povoleno. Při randomizaci byli pacienti stratifikováni na základě výkonnostního stavu dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), podle dřívějšího použití irinotekanu a cetuximabu. Celkem 665 pacientů bylo randomizováno (1:1:1) k léčbě cetuximabem v kombinaci s enkorafenibem v dávce 300 mg perorálně jednou denně (n = 220) nebo k léčbě cetuximabem v kombinaci s enkorafenibem v dávce 300 mg perorálně jednou denně a binimetinibem v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně (n = 224), nebo do kontrolní skupiny (cetuximab s irinotekanem nebo cetuximab s irinotekanem/fluoruracilem/kyselinou folinovou (FOLFIRI), n = 221). Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. 19

Parametry účinnosti zahrnující celkové přežití (OS) a celkovou četnost objektivní odpovědí (ORR) byly hodnoceny zaslepenou nezávislou centrální revizní komisí (BIRC), která srovnávala cetuximab v kombinaci s enkorafenibem v dávce 300 mg oproti kontrolní skupině. Ostatní parametry účinnosti jsou shrnuty v tabulce níže. Medián věku pacientů byl 61 let (rozsah 26-91), z toho 47 % byli muži a 83 % běloši. Padesát jedna procent pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 51 % dříve dostávalo irinotekan. Celkem 46,8 % pacientů mělo na začátku studie nádorem zasažené alespoň 3 orgány. Medián doby expozice u pacientů léčených enkorafenibem v dávce 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl 3,2 měsíce; u pacientů léčených cetuximabem/irinotekanem nebo cetuximabem/FOLFIRI (kontrolní rameno) byl medián 1,4 měsíce. Ve skupině pacientů léčených kombinací cetuximabu a enkorafenibu v dávce 300 mg byl medián RDI (relativní intenzita dávky) enkorafenibu 98 % a cetuximabu 93,5 %. V kontrolním ramenu byl medián RDI 85,4 % u cetuximabu, 75,7 % u irinotekanu; v podskupině pacientů léčených kyselinou folinovou a 5-FU byl medián RDI 75,2 % a u 5-FU 75 %. Cetuximab v kombinaci s enkorafenibem v dávce 300 mg vykazoval oproti kontrolní skupině statisticky významné zlepšení v OS, ORR a PFS. Výsledky účinnosti shrnuje tabulka a obrázky níže. Studie ARRAY-818-302 BEACON CRC: Údaje o účinnosti Cetuximab s enkorafenibem Výsledky ke dni: 11. února 2019 (primární analýza)

Cetuximab s irinotekanem nebo cetuximab s FOLFIRI (kontrolní skupina)

ORR (podle BIRC) Počet pacientůe ORR n (%) (95% CI)f

113 23 (20,4) (13,4; 29,0)

Hodnota pb,d,g

< 0,0001

107 2 (1,9) (0,2; 6,6)

PFS (podle BIRC) Počet pacientůa 220 Počet příhod (%) 133 (60,5) Medián doby sledování po léčbě, měsíce 4,2 (3,7; 5,4) (95% CI) HR (95% CI)b,c 0,40 (0,30; 0,55) b,d Hodnota p < 0,0001 Aktualizovaná analýza, výsledky ke dni: 15. srpna 2019 OS

221 128 (57,9) 1,5 (1,5; 1,7)

Počet pacientůa

Počet příhod (%)

128 (58,2)

157 (71,0)

Medián, měsíce (95% CI) HR (95% CI)b (vs. kontrolní skupina) Hodnota pb,d,h Medián doby sledování po léčbě, měsíce (95% CI)

9,3 (8,0; 11,3) 0,61 (0,48; 0,77) < 0,0001 12,3 (11,1; 14,1)

5,9 (5,1; 7,1)

12,9 (10,9; 14,6)

