Edurant 25 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EDURANT 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENͨ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rilpivirin-hydrochlorid odpovídající 25 mg rilpivirinu. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 56 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Bílá až téměř bílá kulatá bikonvexní potahovaná tableta o průměru 6,4 mm s vyraženým „TMC“ na jedné straně a „25“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

EDURANT v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 25 kg bez známých mutací spojených s rezistencí ke třídě nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) a s virovou náloží ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml (viz body 4.4 a 5.1). Při užívání přípravku EDURANT je nutno se řídit testováním genotypové rezistence (viz body 4.4 a 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Dávkování Doporučená dávka přípravku EDURANT u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 25 kg je jedna 25mg tableta, která se užívá jednou denně. EDURANT se musí užívat spolu s jídlem (viz bod 5.2). Dispergovatelné tablety Přípravek EDURANT je také k dispozici jako 2,5mg dispergovatelné tablety pro pediatrické pacienty ve věku 2 roky až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 14 kg a méně než 25 kg. Doporučená dávka přípravku EDURANT u těchto pediatrických pacientů je založena na tělesné hmotnosti. Byl pozorován rozdíl v biologické dostupnosti potahované tablety 1x 25 mg a dispergovatelných tablet 10x 2,5 mg, proto nejsou zaměnitelné. Úprava dávkování U pacientů užívajících současně rifabutin má být dávka přípravku EDURANT zvýšena na 50 mg (dvě tablety po 25 mg) jednou denně. Pokud je současné podávání rifabutinu ukončeno, dávka přípravku EDURANT má být snížena na 25 mg jednou denně (viz bod 4.5.).

Vynechaná dávka Jestliže pacient vynechá dávku přípravku EDURANT a vzpomene si na to do 12 hodin od obvyklého užití, musí přípravek užít co nejdříve spolu s jídlem a dále pokračovat podle normálního dávkovacího schématu. Jestliže pacient zapomene užít dávku přípravku EDURANT a vzpomene si na to po více než 12 hodinách od obvyklého užití, vynechanou dávku neužije, ale pokračuje podle obvyklého dávkovacího režimu. Zvrací-li pacient během 4 hodin po užití tohoto přípravku, užije další tabletu přípravku EDURANT spolu s jídlem. Zvrací-li pacient po více než 4 hodinách od užití tohoto přípravku, není třeba užít náhradní dávku přípravku EDURANT až do příští pravidelně naplánované dávky. Zvláštní populace Starší pacienti Informace týkající se užití přípravku EDURANT u pacientů ve věku > 65 let jsou omezené. U starších pacientů není nutná úprava dávky přípravku EDURANT (viz bod 5.2). EDURANT musí tato populace užívat s opatrností. Porucha funkce ledvin EDURANT byl studován zejména u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin je nutno rilpivirin užívat s opatrností. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin lze kombinaci rilpivirinu se silným inhibitorem CYP3A (např. inhibitorem HIV proteázy potencovaným ritonavirem) užít pouze, pokud přínos převýší riziko (viz bod 5.2). Léčba rilpivirinem vedla k předčasnému malému zvýšení hladin kreatininu v séru; tento nárůst se během času neměnil a nepovažuje se za klinicky významný (viz bod 4.8). Porucha funkce jater O užívání přípravku EDURANT u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A nebo B) je omezené množství informací. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno užívat EDURANT s opatrností. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nebyl EDURANT studován. Z tohoto důvodu se EDURANT u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku EDURANT u dětí mladších než 2 roky nebo s tělesnou hmotností méně než 14 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Těhotenství Během těhotenství byly pozorovány nižší expozice rilpivirinu, proto musí být pečlivě sledována virová nálož. Jinak lze zvážit přechod na jiný ART režim (viz body 4.4, 4.6, 5.1 a 5.2). Způsob podání EDURANT se užívá perorálně jednou denně spolu s jídlem (viz bod 5.2). Doporučuje se polykat potahované tablety celé s vodou, nekousat je, ani nedrtit. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. EDURANT se nesmí podávat spolu s dále uvedenými léčivými přípravky, protože se může objevit významný pokles koncentrací rilpivirinu v plazmě (vzhledem k indukci enzymů CYP3A nebo zvýšení pH v žaludku), což může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku EDURANT (viz bod 4.5): 3

antiepileptika karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin; antituberkulotika rifampicin, rifapentin; inhibitory protonové pumpy jako omerazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol; systémově podávaný glukokortikoid dexamethason, s výjimkou léčby jednou dávkou; třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Virologické selhání a vývoj rezistence EDURANT nebyl hodnocen u pacientů s předchozím virologickým selháním při jiné antiretrovirové léčbě. Seznam mutací spojených s rezistencí na rilpivirin uvedený v bodu 5.1 je vodítkem pouze pro užití přípravku EDURANT u dosud neléčené populace. Podle souhrnné analýzy účinnosti z hodnocení fáze 3 TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE) u dospělých po dobu 96 týdnů léčby bylo u pacientů léčených rilpivirinem s počáteční virovou náloží > 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml větší riziko virologického selhání (18,2 % u rilpivirinu proti 7,9 % u efavirenzu) ve srovnání s pacienty s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml (5,7 % u rilpivirinu proti 3,6 % u efavirenzu). Vyšší riziko virologického selhání bylo pozorováno ve větvi s rilpivirinem v prvních 48 týdnech těchto hodnocení (viz bod 5.1). U pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml, u kterých došlo k virovému selhání, se objevil vyšší podíl rezistence ke třídě nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) vyvolané léčbou. Rezistence spojená s lamivudinem/emtricitabinem se vyvinula více u pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání na rilpivirinu, než u pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání při léčbě efavirenzem (viz bod 5.1). Nálezy u dospívajících a pediatrických pacientů v klinickém hodnocení TMC278-C213 byly celkově v souladu s těmito daty. V klinickém hodnocení TMC278HTX2002 nebyla pozorována žádná virologická selhání (podrobné informace viz bod 5.1). Léčeni rilpivirinem mají být pouze pacienti s pravděpodobně dobrou adherencí k antiretrovirové léčbě, protože suboptimální adherence může vést k rozvoji rezistence a ke ztrátě budoucích možností léčby. Podobně jako u jiných antiretrovirových léčivých přípravků je nutno se při užívání rilpivirinu řídit testováním rezistence (viz bod 5.1). Kardiovaskulární systém V supraterapeutických dávkách (75 a 300 mg jednou denně) byl rilpivirin spojen s prodloužením QTc intervalu na elektrokardiogramu (EKG) (viz body 4.5, 4.8 a 5.2). EDURANT v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným účinkem na QTc. EDURANT je nutno užívat s opatrností při současném podávání s léčivými přípravky se známým rizikem torsade de pointes. Syndrom imunitní reaktivace U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí se může při zahájení CART vyskytnout zánětlivá reakce vyvolaná asymptomatickými nebo reziduálními oportunními patogeny, která může být příčinou závažných klinických stavů nebo zhoršení symptomů. Reakce tohoto typu byly obvykle pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná bakterií Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny, a pokud je to nutné, zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Těhotenství Přípravek EDURANT lze užívat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos převyšuje jeho potenciální riziko. Nízké expozice rilpivirinu byly pozorovány při užívání v dávce 25 mg jednou denně během těhotenství. Ve studiích fáze 3 souvisela nižší expozice rilpivirinu podobná té během těhotenství se zvýšeným rizikem virologického selhání, proto musí být pečlivě sledována virová nálož (viz body 4.6, 5.1 a 5.2). Alternativně je možné zvážit přechod na jiný ART režim. Důležité informace o některých složkách přípravku EDURANT EDURANT obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici rilpivirinu Rilpivirin je primárně metabolizován cytochromem P450 (CYP)3A. Léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A, mohou proto ovlivňovat clearance rilpivirinu (viz bod 5.2). Při současném podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A, bylo pozorováno snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě, což může snížit terapeutický účinek rilpivirinu. Při současném podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, bylo pozorováno zvýšení koncentrace rilpivirinu v plazmě. Současné podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které zvyšují pH v žaludku, může vést ke snížení koncentrací rilpivirinu v plazmě, což může případně snížit terapeutický účinek přípravku EDURANT. Léčivé přípravky, které jsou ovlivněny užitím rilpivirinu Nepředpokládá se, že by rilpivirin v doporučené dávce měl klinicky významný vliv na expozici léčivým přípravkům metabolizovaným enzymy CYP. Rilpivirin inhibuje in vitro P-glykoprotein (IC50 je 9,2 μmol). V klinické studii neovlivňoval rilpivirin významně farmakokinetiku digoxinu. Nelze však úplně vyloučit, že rilpivirin může zvýšit expozici jiným léčivým přípravkům transportovaným P-glykoproteinem, které jsou citlivější k inhibici P-gp ve střevě, např. dabigatran-etexilátu. Rilpivirin je in vitro inhibitor transportního systému MATE-2K s IC50 < 2,7 nM. Klinický význam tohoto poznatku není v současné době znám. Známé a teoretické interakce s vybranými antiretrovirovými a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka interakcí Studie interakcí byly provedeny jen u dospělých. Interakce mezi rilpivirinem a současně podávanými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 (zvýšení je označeno jako „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“, neaplikovatelné „NA“, interval spolehlivosti jako „CI“).

5. Tabulka 1: INTERAKCE A DOPORUČENÁ DÁVKA S DALŠÍMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY

Léčivé přípravky podle Interakce Doporučení pro současné podávání terapeutických oblastí Průměrná geometrická změna (%) ANTIINFEKTIVA Antiretrovirové látky HIV NRTI/N[t]RTI Didanosin*# AUC didanosinu ↑ 12 % Není nutná úprava dávkování. 400 mg jednou denně Cmin didanosinu NA Didanosin je nutno podávat alespoň Cmax didanosinu ↔ dvě hodiny před nebo alespoň čtyři AUC rilpivirinu ↔ hodiny po podání rilpivirinu. Cmin rilpivirinu ↔ Cmax rilpivirinu ↔ Tenofovir disoproxil *# AUC tenofoviru ↑ 23 % Není nutná úprava dávkování. 245 mg jednou denně Cmin tenofoviru ↑ 24 % Cmax tenofoviru↑ 19 % AUC rilpivirinu ↔ Cmin rilpivirinu ↔ Cmax rilpivirinu ↔ Další NRTI Nebylo studováno. Neočekávají se Není nutná úprava dávkování. (abakavir, emtricitabin, klinicky relevantní lékové interakce. lamivudin, stavudin a zidovudin) HIV NNRTI NNRTI Nebylo studováno. Současné podávání rilpivirinu s dalšími (delavirdin, efavirenz, NNRTI se nedoporučuje. etravirin, nevirapin) HIV PI – se současným podáním nízké dávky ritonaviru Darunavir/ritonavir*# AUC darunaviru ↔ Současné užívání rilpivirinu s PI 800/100 mg jednou Cmin darunaviru ↓ 11 % potencovanými ritonavirem způsobuje denně Cmax darunaviru ↔ zvýšení koncentrace rilpivirinu AUC rilpivirinu ↑ 130 % v plazmě, ale není nutná úprava Cmin rilpivirinu ↑ 178 % dávkování. Cmax rilpivirinu ↑ 79 % Lopinavir/ritonavir (měkké želatinové tobolky)*# 400/100 mg dvakrát denně

(inhibice enzymů CYP3A) AUC lopinaviru ↔ Cmin lopinaviru ↓ 11 % Cmax lopinaviru ↔ AUC rilpivirinu ↑ 52 % Cmin rilpivirinu ↑ 74 % Cmax rilpivirinu ↑ 29 %

(inhibice enzymů CYP3A) Další potencované PI Nebylo studováno. (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, sachinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) HIV PI – bez současného podání nízké dávky ritonaviru Nepotencované PI Nebylo studováno. Očekává se vyšší (atazanavir, expozice rilpivirinu. fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) (inhibice enzymů CYP3A) Antagonisté CCR5 Maravirok Nebylo studováno. Neočekávají se klinicky relevantní lékové interakce.

