Enerzair breezhaler 114 mcg/46 mcg/136 mcg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje 150 mikrogramů indakaterolu (jako indakaterol-acetát), 63 mikrogramů glykopyrronium-bromidu, odpovídající 50 mikrogramům glykopyrronia, a 160 mikrogramů mometason-furoátu. Jedna podaná dávka (dávka, která opouští náustek inhalátoru) obsahuje 114 mikrogramů indakaterolu (jako indakaterol-acetát), 58 mikrogramů glykopyrronium-bromidu, odpovídající 46 mikrogramům glykopyrronia, a 136 mikrogramů mometason-furoátu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tobolka obsahuje 25 mg laktosy (jako monohydrát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce (prášek k inhalaci) Tobolka se zeleným průhledným víčkem a nezbarveným průhledným tělem obsahujícím bílý prášek, s produktovým kódem „IGM150-50-160“ vytištěným černě nad dvěma černými proužky na těle tobolky a s produktovým logem vytištěným černě a obklopeným černým proužkem na víčku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Enerzair Breezhaler je indikován jako udržovací léčba astmatu u dospělých pacientů, kteří nejsou adekvátně kontrolováni udržovací léčebnou kombinací dlouhodobě působícího beta2-agonisty a vysokou dávkou inhalačního kortikosteroidu, kteří prodělali jednu nebo více exacerbací astmatu v předchozím roce. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka je inhalace obsahu jedné tobolky jednou denně. Maximální doporučená dávka je 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně. Léčba by měla být podávána každý den ve stejnou dobu. Může být podávána bez ohledu na určitou dobu dne. Pokud dojde k vynechání dávky, další dávka by měla být použita co nejdříve. Pacienti by měli být poučeni, aby nepoužívali více než jednu dávku denně. Zvláštní populace Starší populace U starších pacientů (65 let nebo starší) není třeba upravovat dávku (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávku. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo onemocněním ledvin v konečném stádiu vyžadujícím dialýzu je třeba dbát opatrnosti (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není třeba upravovat dávku. Údaje o použití tohoto léčivého přípravku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici, proto se má u těchto pacientů používat pouze tehdy, když očekávaný přínos převáží potenciální riziko (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Enerzair Breezhaler u pediatrických pacientů do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pouze k inhalačnímu podání. Tobolky se nesmí polykat. Tobolky musí být podány pouze s použitím inhalátoru, který je součástí (viz bod 6.6) každého nového předepsaného balení léku. Pacienty je třeba poučit, jak léčivý přípravek správně používat. Pacientů, kteří nepozorují zlepšené dýchání, je nutno se zeptat, zda léčivý přípravek namísto inhalace nepolykají. Tobolky musí být vyjmuty z blistru pouze bezprostředně před použitím. Po inhalaci by si pacienti měli vypláchnout svá ústa vodou a nepolykat ji (viz body 4.4 a 6.6). Návod k použití tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zhoršení nemoci Tento léčivý přípravek se nemá používat k léčbě příznaků akutního astmatu, včetně akutních epizod bronchospasmu, pro které je potřeba krátkodobě působící bronchodilatans. Zvýšené používání krátkodobě působících bronchodilatancií ke zmírnění příznaků signalizuje zhoršení kontroly astmatu a pacienti by měli být vyšetřeni lékařem. Pacienti by neměli vysazovat léčbu bez lékařského dozoru, protože příznaky se mohou po přerušení léčby vrátit. Doporučuje se léčbu tímto léčivým přípravkem nepřerušovat náhle. Pokud pacienti zjistí, že léčba není účinná, měli by v léčbě pokračovat, ale musí vyhledat lékařskou pomoc. Zvýšené používání úlevových bronchodilatancií ukazuje na zhoršení základního onemocnění a opravňuje k znovupřehodnocení léčby. Náhlé a progresivní zhoršení příznaků astmatu je potenciálně život ohrožující a pacient má podstoupit neodkladné lékařské vyšetření. Hypersenzitivita Po podání tohoto léčivého přípravku byly pozorovány okamžité reakce z hypersenzitivity. Pokud se objeví příznaky svědčící o alergických reakcích, zejména angioedém (včetně obtíží při dýchání nebo 3

polykání, otoků jazyka, rtů a tváře), kopřivka nebo kožní vyrážka, je nutné okamžitě přerušit léčbu a zahájit alternativní léčbu. Paradoxní bronchospasmus Tak jako u jiné inhalační léčby, podání tohoto léčivého přípravku může vést k paradoxnímu bronchospasmu, který může být život ohrožující. Proto pokud dojde k paradoxnímu bronchospasmu, musí být léčba okamžitě přerušena a nahrazena alternativní léčbou. Kardiovaskulární účinky Podobně jako jiné léčivé přípravky obsahující beta2-adrenergní agonisty, může tento léčivý přípravek vyvolat klinicky významné kardiovaskulární účinky u některých pacientů, měřitelné jako zrychlený puls, zvýšený krevní tlak a/nebo jiné příznaky. Pokud se takové účinky objeví, může být nutné léčbu přerušit. Při podávání tohoto léčivého přípravku je nutná opatrnost u pacientů s kardiovaskulárními poruchami (onemocnění koronárních tepen, akutní infarkt myokardu, srdeční arytmie, hypertenze), konvulzivními onemocněními nebo thyreotoxikózou, a u pacientů, kteří reagují neobvykle na beta2-adrenergní agonisty. Pacienti s nestabilní ischemickou chorobou srdeční, anamnézou infarktu myokardu v posledních 12 měsících, levostranným srdečním selháním stupně III/IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA), arytmií, nekontrolovanou hypertenzí, cerebrovaskulárním onemocněním nebo syndromem prodlouženého QT intervalu v anamnéze a pacienti léčení léčivými přípravky, u kterých je známo, že prodlužují QTc interval, byli vyřazeni ze studií z klinického výzkumného programu s indakaterolem/glykopyrroniem/mometason-furoátem. Bezpečnostní výsledky u těchto populací jsou proto považovány za neznámé. Zatímco u beta2-adrenergních agonistů bylo hlášeno, že způsobují elektrokardiografické (EKG) změny, jako jsou oploštění vlny T, prodloužení QT intervalu a deprese úseku ST, klinický význam těchto pozorování není znám. Dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonisté (LABA) nebo kombinované přípravky obsahující LABA, jako např. Enerzair Breezhaler, by proto měly být používány s opatrností u pacientů se známým nebo suspektním prodloužením QT intervalu, nebo u těch, kteří jsou současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími QT interval. Hypokalemie způsobená beta-agonisty Beta2-adrenergní agonisté mohou u některých pacientů způsobit významnou hypokalemii, která je schopná vyvolat nežádoucí kardiovaskulární účinky. Pokles sérového draslíku je obvykle přechodný, nevyžadující jeho suplementaci. U pacientů s těžkým astmatem může být hypokalemie potencována hypoxií a současnou léčbou, což může zvýšit náchylnost k srdečním arytmiím (viz bod 4.5). Klinicky významné projevy hypokalemie nebyly v klinických studiích s indakaterolem/glykopyrroniem/mometason-furoátem v doporučené terapeutické dávce pozorovány. Hyperglykemie Inhalace vysokých dávek beta2-adrenergních agonistů a kortikosteroidů může zvýšit hladiny glukózy v plazmě. U diabetických pacientů je nutné po zahájení léčby mnohem bedlivěji monitorovat glukózu v plazmě. Tento léčivý přípravek nebyl zkoumán u pacientů s diabetes mellitus 1. typu nebo nekontrolovaným diabetes mellitus 2. typu.