CI = confidence interval, interval spolehlivosti; HR = hazard ratio, poměr rizik; ORR = objective response rate, četnost objektivní odpovědí; OS = overall survival, celkové přežití a Randomizovaná fáze 3, kompletní sada analýz b Stratifikováno při randomizaci podle ECOG PS, zdroje cetuximabu a dřívějšího použití irinotekanu

c

d e f g h

Opakovaný CI odvozen použitím Lan DeMets O’Brien-Flemingovy hranice ve spojení s pozorovanou částí informací při interim analýze 1-stranná Mezi prvními 331 randomizovanými pacienty Clopperova-Pearsonova metoda Cochran Mantel-Haenszelův test Nominální hodnota p

Studie ARRAY-818-302 BEACON CRC: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (výsledky ke dni: 11. února 2019) Léčba

Počet příhod (%)

Pravděpodobnost přežití (%)

Medián (měsíce) Stratifik. HR (95% CI) Hodnota p z log-rank testu (1stran.)

CETUX+ENKO

CETUX+ENKO

Kontrola

128 (58,2)

157 (71,0)

9,30

5,88

0,61 (0,48; 0,77)

Ref.

< 0,0001

Ref.

Kontrola

Čas (měsíce) CETUX+ENKO Kontrola

Cetuximab v kombinaci s enkorafenibem a FOLFOX – studie C4221015 (BREAKWATER) Cetuximab v kombinaci s enkorafenibem a mFOLFOX6 byl hodnocen v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené, multicentrické klinické studii (BREAKWATER). Způsobilí pacienti museli mít dříve neléčený metastazující kolorektální karcinom se statusem MSS/pMMR (s výjimkou případů, kdy pacienti s potvrzeným statusem dMMR nebo MSI-H nemohli dostávat inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce), vykazující gen RAS divokého typu a s mutací BRAF V600E. Další klíčová kritéria přijatelnost: žádná předchozí systémová léčba v metastatickém stadiu, absence předchozí léčby jakýmkoli selektivním inhibitorem BRAF nebo inhibitorem EGFR, nádor vykazující vysokou mikrosatelitovou nestabilitu (MSI-H) nebo deficit systému opravy chybného párování bází (dMMR) – ledaže je pacient nezpůsobilý k léčbě inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce, nádor bez mutace genu RAS (nebo nádor, u něhož není stav mutace RAS znám) a výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. Při randomizaci byli pacienti stratifikováni na základě výkonnostního stavu dle ECOG (0 oproti 1) a regionu (USA/Kanada oproti Evropě oproti zbytku světa). Zařazení pacienti s potvrzeným genem RAS divokého typu byli způsobilí k léčbě cetuximabem a mFOLFOX6. Předchozí užívání inhibitorů BRAF nebo inhibitorů EGFR nebylo povoleno. Při randomizaci byli pacienti stratifikováni na základě výkonnostního stavu dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a regionu.

Pacienti byli zpočátku randomizováni v poměru 1:1:1 do jednoho z následujících léčebných ramen, a po ukončení náboru do ramene s cetuximabem + enkorafenibem (158 pacientů) pak v poměru 1:1:

cetuximab 500 mg/m² v intravenózní (i.v.) infuzi každé 2 týdny v kombinaci s enkorafenibem 300 mg perorálně jednou denně (rameno cetuximab + enkorafenib) cetuximab 500 mg/m² v intravenózní (i.v.) infuzi každé 2 týdny v kombinaci s enkorafenibem 300 mg perorálně jednou denně a mFOLFOX6 každé 2 týdny (rameno cetuximab + enkorafenib + mFOLFOX6) mFOLFOX6 (každé 2 týdny) nebo FOLFOXIRI (každé 2 týdny) nebo CAPOX (každé 3 týdny), každý z nich s bevacizumabem nebo bez něj (podávaným podle pokynů k předepisování))