6. Není nutná úprava dávkování.

Není nutná úprava dávkování.

HIV inhibitory integrázy Raltegravir*

AUC raltegraviru ↑ 9 % Cmin raltegraviru ↑ 27 % Cmax raltegraviru ↑ 10 % AUC rilpivirinu ↔ Cmin rilpivirinu ↔ Cmax rilpivirinu ↔

Není nutná úprava dávkování.

Další antiretrovirové látky Ribavirin Nebylo studováno. Neočekávají se klinicky relevantní lékové interakce. Simeprevir* simeprevir AUC ↔ simeprevir Cmin ↔ simeprevir Cmax ↑ 10% rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin ↑ 25% rilpivirin Cmax ↔ DALŠÍ LÁTKY ANTIEPILEPTIKA Karbamazepin Nebylo studováno. Očekávají se Oxkarbazepin významné poklesy koncentrací Fenobarbital rilpivirinu v plazmě. Fenytoin (indukce enzymů CYP3A) AZOLOVÁ ANTIMYKOTIKA Ketokonazol*# AUC ketokonazolu ↓ 24 % 400 mg jednou denně Cmin ketokonazolu ↓ 66 % Cmax ketokonazolu ↔

Není nutná úprava dávkování. Není nutná úprava dávkování.

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci s těmito antiepileptiky, protože současné podání může vést ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3). Při doporučené dávce 25 mg jednou denně není při současném podávání rilpivirinu s ketokonazolem nutná úprava dávkování.

(indukce CYP3A vzhledem k vysoké dávce rilpivirinu v tomto hodnocení) AUC rilpivirinu ↑ 49 % Cmin rilpivirinu ↑ 76 % Cmax rilpivirinu ↑ 30 % Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol

(inhibice enzymů CYP3A) Nebylo studováno. Současné užívání přípravku EDURANT s azolovými antimykotiky může způsobit zvýšení koncentrací rilipivirinu v plazmě.

(inhibice enzymů CYP3A) TUBERKULOSTATIKA Rifabutin* AUC rifabutinu ↔ 300 mg jednou denně† Cmin rifabutinu ↔ Cmax rifabutinu ↔ AUC 25-O-desacetyl-rifabutinu ↔ Cmin 25-O-desacetyl-rifabutinu ↔ Cmax 25-O-desacetyl-rifabutinu ↔ 300 mg jednou denně (+25 mg rilpivirinu jednou denně)

AUC rilpivirinu ↓ 42 % Cmin rilpivirinu ↓ 48 % Cmax rilpivirinu ↓ 31 %

300 mg jednou denně (+50 mg rilpivirinu jednou denně)

AUC rilpivirinu ↑ 16 %* Cmin rilpivirinu ↔* Cmax rilpivirinu ↑ 43 %* * ve srovnání s 25 mg rilpivirinu podávaného samostatně jednou denně

(indukce enzymů CYP3A)

7. Není nutná úprava dávkování.

Během současného podávání rilpivirinu s rifabutinem má být dávka rilpivirinu zvýšena z 25 mg jednou denně na 50 mg jednou denně. Pokud je současné podávání rifabutinu ukončeno, dávka rilpivirinu má být snížena na 25 mg jednou denně.

Rifampicin*# 600 mg jednou denně

Rifapentin

AUC rifampicinu ↔ Cmin rifampicinu NA Cmax rifampicinu ↔ AUC 25-desacetyl-rifampicinu ↓ 9 % Cmin 25-desacetyl-rifampicinu NA Cmax 25-desacetyl-rifampicinu ↔ AUC rilpivirinu ↓ 80 % Cmin rilpivirinu ↓ 89 % Cmax rilpivirinu ↓ 69 % (indukce enzymů CYP3A) Nebylo studováno. Očekávají se významné poklesy koncentrací rilpivirinu v plazmě.

(indukce enzymů CYP3A) MAKROLIDOVÁ ANTIBIOTIKA Klarithromycin Nebylo studováno. Očekává se Erythromycin zvýšená expozice rilpivirinu.

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci s rifampicinem, protože současné podávání pravděpodobně povede ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3).

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci s rifapentinem, protože současné podávání pravděpodobně povede ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3). Je-li to možné, je třeba zvážit jinou variantu, jako azithromycin.

(inhibice enzymů CYP3A) GLUKOKORTIKOIDY Dexamethason ( systémově podávaný, s výjimkou užití jednorázové dávky)

(indukce enzymů CYP3A)

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci se systémově podávaným dexamethasonem (s výjimkou jednorázové dávky), protože současné podávání může vést ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3). Zejména pro dlouhodobé použití je nutno uvažovat o jiných variantách.

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY Omeprazol*# AUC omeprazolu ↓ 14 % 20 mg jednou denně Cmin omeprazolu NA Cmax omeprazolu ↓ 14 % AUC rilpivirinu ↓ 40 % Cmin rilpivirinu ↓ 33 % Cmax rilpivirinu ↓ 40 %

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci s inhibitory protonové pumpy, protože současné podávání pravděpodobně povede ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3).

Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol

Nebylo studováno. Očekávají se na dávce závislé poklesy koncentrací rilpivirinu v plazmě.

(snížená absorpce vzhledem ke zvýšení pH v žaludku) Nebylo studováno. Očekávají se významné poklesy koncentrací rilpivirinu v plazmě.

(snížená absorpce vzhledem ke zvýšení pH v žaludku) ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORŮ Famotidin*# AUC rilpivirinu ↓ 9 % 40 mg jednorázová Cmin rilpivirinu NA dávka užitá 12 hodin Cmax rilpivirinu ↔ před rilpivirinem Famotidin*# AUC rilpivirinu ↓ 76 % 40 mg jednorázová Cmin rilpivirinu NA dávka užitá 2 hodiny Cmax rilpivirinu ↓ 85 % před rilpivirinem (snížená absorpce vzhledem ke zvýšení pH v žaludku) Famotidin*# AUC rilpivirinu ↑ 13 % 40 mg jednorázová Cmin rilpivirinu NA dávka užitá 4 hodiny po Cmax rilpivirinu ↑ 21 % rilpivirinu

8. Kombinaci rilpivirinu a antagonisty

H2-receptorů je nutno užívat se zvláštní opatrností. Je možné užít pouze antagonisty H2-receptorů, které lze dávkovat jednou denně. Je nutné užít přísné dávkovací schema s užitím antagonisty H2-receptorů alespoň 12 hodin před užitím nebo alespoň 4 hodin po užití rilpivirinu.

Cimetidin Nizatidin Ranitidin ANTACIDA Antacida (např. hydroxid hlinitý nebo hořečnatý, uhličitan vápenatý)

Nebylo studováno. (snížená absorpce vzhledem ke zvýšení pH v žaludku) Nebylo studováno. Očekávají se významné poklesy koncentrací rilpivirinu v plazmě.

(snížená absorpce vzhledem ke zvýšení pH v žaludku) NARKOTICKÁ ANALGETIKA Methadon* AUC R(-) methadonu ↓ 16 % 60 - 100 mg jednou Cmin R(-) methadonu ↓ 22 % denně, Cmax R(-) methadonu ↓ 14 % individualizovaná dávka AUC rilpivirinu ↔* Cmin rilpivirinu ↔* Cmax rilpivirinu ↔* * na základě historických kontrol ANTIARYTMIKA Digoxin* AUC digoxinu ↔ Cmin digoxinu NA Cmax digoxinu ↔ ANTIKOAGULANCIA Dabigatran-etexilát Nebylo studováno. Riziko zvýšení koncentrací dabigatranu v plazmě nelze vyloučit.

Kombinaci rilpivirinu a antacida je nutno užívat se zvláštní opatrností. Antacida lze podávat minimálně 2 hodiny před nebo alespoň 4 hodiny po rilpivirinu. Při zahájení současného podávání methadonu s rilpivirinem není nutná úprava dávkování. Doporučuje se však klinické monitorování, protože udržovací léčbu methadonem je u některých pacientů nutno upravovat. Není nutná úprava dávkování.

Kombinaci rilpivirinu a dabigatran-etexilátu je nutno užívat s opatrností.

(inhibice P-gp ve střevě) ANTIDIABETIKA Metformin* 850 mg jednorázová dávka

AUC metforminu ↔ Cmin metforminu NA Cmax metforminu ↔

Není nutná úprava dávkování.

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY Třezalka tečkovaná Nebylo studováno. Očekávají se (Hypericum významné poklesy koncentrací perforatum) rilpivirinu v plazmě. (indukce enzymů CYP3A) ANALGETIKA Paracetamol*# 500 mg jednorázová dávka

AUC paracetamolu ↔ Cmin paracetamolu NA Cmax paracetamolu ↔ AUC rilpivirinu ↔ Cmin rilpivirinu ↑ 26 % Cmax rilpivirinu ↔ PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE Ethinylestradiol* AUC ethinylestradiolu ↔ 0,035 mg jednou denně Cmin ethinylestradiolu ↔ Norethisteron* Cmax ethinylestradiolu ↑ 17 % 1 mg jednou denně AUC norethisteronu ↔ Cmin norethisteronu ↔ Cmax norethisteronu ↔ AUC rilpivirinu ↔* Cmin rilpivirinu ↔* Cmax rilpivirinu ↔* * na základě historických kontrol

9. Rilpivirin se nesmí užívat současně s přípravky s obsahem třezalky

tečkované, protože současné podávání může vést ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3). Není nutná úprava dávkování.

Není nutná úprava dávkování.

INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY Atorvastatin*# AUC atorvastatinu ↔ 40 mg jednou denně Cmin atorvastatinu ↓ 15 % Cmax atorvastatinu ↑ 35 % AUC rilpivirinu ↔ Cmin rilpivirinu ↔ Cmax rilpivirinu ↓ 9 % INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5) Sildenafil*# AUC sildenafilu ↔ 50 mg jednorázová Cmin sildenafilu NA dávka Cmax sildenafilu ↔ AUC rilpivirinu ↔ Cmin rilpivirinu ↔ Cmax rilpivirinu ↔ Vardenafil Nebylo studováno. Tadalafil * #

†

Není nutná úprava dávkování.

Není nutná úprava dávkování.

Není nutná úprava dávkování.

Interakce mezi rilpivirinem a léčivým přípravkem byly vyhodnoceny v rámci klinického hodnocení. Ostatní zmíněné lékové interakce se předpokládají. Toto hodnocení interakcí bylo provedeno s dávkou vyšší než je doporučená dávka rilpivirinu, aby se posoudil maximální vliv na současně podávaný léčivý přípravek. Doporučené dávkování je aplikovatelné na doporučenou dávku rilpivirinu 25 mg jednou denně. Tato studie interakcí byla provedena s dávkou vyšší než je doporučená dávka rilpivirinu.