Anticholinergní účinek spojený s glykopyrroniem Podobně jako jiné anticholinergní léčivé přípravky by měl být tento léčivý přípravek používán s opatrností u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem nebo urinární retencí. Pacienti by měli být poučeni o známkách a příznacích akutního glaukomu s uzavřeným úhlem a o přerušení léčby, a měli by bezodkladně kontaktovat svého lékaře, pokud se některé z těchto známek a příznaků projeví. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaný stupeň glomerulární filtrace pod 30 ml/min/1,73 m2), včetně pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu vyžadujícím dialýzu je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.2 a 5.2). Prevence orofaryngeálních infekcí Pro snížení rizika orofaryngeální kandidové infekce je pacientům po inhalaci předepsané dávky doporučeno si vypláchnout ústa nebo vykloktat vodou bez jejího polykání nebo si vyčistit zuby. Systémové účinky kortikosteroidů Mohou se objevit systémové účinky inhalačních kortikosteroidů, zvláště při vysokých dávkách předepisovaných pro dlouhodobá období. Výskyt těchto účinků je mnohem méně pravděpodobný než u perorálních kortikosteroidů a může se lišit u individuálních pacientů a mezi různými kortikosteroidními přípravky. Možné systémové účinky mohou zahrnovat Cushingův syndrom, Cushingoidní vzhled, adrenální supresi, růstovou retardaci u dětí a dospívajících, snížení minerální kostní denzity, katarakty, glaukom, a vzácněji řadu psychologických nebo behaviorálních účinků zahrnujících psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, depresi nebo agresivitu (zvláště u dětí). Proto je důležité, aby byla dávka inhalačních kortikosteroidů titrována na co nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola astmatu. Při systémovém nebo topickém (včetně intranazálního, inhalačního a intraokulárního) použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. U pacientů s přítomnými příznaky, jako např. rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, by mělo být zváženo odeslání k očnímu lékaři, aby se vyšetřily možné příčiny poruchy zraku, které mohou zahrnovat kataraktu, glaukom nebo vzácná onemocnění, jako např. centrální serózní chorioretinopatii (CSCR), která byla hlášena po použití systémových a topických kortikosteroidů. Tento léčivý přípravek je třeba podávat s opatrností u pacientů s plicní tuberkulózou nebo u pacientů s chronickými nebo neléčenými infekcemi. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické studie interakcí s indakaterolem/glykopyrroniem/mometasonfuroátem. Informace o možnosti vyvolat interakce vycházejí ze schopnosti každé komponenty vyvolat interakce v rámci monoterapie.

5. Léčivé přípravky prodlužující QTc interval

Podobně jako ostatní léčivé přípravky obsahující beta2-adrenergní agonisty, je třeba podávat tento léčivý přípravek opatrně u pacientů léčených inhibitory monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresivy nebo léčivými přípravky prodlužujícími QT interval, jelikož jakýkoli účinek těchto léků na QT interval může být potencován. Léčivé přípravky se známým účinkem prodlužujícím QT interval mohou zvýšit riziko komorové arytmie (viz body 4.4 a 5.1). Hypokalemická léčba Souběžná hypokalemická léčba methylxantinovými deriváty, steroidy nebo diuretiky nešetřícími draslík může potencovat možný hypokalemický účinek beta2-adrenergních agonistů (viz bod 4.4). Beta-adrenergní blokátory Beta-adrenergní blokátory mohou oslabit nebo antagonizovat účinek beta2-adrenergních agonistů. Proto nemá být tento léčivý přípravek podáván společně s beta-adrenergními blokátory, ledaže zde jsou přesvědčivé důvody pro jejich použití. V případě potřeby by měly být preferovány kardioselektivní beta-adrenergní blokátory, ačkoli i ty by měly být podávány s opatrností. Interakce s inhibitory CYP3A4 a P-glykoproteinu Inhibice CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp) nemá žádný vliv na bezpečnost terapeutických dávek přípravku Enerzair Breezhaler. Inhibice klíčových součástí eliminace indakaterolu (CYP3A4 a P-gp) nebo eliminace mometasonfuroátu (CYP3A4) zvyšuje systémovou expozici indakaterolu nebo mometason-furoátu až na dvojnásobek. Kvůli velmi nízkým plazmatickým koncentracím dosaženým po inhalování dávky jsou klinicky významné interakce s mometason-furoátem nepravděpodobné. Nicméně zde může být možnost zvýšení systémové expozice mometason-furoátu, pokud jsou silné inhibitory CYP3A4 (například ketokonazol, itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicistat) podány souběžně. Cimetidin nebo jiné inhibitory transportu organického kationtu V klinických studiích u zdravých dobrovolníků zvyšoval cimetidin, inhibitor transportu organického kationtu, u kterého se předpokládá, že se podílí na renální exkreci glykopyrronia, celkovou expozici (AUC) glykopyrronia o 22 % a snižoval vylučování ledvinami o 23 %. Na základě velikosti těchto změn se neočekává žádná klinicky relevantní léková interakce, když se glykopyrronium podává společně s cimetidinem nebo jinými inhibitory transportu organického kationtu. Ostatní dlouhodobě působící antimuskarinika a dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonisté Společné podání tohoto léčivého přípravku s ostatními léčivými přípravky obsahujícími dlouhodobě působící muskarinové antagonisty nebo dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonisty nebylo studováno a není doporučeno, protože to může potencovat nežádoucí účinky (viz body 4.8 a 4.9). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici dostatečné údaje z používání přípravku Enerzair Breezhaler nebo jeho individuálních složek (indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu) u těhotných žen ke stanovení, zda je přítomné riziko.