Režim mFOLFOX6 sestával z oxaliplatiny v dávce 85 mg/m², leukovorinu v dávce 400 mg/m², 5-FU v dávce 400 mg/m² ve formě i.v. bolusu, následovaného kontinuální i.v. infuzí 5-FU v dávce 2400 mg/m² po dobu 46-48 hodin; režim CAPOX sestával z oxaliplatiny v dávce 130 mg/m² ve formě i.v. infuze a kapecitabinu v dávce 1000 mg/m² ve formě perorálních tablet dvakrát denně v 1.-14. dni; režim FOLFOXIRI sestával z irinotekanu v dávce 165 mg/m², oxaliplatiny v dávce 85 mg/m², leukovorinu v dávce 400 mg/m², 5-FU v dávce 2400 nebo 3200 mg/m² (podle místního standardu péče) v kontinuální i.v. infuzi po dobu 46-48 hodin. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu, ztráty pacienta ze sledování nebo úmrtí. Níže jsou popsány pouze výsledky pro schválený režim (cetuximab v kombinaci s enkorafenibem a režimem mFOLFOX6). Hlavní cílové parametry účinnosti, tj. přežití bez progrese (PFS) a celková četnost objektivní odpovědí (ORR), byly hodnocené zaslepenou nezávislou centrální revizní komisí (BICR). Další ukazatele výsledků účinnosti, tj. celkové přežití (OS) a trvání odpovědi (DoR), byly rovněž hodnocené pomocí BICR. OS a PFS byly hodnoceny u všech randomizovaných pacientů. ORR a DoR byly hodnoceny u podskupiny prvních 110 randomizovaných pacientů v každém rameni. Do ramene cetuximab + enkorafenib + mFOLFOX6 bylo randomizováno celkem 236 pacientů a do kontrolního ramene 243 pacientů. Medián věku těchto pacientů byl 61 let, 50 % tvořily ženy, 60 % byli běloši, 37 % Asijci, 0,4 % pacienti smíšené rasy, 0,2 % černoši nebo Afroameričané a u 2,5 % nebyla rasa uvedena. Dvanáct procent (12 %) tvořili Hispánci nebo Latinoameričané, 81 % nebyli Hispánci ani Latinoameričané a u 7 % tento údaj nebyl uveden. Padesát čtyři procent (54 %) pacientů mělo na začátku studie (ve výchozím stavu) výkonnostní stav podle ECOG 0. Cetuximab v kombinaci s enkorafenibem a režimem mFOLFOX6 vykazoval oproti kontrolní skupině statisticky významné zlepšení parametrů PFS, ORR a OS. Výsledky účinnosti shrnuje tabulka a obrázky níže.

Studie C4221015: Výsledky účinnosti Cetuximab s enkorafenibem a mFOLFOX6 Výsledky ke dni: 22. prosince 2023 (primární analýza OR)

mFOLFOX6, FOLFOXIRI nebo CAPOX, každý z nich s bevacizumabem nebo bez něj (kontrolní skupina)

ORR (podle BIRC) Počet pacientůa ORR n (%) (95% CI)

110 67 (60,9) (51,6; 69,5)

Hodnota pb,c,d

0,0008

110 44 (40,0) (31,3; 49,3)

Výsledky ke dni: 6. ledna 2025 (primární analýza PF) PFS (podle BIRC) Počet pacientůe Počet příhod (%) Medián doby sledování po léčbě, měsíce (95% CI) HR (95% CI)c,d, f, g Hodnota pd,e OS

236 122 (51,7) 12,8 (11,2; 15,9)

Počet pacientůe Počet příhod (%) Medián OS, měsíce (95% CI) HR (95% CI)c,d, f, g Hodnota pd,e Medián doby sledování po léčbě, měsíce (95% CI)

236 94 (39,8) 30,3 (21,7; NE) 0,49 (0,38; 0,63) < 0,0001 21,8 (20,4; 23,4)

243 132 (54,3) 7,1 (6,8; 8,5)