Léčivé přípravky prodlužující QT O farmakodynamické interakci mezi rilpivirinem a léčivými přípravky, které prodlužují QTc interval na EKG, je dostupné omezené množství informací. V hodnocení se zdravými dobrovolníky se ukázalo, že supraterapeutické dávky rilpivirinu (75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně) prodlužují QTc interval na EKG (viz bod 5.2). EDURANT je nutno užívat s opatrností při současném podávání s přípravky s rizikem torsade de pointes. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Malé množství údajů o těhotných ženách (výsledky z 300-1000 těhotenství) nenaznačuje žádnou malformativní nebo feto/neonatální toxicitu rilpivirinu (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Nižší expozice rilpivirinu byly pozorovány během těhotenství, proto musí být pečlivě sledována virová nálož. Studie na zvířatech neukazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud je to nutné, lze zvážit užívání rilpivirinu v průběhu tehotenství. Kojení Není známo, zda se rilpivirin vylučuje do mateřského mléka. Rilpivirin se vylučuje do mléka potkanů. Z důvodů možných nežádoucích účinků u kojených dětí, mají být matky poučeny, že nemají kojit, pokud užívají rilpivirin. Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily. Fertilita U lidí nejsou dostupné žádné údaje o účincích rilpivirinu na fertilitu. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány klinicky významné účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

EDURANT nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně u některých pacientů užívajících EDURANT byly pozorovány únava, závrať a somnolence, což je nutno vzít v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti Během programu klinického vývoje (1 368 pacientů z kontrolovaných studií fáze 3 TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE)) zaznamenalo 55,7 % subjektů nejméně jeden nežádoucí účinek (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (NÚ) (≥ 2 %), které byly nejméně střední závažnosti, byly deprese (4,1 %), bolesti hlavy (3,5 %), nespavost (3,5 %), vyrážka (2,3 %) a bolesti břicha (2,0 %). Nejčastější závažné NÚ související s léčbou byly hlášeny u 7 (1,0 %) pacientů léčených rilpivirinem. Medián doby expozice u pacientů v rameni s rilpivirinem byl 104,3 týdne a v rameni s efavirenzem 104,1 týdne. Většina nežádoucích účinků se vyskytla během prvních 48 týdnů léčby. Vybrané klinické laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4), které se objevily u pacientů během léčby přípravkem EDURANT považované za NÚ, byly zvýšení pankreatické amylázy (3,8 %), zvýšení AST (2,3 %), zvýšení ALT (1,6 %), zvýšení LDL cholesterolu (nalačno, 1,5 %), snížení počtu leukocytů (1,2 %), zvýšení lipázy (0,9 %), zvýšení bilirubinu (0,7 %), zvýšení triacylglycerolů (nalačno, 0,6 %), snížení hemoglobinu (0,1 %), snížení počtu trombocytů (0,1 %) a zvýšení celkového cholesterolu (nalačno, 0,1 %). Přehledný souhrn nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů léčených rilpivirinem jsou uvedeny v Tabulce 2. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence výskytu jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 a < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 a < 1/100). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající frekvencí. Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u antiretrovirové léčby rilpivirinem dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (souhrnné údaje z hodnocení po 96 týdnech studie fáze 3 ECHO a THRIVE) n = 686 Třídy orgánových systémů Kategorie frekvence Nežádoucí účinky (Rilpivirin + BR) Poruchy krve a lymfatického časté snížení počtu leukocytů systému snížení hemoglobinu snížení počtu trombocytů Poruchy imunitního systému méně časté syndrom imunitní reaktivace Poruchy metabolismu a výživy velmi časté zvýšení celkového cholesterolu (nalačno) zvýšení LDL cholesterol (nalačno) časté snížení chuti k jídlu zvýšení triacylglycerolů (nalačno) Psychiatrické poruchy velmi časté nespavost časté abnormální sny deprese poruchy spánku depresivní nálada Poruchy nervového systému velmi časté bolest hlavy závratě časté somnolence Gastrointestinální poruchy velmi časté nauzea zvýšení pankreatické amylázy 11

časté

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

bolest břicha zvracení zvýšení lipázy diskomfort v oblasti břicha sucho v ústech zvýšení aminotransferáz zvýšení bilirubinu vyrážka únava

velmi časté časté časté časté

BR = základní léčba n = počet pacientů

Laboratorní abnormality Ve skupině s rilpivirinem byla podle analýzy hodnocení fáze 3 ECHO a THRIVE po 96 týdnech střední změna oproti výchozí hodnotě u celkového cholesterolu (nalačno) 5 mg/dl, u HDL cholesterolu (nalačno) 4 mg/dl, u LDL cholesterolu (nalačno) 1 mg/dl a u trigliceridů (nalačno) -7 mg/dl. Popis vybraných nežádoucích účinků Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Pediatrická populace (ve věku 12 let do méně než 18 let) Kohorta 1 klinického hodnocení TMC278-C213 Posouzení bezpečnosti je založeno na analýze kohorty 1 ve 48. týdnu otevřené jednoramenné studie fáze 2, TMC278-C213, ve které 36 dosud neléčených dospívajících pacientů s tělesnou hmotností nejméně 32 kg infikovaných virem HIV-1 dostávalo rilpivirin (25 mg jednou denně) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Medián doby expozice u pacientů byl 63,5 týdne. Žádný pacient neukončil léčbu z důvodu nežádoucích účinků. Nebyly pozorovány žádné nové nežádoucí účinky v porovnání s těmi, které se vyskytly u dospělých. Většina nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené u kohorty 1 ve studii TMC278-C213 (všechny stupně, ≥ 10 %) byly bolest hlavy (19,4 %), deprese (19,4 %), somnolence (13,9 %) a nauzea (11,1 %). Nebyly hlášeny odchylky laboratorních testů pro AST/ALT stupně 3 – 4 nebo nežádoucí účinky zvýšení aminotransferáz stupně 3 – 4. V analýze kohorty 1 studie TMC278-C213 u dospívajících nebyly ve 240. týdnu zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy. Pediatrická populace (2 roky až méně než 12 let věku) Kohorta 2 klinického hodnocení TMC278-C213 Kohorta 2 jednoramenného, otevřeného klinického hodnocení fáze 2, TMC278-C213, byla navržena k vyhodnocení bezpečnosti rilpivirinu v dávkách 12,5, 15 a 25 mg jednou denně upravených podle tělesné hmotnosti u pacientů infikovaných HIV-1 (ve věku 6 až méně než 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 17 kg) dosud neléčených antiretrovirovou terapií (viz bod 5.1). Medián trvání expozice u pacientů v analýze ke 48. týdnu (včetně prodloužení po 48. týdnu) byl 69,5 (rozmezí 35 až 218) týdne. Všechny nežádoucí účinky byly mírné nebo středně závažné. Nežádoucími účinky hlášenými u nejméně 2 účastníků, bez ohledu na závažnost, byly: snížení chuti k jídlu (3/18; 16,7 %), zvracení (2/18; 11,1 %), zvýšení ALT (2/18; 11,1 %), zvýšení AST (2/18; 11,1 %) a vyrážka (2/18; 11,1 %). 12

Žádný pacient nepřerušil léčbu z důvodu nežádoucích účinků. V porovnání s nežádoucími účinky pozorovanými u dospělých nebyly žádné nové nežádoucí účinky zjištěny. TMC278HTX2002 Jednoramenné, otevřené klinické hodnocení fáze 2, TMC278HTX2002, bylo navrženo k vyhodnocení bezpečnosti rilpivirinu v dávkách 12,5, 15 a 25 mg jednou denně upravených na tělesnou hmotnost u virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV-1 (ve věku 2 roky až méně než 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 10 kg) (viz bod 5.1). Medián trvání expozice u pacientů v analýze ke 48. týdnu byl 48,4 (rozmezí 47 až 52) týdne. Všechny nežádoucí účinky byly mírné nebo středně závažné. Nežádoucími účinky hlášenými u nejméně 2 účastníků, bez ohledu na závažnost, byly: zvracení (4/26; 15,4 %), bolesti břicha (3/26; 11,5 %), nauzea (2/26; 7,7 %), zvýšení ALT (3/26; 11,5 %), zvýšení AST (2/26; 7,7 %) a snížení chuti k jídlu (2/26; 7,7 %). Žádný pacient nepřerušil léčbu z důvodu nežádoucích účinků. V porovnání s nežádoucími účinky pozorovanými u dospělých nebyly žádné nové nežádoucí účinky zjištěny. Bezpečnost a účinnost rilpivirinu u dětí mladších 2 let nebo s tělesnou hmotností méně než 14 kg nebyly stanoveny. Další zvláštní populace Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C U pacientů infikovaných také virem hepatitidy B nebo C léčených rilpivirinem byla incidence zvýšení jaterních enzymů vyšší než u pacientů léčených rilpivirinem, kteří neměli souběžnou nákazu. Stejný nález byl také ve skupině s efavirenzem. Farmakokinetická expozice rilpivirinu u souběžně infikovaných pacientů byla srovnatelná s expozicí bez souběžné nákazy. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích učinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Na léčbu předávkování přípravkem EDURANT není specifické antidotum. Zkušenost s předávkováním rilpivirinem u lidí je omezená. Symptomy předávkování mohou zahrnovat bolesti hlavy, nauzeu, závrať a/nebo abnormální sny. Léčba předávkování rilpivirinem spočívá v obecných podpůrných opatřeních, včetně monitorování vitálních funkcí a EKG (interval QT) a sledování klinického stavu pacienta. Další léčba má probíhat dle klinické indikace nebo podle doporučení Toxikologického informačního centra, tam kde je k dispozici. Vzhledem k tomu, že se rilpivirin silně váže na bílkoviny plazmy, je nepravděpodobné, že by dialýza vedla k významnému odstranění léčivé látky. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), ATC kód: J05AG05

Mechanismus účinku Rilpivirin je diarylpyrimidin NNRTI viru HIV-1. Účinnost rilpivirinu je způsobena nekompetitivní inhibicí HIV-1 reverzní transkriptázy (RT). Rilpivirin neinhibuje lidské celulární DNA polymerázy α, β a γ. Antivirová aktivita in vitro Rilpivirin vykazuje účinnost proti laboratorním kmenům divokého typu viru HIV-1 v akutně infikovaných T-buněčných liniích s mediánem EC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Ačkoli se u rilpivirinu in vitro prokázala omezená účinnost proti HIV-2 s hodnotou EC50 v rozmezí 2 510 až 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), léčba infekce HIV-2 rilpivirinem se nedoporučuje, protože neexistují klinické údaje. U rilpivirinu se prokázala také antivirová účinnost proti širokému spektru HIV-1 primárních izolátů skupiny M (subtypy A, B, C, D, F, G, H) s EC50 v rozmezí 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml) a primárních izolátů skupiny O s EC50 v rozmezí 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml). Rezistence Buněčné kultury Kmeny rezistentní k rilpivirinu byly vyselektovány v buněčných kulturách počínaje divokým typem HIV-1 různých původů a subtypů až po NNRTI rezistentní HIV-1. Nejčastěji pozorované mutace spojené s rezistencí, které se vyskytly, zahrnovaly L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. Rezistence rilpivirinu byla stanovena jako násobná změna v hodnotě EC50 (FC) nad biologickou limitní hodnotou (rozhraní)(BCO) vzorku. Dosud neléčení dospělí pacienti Pro analýzu rezistence byla užita širší definice virologického selhání než pro primární analýzu účinnosti. Podle souhrnné analýzy rezistence ve 48. týdnu z hodnocení fáze 3 mělo 62 (z celkových 72) virologických selhání ve skupině s rilpivirinem údaje o rezistenci na počátku a v době selhání. V této analýze byly mutace spojené s rezistencí (RAM) k NNRTI, které se vyvinuly alespoň při 2 virologických selháních rilpivirinu: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I na počátku neovlivňovala odpověď. Substituce E138K se objevila nejčastěji během léčby rilpivirinem obyčejně v kombinaci se substitucí M184I. V analýze ve 48. týdnu mělo 31 ze 62 virologických selhání rilpivirinu současně RAM k NNRTI a NRTI; 17 z těchto 31 mělo kombinaci E138K a M184I. Nejčastější mutace byly totožné v analýzách ve 48. týdnu a v 96. týdnu. Podle souhrnné analýzy rezistence v 96. týdnu byly pozorovány nižší podíly virologického selhání v druhých 48 týdnech než během prvních 48 týdnů léčby. Podle souhrnné analýzy od 48. do 96. týdne se vyskytlo 24 (3,5 %) dalších virologických selhání ve skupině s rilpivirinem a 14 (2,1 %) dalších virologických selhání ve skupině s efavirenzem. Z těchto virologických selhání 9/24, resp. 4/14 bylo u pacientů s počáteční virovou náloží < 100 000 kopií/ml. Dosud neléčení pediatričtí pacienti ve věku 12 až méně než 18 let V analýze rezistence ve 240. týdnu u kohorty 1 studie TMC278-C213 byly mutace související s rezistencí na rilpivirin (RAM) pozorovány u 46,7 % (7/15) subjektů s virologickým selháním a genotypovými údaji po zahájení studie. Všechny subjekty s mutacemi souvisejícími s rezistencí na rilpivirin rovněž měly v posledním časovém bodě s genotypovými údaji nejméně 1 mutaci související s rezistencí na NRTI. Dosud neléčení pediatričtí pacienti ve věku 6 až méně než 12 let V závěrečné analýze rezistence u kohorty 2 studie TMC278-C213 byly mutace související s rezistencí (RAM) na rilpivirin pozorovány u 83,3 % (5/6) subjektů s genotypovými údaji po zahájení studie; 14