6. Následně po subkutánním nebo inhalačním podání nebyly indakaterol a glykopyrronium teratogenní

u potkanů a králíků, v uvedeném pořadí (viz bod 5.3). Ve zvířecích reprodukčních studiích s březíma myšima, potkany a králíky, vyvolal mometason-furoát zvýšený výskyt fetálních malformací a snížené přežívání a růst plodu. Jako ostatní léčivé přípravky obsahující beta2-adrenergní agonisty, indakaterol může inhibovat porod v důsledku relaxačního účinku na hladké svalstvo dělohy. Tento léčivý přípravek může být použit během těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný přínos pro pacientku ospravedlňuje potenciální riziko pro plod. Kojení Není k dispozici žádná informace ohledně přítomnosti indakaterolu, glykopyrronia nebo mometasonfuroátu v lidském mléce, ohledně účinku na kojené dítě nebo účinku na tvorbu mléka. Ostatní inhalační kortikosteroidy podobné mometason-furoátu přestupují do lidského mléka. Indakaterol, glykopyrronium a mometason-furoát byly detekovány v mléce kojících potkanů. Glykopyrronium dosáhlo až 10násobně vyšších koncentrací v mléce kojících potkanů než v krvi samic po intravenózním podání. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání. Fertilita Reprodukční studie a další data u zvířat nenaznačují ovlivnění fertility u mužského ani ženského pohlaví. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento léčivý přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky během 52 týdnů byly astma (exacerbace) (41,8 %), nazofaryngitida (10,9 %), infekce horního respiračního traktu (5,6 %) a bolest hlavy (4,2 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů MedDRA (Tabulka 1). Četnost nežádoucích účinků je stanovena na základě studie IRIDIUM. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti tak, že nejčastější nežádoucí účinek je na prvním místě. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnost přiřazená ke každému nežádoucímu účinku je založena na následujících kategoriích (CIOMS III): velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

7. Tabulka 1 Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky Nazofaryngitida Infekce horního respiračního traktu Kandidóza*1 Infekce močového ústrojí*2 Hypersenzitivita*3 Hyperglykemie*4 Bolest hlavy*5 Katarakta (šedý zákal) Tachykardie*6 Astma (exacerbace) Orofaryngeální bolest*7 Kašel Dysfonie Gastroenteritida*8 Sucho v ústech*9 Vyrážka*10 Pruritus*11 Muskuloskeletální bolest*12 Svalové křeče Dysurie Pyrexie

Infekce a infestace Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Poruchy oka Srdeční poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Frekvence výskytu Velmi časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Časté Méně časté Časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Časté Časté Méně časté Časté

* Označuje skupinu preferovaných názvů (PTs): 1 Orální kandidóza, orofaryngeální kandidóza. 2 Asymptomatická bakteriurie, bakteriurie, cystitida, uretritida, infekce močového ústrojí, virová infekce močového ústrojí. 3 Léková vyrážka, léková hypersenzitivita, hypersenzitivita, vyrážka, svědivá vyrážka, kopřivka. 4 Zvýšená glukóza v krvi, hyperglykemie. 5 Bolest hlavy, tenzní bolest hlavy. 6 Sinusová tachykardie, supraventrikulární tachykardie, tachykardie. 7 Odynofagie, orofaryngeální potíže, orofaryngeální bolest, podráždění hrdla. 8 Chronická gastritida, enteritida, gastritida, gastroenteritida, gastrointestinální zánět. 9 Sucho v ústech, sucho v hrdle. 10 Léková vyrážka, vyrážka, papulózní vyrážka, svědivá vyrážka. 11 Svědění očí, pruritus, genitální pruritus. 12 Bolest v zádech, muskuloskeletální bolest na hrudníku, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případech podezření na předávkování by měla být přijata obecná podpůrná opatření a zahájena symptomatická léčba. Předávkování bude pravděpodobně vyvolávat známky, příznaky nebo nežádoucí účinky spojené s farmakologickým účinkem individuálních složek přípravku (např. tachykardii, tremor, palpitace, bolest hlavy, nauzeu, zvracení, ospalost, komorové arytmie, metabolickou acidózu, hypokalemii,

8. hyperglykemii, zvýšený nitrooční tlak [způsobující bolest, poruchy vidění nebo zčervenání oka], zácpu

nebo potíže při močení, potlačení funkce hypotalamo-hypofyzární adrenální osy). Použití kardioselektivních beta-blokátorů může být zváženo pro léčbu beta2-adrenergních účinků, ale pouze pod dohledem lékaře a s velkou opatrností, protože použití beta-adrenergních blokátorů může vyvolat bronchospazmus. V závažných případech by měli být pacienti hospitalizováni. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, adrenergika v kombinaci s anticholinergiky, včetně trojité kombinace s kortikosteroidy, ATC kód: R03AL12 Mechanismus účinku Tento léčivý přípravek je kombinace indakaterolu, dlouhodobě působícího beta2-adrenergního agonisty (LABA), glykopyrronia, dlouhodobě působícího antagonisty muskarinových receptorů (LAMA) a mometason-furoátu, inhalačního syntetického kortikosteroidu (ICS). Indakaterol Farmakologické účinky beta2-adrenoreceptorových agonistů, včetně indakaterolu, jsou alespoň zčásti přičitatelné zvýšeným hladinám cyklického 3’, 5’-adenosin monofosfátu (cyklický AMP), který způsobuje relaxaci bronchiální hladké svaloviny. Při inhalaci působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatátor. Indakaterol je částečný agonista beta2-adrenergních receptorů u člověka účinkující v nanomolárním množství. V izolovaném lidském bronchu má indakaterol rychlý nástup a dlouhé trvání účinku. Ačkoli jsou beta2-adrenergní receptory predominantní v bronchiální hladké svalovině a beta1-adrenergní receptory jsou predominantní v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se vyskytují i v lidském srdci a představují 10-50 % celkového množství adrenergních receptorů. Glykopyrronium Glykopyrronium působí tak, že blokuje bronchokonstrikční působení acetylcholinu na hladké svalové buňky v dýchacích cestách, čímž dilatuje dýchací cesty. Glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinového receptoru s vysokou afinitou. Ve studiích vazebné kompetice prokázal 4násobnou až 5násobnou selektivitu pro lidské receptory M3 a M1 nad lidským receptorem M2. Má rychlý nástup účinku, což bylo prokázáno pozorovanými kinetickými parametry receptorové asociace/disociace a nástupem účinku po inhalaci v klinických studiích. Dlouhé trvání účinku může být zčásti přisuzováno trvalým lékovým koncentracím v plicích, jak bylo reflektováno prodlouženým terminálním poločasem vylučování glykopyrronia po inhalaci inhalátorem na rozdíl od poločasu po intravenózním podání (viz bod 5.2). Mometason-furoát Mometason-furoát je syntetický kortikosteroid s vysokou afinitou pro glukokortikoidní receptory a lokálními protizánětlivými vlastnostmi. Mometason-furoát in vitro inhibuje uvolnění leukotrienů z leukocytů u alergických pacientů. Mometason-furoát v buněčné kultuře prokázal vysokou účinnost v inhibici syntézy a uvolnění IL-1, IL-5, IL-6 a TNF-alfa. Je to také silný inhibitor produkce leukotrienů a produkce Th2 cytokinů IL-4 a IL-5 z lidských CD4+ T-buněk.

9. Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický profil odpovědi tohoto léčivého přípravku je charakterizován rychlým nástupem účinku do 5 minut po podání dávky a trvalým účinkem po dobu 24hodinového dávkovacího intervalu. Profil farmakodynamické odpovědi je dále charakterizován zvýšením průměrného vrcholu usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu (FEV1) 172 ml po podání indakaterolu/glykopyrronia/mometason-furoátu 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně v porovnání se salmeterol/flutikasonem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně. V průběhu času nebyla pozorována žádná tachyfylaxe v přínosech pro plicní funkce po podání přípravku Enerzair Breezhaler. QTc interval Účinek tohoto léčivého přípravku na QTc interval ve studii s průběžným měřením QT (TQT) nebyl stanoven. U mometason-furoátu není známo, že by prodlužoval QTc interval. Klinická účinnost a bezpečnost Srovnání přípravku Enerzair Breezhaler s fixními kombinacemi LABA/ICS Bezpečnost a účinnost přípravku Enerzair Breezhaler u dospělých pacientů s přetrvávajícím astmatem byla posouzena v randomizované, dvojitě-zaslepené studii fáze III (IRIDIUM). Studie IRIDIUM byla 52týdenní studie hodnotící Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/68 mikrogramů jednou denně (n=620) a 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně (n=619) v porovnání s indakaterolem/mometason-furoátem 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů jednou denně (n=617) a 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně (n=618), v uvedeném pořadí. Třetí aktivní kontrolní rameno zahrnovalo pacienty léčené salmeterol/flutikason-propionátem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně (n=618). U všech pacientů bylo požadováno, aby měli příznaky astmatu (ACQ-7 skóre ≥1,5) a byli na udržovací terapii astmatu s užíváním kombinované terapie střední nebo vysoké dávky inhalačních syntetických kortikosteroidů (ICS) a LABA po dobu alespoň 3 měsíců před vstupem do studie. Průměrný věk byl 52,2 roků. Ve screeningu hlásilo 99,9 % pacientů exacerbaci v anamnéze v minulém roce. Při vstupu do studie byly nejčastěji hlášenými léky na astma střední dávka ICS v kombinaci s LABA (62,6 %) a vysoká dávka ICS v kombinaci s LABA (36,7 %). Primárním cílem studie bylo prokázat „superioritu“ buď přípravku Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/68 mikrogramů jednou denně nad indakaterol/mometason-furoátem 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů jednou denně nebo přípravku Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně nad indakaterol/mometason-furoátem 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně v podmínkách trough FEV1 v týdnu 26. Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně prokázal statisticky významná zlepšení v trough FEV1 v týdnu 26 v porovnání s indakaterol/mometasonfuroátem v odpovídající dávce. Klinicky významná zlepšení plicních funkcí (změna trough FEV1 z výchozí hodnoty v týdnu 26, ranní a večerní vrcholové výdechové rychlosti) byla také pozorována v porovnání se salmeterol/flutikason-propionátem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně. Nálezy v týdnu 52 byly konzistentní s týdnem 26 (viz Tabulka 2). Všechny léčebné skupiny vykazovaly klinicky relevantní zlepšení od výchozích hodnot v ACQ-7 v týdnu 26, nicméně nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi skupinami. Průměrná změna od výchozích hodnot v ACQ-7 v týdnu 26 (hlavní sekundární cíl) a v týdnu 52 byla okolo -1 pro všechny léčebné skupiny. Poměry respondérů v ACQ-7 (definované jako změna poklesu ve skóre ≥0,5) v různých časových bodech jsou popsány v Tabulce 2.

10. Exacerbace byly sekundárním endpointem (nebyly součástí potvrzující testovací strategie). Enerzair

Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně prokázal snížení v ročním počtu exacerbací v porovnání se salmeterol/flutikason-propionátem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně a indakaterol/mometason-furoátem 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně (viz Tabulka 2). Výsledky klinicky nejvíce významných závěrů jsou popsány v Tabulce 2. Tabulka 2 Výsledky primárních a sekundárních endpointů ve studii IRIDIUM v týdnech 26 a 52 Endpoint

Časový cíl/ Trvání

Enerzair Breezhaler1 vs IND/MF2

Enerzair Breezhaler1 vs SAL/FP3

Plicní funkce Trough FEV14 Týden 26 (primární endpoint)

65 ml 119 ml <0,001 <0,001 Léčebný rozdíl (31, 99) (85, 154) P-hodnota 86 ml 145 ml (95% CI) Týden 52 <0,001 <0,001 (51, 120) (111, 180) Průměrný ranní vrcholový výdechový průtok (PEF) Léčebný rozdíl 18,7 l/min 34,8 l/min Týden 52* (95% CI) (13,4, 24,1) (29,5, 40,1) Průměrný večerní vrcholový výdechový průtok (PEF) Léčebný rozdíl 17,5 l/min 29,5 l/min Týden 52* (95% CI) (12,3, 22,8) (24,2, 34,7) Příznaky ACQ respondéři (procento pacientů dosahující minimálního klinicky významného rozdílu (MCID) od výchozího stavu s ACQ ≥0,5) Procento Týden 4 66 % vs 63 % 66 % vs 53 % Poměrné riziko 1,21 1,72 (Odds ratio) (0,94, 1,54) (1,35, 2,20) (95% CI) Procento Týden 12 68 % vs 67 % 68 % vs 61 % Poměrné riziko 1,11 1,35 (Odds ratio) (0,86, 1,42) (1,05, 1,73) (95% CI) Procento Týden 26 71 % vs 74 % 71 % vs 67 % Poměrné riziko 0,92 1,21 (Odds ratio) (0,70, 1,20) (0,93, 1,57) (95% CI) Procento Týden 52 79 % vs 78 % 79 % vs 73 % Poměrné riziko 1,10 1,41 (Odds ratio) (0,83, 1,47) (1,06, 1,86) (95% CI)

Roční míra výskytu exacerbací astmatu Středně těžké nebo těžké exacerbace AR Týden 52 0,46 vs 0,54 0,46 vs 0,72 RR** Týden 52 0,85 0,64 (95% CI) (0,68, 1,04) (0,52, 0,78) Těžké exacerbace AR Týden 52 0,26 vs 0,33 0,26 vs 0,45 RR** Týden 52 0,78 0,58 (95% CI) (0,61, 1,00) (0,45, 0,73) * Průměrná hodnota trvání léčby. ** RR <1,00 ve prospěch indakaterol/glykopyrronium/mometason-furoátu. 1 Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně. 2 IND/MF: indakaterol/mometason-furoát vysoká dávka: 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně. Mometason-furoát 136 mikrogramů v přípravku Enerzair Breezhaler je srovnatelný s mometasonfuroátem 260 mikrogramů v indakaterol/mometason-furoátu. 3 SAL/FP: salmeterol/flutikason-propionát vysoká dávka: 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně (obsahová dávka). 4 Trough FEV1: průměr dvou hodnot FEV1 měřený ve 23 hodin 15 minut a 23 hodin 45 minut po podání večerní dávky. Primární endpoint (trough FEV1 v týdnu 26) a hlavní sekundární endpoint (ACQ-7 skóre v týdnu 26) byly součástí potvrzující testovací strategie, tudíž kontrolovaného velkého počtu. Všechny ostatní endpointy nebyly součástí potvrzující testovací strategie. RR = poměr míry výskytu (rate ratio), AR = roční míra výskytu (annualised rate)

