Emblaveo 1,5 g/0,5 g
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Emblaveo 1,5 g/0,5 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje 1,5 g aztreonamu a 0,5 g avibaktamu ve formě sodné soli avibaktamu. Jeden ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 131,2 mg aztreonamu a 43,7 mg avibaktamu (viz bod 6.6). Pomocná látka / pomocné látky se známým účinkem: Jedna injekční lahvička přípravku Emblaveo obsahuje přibližně 44,6 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Bílý až mírně nažloutlý lyofilizovaný koláč.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek Emblaveo je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých pacientů (viz body 4.4 a 5.1):
komplikované intraabdominální infekce (cIAI);
nozokomiální pneumonie (HAP) včetně ventilátorové pneumonie (VAP);
komplikované infekce močových cest (cUTI) včetně pyelonefritidy. Přípravek Emblaveo je také indikován k léčbě infekcí vyvolaných aerobními gramnegativními mikroorganismy u dospělých pacientů s omezenými možnostmi léčby (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučené postupy pro správné používání antibakteriálních přípravků. 4.2
Dávkování a způsob podání
Doporučuje se přípravek Emblaveo používat k léčbě infekcí vyvolaných aerobními gramnegativními mikroorganismy u dospělých pacientů s omezenými možnostmi léčby pouze po konzultaci s lékařem s odpovídajícími zkušenostmi s vedením léčby infekčních onemocnění. Dávkování Dávka u dospělých s odhadovanou clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min V tabulce 1 je uvedena doporučená intravenózní dávka pro pacienty s clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min. Po jednorázové nasycovací dávce následují udržovací dávky počínaje dalším dávkovacím intervalem.
Tabulka 1. Doporučená intravenózní dávka podle typu infekce u dospělých pacientů s CrCla > 50 ml/min Typ infekce Dávka Doba Dávkovací Doba trvání aztreonamu-avibaktamu podávání interval léčby infuze Nasycovací Udržovací cIAIb 2 g / 0,67 g 1,5 g / 0,5 g 3 hodiny Každých 5–10 dní 6 hodin HAP včetně VAP 2 g / 0,67 g 1,5 g / 0,5 g 3 hodiny Každých 7–14 dní 6 hodin cUTI včetně 2 g / 0,67 g 1,5 g / 0,5 g 3 hodiny Každých 5–10 dní pyelonefritidy 6 hodin Infekce vyvolané 2 g / 0,67 g 1,5 g / 0,5 g 3 hodiny Každých Doba trvání se aerobními 6 hodin liší podle místa gramnegativními infekce a může mikroorganismy pokračovat po u pacientů s omezenými dobu až 14 dní možnostmi léčby a Vypočteno za použití vzorce podle Cockcrofta a Gaulta. b Má se používat v kombinaci s metronidazolem, pokud je známo nebo existuje podezření, že se na infekčním procesu podílejí anaerobní patogeny. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování na základě věku (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (odhadovanou CrCl > 50 až ≤ 80 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování. V tabulce 2 jsou uvedeny doporučené úpravy dávky u pacientů s odhadovanou clearance kreatininu ≤ 50 ml/min. Po jednorázové nasycovací dávce následují udržovací dávky počínaje další plánovanou dávkou. Tabulka 2. Doporučené dávky u pacientů s odhadovanou CrCl ≤ 50 ml/min Odhadovaná Dávka aztreonamu/avibaktamub Doba podávání Dávkovací a CrCl (ml/min) infuze interval Nasycovací Udržovací > 30 až ≤ 50 2 g / 0,67 g 0,75 g / 0,25 g 3 hodiny Každých 6 hodin > 15 až ≤ 30 1,35 g / 0,45 g 0,675 g / 0,225 g 3 hodiny Každých 8 hodin ≤ 15 ml/min, na 1 g / 0,33 g 0,675 g / 0,225 g 3 hodiny Každých intermitentní 12 hodin hemodialýzec,d a Vypočteno za použití vzorce podle Cockcrofta a Gaulta. b Doporučené dávky vycházejí z farmakokinetického (FK) modelování a simulace. c Aztreonam i avibaktam jsou eliminovány hemodialýzou; ve dnech hemodialýzy se má přípravek Emblaveo podávat po absolvování hemodialýzy. d Aztreonam/avibaktam se nemá používat u pacientů s CrCl ≤ 15 ml/min s výjimkou případů, kdy je zahájena hemodialýza nebo jiná forma náhrady funkce ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivé monitorování odhadované clearance kreatininu (viz body 4.4 a 5.2). Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávkování u pacientů podstupujících jinou náhradu funkce ledvin, než je hemodialýza (např. kontinuální venovenózní hemofiltraci nebo peritoneální dialýzu). Pacienti podstupující kontinuální náhradu funkce ledvin (CRRT) potřebují vyšší dávku než pacienti na hemodialýze. U pacientů podstupujících kontinuální náhradu funkce ledvin má být dávka upravena na základě clearance CRRT (CLCRRT v ml/min). 3
Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Emblaveo u pediatrických pacientů ve věku < 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Intravenózní podání. Přípravek Emblaveo se podává intravenózní infuzí po dobu 3 hodin. Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažná kožní reakce) na jakékoli jiné beta-laktamového antibiotikum (např. peniciliny, cefalosporiny nebo karbapenemy). 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivní reakce Před léčbou je třeba stanovit, zda má pacient v anamnéze hypersenzitivní reakce na aztreonam nebo jiné beta-laktamové antibiotikum. Emblaveo je kontraindikováno u pacientů, kteří mají v anamnéze závažné hypersenzitivní reakce na jakékoli beta-laktamové antibiotikum (viz bod 4.3). Kromě toho je třeba postupovat s opatrností při podávání aztreonamu/avibaktamu pacientům s anamnézou jakéhokoli jiného typu hypersenzitivní reakce na jiné beta-laktamové antibiotikum. V případě závažných hypersenzitivních reakcí musí být přípravek Emblaveo okamžitě vysazen a musí být zahájena odpovídající nouzová opatření. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin se během léčby přípravkem Emblaveo doporučuje pečlivé monitorování. Aztreonam a avibaktam jsou eliminovány převážně ledvinami, a proto je třeba dávku snížit podle stupně poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin a ve spojitosti s předávkováním beta-laktamem bylo hlášeno několik případů neurologických následků při léčbě aztreonamem (např. encefalopatie, zmatenost, epilepsie, porucha vědomí, poruchy pohybu) (viz bod 4.9). Souběžná léčba nefrotoxickými přípravky (např. aminoglykosidy) může nežádoucím způsobem ovlivnit funkci ledvin. U pacientů s proměnlivou funkcí ledvin je třeba monitorovat CrCl a dávku přípravku Emblaveo náležitě upravit (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Při léčbě přípravkem Emblaveo byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.8). U pacientů s poruchou funkce jater se během léčby přípravkem Emblaveo doporučuje pečlivé monitorování. Omezení klinických dat Použití aztreonamu/avibaktamu k léčbě pacientů s cIAI, HAP včetně VAP a cUTI včetně 4
pyelonefritidy vychází ze zkušeností s aztreonamem samotným, z farmakokinetických/farmakodynamických analýz aztreonamu/avibaktamu a z omezených údajů z randomizované klinické studie s 422 dospělými s cIAI nebo HAP/VAP. Použití aztreonamu/avibaktamu k léčbě infekcí vyvolaných aerobními gramnegativními mikroorganismy u pacientů s omezenými možnostmi léčby vychází z farmakokinetické/farmakodynamické analýzy aztreonamu/avibaktamu a z omezených údajů z randomizované klinické studie s 422 dospělými s cIAI nebo HAP/VAP (z nichž 17 pacientů s karbapenem-rezistentními [meropenem-rezistentními] mikroorganismy bylo léčeno přípravkem Emblaveo) a randomizované klinické studie s 15 dospělými (z nichž 12 pacientů bylo léčeno přípravkem Emblaveo) se závažnými infekcemi vyvolanými gramnegativními bakteriemi produkujícími metalo-beta-laktamázu (MBL) (viz bod 5.1). Spektrum účinnosti aztreonamu/avibaktamu Aztreonam vykazuje nízkou nebo žádnou účinnost proti většině bakterií Acinetobacter spp., grampozitivním mikroorganismům a anaerobům (viz body 4.2 a 5.1). Pokud je známo nebo existuje podezření, že se na infekčním procesu podílejí tyto patogeny, je třeba použít další antibakteriální léčivé přípravky. Inhibiční spektrum avibaktamu zahrnuje řadu enzymů, které inaktivují aztreonam, včetně beta-laktamáz třídy A a beta-laktamáz třídy C podle Amblerovy klasifikace. Avibaktam neinhibuje enzymy třídy B (metalo-beta-laktamázy) a není schopen inhibovat řadu enzymů třídy D. Aztreonam