z nich se 2/6 vyskytly během prvních 48 týdnů a 4 subjekty s RAM na rilpivirin měly v údajích o genotypu v posledním časovém bodě po zahájení studie také nejméně 1 RAM k NRTI, která se vyskytla během léčby. Virologicky suprimované pediatrické subjekty ve věku 2 roky až méně než 12 let V klinickém hodnocení TMC278HTX2002 nedošlo u žádného subjektu k virologickému selhání a u žádného subjektu nebyla pozorována rezistence, která vznikla během léčby. Vezmou-li se v úvahu všechny dostupné in vitro a in vivo údaje u dosud neléčených pacientů, jsou mutace spojené s rezistencí přítomné na počátku, které pravděpodobně ovlivňují účinnost rilpivirinu: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I a M230L. Tyto mutace spojené s rezistencí k rilpivirinu by měly ovlivnit pouze použití přípravku EDURANT u dosud neléčených pacientů. Tyto mutace spojené s rezistencí byly odvozeny z in vivo údajů pouze pro dosud neléčené pacienty, a proto je nelze použít pro předpověď účinnosti rilpivirinu u pacientů, u kterých režim obsahující antivirotika již dříve selhal. Podobně jako u ostatních antivirotik se použití přípravku EDURANT má řídit testováním rezistence. Zkřížená rezistence NNRTI mutované viry vázané k místu V souboru 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou mutací spojenou s rezistencí na RT pozici spojenou s NNRTI rezistencí, včetně nejčastěji nalezených K103N a Y181C, vykázal rilpivirin účinnost proti 64 (96 %) těmto kmenům. Jediné mutace spojené s rezistencí spojené se ztrátou citlivosti k rilpivirinu byly: K101P, Y181I a Y181V. Substituce K103N sama o sobě nevedla ke snížení citlivosti k rilpivirinu, ale v kombinaci K103N a L100I vedla k 7krát snížené citlivosti k rilpivirinu. Rekombinantní klinické izoláty Rilpivirin si uchoval citlivost (FC ≤ BCO) k 62 % ze 4 786 HIV-1 rekombinantních klinických izolátů rezistentních k efavirenzu a/nebo nevirapinu. Dosud neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1 Podle souhrnné analýzy rezistence po 96. týdnu z hodnocení fáze 3 (ECHO a THRIVE) 42 z 86 subjektů s virologickým selháním k rilpivirinu vykázalo akutní rezistenci k rilpivirinu při léčbě (genotypová analýza). U těchto pacientů byla pozorována dále uvedená fenotypová zkřížená rezistence k dalším NNRTI: etravirin 32/42, efavirenz 30/42 a nevirapin 16/42. U pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml vykázalo 9 z 27 pacientů s virologickým selháním k rilpivirinu akutní rezistenci k rilpivirinu při léčbě (genotypová analýza) s následující frekvencí fenotypové zkřížené rezistence: etravirin 4/9, efavirenz 3/9 a nevirapin 1/9. Účinky na EKG Vliv rilpivirinu v doporučené dávce 25 mg jednou denně na interval QTcF byl hodnocen v randomizované placebem a aktivně (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolované studii ve zkříženém uspořádání u 60 zdravých dobrovolníků s 13 měřeními v rovnovážném stavu během 24 hodin. EDURANT v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc. Při hodnocení supraterapeutických dávek rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně u zdravých dobrovolníků byly maximální průměrné rozdíly přizpůsobené času (95 % horní interval spolehlivosti) v QTcF oproti placebu, po korekci na výchozí stav, 10,7 (15,3) a 23,3 (28,4) ms. Podání rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v rovnovážném stavu vedlo k navýšení střední Cmax přibližně 2,6násobně, resp. 6,7násobně oproti průměrné Cmax pozorované s obvyklou dávkou rilpivirinu 25 mg jednou denně.

Klinická účinnost a bezpečnost Dospělá populace Dosud neléčené dospělé subjekty Průkaz účinnosti rilpivirinu je založen na analýze 96týdenních údajů z 2 randomizovaných dvojitě slepých aktivně kontrolovaných studií fáze 3 TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE). Obě studie měly identická uspořádání s výjimkou základní léčby (BR). V analýze účinnosti v týdnu 96 byl hodnocen podíl virologických odpovědí [potvrzená nedetekovatelná virová nálož (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml)] u pacientů dostávajících rilpivirin25 mg jednou denně navíc k BR oproti pacientům dostávajícím efavirenz 600 mg jednou denně navíc k BR. V obou studiích byla pozorována podobná účinnost rilpivirinu, což prokazuje noninferioritu vzhledem k efavirenzu. Byli zahrnuti dosud neléčení pacienti infikovaní virem HIV-1, kteří měli hladinu HIV-1 RNA v plazmě ≥ 5 000 kopií/ml a u nichž se při screeningu ukázala citlivost k N(t)RTI a nepřítomnost specifických mutací spojených s rezistencí k NNRTI. Ve studii ECHO byla BR spojena s N(t)RTI: tenofovir-disoproxil-fumarát a emtricitabin. Ve studii THRIVE se BR skládala ze 2 investigátorem vybraných N(t)RTI: tenofovir-disoproxil-fumarát a emtricitabin nebo zidovudin a lamivudin nebo abakavir a lamivudin. Ve studii ECHO byla randomizace provedena podle zjištěné virové nálože. Ve studii THRIVE byla randomizace provedena podle zjištěné virové nálože a podle N(t)RTI BR. Tato analýza zahrnovala 690 pacientů ve studii ECHO a 678 pacientů ve studii THRIVE, kteří dokončili 96 týdnů léčby nebo ukončili léčbu dříve. V souhrnné analýze studií ECHO a THRIVE byly demografické a výchozí charakteristiky vyrovnané mezi skupinou s rilpivirinem a skupinou s efavirenzem. Tabulka 3 ukazuje vybrané výchozí charakteristiky pacientů ve skupinách s rilpivirinem a efavirenzem. Tabulka 3: Výchozí charakteristiky onemocnění u dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1 ve studiích ECHO a THRIVE (souhrnná analýza) Souhrnné údaje z hodnocení ECHO a THRIVE Výchozí charakteristiky onemocnění Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě (rozmezí), log10 kopií/ml Medián výchozího počtu CD4+ buněk (rozmezí), x 106 buněk/l Procento subjektů se: současnou infekcí virem hepatitidy B/C Procento pacientů s následující základní léčbou: tenofovir-disoproxil-fumarát plus emtricitabin zidovudin plus lamivudin abakavir plus lamivudin

Rilpivirin + BR n = 686

Efavirenz + BR n = 682

5,0 (2 - 7) 249 (1 - 888)

5,0 (3 - 7) 260 (1 – 1 137)

7,3 %

9,5 %

80,2 %

80,1 %

14,7 % 5,1 %

15,1 % 4,8 %

BR = základní léčba

Tabulka 4 ukazuje výsledky analýzy účinnosti ve 48. týdnu a v 96. týdnu u pacientů léčených rilpivirinem a pacientů léčených efavirenzem podle souhrnných údajů ze studií ECHO a THRIVE. Podíl odpovědí (potvrzená nedetekovatelná virová nálož < 50 HIV-1 RNA kopií/ml) v 96. týdnu byl srovnatelný ve větvi s rilpivirinem a ve větvi s efavirenzem. Incidence virologického selhání v 96. týdnu byla vyšší ve větvi s rilpivirinem než ve větvi s efavirenzem; většina virologických selhání se však vyskytla během prvních 48 týdnů léčby. Ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům bylo po 96 týdnech častější ve větvi s efavirenzem než ve větvi s rilpivirinem. Většina těchto ukončení se vyskytla v prvních 48 týdnech léčby.

Tabulka 4: Virologické výstupy u dospělých pacientů z hodnocení ECHO a THRIVE (souhrnné údaje z analýz v týdnu 48 (primární) a v týdnu 96; ITT-TLOVR*) Výstup podle analýzy ve 48. týdnu Výstup podle analýzy v 96. týdnu Efavirenz Pozorovaný Rilpivirin Efavirenz Pozorovaný + BR rozdíl (95 % + BR rozdíl (95 % + BR + BR ± n = 682 CI) n = 682 CI) ± n = 686 n = 686 84,3 % 82,3 % 2,0 77,6 % 77,6 % 0 (578/686) (561/682) (-2,0; 6,0) (532/686) (529/682) (-4,4; 4,4)

Rilpivirin Odpověď (potvrzených < 50 HIV-1 RNA kopií/ml)§# Bez odpovědi Virologické selhání† Celkem ≤ 100 000 > 100 000 Úmrtí

9.0 % (62/686) 3,8 % (14/368) 15,1 % (48/318) 0,1 % (1/686) 2,0 % (14/686) 4,5 % (31/686)

4.8 % (33/682) 3,3 % (11/330) 6,3 % (22/352) 0,4 % (3/682) 6,7 % (46/682) 5,7 % (39/682)

Ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům Ukončení léčby mimo nežádoucí účinky¶ Odpověď podle subkategorie Podle základních NRTI Tenofovir/emtricitabin 83,5 % 82,4 % (459/550) (450/546) Zidovudin/lamivudin 87,1 % 80,6 % (88/101) (83/103) Abakavir/lamivudin 88,6 % 84,8 % (31/35) (28/33) Podle počáteční virové nálože (kopie/ml) ≤ 100 000 90,2 % 83,6 % (332/368) (276/330) > 100 000 77,4 % 81,0 % (246/318) (285/352) Podle počátečního počtu CD4 buněk (x 106buněk/l) < 50 58,8 % 80,6 % (20/34) (29/36) ≥ 50-< 200 80,4 % 81,7 % (156/194) (143/175) ≥ 200-< 350 86,9 % 82,4 % (272/313) (253/307) ≥ 350 90,3 % 82,9 % (130/144) (136/164)

ND

11.5 % (79/686) 5,7 % (21/368) 18,2 % (58/318) 0,1 % (1/686) 3,8 % (26/682) 7,0 % (48/682)

5.9 % (40/682) 3,6 % (12/329) 7,9 % (28/353) 0,9 % (6/682) 7,6 % (52/682) 8,1 % (55/682)

ND

1,0 (-3,4; 5,5) 6,5 (-3,6; 16,7) 3,7 (-12,7; 20,1)

76,9 % (423/550) 81,2 % (82/101) 77,1 % (27/35)

77,3 % (422/546) 76,7 % (79/103) 84,8 % (28/33)

-0,4 % (-5,4; 4,6) 4,5 % (-6,8; 15,7) -7,7 % (-26,7; 11,3)

6,6 (1,6; 11,5) -3,6 (-9,8; 2,5)

84,0 % (309/368) 70,1 % (223/318)

79,9 % (263/329) 75,4 % (266/353)

4,0 (-1,7; 9,7) -5,2 (-12,0;1,5)

-21,7 (-43,0; -0,5) -1,3 (-9,3; 6,7) 4,5 (-1,2; 10,2) 7,4 (-0,3; 15,0)

55,9 % (19/34) 71,1 % (138/194) 80,5 % (252/313) 85,4 % (123/144)

69,4 % (25/36) 74,9 % (131/175) 79,5 % (244/307) 78,7 % (129/164)

-13,6 (-36,4; 9,3) -3,7 (-12,8; 5,4) 1,0 (-5,3; 7,3) 6,8 (-1,9; 15,4)

ND ND ND ND ND

ND ND ND ND ND

BR = základní léčba; CI = interval spolehlivosti; n = počet subjektů ve skupině léčby; ND = nebylo stanoveno. * Intent-to-treat doba do ztráty virologické odpovědi. ± Založeno na normální aproximaci. § Pacienti, kteří dosáhli virologické odpovědi (dvě po sobě jdoucí virové nálože < 50 kopií/ml) a udrželi ji do týdne 48. # Předpokládaný rozdíl podílů odpovědí (95 % CI) v analýze ve 48. týdnu: 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) a v analýze v 96. týdnu: -0,4 % (-4,6 %; 3,8 %); p-hodnota pro oboje < 0,0001 (non-inferiorita ve 12 % rozmezí) z logistického regresního modelu, včetně stratifikačních faktorů a hodnocení. † Virologické selhání podle souhrnné analýzy účinnosti: zahrnuje pacienty, kteří byli v reboundu (potvrzená virová nálož ≥ 50 kopií/ml po potvrzení statutu odpovídající na léčbu) nebo kteří nikdy nebyli suprimováni (žádná potvrzená virová nálož < 50 kopií/ml, buď pokračující nebo ukončení vzhledem k nedostatku nebo ztrátě účinnosti). ¶ Např. ztráta sledování, non-compliance, zrušení souhlasu.