Srovnání přípravku Enerzair Breezhaler se současným otevřeným podáváním salmeterol/flutikasonu + tiotropia Randomizovaná, částečně zaslepená, aktivní léčbou kontrolovaná non-inferioritní studie (ARGON), srovnávající Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně (N=476) a 114 mikrogramů/46 mikrogramů/68 mikrogramů jednou denně (N=474) se současným podáváním salmeterol/flutikason-propionátu 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně + tiotropia 5 mikrogramů jednou denně (N=475) byla prováděna po dobu 24 týdnů léčby. Enerzair Breezhaler prokázal non-inferioritu vůči salmeterol/flutikasonu + tiotropiu pro primární cílový ukazatel (změna z výchozí hodnoty v dotazníku Asthma Quality of Life Questionnaire [AQLQ-S]), u dříve symptomatických pacientů léčených ICS a LABA s rozdílem 0,073 (jednostranná nižší 97,5% mez spolehlivosti [CL]: -0,027). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s indakaterol/glykopyrronium/mometason-furoátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po inhalaci přípravku Enerzair Breezhaler činil medián doby k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu přibližně 15 minut, 5 minut a 1 hodinu, v uvedeném pořadí. Na základě in vitro dat o účinnosti se předpokládá, že dávka každé monoterapeutické komponenty uvolněná do plic je podobná u kombinace indakaterol/glykopyrronium/mometason-furoát a přípravků v monoterapii. Expozice indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu v ustáleném stavu po inhalaci této kombinace byla podobná systémové expozici po inhalaci indakaterol-maleinátu, glykopyrronia nebo mometason-furoátu jako přípravků v monoterapii. Po inhalaci této kombinace byla absolutní biologická dostupnost odhadnuta na asi 45 % u indakaterolu, 40 % u glykopyrronia a méně než 10 % u mometason-furoátu. 12

Indakaterol Koncentrace indakaterolu se zvyšovaly s opakovaným podáváním jednou denně. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během 12 až 14 dní. Průměrná míra akumulace indakaterolu, tj. AUC během 24hodinového dávkovacího intervalu v den 14 v porovnání se dnem 1, byla v rozmezí 2,9 až 3,8 pro jednou denně inhalované dávky mezi 60 mikrogramy a 480 mikrogramy (podaná dávka). Výsledky systémové expozice složené z plicní a gastrointestinální absorpce; asi 75 % systémové expozice bylo z plicní absorpce a asi 25 % z gastrointestinální absorpce. Glykopyrronium Asi 90 % systémové expozice následně po inhalaci je způsobeno plicní absorpcí a 10 % je následkem gastrointestinální absorpce. Absolutní biologická dostupnost perorálně podaného glykopyrronia byla odhadovaná asi na 5 %. Mometason-furoát Koncentrace mometason-furoátu se zvyšovaly s opakovaným podáváním jednou denně pomocí inhalátoru Breezhaler. Rovnovážného stavu bylo dosaženo po 12 dnech. Průměrná míra akumulace mometason-furoátu, tj. AUC během 24hodinového dávkovacího intervalu v den 14 v porovnání se dnem 1, byla v rozmezí 1,28 až 1,40 pro jednou denně inhalované dávky mezi 68 a 136 mikrogramy jako součástmi kombinace indakaterol/glykopyrronium/mometason-furoát. Po perorálním podání mometason-furoátu byla absolutní orální systémová biologická dostupnost mometason-furoátu odhadnuta jako velmi nízká (< 2 %). Distribuce Indakaterol Po intravenózní infuzi byl distribuční objem (Vz) indakaterolu 2 361 až 2 557 litrů, což naznačuje značnou distribuci. Vazba na lidské sérové a plazmatické bílkoviny in vitro byla 94,1 až 95,3 % a 95,1 až 96,2 %, v uvedeném pořadí. Glykopyrronium Po intravenózním podání byl distribuční objem (Vss) glykopyrronia v rovnovážném stavu 83 litrů a distribuční objem v terminální fázi (Vz) byl 376 litrů. Zdánlivý distribuční objem v terminální fázi po inhalaci (Vz/F) byl 7 310 litrů, což odpovídá mnohem pomalejšímu vylučování po inhalaci. Vazba glykopyrronia na lidskou plazmatickou bílkovinu in vitro byla 38 % až 41 % při koncentracích od 1 do 10 ng/ml. Tyto koncentrace byly alespoň 6násobně vyšší než průměrné vrcholové hladiny v rovnovážném stavu dosažené v plazmě v dávkovacím režimu 44 mikrogramů jednou denně. Mometason-furoát Po intravenózním podání bolu je Vd 332 litrů. Vazba na bílkoviny in vitro je u mometason-furoátu vysoká, 98 % až 99 % v rozmezí koncentrace od 5 do 500 ng/ml. Biotransformace Indakaterol Po perorálním podání radioaktivně značeného indakaterolu ve studii ADME (absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece) provedené u lidí, byl nezměněný indakaterol hlavní složkou v séru, tvořil přibližně jednu třetinu celkové AUC0-24 léku. Nejvýznamnějším metabolitem v séru byl hydroxylovaný derivát. Dalšími významnými metabolity byly fenolické O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereomer hydroxylovaného derivátu, N-glukuronidu indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty byly dalšími nalezenými metabolity. Výzkumy in vitro naznačily, že UGT1A1 byla jediná UGT izoforma, která metabolizovala indakaterol na fenolický O-glukuronid. Oxidativní metabolity byly nalezeny při inkubaci s rekombinantním CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. CYP3A4 je považován za hlavní izoenzym zodpovědný