0,53 (0,41; 0,68) < 0,0001 243 148 (60,9) 15,1 (13,7; 17,7) 22,2 (18,9; 23,5)

Podskupina pro hodnocení ORR z kompletní sady analýz Hodnota p založená na Cochran-Mantel-Haenszelově (CMH) testu c Stratifikováno při randomizaci podle ECOG PS a geografického regionu d 1-stranná e Randomizovaná fáze 3, kompletní sada analýz f Poměr rizik založený na Coxově modelu proporcionálních rizik; za předpokladu proporcionálních rizik znamená poměr rizik < 1 snížení míry rizika ve prospěch ramene EC+mFOLFOX6 ve srovnání s kontrolním ramenem g Hodnota p z log-rank testu; BIRC = Blinded independent central review committee, zaslepená nezávislá centrální revizní komise; CI = confidence interval, interval spolehlivosti; CR = complete response, kompletní odpověď; HR = hazard ratio, poměr rizik; NE = not estimable, nelze určit; ORR = objective response rate, četnost objektivní odpovědi; OS = overall survival, celkové přežití; PFS = progression free survival, přežití bez progrese; PR = partial response, částečná odpověď; SD = stable disease, stabilní onemocnění a

b

Pravděpodobnost celkového přežití

Studie C4221015: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (výsledky ke dni: 6. ledna 2025)

Stratifik.:

HR (EC+mFOLFOX6 vs. kontrola) = 0,49; 95% CI (0,375; 0,632), 1stran. hodnota p = < 0,0001

Doba celkového přežití (měsíce)

Počet v riziku EC+mFOLFOX6: Kontrola:

EC+mFOLFOX6: (n = 236, počet příhod = 94, medián = 30,3 měsíce, 95% CI (21,7; NE)) Kontrola: (n = 243, počet příhod = 148, medián = 15,1 měsíců, 95% CI (13,7; 17,7))

Spinocelulární karcinom hlavy a krku Imunohistochemická detekce exprese EGFR nebyla provedena, protože více než 90 % pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku mají nádory, které exprimují EGFR. Cetuximab v kombinaci s radiační terapií k léčbě lokálně pokročilého onemocnění

EMR 62 202-006: Tato randomizovaná studie porovnávala u pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku kombinaci cetuximabu a radiační terapie (211 pacientů) se samostatnou radiační terapií (213 pacientů). Podávání cetuximabu bylo zahájeno jeden týden před radiační terapií a cetuximab byl podáván v dávkách popsaných v bodě 4.2 až do konce období radiační terapie. Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce: Proměnná/statistika

Radiační terapie a cetuximab (n=211)

Radiační terapie samostatná (n=213)

Lokoregionální kontrola měsíce, medián (95 % CI) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9) Poměr rizik (95 % CI) 0,68 (0,52; 0,89) Hodnota p 0,005 OS měsíce, medián (95 % CI) 49,0 (32,8; 69,5+) 29,3 (20,6; 41,4) Poměr rizik (95 % CI) 0,73 (0,56; 0,95) Hodnota p 0,018 medián pokračování, měsíce 60,0 60,1 1letá míra OS, % (95 % CI) 77,6 (71,4; 82,7) 73,8 (67,3; 79,2) 2letá míra OS, % (95 % CI) 62,2 (55,2; 68,4) 55,2 (48,2; 61,7) 3letá míra OS, % (95 % CI) 54,7 (47,7; 61,2) 45,2 (38,3; 51,9) 5letá míra OS, % (95 % CI) 45,6 (38,5; 52,4) 36,4 (29,7; 43,1) CI = confidence interval, interval spolehlivosti, OS = overall survival time- celková doba přežití, „+“ znamená, že při ukončení nebylo dosaženo horního mezního limitu