je obecně stabilní vůči hydrolýze enzymy třídy B (viz bod 5.1). Průjem vyvolaný bakterií Clostridioides difficile Při léčbě aztreonamem byly hlášeny průjem vyvolaný bakterií Clostridioides (C.) difficile (CDAD) a pseudomembranózní kolitida, jejichž závažnost se může pohybovat od mírné po život ohrožující. Tuto diagnózu je třeba vzít v úvahu u pacientů, u kterých se během podávání přípravku Emblaveo nebo poté vyskytne průjem (viz bod 4.8). Je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Emblaveo a podání specifické léčby infekce vyvolané bakterií C. difficile. Nemají se podávat léčivé přípravky, které inhibují peristaltiku. Necitlivé mikroorganismy Použití přípravku Emblaveo může vést k přerůstání necitlivých mikroorganismů, což může vyžadovat přerušení léčby nebo jiná odpovídající opatření. Prodloužení protrombinového času / zvýšená aktivita perorálních antikoagulancií U pacientů dostávajících aztreonam bylo hlášeno prodloužení protrombinového času (viz bod 4.8). Pokud jsou souběžně předepsána perorální antikoagulancia, je třeba provádět odpovídající monitorování a pro zachování požadované úrovně antikoagulace může být nutná úprava jejich dávky. Interference se sérologickými testy Během léčby aztreonamem se může objevit přímý nebo nepřímý Coombsův test (přímý nebo nepřímý antiglobulinový test) pozitivní výsledek (viz bod 4.8). Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 44,6 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 2,2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Přípravek Emblaveo lze ředit za použití roztoků s obsahem sodíku (viz bod 6.6) a to je třeba zvážit ve
5. vztahu k celkovému množství sodíku ze všech zdrojů, které bude pacientovi podáno.
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
In vitro jsou aztreonam a avibaktam substráty transportérů organických aniontů OAT1 a OAT3, což může přispívat k aktivnímu vychytávání z krevního kompartmentu, a tedy i k vylučování ledvinami. Probenecid (silný inhibitor OAT) inhibuje vychytávání avibaktamu o 56 % až 70 % in vitro, a proto při souběžném podávání má potenciál měnit eliminaci avibaktamu. Vzhledem k tomu, že nebyla provedena klinická studie interakcí aztreonamu/avibaktamu a probenecidu, souběžné podávání s probenecidem se nedoporučuje. Aztreonam není metabolizován enzymy cytochromu P450. Avibaktam v klinicky relevantním rozsahu expozice neprokázal in vitro žádnou významnou inhibici enzymů cytochromu P450 ani žádnou indukci cytochromu P450. Avibaktam v klinicky relevantním rozsahu expozice neinhibuje in vitro hlavní renální a jaterní transportéry, a proto se potenciál k lékovým interakcím prostřednictvím těchto mechanismů považuje za nízký. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Údaje o podávání aztreonamu nebo avibaktamu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie aztreonamu na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Studie avibaktamu na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu bez průkazu teratogenních účinků (viz bod 5.3). Aztreonam/avibaktam se má v těhotenství používat pouze tehdy, když je to jasně indikováno a přínos pro matku převažuje nad rizikem pro dítě. Kojení Aztreonam se vylučuje do lidského mateřského mléka v koncentracích, které jsou nižší než 1 % koncentrací zjištěných ve stejné době v séru matky. Není známo, zda se avibaktam vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit/přerušit podávání aztreonamu/avibaktamu. Fertilita Data o účinku aztreonamu/avibaktamu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie s aztreonamem nebo avibaktamem na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky z hlediska fertility (viz bod 5.3). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky (např. závrať), které mohou mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky léčivého přípravku u pacientů léčených aztreonamem/avibaktamem (ATM-AVI) byly anemie (6,9 %), průjem (6,2 %), zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT) (6,2 %) a zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) (5,2 %).
6. Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u aztreonamu samotného a/nebo byly zjištěny během klinických hodnocení fáze 2 a fáze 3 s přípravkem Emblaveo (N = 305). Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů (SOC) a kategorií frekvence definovaných pomocí následující klasifikace: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo frekvence není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 3. Frekvence nežádoucích účinků léčivého přípravku seřazené podle třídy orgánových systémů Třída Časté Méně časté Vzácné Frekvence orgánových ≥ 1/100 až < 1/10 ≥ 1/1 000 až ≥ 1/10 000 až není známa systémů < 1/100 < 1/1 000 (z dostupných údajů nelze určit) Infekce Vulvovaginální Superinfekce a infestace kandidóza
Poruchy krve a lymfatického systému
Anemie
Zvýšený počet eozinofilů
Trombocytóza
Vaginální infekce Pancytopenie Neutropenie
Leukocytóza Prodloužený protrombinový čas
Trombocytopenie
Prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas Pozitivní Coombsův test Pozitivní přímý Coombsův test Pozitivní nepřímý Coombsův test Poruchy imunitního systému
Psychiatrické poruchy
Anafylaktická reakce
Stav zmatenosti
Hypersenzitivita na lék Insomnie
7. Třída orgánových systémů
Časté ≥ 1/100 až < 1/10
Poruchy nervového systému
Závrať
Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100
Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Encefalopatie
Záchvat křečí
Bolest hlavy
Parestezie
Orální hypestezie Dysgeuzie Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu
Diplopie Vertigo Tinitus
Srdeční poruchy Cévní poruchy
Extrasystoly Krvácení Hypotenze Zrudnutí Bronchospazmus
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Dyspnoe Sípot Kýchání
Gastrointestinální poruchy
Průjem Nauzea
Nazální kongesce Kolitida Pseudomembranóz vyvolaná bakterií ní kolitida Clostridium difficile Zápach z úst
Zvracení
Poruchy jater a žlučových cest
Bolest břicha
Gastrointestináln í krvácení
Zvýšená hladina aspartátaminotransf erázy
Ulcerace v ústní dutině Zvýšená hladina gamaglutamyltra nsferázy
Zvýšená hladina alaninaminotransfer ázy
Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi
Zvýšené hladiny aminotransferáz
8. Hepatitida
Ikterus
Frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit)
Třída orgánových systémů
Časté ≥ 1/100 až < 1/10
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka
Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100
Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit)
Angioedém Toxická epidermální nekrolýza Exfoliativní dermatitida Erythema multiforme Purpura Kopřivka Petechie Pruritus Hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Myalgie
Zvýšená hladina kreatininu v krvi Citlivost prsů
Flebitida Tromboflebitida Extravazace místa infuze
Diskomfort v oblasti hrudníku
Malátnost
Astenie
Bolest v místě injekce Pyrexie Kounisův syndrom Akutní koronární syndrom spojený s alergickou reakcí (Kounisův syndrom) byl hlášen u jiných beta-laktamových antibiotik. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
9. aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování
Předávkování může vést k encefalopatii, zmatenosti, epilepsii, poruše vědomí a poruchám hybnosti zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4). V případě potřeby lze aztreonam a avibaktam částečně eliminovat hemodialýzou. V průběhu 4hodinové hemodialýzy se eliminuje 38 % dávky aztreonamu a 55 % dávky avibaktamu.