V 96. týdnu byla průměrná změna od výchozí hodnoty v počtu CD4+ buněk +228 × 106 buněk/l u skupiny s rilpivirinem a +219x 106 buněk/l ve skupině s efavirenzem dle souhrnné analýzy ze studií ECHO a THRIVE [předpokládaný rozdíl léčby (95 % CI): 11,3 (-6,8; 29,4)].

Tabulka 5 ukazuje výsledky testů rezistence ze souhrnné analýzy rezistence v 96. týdnu u pacientů s virologickým selháním a párovanými genotypy (počátek a konec léčby) definovanými protokolem klinických studií. Tabulka 5: Hodnocení rezistence podle základního použitého NRTI režimu (souhrnné údaje ze studií ECHO a THRIVE podle analýzy rezistence po 96 týdnech) Léčba rilpivirinem Rezistence# k emtricitabinu/lamivudinu % (n/N) Rezistence k rilpivirinu % (n/N) Léčba efavirenzem Rezistence k emtricitabinu/lamivudinu % (n/N) Rezistence k efavirenzu % (n/N) * #

tenofovir/ emtricitabin

zidovudin/ lamivudin

abakavir/ lamivudin

Celkem*

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

Počet pacientů s virologickým selháním a párovanými genotypy (počátek a selhání léčby) byl 71, 11 a 4 pro rilpivirin a 30, 10 a 2 pro režimy s efavirenzem, tenofovirem/emtricitabinem, zidovudinem/lamivudinem, resp. abakavirem/lamivudinem. Rezistence byla definována jako objevení se jakékoli mutace spojené s rezistencí při selhání.

U pacientů, u kterých selhala léčba rilpivirinem a u nichž se vyvinula rezistence k rilpivirinu, byla většinou pozorována zkřížená rezistence k ostatním schváleným NNRTI (etravirinu, efavirenzu, nevirapinu). Studie TMC278-C204 byla randomizovaná aktivně kontrolovaná studie fáze 2b v léčbě dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných virem HIV-1 sestávající se ze 2 částí: počáteční částečně zaslepené části pro nalezení dávky (zaslepené dávky rilpivirinu) až do 96. týdne následované dlouhodobou otevřenou částí. V otevřené části studie byli pacienti původně randomizovaní do 3 skupin podle dávky rilpivirinu poté, co byla stanovena dávka pro studii fáze 3, léčeni rilpivirinem 25 mg 1x denně navíc k BR. Pacienti v kontrolní skupině dostávali efavirenz 600 mg 1x denně navíc k BR v obou částech hodnocení. BR se skládala ze 2 investigátorem vybraných N(t)RTI: zidovudin a lamivudin nebo tenofovir-disoproxil-fumarát a emtricitabin. Studie TMC278-C204 zahrnovalo 368 dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří měli hladiny HIV-1 RNA v plazmě ≥ 5 000 kopií/ml, dříve dostávali ≤ 2 týdny N(t)RTI nebo inhibitor proteázy, dříve neužívali NNRTI a byli testováni na citlivost k N(t)RTI a na nepřítomnost specifických mutací spojených s rezistencí k NNRTI. V 96. týdnu byl podíl pacientů s < 50 HIV-1 RNA kopií/ml ve skupině s rilpivirinem (n = 93) 76 % ve srovnání s 71 % ve skupině s efavirenzem (n = 89). Průměrný vzestup od výchozího stavu v počtu CD4+ buněk byl 146 × 106 buněk/l u pacientů dostávajících rilpivirin 25 mg a 160 × 106 buněk/l u pacientů dostávajících efavirenz. Z těchto pacientů dostávajících rilpivirin, kteří reagovali v 96. týdnu, zůstala nedetekovatelná virová nálož (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) v týdnu 240 u 74 % ve srovnání s 81 % pacientů dostávajících efavirenz. V analýze ve 240. týdnu nebyly detekovány bezpečnostní problémy. Pediatrická populace Dosud neléčené pediatrické subjekty ve věku 12 až méně než 18 let Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost rilpivirinu 25 mg jednou denně v kombinaci s investigátorem vybranou BR obsahující dva NRTI, byla hodnocena u kohorty 1 v otevřené jednoramenné studii fáze 2 TMC278-C213 u dosud neléčených dospívajících pacientů s tělesnou 18

hmotností nejméně 32 kg infikovaných virem HIV-1. Analýza zahrnovala 36 pacientů, kteří dokončili léčbu trvající minimálně 48 týdnů nebo ji přerušili dříve. U 36 pacientů byl medián věku 14,5 let (rozmezí: 12 až 17 let), 55,6 % bylo žen, 88,9 % černochů a 11,1 % Asiatů. Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě byl 4,8 log10 kopií/ml a medián výchozího počtu CD4+ buněk byl 414 × 106 buněk/l (rozmezí: 25 až 983 × 106 buněk/l). Tabulka 6 shrnuje výsledky virologických výstupů ve 48. a 240. týdnu u kohorty 1 v klinickém hodnocení TMC278-C213. Šest subjektů léčbu ukončilo v důsledku virologického selhání do 48. týdne a 3 subjekty po 48. týdnu. Jeden subjekt léčbu ukončil ve 48. týdnu v důsledku nežádoucí příhody, přičemž v analýze po 240 týdnech žádné další subjekty léčbu kvůli nežádoucí příhodě neukončily. Tabulka 6: Virologické výstupy u dospívajících subjektů v kohortě 1 klinického hodnocení TMC278-C213 – analýza ve 48. a 240. týdnu; ITT-TLOVR* Odpověď (potvrzených < 50 HIV-1 RNA kopií/ml)§ ≤ 100 000 > 100 000

48. týden n = 36 72,2 % (26/36) 78,6 % (22/28) 50 % (4/8)

240. týden n = 32 43,8 % (14/32) 48 % (12/25) 28,6 % (2/7)

22,2 % (8/36) 17,9 % (5/28) 37,5 % (3/8)

50 % (16/32) 48 % (12/25) 57,1 % (4/7)

201,2 x 106 buněk/l

113,6 x 106 buněk/l

Nepřítomnost odpovědi Virologické selhání ± Celkem ≤ 100 000 > 100 000 Zvýšení počtu buněk CD4+ (průměrná hodnota)

n = počet subjektů v léčebné skupině. * Intent-to-treat doba do ztráty virologické odpovědi. § Subjekty dosáhly virologické odpovědi (dvě po sobě jdoucí virové nálože < 50 kopií/ml) a udržely ji do 48. i 240. týdne. ± Virologické selhání v analýze účinnosti: zahrnuje subjekty, které byly v „reboundu“ (potvrzená virová nálož ≥ 50 kopií/ml po potvrzení statutu odpovídající na léčbu) nebo které nikdy nebyly suprimovány (žádná potvrzená virová nálož < 50 kopií/ml, buď pokračující nebo ukončení vzhledem k nedostatku nebo ztrátě účinnosti).

Dosud neléčené pediatrické subjekty ve věku 6 až méně než 12 let Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost rilpivirinu v dávkách 12,5, 15 a 25 mg jednou denně upravených podle tělesné hmotnosti, v kombinaci se zkoušejícím zvolenou BR zahrnující dvě NRTI, byly hodnoceny v kohortě 2 klinického hodnocení TMC278-C213, což bylo jednoramenné, otevřené klinické hodnocení fáze 2 u antiretrovirovou terapií dosud neléčených pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 ve věku 6 až méně než 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 17 kg. Analýza ve 48. týdnu zahrnovala 18 subjektů, 17 (94,4 %) subjektů dokončilo 48týdenní léčebné období a 1 (5,6 %) subjekt účast ve studii předčasně ukončil v důsledku dosažení virologického kritéria hodnocení. Medián věku u těchto 18 subjektů byl 9,0 roku (rozmezí 6 až 11 let) a medián tělesné hmotnosti při zahájení byl 25 kg (rozmezí 17 až 51 kg). 88,9 % byli černoši a 38,9 % byly dívky. Medián výchozí virové nálože v plasmě byl 55 400 (rozmezí 567 až 149 000) kopií/ml a medián výchozího absolutního počtu buněk CD4+ byl 432,5 × 106 buněk/l (rozmezí 12 až 2 068 × 106 buněk/l). Počet subjektů s RNA HIV-1 < 50 kopií/ml ve 48. týdnu byl 13/18 (72,2 %), zatímco 3/18 (16,7 %) subjekty měly ve 48. týdnu RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml. U dvou subjektů ve 48. týdnu údaje o virové náloži chyběly, ale ve studii setrvaly. Po 48. týdnu byla virová nálož u těchto 2 subjektů < 50 kopií/ml.

Ve 48. týdnu byl medián vzestupu CD4+ od zahájení 220 × 106 buněk/l (rozmezí -520 až 635 x 106 buněk/l). Virologicky suprimované pediatrické subjekty ve věku 2 roky až méně než 12 let Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost na tělesnou hmotnost upravených dávek rilpivirinu 12,5; 15 a 25 mg v kombinaci se zkoušejícím zvolenou BR byly hodnoceny v klinickém hodnocení TMC278HTX2002, což bylo jednoramenné, otevřené klinické hodnocení fáze 2 u virologicky suprimovaných pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 ve věku 2 roky až méně než 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 10 kg. Všichni účastnící dokončili 48 týdnů léčby. Medián věku u 26 subjektů byl 9,9 roku, 61,5 % byli chlapci, 50 % černoši, 26,9 % Asijci a 23,1 % běloši. Medián věku při zahájení byl 28,1 kg (rozmezí 16 až 60 kg). Výchozí virová nálož HIV-1 v plasmě nebyla detekovatelná (<50 kopií/ml) u 25 (96,2 %) subjektů a 1 (3,8 %) subjekt měl výchozí virovou nálož v plasmě ≥50 kopií/ml (125 kopií/ml). Medián výchozího absolutního počtu buněk CD4+ byl 881,5 × 106 buněk/l (rozmezí 458 až 1327 × 106 buněk/l). Všech 26 subjektů léčených rilpivirinem (v kombinaci s BR) bylo ve 48. týdnu virologicky suprimováno (virová nálož v plasmě < 50 kopií/ml). Medián změny počtu buněk CD4+ z výchozích hodnot ve 48. týdnu byl -27,5 × 106 buněk/l (rozmezí -275 až 279 x 106 buněk/l). Těhotenství V kombinaci se základní léčbou byl rilpivirin hodnocen ve studii s 19 těhotnými ženami během druhého a třetího trimestru a po porodu. Farmakokinetická data prokázala, že celková expozice (AUC) rilpivirinu jako část antiretrovirové léčby byla přibližně o 30 % nižší během těhotenství v porovnání s poporodním období (6-12 týdnů). Virologická odpověď byla zachována po celou dobu hodnocení: z 12 subjektů, kteří studii dokončili, byla u 10 subjektů na konci studie potlačena; u dalších 2 subjektů bylo spatřeno zvýšení virové nálože pouze v poporodním období, u 1 subjektu z důvodu podezření na suboptimální dodržování léčby. U matek se známou infekcí HIV, které dokončily studii, nedošlo k přenosu z matky na dítě u žádného z 10 novorozenců. Rilpivirin byl během těhotenství a po porodu dobře snášen. Nevyskytla se žádná nová bezpečnostní zjištění v porovnání se známým bezpečnostním profilem rilpivirinu u HIV-1 infikovaných dospělých (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti rilpivirinu byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u antiretrovirovou terapií dosud neléčených a virologicky suprimovaných pacientů ve věku ≥ 6 let a s tělesnou hmotností ≥ 16 kg infikovaných HIV-1. Expozice rilpivirinu byla obecně nižší u pacientů infikovanýchh HIV-1 než u zdravých dobrovolníků. Absorpce Po perorálním podání je maximální koncentrace rilpivirinu v plazmě obvykle dosažena během 4 – 5 hodin. Celková biologická dostupnost přípravku EDURANT není známa. Vliv jídla na absorpci Po podání přípravku EDURANT nalačno byla expozice rilpivirinu přibližně o 40 % nižší než po podání s jídlem s normálním kalorickým obsahem (533 kcal) nebo s vysoce kalorickým jídlem s vysokým obsahem tuku (928 kcal). Po užití přípravku EDURANT pouze s výživným nápojem bohatým na bílkoviny byly expozice o 50 % nižší než po užití s jídlem. Pro dosažení optimální absorpce je nutno užívat EDURANT s jídlem. Užívání přípravku EDURANT nalačno nebo pouze s výživným nápojem může vést ke snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě, což může potenciálně snížit léčivý účinek přípravku EDURANT (viz bod 4.2).