U pacientů s dobrou prognózou danou stádiem nádoru, výkonnostním stavem podle Karnofského (KPS) a věkem byl přínos léčby výraznější, když byl cetuximab přidán k radiační terapii. Nebyl prokázán žádný přínos u pacientů s KPS ≤ 80 ve věku 65 let nebo starších. Použití cetuximabu v kombinaci s chemo-radioterapií nebylo dosud přiměřeně zkoumáno. Proto dosud nebyl stanoven poměr rizika/přínosu pro tuto kombinaci. Cetuximab v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě relabujícího a/nebo metastazujícího onemocnění

EMR 62 202-002: Tato randomizovaná studie porovnávala u pacientů s relabujícím a/nebo metastazujícím spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, kterým zatím nebyla podávána chemoterapie k léčbě tohoto onemocnění, kombinaci cetuximabu a cisplatiny nebo karboplatiny s infuzí fluoruracilu (222 pacientů) se stejnou chemoterapií podávanou samostatně (220 pacientů). Léčba ve skupině s cetuximabem se skládala z až 6 cyklů chemoterapie na bázi platiny v kombinaci s cetuximabem, po kterých následovala až do progrese onemocnění udržovací terapie cetuximabem. Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce: Proměnná/statistika

Cetuximab a CTX (n=222)

CTX (n=220)

OS měsíce, medián (95 % CI) 10,1 (8,6; 11,2) 7,4 (6,4; 8,3) Poměr rizik (95 % CI) 0,797 (0,644; 0,986) Hodnota p 0,0362 PFS měsíce, medián (95 % CI) 5,6 (5,0; 6,0) 3,3 (2,9; 4,3) Poměr rizik (95 % CI) 0,538 (0,431; 0,672) Hodnota p < 0,0001 ORR % (95 % CI) 35,6 (29,3; 42,3) 19,5 (14,5; 25,4) Hodnota p 0,0001 CI = confidence interval, interval spolehlivosti, CTX = platinum-based chemotherapy, chemoterapie na bázi platiny, ORR = objective response rate, četnost objektivní odpovědí, OS = overall survival time, celková doba přežití, PFS = progression-free survival time, doba přežívání bez progrese

U pacientů s dobrou prognózou danou stádiem nádoru, výkonnostním stavem podle Karnofského (KPS) a věkem byl přínos léčby výraznější, když byl cetuximab přidán k chemoterapii na bázi platiny. Na rozdíl od doby přežívání bez progrese nebyl v celkové době přežívání prokázán žádný přínos u pacientů s KPS ≤ 80 ve věku 65 let nebo starších. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s cetuximabem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci adenokarcinomu tračníku a rekta a orofaryngeálního, laryngeálního nebo nasálního epitelového karcinomu (s výjimkou nasofaryngeálního karcinomu nebo lymfoepiteliomu, informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika cetuximabu byla hodnocena v klinických studiích při podávání cetuximabu v monoterapii nebo v kombinaci se současně podávanou chemoterapií nebo radiační léčbou. Při podávání intravenózních infuzí cetuximabu v dávkách 5 až 500 mg/m² tělesného povrchu jednou týdně byla u pacientů prokázána farmakokinetika závislá na dávce.