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná beta-laktamová antibiotika, monobaktamy, ATC kód: J01DF51 Mechanismus účinku Aztreonam inhibuje syntézu peptidoglykanů ve stěně bakteriální buňky po navázání na proteiny vázající penicilin (PBP), což vede k lýze a zániku bakteriální buňky. Aztreonam je obecně stabilní vůči hydrolýze enzymy třídy B (metalo-beta-laktamázy). Avibaktam je nebetalaktamový inhibitor beta-laktamázy, který působí tak, že vytváří kovalentní aditivní produkt s enzymem, který je stabilní vůči hydrolýze. Avibaktam inhibuje beta-laktamázy třídy A a třídy C podle Amblerovy klasifikace a některé enzymy třídy D, včetně beta-laktamáz s rozšířeným spektrem (ESBL), karbapenemáz Klebsiella pneumoniae (KPC) a karbapenemáz OXA-48, a enzymy AmpC. Avibaktam neinhibuje enzymy třídy B a není schopen inhibovat řadu enzymů třídy D. Rezistence Mechanismy bakteriální rezistence, které by potenciálně mohly ovlivnit aztreonam/avibaktam, zahrnují enzymy beta-laktamázy refrakterní k inhibici avibaktamem a schopné hydrolyzovat aztreonam, mutantní nebo získané PBP, sníženou permeabilitu vnější membrány pro obě sloučeniny a aktivní eflux obou sloučenin. Antibakteriální aktivita v kombinaci s jinými antibakteriálními látkami Studie kombinací léčiv in vitro s aztreonamem/avibaktamem a amikacinem, ciprofloxacinem, kolistinem, daptomycinem, gentamicinem, levofloxacinem, linezolidem, metronidazolem, tigecyklinem, tobramycinem a vankomycinem neprokázaly žádnou synergii ani antagonismus. Hraniční hodnoty testování citlivosti Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti aztreonamu/avibaktamu tato interpretační kritéria minimální inhibiční koncentrace (MIC): https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Bylo prokázáno, že antimikrobiální aktivita aztreonamu proti specifickým patogenům nejlépe koreluje s procentem času koncentrace volného léčiva nad minimální inhibiční koncentrací
10. aztreonamu/avibaktamu v průběhu intervalu dávkování (%fT > MIC aztreonamu-avibaktamu).
Farmakokinetickým/farmakodynamickým (FK/FD) indexem avibaktamu je procento času koncentrace volného léčiva nad prahovou koncentrací v průběhu intervalu dávkování (%fT > CT). Antibakteriální aktivita proti specifickým patogenům Studie in vitro naznačují, že následující patogeny budou citlivé na aztreonam/avibaktam, pokud nebudou přítomny získané mechanismy rezistence: Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter freundii komplex
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Enterobacter cloacae komplex
Klebsiella aerogenes
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytoca
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Raoultella ornithinolytica
Serratia spp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia Studie in vitro naznačují, že následující druhy nejsou citlivé na aztreonam/avibaktam:
Acinetobacter spp.
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Anaerobní mikroorganismy Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Emblaveo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekcí vyvolaných aerobními gramnegativními bakteriemi u pacientů s omezenými možnostmi léčby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.). 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecný úvod Geometrický průměr (CV%) maximální plazmatické koncentrace aztreonamu a avibaktamu v ustáleném stavu (Cmax,ss) a plocha pod křivkou koncentrace v čase po dobu 24 hodin (AUC24,ss) po opakovaných 3hodinových infuzích 1,5 g aztreonamu / 0,5 g avibaktamu podávaných každých 6 hodin pacientům z fáze 3, kteří měli normální funkci ledvin (n = 127), byly 54,2 mg/l (40,8), resp. 11,0 mg/l (44,9) a 833 mg*h/l (45,8), resp. 161 mg*h/l (47,5). Farmakokinetické parametry aztreonamu a avibaktamu po jednorázovém a opakovaném podání aztreonamu/avibaktamu v kombinaci byly obdobné jako farmakokinetické parametry zjištěné při podání aztreonamu nebo avibaktamu samotných. Distribuce Vazba avibaktamu a aztreonamu na lidský protein je nezávislá na koncentraci a nízká, přibližně 8 %, 11