Distribuce v organismu Rilpivirin se in vitro váže přibližně z 99,7 % na bílkoviny plazmy, primárně na albumin. Distribuce rilpivirinu do jiných kompartmentů než plazma (např. mozkomíšní mok, sekrety genitálu) nebyla u lidí hodnocena. Biotransformace In vitro pokusy ukazují, že rilpivirin podléhá primárně oxidačnímu metabolismu zprostředkovanému cytochromy P450 (CYP) 3A systémem. Eliminace Terminální eliminační poločas rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po jednorázovém perorálním podání 14 C-rilpivirinu se průměrně 85 % radioaktivity objevilo ve stolici a 6,1 % v moči. Ve stolici tvořil nezměněný rilpivirin průměrně 25 % podané dávky. V moči byly detekovány pouze stopy nezměněného rilpivirinu (< 1 % dávky). Další informace pro zvláštní populace Pediatrická populace Farmakokinetika rilpivirinu u antiretrovirovou terapií dosud neléčených nebo virologicky suprimovaných pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 6 let až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 16 kg léčených doporučeným, na tělesné hmotnosti založeným dávkovacím režimem rilpivirinu byla srovnatelná nebo vyšší (tj. AUC je o 39 % vyšší, založeno na farmakokinetickém modelování) než hodnoty získané u dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1. Farmakokinetika rilpivirinu u pediatrických pacientů ve věku méně než 6 let nebo s tělesnou hmotností méně než 16 kg nebyla u pacientů formálně hodnocena. Starší osoby Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HIV ukázala, že se farmakokinetika rilpivirinu v hodnoceném věkovém rozmezí (18 až 78 let) neměnila; 3 subjekty byly starší než 65 let. U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku EDURANT. U této populace je nutno EDURANT užívat s opatrností (viz bod 4.2). Pohlaví Mezi ženami a muži nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice rilpivirinu. Rasa Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HIV ukazuje, že rasa nemá na expozici rilpivirinu klinicky významný vliv. Porucha funkce jater Rilpivirin je primárně metabolizován a vylučován játry. Ve studii srovnávající 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A) s 8 kontrolními pacienty a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) s 8 kontrolními pacienty byla expozice rilpivirinu po opakovaném podání o 47 % vyšší u lehké poruchy funkce jater a o 5 % vyšší u středně těžké poruchy funkce jater. Nelze však vyloučit, že u středně těžké poruchy funkce jater je farmakologicky aktivní expozice nevázanému rilpivirinu významně zvýšena. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování, ale doporučuje se opatrnost. EDURANT nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C). Proto se EDURANT nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Souběžná infekce virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C Populační farmakokinetická analýza u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C neprokázala žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku rilpivirinu. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika rilpivirinu nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Vylučování rilpivirinu ledvinami je zanedbatelné. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu ledvinového onemocnění je nutno EDURANT užívat s opatrností, protože koncentrace v plazmě mohou být zvýšeny kvůli změnám v absorpci léčiva, jeho distribuci a/nebo metabolismu sekundárně k poruše ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu ledvinového onemocnění lze kombinaci přípravku EDURANT s účinným inhibitorem CYP3A užívat pouze, pokud přínos převáží riziko. Vzhledem k tomu, že se rilpivirin silně váže na bílkoviny plazmy, není pravděpodobné, že by jej bylo možno odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.2). Těhotenství a poporodní období Během těhotenství byla expozice celkovému rilpivirinu nižší (podobná 2. a 3. trimestru) při užívání 25 mg rilpivirinu jednou denně jako součást antiretrovirové léčby v porovnání s poporodnímm obdobím (viz tabulka 7). Během těhotenství ve srovnání s poporodním obdobím bylo snížení (tj. aktivních) farmakokinetických parametrů nevázaného rilpivirinu méně vyjádřeno oproti celkovému rilpivirinu. Ženy, které užívaly rilpivirin v dávce 25 mg jednou denně během 2. trimestru těhotenství, měly průměrné intraindividuální hodnoty celkového rilpivirinu Cmax, AUC24h a Cmin o 21 %, 29 %, resp 35 % nižší ve srovnání s poporodním obdobím; během 3. trimestru těhotenství hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin o 20 %, 31 %, resp 42 % nižší ve srovnání s poporodním obdobím. Tabulka 7: Výsledky farmakokinetiky celkového rilpivirinu po podání rilpivirinu v dávce 25mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby během 2. trimestru, 3. trimestru těhotenství a v poporodním období Farmakokinetika celkového rilpivirinu (průměr ± SD, tmax: medián [rozmezí]) Cmin, ng/ml Cmax, ng/ml tmax, h AUC24h, ng.h/ml

Po porodu (6-12 týdnů) (n = 11)

2. trimestr těhotenství (n = 15)

3. trimestr těhotenství (n = 13)

84,0 ± 58,8 167 ± 101 4,00 (2,03-25,08) 2714 ± 1535

54,3 ± 25,8 121 ± 45,9 4,00 (1,00-9,00) 1792 ± 711

52,9 ± 24,4 123 ± 47,5 4,00 (2,00-24,93) 1762 ± 662

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podání U hlodavců byla pozorována hepatotoxicita spojená s indukcí jaterních enzymů. U psů byly zaznamenány účinky podobné cholestáze. Studie reprodukční toxicity Studie na zvířatech neprokázaly relevantní embryotoxicitu nebo fetotoxicitu nebo vliv na reprodukční funkce. U potkanů a králíků se neprojevila teratogenita. Expozice (na základě AUC) v embryo-fetálních No Observed Effects Levels (NOAEL) u potkanů a králíků byly 15krát, resp. 70krát, vyšší než expozice u lidí (minimálně 12 let věku s tělesnou hmotností více než 32 kg) při doporučeném dávkování 25 mg jednou denně.

Kancerogeneze a mutageneze Rilpivirin byl hodnocen na kancerogenní potenciál podáváním sondou do žaludku myším a potkanům až po 104 týdny. V nejnižších testovaných dávkách ve studiích kancerogenity byly systémové expozice rilpivirinu (na základě AUC) 12krát vyšší (myši) a 1,4krát vyšší (potkani) v porovnání s očekávanou expozicí u lidí při dávce 25 mg jednou denně. U potkanů nebyla žádná neoplazmata spojená s léčivem. U myší byl rilpivirin pozitivní na hepatocelulární neoplazmata jak u samců, tak i u samic. Pozorované hepatocelulární nálezy u myší mohou být specifické pro hlodavce. Rilpivirin byl negativní jak bez aktivace metabolického systému, tak s jeho aktivací v in vitro reverzním stanovení mutací podle Amese, tak v in vitro stanovení klastogenního lymfomu u myší. Rilpivirin neindukoval poškození chromozomů v in vivo mikronukleovém testu u myší. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktosy Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Povidon K 30 (E 1201) Polysorbát 20 Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa (E 460) Magnesium-stearát (E 470b) Potahová vrstva tablety Monohydrát laktosy Hypromelosa 2910/6 (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3000 Triacetin (E 1518) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

75ml lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem a garancí neporušenosti obalu. Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku se 30 tabletami.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/736/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. listopadu 2011 Datum posledního prodloužení registrace: 22. července 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

EDURANT 2,5 mg dispergovatelné tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENͨ

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje rilpivirin-hydrochlorid odpovídající 2,5 mg rilpivirinu. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 5,51 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Dispergovatelná tableta Bílá až téměř bílá kulatá, o průměru 6,5 mm s vyraženým označením „TMC“ na jedné straně a „PED na druhé straně. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

EDURANT v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 14 kg až méně než 25 kg bez známých mutací spojených s rezistencí ke třídě nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) a s virovou náloží ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml (viz body 4.4 a 5.1). Při užívání přípravku EDURANT je nutno se řídit testováním genotypové rezistence (viz body 4.4 a 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Dávkování Doporučené dávkování přípravku EDURANT u pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let je založeno na tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). EDURANT 2,5 mg dispergovatelné tablety se má podávat pouze pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností nejméně 14 kg a méně než 25 kg. Přípravek EDURANT se musí dispergovat ve vodě a musí se užívat spolu s jídlem (viz bod 5.2). Tabulka 1: Doporučená dávka přípravku EDURANT u pediatrických pacientů Tělesná hmotnost Dávka (jednou denně s jídlem) Větší než nebo rovna 14 kg až méně než 20 kg 12,5 mg jednou denně (pět 2,5mg dispergovatelných tablet) Větší než nebo rovna 20 kg až méně než 25 kg 15 mg jednou denně (šest 2,5mg dispergovatelných tablet)

Potahované tablety Přípravek EDURANT je také k dispozici jako EDURANT 25 mg potahované tablety. Přípravek EDURANT 25 mg potahované tablety se podává pediatrickým a dospělým pacientům s tělesnou

hmotností nejméně 25 kg. Byl pozorován rozdíl v biologické dostupnosti potahované tablety 1x 25 mg a dispergovatelných tablet 10x 2,5 mg, proto nejsou zaměnitelné. Vynechaná dávka Jestliže pacient vynechá dávku přípravku EDURANT a vzpomene si na to do 12 hodin od obvyklého užití, musí přípravek užít co nejdříve spolu s jídlem a dále pokračovat podle normálního dávkovacího schématu. Jestliže pacient zapomene užít dávku přípravku EDURANT a vzpomene si na to po více než 12 hodinách od obvyklého užití, vynechanou dávku neužije, ale pokračuje podle obvyklého dávkovacího režimu. Zvrací-li pacient během 4 hodin po užití tohoto přípravku, užije další dávku přípravku EDURANT spolu s jídlem. Zvrací-li pacient po více než 4 hodinách od užití tohoto přípravku, není třeba užít náhradní dávku přípravku EDURANT až do příští pravidelně naplánované dávky. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin EDURANT byl studován zejména u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin je nutno rilpivirin užívat s opatrností. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin lze kombinaci rilpivirinu se silným inhibitorem CYP3A (např. inhibitorem HIV proteázy potencovaným ritonavirem) užít pouze, pokud přínos převýší riziko (viz bod 5.2). Léčba rilpivirinem vedla k předčasnému malému zvýšení hladin kreatininu v séru; tento nárůst se během času neměnil a nepovažuje se za klinicky významný (viz bod 4.8). Porucha funkce jater O užívání přípravku EDURANT u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A nebo B) je omezené množství informací. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno užívat EDURANT s opatrností. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nebyl EDURANT studován. Z tohoto důvodu se EDURANT u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku EDURANT u dětí mladších než 2 roky nebo s tělesnou hmotností méně než 14 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Těhotenství Během těhotenství byly pozorovány nižší expozice rilpivirinu, proto musí být pečlivě sledována virová nálož. Jinak lze zvážit přechod na jiný ART režim (viz body 4.4, 4.6, 5.1 a 5.2). Způsob podání Dispergovatelné tablety přípravku EDURANT se musí dispergovat ve vodě a musí se užívat s jídlem (viz bod 5.2). Pacient nemá dispergovatelné tablety přípravku EDURANT žvýkat ani je polykat celé. Podání napomůže, pokud se dispergovaná směs dále naředí následujícími nápoji nebo tekutými potravinami, vodou, mlékem, pomerančovým džusem nebo jablečným pyré. Je nutno dodržovat následující pokyny: Tablety vložte do šálku, přidejte 5 ml (1 čajovou lžičku) vody o pokojové teplotě. Tablety nedrťte. Šálkem opatrně kružte, aby se tablety rozpustily. Směs začne nabývat zakaleného vzhledu. Všechen připravený lék užijte nebo přidejte dalších 5 ml (1 čajovou lžičku) buď vody, nebo něco z následujícho k usnadnění podávání: mléka, pomerančového džusu nebo jablečného pyré, které před použitím dosáhly pokojové teploty. Promíchejte kroužením a ihned užijte všechen lék. V případě potřeby lze použít lžíci. 26

Přesvědčte se, že byla užita celá dávka a že v šálku nezůstal žádný lék, v případě potřeby přidejte dalších 5 ml (1 čajovou lžičku) vody nebo stejného nápoje (mléka, pomerančového džusu) nebo jablečného pyré, promíchejte kroužením a ihned vypije.