Při podávání cetuximabu v úvodní dávce 400 mg/m² tělesného povrchu byl průměrný distribuční objem přibližně stejný jako vaskulární prostor (2,9 l/m² v rozmezí mezi 1,5 až 6,2 l/m²). Průměrná hodnota Cmax (± standardní odchylka) byla 185±55 mikrogramů/ml. Průměrná clearance byla 0,022 l/h na m² tělesného povrchu. Cetuximab má dlouhý poločas vylučování s hodnotami od 70 do 100 hodin. Při podávání cetuximabu v dávkovacím režimu jednou týdně (nasycovací dávka 400 mg/m2 následovaná dávkou 250 mg/m2 jednou týdně) dosáhly sérové koncentrace cetuximabu stabilních hodnot po třech týdnech podávání cetuximabu v monoterapii. Průměrné maximální koncentrace cetuximabu byly 155,8 mikrogramů/ml v týdnu 3 a 151,6 mikrogramů/ml v týdnu 8, zatímco odpovídající průměrné minimální koncentrace byly 41,3 mikrogramů/ml v týdnu 3 a 55,4 mikrogramů/ml v týdnu 8. V klinické studii, ve které byl cetuximab podávaný v kombinaci s irinotekanem, byly průměrné minimální hladiny cetuximabu 50,0 mikrogramů/ml v týdnu 12 a 49,4 mikrogramů/ml v týdnu 36. Při podávání cetuximabu v dávkovacím režimu jednou za dva týdny (500 mg/m2 jednou za dva týdny) dosáhly sérové koncentrace stabilních hodnot po pěti týdnech podávání cetuximabu v monoterapii. Průměrná maximální koncentrace cetuximabu byla 297 mikrogramů/ml v týdnu 5, odpovídající průměrná minimální koncentrace byla 31,0 mikrogramů/ml. Bylo popsáno několik mechanizmů, které mohou pomáhat v metabolizmu protilátek. Všechny tyto mechanizmy zahrnují biodegradaci protilátek na menší molekuly, tj. malé peptidy nebo aminokyseliny. Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních skupin pacientů Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že rasa, věk, pohlaví ani funkční stav ledvin nebo jater nemají klinicky významný vliv na farmakokinetické charakteristiky cetuximabu. Byla pozorována souvislost mezi pohlavím a expozicí léčivu, přičemž vyšší expozice byla zaznamenána u žen; tato skutečnost však nebyla považována za klinicky významnou. Na základě populační farmakokinetické analýzy neměla lehká (CLcr ≥ 60 a < 90 ml/min) ani středně těžká (CLcr ≥ 30 a < 60 ml/min) porucha funkce ledvin klinicky významný vliv na farmakokinetiku cetuximabu ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (CLcr ≥ 90 ml/min). U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje úprava dávky. Farmakokinetika cetuximabu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 15 a < 30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin nebyla hodnocena. Na základě populační farmakokinetické analýzy neměla lehká porucha funkce jater, definovaná podle kritérií NCI‑ODWG, klinicky významný vliv na farmakokinetiku cetuximabu ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se nedoporučuje úprava dávky. Vliv středně těžké nebo těžké poruchy funkce jater, definované podle kritérií NCI‑ODWG, na farmakokinetiku cetuximabu nebyl hodnocen. Pediatrická populace V klinické studii fáze I byl cetuximab podáván pediatrickým pacientům (1-18 let) s refraktorními solidními nádory v kombinaci s irinotekanem. Farmakokinetické výsledky byly srovnatelné s výsledky u dospělých. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na dávkách závislé změny kůže, které se začaly objevovat při podávání dávek odpovídajících dávkám používaným u lidí, byly hlavním nálezem pozorovaným ve studiích toxicity u opic makaků cynomolgus (studie sledující chronickou toxicitu při opakovaných dávkách a studie sledující embryofetální vývoj).

Studie sledující embryo-fetální toxicitu u opic makaků cynomolgus neodhalila žádné známky teratogenicity. V závislosti na dávce byla však pozorována zvýšená incidence potratů. Neklinické údaje o genotoxicitě a lokální toleranci včetně náhodného podání jinou cestou než dle určené infuze neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nebyly provedeny žádné speciální studie u zvířat, které by stanovily kancerogenní potenciál cetuximabu nebo které by stanovily jeho účinky na plodnost mužů a žen. Studie sledující toxicitu při současném podávání cetuximabu a chemotherapeutických látek nebyly provedeny. Dosud nejsou k dispozici žádné neklinické údaje o účinku cetuximabu na hojení ran. Avšak v předklinických modelových studiích procesu hojení ran prokázaly EGFR selektivní inhibitory tyrosinkinázy účinky na zpomalení hojení ran. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Glycin Polysorbát 80 Monohydrát kyseliny citronové Hydroxid sodný Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. Chemická a fyzikální stabilita přípravku Erbitux 5 mg/ml po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 25 °C, pokud je roztok připraven podle popisu v bodě 6.6. Erbitux neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační nebo bakteriostatické látky. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Podmínky uchovávání po otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