resp. 38 %. Distribuční objemy aztreonamu a avibaktamu v ustáleném stavu po opakovaných dávkách 1,5 g / 0,5 g aztreonamu/avibaktamu podávaných formou 3hodinových infuzí každých 6 hodin pacientům s komplikovanými intraabdominálními infekcemi byly srovnatelné, přibližně 20 l, resp. 24 l. Aztreonam prostupuje placentou a vylučuje se do mateřského mléka. Průnik aztreonamu do tekutiny epiteliální výstelky plic nebyl klinicky hodnocen; u intubovaných pacientů byl hlášen průměrný poměr koncentrace v bronchiálních sekretech ke koncentraci v séru 21 % až 60 % v době 2 až 8 hodin po jednorázové intravenózní dávce 2 g aztreonamu. Avibaktam proniká do lidské bronchiální ELF v koncentracích odpovídajících přibližně 30 % koncentrace v plazmě a s profilem koncentrace v čase obdobným v tekutině epiteliální výstelky i v plazmě. Avibaktam proniká do subkutánní tkáně v místě kožních infekcí, přičemž koncentrace v tkáni jsou přibližně stejné jako koncentrace volného léčiva v plazmě. Průnik aztreonamu do intaktní hematoencefalické bariéry je omezený, což vede k nízkým hladinám aztreonamu v mozkomíšním moku, pokud není přítomen zánět; při meningitidě se však koncentrace v mozkomíšním moku zvyšují. Biotransformace Aztreonam není rozsáhle metabolizován. Hlavní metabolit je inaktivní a vzniká otevřením beta-laktamového kruhu v důsledku hydrolýzy. Údaje o vyloučených látkách naznačují, že přibližně 10 % dávky se vylučuje ve formě tohoto metabolitu. Nebyl pozorován žádný metabolismus avibaktamu v preparátech z lidských jater (mikrozomech a hepatocytech). Nezměněný avibaktam byl hlavní složkou související s léčivem v lidské plazmě a v moči po podání avibaktamu značeného [14C]. Eliminace Terminální poločasy (t½) aztreonamu i avibaktamu po intravenózním podání činí přibližně 2 až 3 hodiny. Aztreonam se vylučuje aktivní tubulární sekrecí a glomerulární filtrací do moči. V moči bylo nalezeno přibližně 75 % až 80 % intravenózní nebo intramuskulární dávky. Radioaktivními složkami v moči byly nezměněný aztreonam (přibližně 65 % vyloučeno do 8 hodin), inaktivní produkt hydrolýzy beta-laktamového kruhu aztreonamu (přibližně 7 %) a neznámé metabolity (přibližně 3 %). Přibližně 12 % aztreonamu se vylučuje ve stolici. Avibaktam se vylučuje v nezměněné formě do moči s renální clearance přibližně 158 ml/min, což kromě glomerulární filtrace vypovídá také o aktivní tubulární sekreci. Procento nezměněného léčiva vyloučeného v moči bylo nezávislé na podané dávce a dosahovalo 83,8 % až 100 % dávky avibaktamu v ustáleném stavu. Méně než 0,25 % avibaktamu se vylučuje ve stolici. Linearita/nelinearita Farmakokinetika aztreonamu a avibaktamu v hodnoceném dávkovém rozmezí (1 500 mg až 2 000 mg aztreonamu; 375 mg až 600 mg avibaktamu) je přibližně lineární. Po opakovaných intravenózních infuzích 1 500 mg / 500 mg aztreonamu/avibaktamu podávaných každých 6 hodin po dobu až 11 dní zdravým dospělým s normální funkcí ledvin nebyla pozorována žádná znatelná akumulace aztreonamu nebo avibaktamu. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin je eliminace aztreonamu a avibaktamu snížená. Průměrné zvýšení AUC avibaktamu je 2,6násobné u subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin (zde definovanou 12
jako CrCl 50 až 79 ml/min); 3,8násobné u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (zde definovanou jako CrCl 30 až 49 ml/min); 7násobné u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min, nevyžadující dialýzu) a 19,5násobné u subjektů s terminálním stadiem renálního onemocnění ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (zde definovanou jako CrCl > 80 ml/min). U pacientů s odhadovanou CrCl ≤ 50 ml/min je nutná úprava dávky, viz bod 4.2. Porucha funkce jater Farmakokinetika avibaktamu u pacientů s poruchou funkce jater jakéhokoli stupně nebyla hodnocena. Zdá se, že aztreonam a avibaktam nejsou významně metabolizovány v játrech, a proto se neočekává, že by porucha funkce jater významně změnila systémovou clearance kterékoli z léčivých látek. Starší pacienti (≥ 65 let) U starších pacientů je průměrný poločas eliminace jak aztreonamu, tak i avibaktamu zvýšený a plazmatická clearance snížená, což odpovídá snížení renální clearance aztreonamu a avibaktamu v souvislosti s věkem. Pediatrická populace Farmakokinetika aztreonamu/avibaktamu u pediatrických pacientů nebyla hodnocena. Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost Pohlaví ani rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku aztreonamu/avibaktamu. V populační farmakokinetické analýze aztreonamu/avibaktamu nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v expozicích u pacientů s indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2 v porovnání s dospělými pacienty s BMI < 30 kg/m2. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Aztreonam Neklinické údaje týkající se aztreonamu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity s aztreonamem podávaným intravenózní cestou nebyly provedeny. Avibaktam Neklinické údaje o avibaktamu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání nebo genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity s avibaktamem nebyly provedeny. Toxicita kombinace aztreonamu a avibaktamu Toxikologická studie kombinovaného podání potkanům trvající 28 dní naznačila, že avibaktam při podávání v kombinaci nezměnil bezpečnostní profil aztreonamu. Reprodukční toxicita Studie aztreonamu na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky z hlediska fertility, těhotenství, embryonálního/fetálního vývoje, porodu nebo postnatálního vývoje. U březích králíků, kterým byl podáván avibaktam v dávkách 300 a 1 000 mg/kg/den, byla pozorována s dávkou související nižší průměrná hmotnost plodu a opožděná osifikace potenciálně související s maternální toxicitou. Plazmatické expoziční hladiny na úrovni NOAEL pro matku a plod (100 mg/kg/den) naznačují střední až nízké rozpětí bezpečnosti. U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na embryofetální vývoj nebo fertilitu. Po podávání avibaktamu potkanům po dobu březosti a laktace nebyl pozorován žádný vliv na přežití, růst 13
nebo vývoj mláďat; došlo však ke zvýšení incidence dilatace ledvinných pánviček a močovodů u méně než 10 % potkaních mláďat při expozici matek vyšší než nebo rovné přibližně 2,8násobku terapeutických expozic u člověka.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Arginin
Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3
Doba použitelnosti
Suchý prášek 3 roky Po rekonstituci Rekonstituovaný obsah injekční lahvičky se má použít do 30 minut k přípravě infuzního roztoku v infuzním vaku nebo zásobního roztoku, který zajistí příslušnou dávku aztreonamu/avibaktamu pro intravenózní infuzi. Po naředění Infuzní vaky Pokud se intravenózní roztok připravuje za použití injekčního roztoku chloridu sodného (0,9%) nebo Ringerova roztoku s laktátem, byla chemická a fyzikální stabilita přípravku připraveného k použití prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a poté na dobu až 12 hodin při teplotě až do 30 °C. Pokud se intravenózní roztok připravuje za použití injekčního roztoku glukózy (5%), byla chemická a fyzikální stabilita přípravku připraveného k použití prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a poté na dobu až 6 hodin při teplotě až do 30 °C. Z mikrobiologického hlediska se má léčivý přípravek použít okamžitě, pokud rekonstituce a ředění nebyly provedeny za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku připraveného k použití jsou v odpovědnosti uživatele a nesmí překročit dobu a podmínky uvedené výše. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Injekční lahvička ze skla třídy I o objemu 30 ml s pryžovou (chlorbutylovou) zátkou a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím krytem. 14