Pacient musí dávku léku užít okamžitě. Pokud se neužije okamžitě, musí se směs zlikvidovat a musí se připravit nová dávka léku. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. EDURANT se nesmí podávat spolu s dále uvedenými léčivými přípravky, protože se může objevit významný pokles koncentrací rilpivirinu v plazmě (vzhledem k indukci enzymů CYP3A nebo zvýšení pH v žaludku), což může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku EDURANT (viz bod 4.5): antiepileptika karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin; antituberkulotika rifampicin, rifapentin; inhibitory protonové pumpy jako omerazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol; systémově podávaný glukokortikoid dexamethason, s výjimkou léčby jednou dávkou; třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Virologické selhání a vývoj rezistence EDURANT nebyl hodnocen u pacientů s předchozím virologickým selháním při jiné antiretrovirové léčbě. Seznam mutací spojených s rezistencí na rilpivirin uvedený v bodu 5.1 je vodítkem pouze pro užití přípravku EDURANT u dosud neléčené populace. Podle souhrnné analýzy účinnosti z hodnocení fáze 3 TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE) u dospělých po dobu 96 týdnů léčby bylo u pacientů léčených rilpivirinem s počáteční virovou náloží > 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml větší riziko virologického selhání (18,2 % u rilpivirinu proti 7,9 % u efavirenzu) ve srovnání s pacienty s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml (5,7 % u rilpivirinu proti 3,6 % u efavirenzu). Vyšší riziko virologického selhání bylo pozorováno ve větvi s rilpivirinem v prvních 48 týdnech těchto hodnocení (viz bod 5.1). U pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml, u kterých došlo k virovému selhání, se objevil vyšší podíl rezistence ke třídě nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) vyvolané léčbou. Rezistence spojená s lamivudinem/emtricitabinem se vyvinula více u pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání na rilpivirinu, než u pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání při léčbě efavirenzem (viz bod 5.1). Nálezy u dospívajících a pediatrických pacientů v klinickém hodnocení TMC278-C213 byly celkově v souladu s těmito daty. V klinickém hodnocení TMC278HTX2002 nebyla pozorována žádná virologická selhání (podrobné informace viz bod 5.1). Léčeni rilpivirinem mají být pouze pacienti s pravděpodobně dobrou adherencí k antiretrovirové léčbě, protože suboptimální adherence může vést k rozvoji rezistence a ke ztrátě budoucích možností léčby. Podobně jako u jiných antiretrovirových léčivých přípravků je nutno se při užívání rilpivirinu řídit testováním rezistence (viz bod 5.1). Kardiovaskulární systém V supraterapeutických dávkách (75 a 300 mg jednou denně) byl rilpivirin spojen s prodloužením QTc intervalu na elektrokardiogramu (EKG) (viz body 4.5, 4.8 a 5.2). EDURANT v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným účinkem na QTc. EDURANT je nutno užívat s opatrností při současném podávání s léčivými přípravky se známým rizikem torsade de pointes.

Syndrom imunitní reaktivace U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí se může při zahájení CART vyskytnout zánětlivá reakce vyvolaná asymptomatickými nebo reziduálními oportunními patogeny, která může být příčinou závažných klinických stavů nebo zhoršení symptomů. Reakce tohoto typu byly obvykle pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná bakterií Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny, a pokud je to nutné, zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8). Těhotenství Přípravek EDURANT lze užívat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos převyšuje jeho potenciální riziko. Nízké expozice rilpivirinu byly pozorovány při užívání v dávce 25 mg jednou denně během těhotenství. Ve studiích fáze 3 souvisela nižší expozice rilpivirinu podobná té během těhotenství se zvýšeným rizikem virologického selhání, proto musí být pečlivě sledována virová nálož (viz body 4.6, 5.1 a 5.2). Alternativně je možné zvážit přechod na jiný ART režim. Důležité informace o některých složkách přípravku EDURANT EDURANT obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici rilpivirinu Rilpivirin je primárně metabolizován cytochromem P450 (CYP)3A. Léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A, mohou proto ovlivňovat clearance rilpivirinu (viz bod 5.2). Při současném podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A, bylo pozorováno snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě, což může snížit terapeutický účinek rilpivirinu. Při současném podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, bylo pozorováno zvýšení koncentrace rilpivirinu v plazmě. Současné podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které zvyšují pH v žaludku, může vést ke snížení koncentrací rilpivirinu v plazmě, což může případně snížit terapeutický účinek přípravku EDURANT. Léčivé přípravky, které jsou ovlivněny užitím rilpivirinu Nepředpokládá se, že by rilpivirin v doporučené dávce měl klinicky významný vliv na expozici léčivým přípravkům metabolizovaným enzymy CYP. Rilpivirin inhibuje in vitro P-glykoprotein (IC50 je 9,2 μmol). V klinické studii neovlivňoval rilpivirin významně farmakokinetiku digoxinu. Nelze však úplně vyloučit, že rilpivirin může zvýšit expozici jiným léčivým přípravkům transportovaným P-glykoproteinem, které jsou citlivější k inhibici P-gp ve střevě, např. dabigatran-etexilátu. Rilpivirin je in vitro inhibitor transportního systému MATE-2K s IC50 < 2,7 nM. Klinický význam tohoto poznatku není v současné době znám. Známé a teoretické interakce s vybranými antiretrovirovými a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka interakcí Studie interakcí byly provedeny jen u dospělých.

Interakce mezi rilpivirinem a současně podávanými přípravky jsou uvedeny v tabulce 2 (zvýšení je označeno jako „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“, neaplikovatelné „NA“, interval spolehlivosti jako „CI“). Tabulka 2: INTERAKCE A DOPORUČENÁ DÁVKA S DALŠÍMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY Léčivé přípravky podle Interakce Doporučení pro současné podávání terapeutických oblastí Průměrná geometrická změna (%) ANTIINFEKTIVA Antiretrovirové látky HIV NRTI/N[t]RTI Didanosin*# AUC didanosinu ↑ 12 % Není nutná úprava dávkování. 400 mg jednou denně Cmin didanosinu NA Didanosin je nutno podávat alespoň Cmax didanosinu ↔ dvě hodiny před nebo alespoň čtyři AUC rilpivirinu ↔ hodiny po podání rilpivirinu. Cmin rilpivirinu ↔ Cmax rilpivirinu ↔ Tenofovir disoproxil *# AUC tenofoviru ↑ 23 % Není nutná úprava dávkování. 245 mg jednou denně Cmin tenofoviru ↑ 24 % Cmax tenofoviru↑ 19 % AUC rilpivirinu ↔ Cmin rilpivirinu ↔ Cmax rilpivirinu ↔ Další NRTI Nebylo studováno. Neočekávají se Není nutná úprava dávkování. (abakavir, emtricitabin, klinicky relevantní lékové interakce. lamivudin, stavudin a zidovudin) HIV NNRTI NNRTI Nebylo studováno. Současné podávání rilpivirinu s dalšími (delavirdin, efavirenz, NNRTI se nedoporučuje. etravirin, nevirapin) HIV PI – se současným podáním nízké dávky ritonaviru Darunavir/ritonavir*# AUC darunaviru ↔ Současné užívání rilpivirinu s PI 800/100 mg jednou Cmin darunaviru ↓ 11 % potencovanými ritonavirem způsobuje denně Cmax darunaviru ↔ zvýšení koncentrace rilpivirinu AUC rilpivirinu ↑ 130 % v plazmě, ale není nutná úprava Cmin rilpivirinu ↑ 178 % dávkování. Cmax rilpivirinu ↑ 79 % Lopinavir/ritonavir (měkké želatinové tobolky)*# 400/100 mg dvakrát denně

(inhibice enzymů CYP3A) AUC lopinaviru ↔ Cmin lopinaviru ↓ 11 % Cmax lopinaviru ↔ AUC rilpivirinu ↑ 52 % Cmin rilpivirinu ↑ 74 % Cmax rilpivirinu ↑ 29 %

(inhibice enzymů CYP3A) Další potencované PI Nebylo studováno. (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, sachinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) HIV PI – bez současného podání nízké dávky ritonaviru Nepotencované PI Nebylo studováno. Očekává se vyšší (atazanavir, expozice rilpivirinu. fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) (inhibice enzymů CYP3A) Antagonisté CCR5 Maravirok Nebylo studováno. Neočekávají se klinicky relevantní lékové interakce.

Není nutná úprava dávkování.

Není nutná úprava dávkování.

HIV inhibitory integrázy Raltegravir*

AUC raltegraviru ↑ 9 % Cmin raltegraviru ↑ 27 % Cmax raltegraviru ↑ 10 % AUC rilpivirinu ↔ Cmin rilpivirinu ↔ Cmax rilpivirinu ↔

Není nutná úprava dávkování.

Další antiretrovirové látky Ribavirin Nebylo studováno. Neočekávají se klinicky relevantní lékové interakce. Simeprevir* simeprevir AUC ↔ simeprevir Cmin ↔ simeprevir Cmax ↑ 10% rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin ↑ 25% rilpivirin Cmax ↔ DALŠÍ LÁTKY ANTIEPILEPTIKA Karbamazepin Nebylo studováno. Očekávají se Oxkarbazepin významné poklesy koncentrací Fenobarbital rilpivirinu v plazmě. Fenytoin (indukce enzymů CYP3A) AZOLOVÁ ANTIMYKOTIKA Ketokonazol*# AUC ketokonazolu ↓ 24 % 400 mg jednou denně Cmin ketokonazolu ↓ 66 % Cmax ketokonazolu ↔

Není nutná úprava dávkování. Není nutná úprava dávkování.

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci s těmito antiepileptiky, protože současné podání může vést ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3). Při doporučených dávkách jednou denně není při současném podávání rilpivirinu s ketokonazolem nutná úprava dávkování.

(indukce CYP3A vzhledem k vysoké dávce rilpivirinu v tomto hodnocení) AUC rilpivirinu ↑ 49 % Cmin rilpivirinu ↑ 76 % Cmax rilpivirinu ↑ 30 % Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol

(inhibice enzymů CYP3A) Nebylo studováno. Současné užívání přípravku EDURANT s azolovými antimykotiky může způsobit zvýšení koncentrací rilipivirinu v plazmě.