za hydroxylaci indakaterolu. In vitro zkoušky dále prokázaly, že indakaterol je substrátem efluxní pumpy P-gp s nízkou afinitou. In vitro je izoforma UGT1A1 hlavním prvkem metabolické eliminace indakaterolu. Jak bylo nicméně prokázáno v klinické studii v populacích s rozdílnými genotypy UGT1A1, systémová expozice indakaterolu není významně ovlivněna genotypem UGT1A1. Glykopyrronium In vitro studie se sledováním metabolismu ukázaly, že metabolické cesty pro glykopyrronium-bromid jsou mezi zvířaty a lidmi shodné. Nebyly nalezeny žádné metabolity specifické pro člověka. Byly pozorovány hydroxylace vedoucí k různým mono- a bis-hydroxylovaným metabolitům a přímá hydrolýza, která vedla k vytvoření derivátu kyseliny karboxylové (M9). Výzkumy in vitro ukázaly, že na oxidativní biotransformaci glykopyrronia se podílí mnohočetné izoenzymy CYP. Hydrolýza na M9 je pravděpodobně katalyzována členy cholinesterázové rodiny. Po inhalaci byla systémová expozice M9 v průměru ve stejném rozsahu z hlediska velikosti jako expozice mateřskému léku. Protože in vitro studie neprokázaly plicní metabolismus a M9 byl v cirkulaci po intravenózním podání méně důležitý (asi 4 % Cmax a AUC mateřského léku), předpokládá se, že M9 je tvořen ze spolknuté části dávky orálně inhalovaného glykopyrronium bromidu prostřednictvím pre-systémové hydrolýzy a/nebo přes metabolismus prvního průchodu (first-pass metabolism). Po inhalaci stejně jako po intravenózním podání byla nalezena v moči pouze minimální množství M9 (tj. ≤0,5 % dávky). Po opakované inhalaci byly nalezeny v moči lidí glukuronid a/nebo sulfátové konjugáty glykopyrronia, představující asi 3 % dávky. Inhibiční studie in vitro prokázaly, že glykopyrronium-bromid nemá velkou kapacitu, aby inhiboval CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4/5, efluxní transportéry MDR1, MRP2 nebo MXR, a transportéry vychytávání OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 nebo OCT2. Studie enzymové indukce in vitro nenaznačovaly klinicky významnou indukci u glykopyrronium-bromidu pro některé testované izoenzymy cytochromu P450, stejně jako pro UGT1A1 a transportéry MDR1 a MRP2. Mometason-furoát Část inhalované dávky mometason-furoátu, která je polknuta a absorbována v gastrointestinálním traktu, se přeměňuje extenzivním metabolismem na mnohočetné metabolity. V plazmě nejsou detekovatelné žádné významnější metabolity. Mometason-furoát je v lidských jaterních mikrozómech metabolizován pomocí CYP3A4. Eliminace Indakaterol V klinických studiích, které zahrnovaly sběr moči, bylo množství indakaterolu vyloučeného v nezměněné formě močí obecně nižší než 2 % uvolněné dávky. Renální clearance indakaterolu byla v průměru mezi 0,46 a 1,20 l/hod. Při porovnání se sérovou clearance indakaterolu z 18,8 do 23,3 l/hod je zřejmé, že renální clearance hraje v eliminaci systémově dostupného indakaterolu pouze malou roli (přibližně 2 až 6 % systémové clearance). Ve studii ADME provedené u lidí, ve které byl indakaterol podávaný perorálně, převažovalo vylučování stolicí nad vylučováním močí. Indakaterol byl vylučován do lidské stolice primárně jako nezměněná mateřská látka (54 % dávky) a v menším rozsahu jako hydroxylované metabolity indakaterolu (23 % dávky). Hmotnostní bilance byla kompletní s ≥90 % dávky získané zpět ze stolice. Sérové koncentrace indakaterolu klesaly vícefázově s průměrným terminálním poločasem v rozmezí od 45,5 do 126 hodin. Efektivní poločas vypočtený z akumulace indakaterolu po opakovaných dávkách byl v rozmezí od 40 do 52 hodin, což je ve shodě s pozorovaným ustáleným stavem po přibližně 12 až 14 dnech.

Glykopyrronium Po intravenózním podání [3H]-značeného glykopyrronium-bromidu lidem činila průměrná exkrece radioaktivity močí za 48 hodin 85 % dávky. Dalších 5 % dávky bylo nalezeno ve žluči. Tak byla hmotnostní bilance téměř kompletní. Renální vylučování mateřské látky zodpovídá asi za 60 až 70 % celkové clearance systémově dostupného glykopyrronia, zatímco procesy nerenální clearance zodpovídají asi za 30 až 40 %. Biliární clearance přispívá k nerenální clearance, ale uvažuje se, že většina nerenální clearance připadá na metabolismus. Průměrná renální clearance glykopyrronia byla v rozmezí 17,4 a 24,4 litrů/hodinu. Aktivní tubulární sekrece přispívá k renální eliminaci glykopyrronia. Až 20 % dávky bylo nalezeno v moči jako mateřský lék. Plazmatické koncentrace glykopyrronia klesly multifázickým způsobem. Průměrný terminální poločas vylučování byl mnohem delší po inhalaci (33 až 57 hodin) než po intravenózním (6,2 hodin) a perorálním (2,8 hodin) podání. Charakter vylučování naznačuje trvalou plicní absorpci a/nebo přenos glykopyrronia do systémové cirkulace za 24 hodin a za déle než 24 hodin po inhalaci. Mometason-furoát Po intravenózním podání bolu má mometason-furoát terminální eliminaci T½ přibližně 4,5 hodiny. Radioaktivně značená perorálně inhalovaná dávka je vylučována hlavně stolicí (74 %) a v menším rozsahu močí (8 %). Interakce Souběžné podání perorálně inhalovaného indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu za podmínek rovnovážného stavu neovlivnilo farmakokinetiku žádné z léčivých látek. Zvláštní populace Populační farmakokinetická analýza u pacientů s astmatem neprokázala po inhalaci přípravku Enerzair Breezhaler klinicky relevantní vliv věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, kouření, výchozí odhadované míry glomerulární filtrace (eGFR) a výchozího FEV1 na systémovou expozici indakaterolu, glykopyrronia nebo mometason-furoátu. Pacienti s poruchou funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu nebyl ve vyhrazených studiích s přípravkem Enerzair Breezhaler zkoumán. V populační farmakokinetické analýze nebyla odhadovaná míra glomerulární filtrace (eGFR) statisticky významný kovariát pro systémovou expozici indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu po podání přípravku Enerzair Breezhaler u pacientů s astmatem. Kvůli velmi malému podílu vylučování močí na celkové tělesné eliminaci indakaterolu a mometasonfuroátu nebyly účinky porušené funkce ledvin na jejich systémovou expozici zkoumány (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce ledvin má vliv na systémovou expozici glykopyrronia, podaného v monoterapii. Průměrné zvýšení celkové systémové expozice (AUClast) až na 1,4násobek bylo pozorováno u subjektů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin, a až na 2,2násobek u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a s onemocněním ledvin v konečném stádiu. Na základě populační farmakokinetické analýzy glykopyrronia u pacientů s astmatem se po podání přípravku Enerzair Breezhaler zvýšila AUC0-24h o 27 % nebo snížila o 19 % u pacientů s absolutní hodnotou GFR 58 nebo 143 ml/min, v uvedeném pořadí, v porovnání s pacienty s absolutní hodnotou GFR 93 ml/min. Na základě populační farmakokinetické analýzy glykopyrronia u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) může být glykopyrronium použito v doporučené dávce. 15