Léčivý přípravek se dodává v baleních po 10 injekčních lahvičkách. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Prášek se musí před použitím rekonstituovat za použití sterilní vody pro injekci a výsledný koncentrát se poté musí okamžitě naředit. Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý až žlutý roztok a neobsahuje viditelné částice. Při přípravě roztoku a jeho podávání je třeba používat standardní aseptické postupy. Dávky musí být připraveny v infuzním vaku odpovídající velikosti. Parenterální léčivé přípravky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice. Každá injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití. Celkový časový interval mezi zahájením rekonstituce a dokončením přípravy intravenózní infuze nemá překročit 30 minut. Přípravek Emblaveo (aztreonam/avibaktam) je kombinovaný přípravek; jedna injekční lahvička obsahuje 1,5 g aztreonamu a 0,5 g avibaktamu ve fixním poměru 3 : 1. Pokyny pro přípravu dávek pro dospělé, v INFUZNÍM VAKU: POZNÁMKA: Následující postup popisuje kroky k přípravě infuzního roztoku s konečnou koncentrací aztreonamu 1,5–40 mg/ml a avibaktamu 0,50–13,3 mg/ml. Před zahájením těchto kroků je třeba provést všechny výpočty. 1. Připravte rekonstituovaný roztok (koncentrace aztreonamu 131,2 mg/ml a koncentrace avibaktamu 43,7 mg/ml): a) Zaveďte jehlu skrz zátku injekční lahvičky a injikujte 10 ml sterilní vody pro injekci. b) Vytáhněte jehlu a injekční lahvičku jemně protřepejte, aby vznikl čirý, bezbarvý až žlutý roztok bez viditelných částic. 2. Připravte konečný infuzní roztok (konečná koncentrace aztreonamu musí být 1,5–40 mg/ml a avibaktamu 0,50–13,3 mg/ml): Infuzní vak: Rekonstituovaný roztok dále nařeďte přenesením správně vypočteného objemu rekonstituovaného roztoku do infuzního vaku, který obsahuje kterýkoli z následujících roztoků: injekční roztok chloridu sodného (0,9%), injekční roztok glukózy (5%), nebo Ringerův roztok s laktátem. Viz tabulka 4 níže.
Tabulka 4. Příprava dávek přípravku Emblaveo pro dospělé, v INFUZNÍM VAKU Celková dávka Objem, který je třeba Konečný objem po (aztreonam/avibaktam) odebrat z injekční naředění v infuzním lahvičky (injekčních vakua,b lahviček) po rekonstituci 2 000 mg / 667 mg 15,2 ml 50 ml až 250 ml 1 500 mg / 500 mg
11,4 ml
50 ml až 250 ml
1 350 mg / 450 mg
10,3 ml
50 ml až 250 ml
750 mg / 250 mg
5,7 ml
50 ml až 250 ml
675 mg / 225 mg Všechny ostatní dávky
5,1 ml Objem (ml) vypočtený na základě požadované dávky:
50 ml až 250 ml Objem (ml) se bude lišit podle dostupných velikostí infuzního vaku a preferované konečné koncentrace. (Musí být 1,5–40 mg/ml aztreonamu a 0,50– 13,3 mg/ml avibaktamu.)
dávka (mg aztreonamu) ÷ 131,2 mg/ml aztreonamu nebo
a
b
dávka (mg avibaktamu) ÷ 43,7 mg/ml avibaktamu Nařeďte na konečnou koncentraci aztreonamu 1,5–40 mg/ml (konečnou koncentraci avibaktamu 0,50–13,3 mg/ml) pro dosažení stability přípravku připraveného k použití na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, poté na dobu až 12 hodin při teplotě až do 30 °C v případě infuzních vaků obsahujících injekční roztok chloridu sodného (0,9%) nebo Ringerův roztok s laktátem. Nařeďte na konečnou koncentraci aztreonamu 1,5–40 mg/ml (konečnou koncentraci avibaktamu 0,50–13,3 mg/ml) k dosažení stability přípravku připraveného k použití na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, poté na dobu až 6 hodin při teplotě až do 30 °C v případě infuzních vaků obsahujících injekční roztok glukózy (5%).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brussels Belgie
REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/24/1808/001
DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. duben 2024
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.