20 ml nebo 100 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (halobutylová pryž) a uzávěrem (hliník/polypropylen). Balení obsahuje 1 injekční lahvičku. 27

Na trhu nemusí být všechny velikosti injekčních lahviček. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Erbitux může být podáván pomocí infuze po spádu, infuzní pumpou nebo injekční pumpou. Při infuzi musí být použita samostatná infuzní hadička a ta musí být na konci infuze propláchnuta sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Erbitux 5 mg/ml je kompatibilní

s polyethylenovými (PE), ethylvinylacetátovými (EVA) nebo polyvinylchloridovými (PVC) vaky,

s polyethylenovými (PE), polyuretanovými (PUR), ethylvinylacetátovými (EVA), polyolefinovými termoplastickými (TP) nebo polyvinylchloridovými (PVC) infuzními sety,

s polypropylenovými (PP) injekčními stříkačkami pro injekční pumpu. Opatrnost musí být věnována zajištění aseptické manipulace během přípravy roztoku. Erbitux 5 mg/ml musí být připravován následujícím způsobem:

Pro podání pomocí infuzní pumpy nebo infuze po spádu (rozředěný sterilním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)): Vezměte infuzní vak vhodné velikosti s roztokem sterilního chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Vypočítejte požadovaný objem přípravku Erbitux. Z infuzního vaku odstraňte odpovídající objem roztoku chloridu sodného vhodnou sterilní injekční stříkačkou s jehlou. Vezměte sterilní injekční stříkačku a nasaďte na ni vhodnou jehlu. Natáhněte požadovaný objem přípravku Erbitux z injekční lahvičky. Injikujte Erbitux do připraveného infuzního vaku. Opakujte tento postup, dokud nedosáhnete vypočteného objemu. Připojte infuzní hadičku a před zahájením infuze ji naplňte rozředěným přípravkem Erbitux. Pro aplikaci použijte infuzi po spádu nebo infuzní pumpu. Nastavte a kontrolujte rychlost podle instrukcí uvedených v bodě 4.2.

Pro podání pomocí infuzní pumpy nebo infuze po spádu (nerozředěný): Vypočítejte požadovaný objem přípravku Erbitux. Vezměte sterilní injekční stříkačku (minimální obsah 50 ml) a nasaďte na ni vhodnou jehlu. Natáhněte požadovaný objem přípravku Erbitux z injekční lahvičky. Injikujte Erbitux do prázdného sterilního kontejneru nebo vaku. Opakujte tento postup, dokud nedosáhnete vypočteného objemu. Připojte infuzní hadičku a před zahájením infuze ji naplňte přípravkem Erbitux. Nastavte a kontrolujte rychlost podle instrukcí uvedených v bodě 4.2.

Pro podání pomocí injekční pumpy: Vypočítejte požadovaný objem přípravku Erbitux. Vezměte vhodnou sterilní injekční stříkačku a nasaďte na ni vhodnou jehlu. Natáhněte požadovaný objem přípravku Erbitux z injekční lahvičky. Odstraňte jehlu a vložte stříkačku do injekční pumpy. Napojte infuzní hadičku na stříkačku, nastavte a kontrolujte rychlost infuze podle instrukcí uvedených v bodě 4.2 a zahajte infuzi po předchozím naplnění hadičky přípravkem Erbitux nebo sterilním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). V případě potřeby opakujte tento postup, dokud není podán vypočtený objem roztoku.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/04/281/003 EU/1/04/281/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 06. 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 17. 06. 2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

MM/RRRR Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.