Pacienti s poruchou funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu nebyl zkoumán u subjektů s poruchou funkce jater po podání přípravku Enerzair Breezhaler. Nicméně byly provedeny studie s indakaterolem a mometason-furoátem jako jednotlivými složkami v monoterapii (viz bod 4.2). Indakaterol Pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nevykazovali relevantní změny Cmax nebo AUC indakaterolu, ani se nelišila vazba na bílkoviny mezi subjekty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými kontrolními subjekty. Studie u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly provedeny. Glykopyrronium Klinické studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. Glykopyrronium je odstraňováno ze systémové cirkulace převážně vylučováním ledvinami. Neuvažuje se, že by porucha jaterního metabolismu glykopyrronia vedla ke klinicky významnému zvýšení systémové expozice. Mometason-furoát Studie hodnotící podávání jednotlivé inhalované dávky 400 mikrogramů mometason-furoátu suchým práškovým inhalátorem subjektům s lehkou (n=4), středně těžkou (n=4) a těžkou (n=4) poruchou funkce jater vedla pouze k 1 nebo 2 subjektům v každé skupině, u kterých bylo možné detekovat vrcholové plazmatické koncentrace mometason-furoátu (v rozsahu od 50 do 105 pcg/ml). Zdálo se, že pozorovaný vrchol plazmatických koncentrací se zvyšuje se závažností poruchy funkce jater, nicméně co do počtu bylo detekovatelných hladin málo (spodní limit kvantifikace účinné látky byl 50 pcg/ml). Jiné zvláštní populace Mezi Japonci a kavkazskými (bělošskými) subjekty nebyly významnější rozdíly v celkové systémové expozici (AUC) u indakaterolu, glykopyrronia nebo mometason-furoátu. Pro ostatní etnika nebo rasy nejsou k dispozici dostatečné farmakokinetické údaje. Celková systémová expozice (AUC) pro glykopyrronium může být až 1,8násobně vyšší u pacientů s astmatem s nízkou tělesnou hmotností (35 kg), a až 2,5násobně vyšší u pacientů s astmatem s nízkou tělesnou hmotností (35 kg) a nízkou úrovní úplné GFR (45 ml/min). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s kombinací indakaterolu, glykopyrronia a mometasonfuroátu. Neklinická hodnocení každé monoterapie a kombinovaných přípravků indakaterol/mometasonu a indakaterol/glykopyrronia jsou uvedena níže: Indakaterol Účinky na kardiovaskulární systém vyplývající z beta2-agonistických vlastností indakaterolu zahrnovaly tachykardii, arytmie a poškození myokardu u psů. U hlodavců bylo pozorováno lehké podráždění nosních dutin a hrtanu. Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní ani klastogenní potenciál. Karcinogenita byla posuzována ve dvouleté studii na potkanech a šestiměsíční studii na transgenních myších. Zvýšený výskyt benigních ovariálních leiomyomů a ložiskové hyperplazie ovariální hladké svaloviny u potkanů byl v souladu s podobnými nálezy hlášenými u jiných beta2-adrenergních agonistů. U myší nebyla karcinogenita prokázána. Všechny tyto nálezy se vyskytly při expozicích dostatečně převyšujících ty, které bychom očekávali u lidí.

Po subkutánním podání ve studii s králíky se mohly projevit nežádoucí účinky indakaterolu, s ohledem na těhotenství a embryonální/fetální vývoj, při dávkách více než 500násobných, kterých bylo dosaženo po denní inhalaci 150 mikrogramů u lidí (na základě AUC0-24 h). Ačkoliv indakaterol neovlivňoval celkovou reprodukční výkonnost ve fertilitní studii u potkanů, bylo v peri- a postnatálních vývojových studiích u potkanů pozorováno snížení počtu březích potomků první generace při expozici 14krát vyšší než u lidí léčených indakaterolem. Indakaterol nebyl embryotoxický nebo teratogenní u potkanů nebo králíků. Glykopyrronium Účinky přičitatelné vlastnostem antagonistů muskarinových receptorů u glykopyrronia zahrnovaly lehká až střední zvýšení srdeční frekvence u psů, opacity čoček u potkanů a reverzibilní změny spojené se sníženou žlázovou sekrecí u potkanů a psů. Mírná podráždění nebo adaptivní změny v respiračním traktu byly pozorovány u potkanů. Všechny tyto nálezy se objevily při expozicích dostatečně převyšujících ty, které bychom očekávali u lidí. Studie genotoxicity neodhalily u glykopyrronia žádný mutagenní ani klastogenní potenciál. Studie karcinogenity u transgenních myší používající perorální podání a u potkanů používající inhalační podání neodhalily žádný důkaz karcinogenity. Glykopyrronium nebylo následně po inhalačním podání teratogenní u potkanů ani králíků. Glykopyrronium a jeho metabolity nepřecházely významně placentární bariérou u březích myší, králíků a psů. Publikovaná data na zvířatech pro glykopyrronium nenaznačují žádné problémy z hlediska reprodukční toxicity. Fertilita a pre- a postnatální vývoj nebyly u potkanů ovlivněny. Mometason-furoát Všechny pozorované účinky jsou typické pro látku ze skupiny glukokortikoidů a souvisejí s vystupňovanými farmakologickými účinky glukokortikoidů. Mometason-furoát neprokázal genotoxickou aktivitu ve standardní baterii testů in vitro a in vivo. Ve studiích karcinogenity u myší a potkanů neprokázal inhalovaný mometason-furoát žádné statisticky významné zvýšení ve výskytu nádorů. Podobně jako jiné glukokortikoidy je mometason-furoát teratogenní u hlodavců a králíků. Zaznamenané účinky byly pupeční kýla u potkanů, rozštěp patra u myší a ageneze žlučníku, pupeční kýla a ohnuté přední tlapky u králíků. Bylo přítomno také snížení přírůstku tělesné hmotnosti, účinky na růst plodu (nižší tělesná hmotnost plodu and/nebo opožděná osifikace) u potkanů, králíků a myší, a kratší přežívání potomků u myší. Ve studiích zaměřených na reprodukční funkci se po subkutánním podání mometason-furoátu v dávce 15 mikrogramů/kg vyskytla prodloužená gestace a těžký porod s kratším přežíváním potomků a menší tělesnou hmotností. Posouzení rizika pro životní prostředí Studie hodnocení rizik pro životní prostředí ukázaly, že mometason může představovat riziko pro povrchové vody (viz bod 6.6). Kombinace indakaterolu a glykopyrronia Nálezy během neklinických studií bezpečnosti indakaterolu/glykopyrronia byly shodné se známými farmakologickými účinky jednotlivých složek indakaterolu nebo glykopyrronia v monoterapii. Účinek indakaterolu/glykopyrronia na srdeční frekvenci byl větší a trval déle v porovnání se změnami pozorovanými u jednotlivých komponent samostatně v monoterapii.

Zkrácení EKG intervalů a snížený systolický a diastolický krevní tlak byly také patrné. Indakaterol podávaný psům samostatně nebo v kombinaci indakaterol/glykopyrronium byl spojen s podobným výskytem myokardiálních lézí. Kombinace indakaterolu a mometason-furoátu Nálezy během 13týdenních inhalačních studií toxicity bylo možné přičíst převážně komponentě mometason-furoátu a byly to typické farmakologické účinky glukokortikoidů. Zvýšená srdeční frekvence spojená s indakaterolem byla patrná u psů po podání indakaterolu/mometason-furoátu nebo samotného indakaterolu. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Obal tobolky Hypromelosa Karagenan Chlorid draselný Žlutý oxid železitý (E172) Indigokarmín (E132) Čištěná voda Potiskový inkoust Čištěná voda Černý oxid železitý (E172) Isopropylalkohol Propylenglykol (E1520) Hypromelosa (E464) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Tělo inhalátoru a víčko jsou vyrobeny z akrylonitril-butadien-styrenu, tlačítka jsou vyrobena z metylmetakrylát-akrylonitril-butadien-styrenu. Jehly a pružiny jsou vyrobeny z nerezavějící oceli.

PA/Al/PVC//Al perforovaný jednodávkový blistr. Jeden blistr obsahuje 10 tvrdých tobolek. Jednotlivé balení, které obsahuje 10 x 1, 30 x 1 nebo 90 x 1 tvrdých tobolek, spolu s 1 inhalátorem. Multipack, který obsahuje 150 (15 balení po 10 x 1) tvrdých tobolek a 15 inhalátorů. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pro každé balení použijte přiložený nový inhalátor. Inhalátor v každém balení je třeba zlikvidovat po použití všech tobolek v daném balení. Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod a způsob použití Před použitím přípravku Enerzair Breezhaler si, prosím, přečtěte celý Návod k použití.

Vložte

Krok 1a: Sejměte víčko

Propíchněte a uvolněte

Krok 2a: Jedenkrát propíchněte tobolku Držte inhalátor ve vzpřímené poloze. Propíchněte tobolku současným pevným stiskem obou postranních tlačítek.

Hluboce vdechujte (inhalujte)

Zkontrolujte tobolku, zda je prázdná

Zkontrolujte

Krok 3a: Zhluboka vydechněte Do náustku nefoukejte.

Zkontrolujte, zda je tobolka prázdná Otevřete inhalátor a zjistěte, zda nějaký prášek nezůstal v tobolce. Pokud v tobolce zůstal nějaký prášek:

• Uzavřete inhalátor.
• Opakujte kroky 3a až 3d.

Měl(a) byste slyšet zvuk vzniklý propichováním tobolky. Tobolku propíchněte pouze jednou.

Krok 1b: Otevřete inhalátor

Zbylý prášek

Prázdná

Krok 3b: Hluboce inhalujte lék Držte inhalátor tak, jak je znázorněno na obrázku. Vložte náustek do úst a pevně kolem něho stiskněte rty. Nemačkejte postranní tlačítka.

Krok 2b: Uvolněte postranní tlačítka

Vdechujte rychle a co nejhlouběji můžete. Během inhalace budete slyšet hrčivý zvuk. Jak lék inhalujete, můžete pocítit jeho příchuť.

Krok 1c: Vyjměte tobolku Odtrhněte jeden z blistrů z karty blistru. Ze zadní strany stáhněte ochrannou fólii a vyjměte tobolku. Neprotlačujte tobolku skrz krycí fólii. Tobolku nepolykejte.

Vyjměte prázdnou tobolku Prázdnou tobolku odložte do domovního odpadu. Uzavřete inhalátor a nasaďte víčko. Krok 3c: Zadržte dech Zadržte dech na 5 sekund. Krok 3d: Vypláchněte si ústa Vypláchněte si ústa vodou po každé dávce a vyplivněte ji.

Důležité informace

• Tobolky přípravku Enerzair Breezhaler musí být vždy uchovávány v kartě blistru a vyjmuty pouze těsně před použitím.
• Neprotlačujte tobolku skrz krycí fólii, abyste ji vyjmul(a) z blistru.
• Tobolku nepolykejte.
• Nepoužívejte tobolky přípravku Enerzair Breezhaler s jiným inhalátorem.
• Nepoužívejte inhalátor Enerzair Breezhaler k užívání tobolek jiného léku.
• Nikdy nevkládejte tobolku do úst nebo náustku inhalátoru.
• Postranní tlačítka nemačkejte více než jednou.
• Do náustku nefoukejte.
• Nemačkejte postranní tlačítka, když inhalujete přes náustek.
• Nedotýkejte se tobolek mokrýma rukama.
• Nikdy nemyjte inhalátor vodou.

Krok 1d: Vložte tobolku Nikdy nevkládejte tobolku přímo do náustku.

Krok 1e: Uzavřete inhalátor

Balení přípravku Enerzair Breezhaler s inhalátorem obsahuje:

• Jeden inhalátor Enerzair Breezhaler
• Jednu nebo více karet blistru, každá obsahuje 10 tobolek přípravku Enerzair Breezhaler k použití v inhalátoru Komůrka pro tobolky

Časté dotazy Proč inhalátor nedělal hluk, když jsem inhaloval(a)? Tobolka se mohla v komůrce vzpříčit. Pokud k tomu dojde, opatrně uvolněte tobolku poklepáváním na tělo inhalátoru. Opět inhalujte lék opakováním kroků 3a až 3d.

Náustek

Víčko Sítko

Postranní tlačítka

Blistr

Tělo inhalátoru Inhalátor

Tělo inhalátoru

Karta s blistry

Co mám dělat, pokud zůstane prášek uvnitř tobolky? Neinhaloval(a) jste dostatek léku. Uzavřete inhalátor a opakujte kroky 3a až 3d. Po inhalaci jsem kašlal(a)

• vadí to něčemu? To se může stát. Pokud je tobolka prázdná, inhaloval(a) jste dostatek léku. Cítil(a) jsem malé kousky tobolky na jazyku – vadí to něčemu? To se může stát. Není to škodlivé. Možnost roztříštění tobolky na malé kousky se zvyšuje, pokud je tobolka propíchnuta více než jednou.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1438/001 EU/1/20/1438/002 EU/1/20/1438/004 EU/1/20/1438/005

Čištění inhalátoru Otřete náustek zevnitř i zvenku čistým, suchým kouskem látky, která nepouští vlákna, abyste odstranil(a) zbytky prášku. Uchovávejte inhalátor v suchu. Nikdy nemyjte inhalátor vodou.

Likvidace inhalátoru po použití Každý inhalátor je třeba zlikvidovat poté, co byly použity všechny tobolky. Zeptejte se svého lékárníka, jak zlikvidovat léky a inhalátory, které již nejsou více potřeba.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. července 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 14. února 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.