(inhibice enzymů CYP3A) TUBERKULOSTATIKA Rifampicin*# AUC rifampicinu ↔ 600 mg jednou denně Cmin rifampicinu NA Cmax rifampicinu ↔ AUC 25-desacetyl-rifampicinu ↓ 9 % Cmin 25-desacetyl-rifampicinu NA Cmax 25-desacetyl-rifampicinu ↔ AUC rilpivirinu ↓ 80 % Cmin rilpivirinu ↓ 89 % Cmax rilpivirinu ↓ 69 % Rifapentin

(indukce enzymů CYP3A) Nebylo studováno. Očekávají se významné poklesy koncentrací rilpivirinu v plazmě. (indukce enzymů CYP3A)

Není nutná úprava dávkování.

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci s rifampicinem, protože současné podávání pravděpodobně povede ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3).

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci s rifapentinem, protože současné podávání pravděpodobně povede ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3).

MAKROLIDOVÁ ANTIBIOTIKA Klarithromycin Nebylo studováno. Očekává se Erythromycin zvýšená expozice rilpivirinu.

Je-li to možné, je třeba zvážit jinou variantu, jako azithromycin.

(inhibice enzymů CYP3A) GLUKOKORTIKOIDY Dexamethason ( systémově podávaný, s výjimkou užití jednorázové dávky)

(indukce enzymů CYP3A)

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci se systémově podávaným dexamethasonem (s výjimkou jednorázové dávky), protože současné podávání může vést ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3). Zejména pro dlouhodobé použití je nutno uvažovat o jiných variantách.

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY Omeprazol*# AUC omeprazolu ↓ 14 % 20 mg jednou denně Cmin omeprazolu NA Cmax omeprazolu ↓ 14 % AUC rilpivirinu ↓ 40 % Cmin rilpivirinu ↓ 33 % Cmax rilpivirinu ↓ 40 %

Rilpivirin se nesmí užívat v kombinaci s inhibitory protonové pumpy, protože současné podávání pravděpodobně povede ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3).

Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol

Nebylo studováno. Očekávají se na dávce závislé poklesy koncentrací rilpivirinu v plazmě.

(snížená absorpce vzhledem ke zvýšení pH v žaludku) Nebylo studováno. Očekávají se významné poklesy koncentrací rilpivirinu v plazmě.

(snížená absorpce vzhledem ke zvýšení pH v žaludku) ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORŮ Famotidin*# AUC rilpivirinu ↓ 9 % 40 mg jednorázová Cmin rilpivirinu NA dávka užitá 12 hodin Cmax rilpivirinu ↔ před rilpivirinem Famotidin*# AUC rilpivirinu ↓ 76 % 40 mg jednorázová Cmin rilpivirinu NA dávka užitá 2 hodiny Cmax rilpivirinu ↓ 85 % před rilpivirinem (snížená absorpce vzhledem ke zvýšení pH v žaludku) Famotidin*# AUC rilpivirinu ↑ 13 % 40 mg jednorázová Cmin rilpivirinu NA dávka užitá 4 hodiny po Cmax rilpivirinu ↑ 21 % rilpivirinu Cimetidin Nebylo studováno. Nizatidin Ranitidin (snížená absorpce vzhledem ke zvýšení pH v žaludku) ANTACIDA Antacida (např. Nebylo studováno. Očekávají se hydroxid hlinitý nebo významné poklesy koncentrací hořečnatý, uhličitan rilpivirinu v plazmě. vápenatý) (snížená absorpce vzhledem ke zvýšení pH v žaludku)

Kombinaci rilpivirinu a antagonisty H2-receptorů je nutno užívat se zvláštní opatrností. Je možné užít pouze antagonisty H2-receptorů, které lze dávkovat jednou denně. Je nutné užít přísné dávkovací schema s užitím antagonisty H2-receptorů alespoň 12 hodin před užitím nebo alespoň 4 hodin po užití rilpivirinu.

Kombinaci rilpivirinu a antacida je nutno užívat se zvláštní opatrností. Antacida lze podávat minimálně 2 hodiny před nebo alespoň 4 hodiny po rilpivirinu.

NARKOTICKÁ ANALGETIKA Methadon* AUC R(-) methadonu ↓ 16 % 60 - 100 mg jednou Cmin R(-) methadonu ↓ 22 % denně, Cmax R(-) methadonu ↓ 14 % individualizovaná dávka AUC rilpivirinu ↔* Cmin rilpivirinu ↔* Cmax rilpivirinu ↔* * na základě historických kontrol ANTIARYTMIKA Digoxin* AUC digoxinu ↔ Cmin digoxinu NA Cmax digoxinu ↔ ANTIKOAGULANCIA Dabigatran-etexilát Nebylo studováno. Riziko zvýšení koncentrací dabigatranu v plazmě nelze vyloučit.

Při zahájení současného podávání methadonu s rilpivirinem není nutná úprava dávkování. Doporučuje se však klinické monitorování, protože udržovací léčbu methadonem je u některých pacientů nutno upravovat. Není nutná úprava dávkování.

Kombinaci rilpivirinu a dabigatran-etexilátu je nutno užívat s opatrností.

(inhibice P-gp ve střevě) ANTIDIABETIKA Metformin* 850 mg jednorázová dávka

AUC metforminu ↔ Cmin metforminu NA Cmax metforminu ↔

Není nutná úprava dávkování.

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY Třezalka tečkovaná Nebylo studováno. Očekávají se (Hypericum významné poklesy koncentrací perforatum) rilpivirinu v plazmě. (indukce enzymů CYP3A) ANALGETIKA Paracetamol*# 500 mg jednorázová dávka

AUC paracetamolu ↔ Cmin paracetamolu NA Cmax paracetamolu ↔ AUC rilpivirinu ↔ Cmin rilpivirinu ↑ 26 % Cmax rilpivirinu ↔ PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE Ethinylestradiol* AUC ethinylestradiolu ↔ 0,035 mg jednou denně Cmin ethinylestradiolu ↔ Norethisteron* Cmax ethinylestradiolu ↑ 17 % 1 mg jednou denně AUC norethisteronu ↔ Cmin norethisteronu ↔ Cmax norethisteronu ↔ AUC rilpivirinu ↔* Cmin rilpivirinu ↔* Cmax rilpivirinu ↔* * na základě historických kontrol INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY Atorvastatin*# AUC atorvastatinu ↔ 40 mg jednou denně Cmin atorvastatinu ↓ 15 % Cmax atorvastatinu ↑ 35 % AUC rilpivirinu ↔ Cmin rilpivirinu ↔ Cmax rilpivirinu ↓ 9 % INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5) Sildenafil*# AUC sildenafilu ↔ 50 mg jednorázová Cmin sildenafilu NA dávka Cmax sildenafilu ↔ AUC rilpivirinu ↔ Cmin rilpivirinu ↔ Cmax rilpivirinu ↔

Rilpivirin se nesmí užívat současně s přípravky s obsahem třezalky tečkované, protože současné podávání může vést ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3). Není nutná úprava dávkování.

Není nutná úprava dávkování.

Není nutná úprava dávkování.

Není nutná úprava dávkování.

Vardenafil Tadalafil * #

†

Nebylo studováno.

Není nutná úprava dávkování.

Interakce mezi rilpivirinem a léčivým přípravkem byly vyhodnoceny v rámci klinického hodnocení. Ostatní zmíněné lékové interakce se předpokládají. Toto hodnocení interakcí bylo provedeno s dávkou vyšší než jsou doporučené dávky rilpivirinu, aby se posoudil maximální vliv na současně podávaný léčivý přípravek. Doporučené dávkování je aplikovatelné na doporučenou dávku rilpivirinu jednou denně. Tato studie interakcí byla provedena s dávkou vyšší než jsou doporučené dávky rilpivirinu.

Léčivé přípravky prodlužující QT O farmakodynamické interakci mezi rilpivirinem a léčivými přípravky, které prodlužují QTc interval na EKG, je dostupné omezené množství informací. V hodnocení se zdravými dobrovolníky se ukázalo, že supraterapeutické dávky rilpivirinu (75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně) prodlužují QTc interval na EKG (viz bod 5.2). EDURANT je nutno užívat s opatrností při současném podávání s přípravky s rizikem torsade de pointes. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Malé množství údajů o těhotných ženách (výsledky z 300-1000 těhotenství) nenaznačuje žádnou malformativní nebo feto/neonatální toxicitu rilpivirinu (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Nižší expozice rilpivirinu byly pozorovány během těhotenství, proto musí být pečlivě sledována virová nálož. Studie na zvířatech neukazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud je to nutné, lze zvážit užívání rilpivirinu v průběhu tehotenství. Kojení Není známo, zda se rilpivirin vylučuje do mateřského mléka. Rilpivirin se vylučuje do mléka potkanů. Z důvodů možných nežádoucích účinků u kojených dětí, mají být matky poučeny, že nemají kojit, pokud užívají rilpivirin. Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily. Fertilita U lidí nejsou dostupné žádné údaje o účincích rilpivirinu na fertilitu. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány klinicky významné účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

EDURANT nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně u některých pacientů užívajících EDURANT byly pozorovány únava, závrať a somnolence, což je nutno vzít v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti Během programu klinického vývoje (1 368 pacientů z kontrolovaných studií fáze 3 TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE)) zaznamenalo 55,7 % subjektů nejméně jeden nežádoucí účinek (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (NÚ) (≥ 2 %), které byly nejméně střední závažnosti, byly deprese (4,1 %), bolesti hlavy (3,5 %), nespavost (3,5 %), vyrážka (2,3 %) a bolesti břicha (2,0 %). Nejčastější závažné NÚ související s léčbou byly hlášeny u 7 (1,0 %) pacientů 33

léčených rilpivirinem. Medián doby expozice u pacientů v rameni s rilpivirinem byl 104,3 týdne a v rameni s efavirenzem 104,1 týdne. Většina nežádoucích účinků se vyskytla během prvních 48 týdnů léčby. Vybrané klinické laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4), které se objevily u pacientů během léčby přípravkem EDURANT považované za NÚ, byly zvýšení pankreatické amylázy (3,8 %), zvýšení AST (2,3 %), zvýšení ALT (1,6 %), zvýšení LDL cholesterolu (nalačno, 1,5 %), snížení počtu leukocytů (1,2 %), zvýšení lipázy (0,9 %), zvýšení bilirubinu (0,7 %), zvýšení triacylglycerolů (nalačno, 0,6 %), snížení hemoglobinu (0,1 %), snížení počtu trombocytů (0,1 %) a zvýšení celkového cholesterolu (nalačno, 0,1 %). Přehledný souhrn nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů léčených rilpivirinem jsou uvedeny v Tabulce 3. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence výskytu jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 a < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 a < 1/100). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající frekvencí. Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u antiretrovirové léčby rilpivirinem dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (souhrnné údaje z hodnocení po 96 týdnech studie fáze 3 ECHO a THRIVE) n = 686 Třídy orgánových systémů Kategorie frekvence Nežádoucí účinky (Rilpivirin + BR) Poruchy krve a lymfatického časté snížení počtu leukocytů systému snížení hemoglobinu snížení počtu trombocytů Poruchy imunitního systému méně časté syndrom imunitní reaktivace Poruchy metabolismu a výživy velmi časté zvýšení celkového cholesterolu (nalačno) zvýšení LDL cholesterol (nalačno) časté snížení chuti k jídlu zvýšení triacylglycerolů (nalačno) Psychiatrické poruchy velmi časté nespavost časté abnormální sny deprese poruchy spánku depresivní nálada Poruchy nervového systému velmi časté bolest hlavy závratě časté somnolence Gastrointestinální poruchy velmi časté nauzea zvýšení pankreatické amylázy časté bolest břicha zvracení zvýšení lipázy diskomfort v oblasti břicha sucho v ústech Poruchy jater a žlučových cest velmi časté zvýšení aminotransferáz časté zvýšení bilirubinu Poruchy kůže a podkožní tkáně časté vyrážka Celkové poruchy a reakce časté únava v místě aplikace BR = základní léčba n = počet pacientů

Laboratorní abnormality Ve skupině s rilpivirinem byla podle analýzy hodnocení fáze 3 ECHO a THRIVE po 96 týdnech střední změna oproti výchozí hodnotě u celkového cholesterolu (nalačno) 5 mg/dl, u HDL cholesterolu (nalačno) 4 mg/dl, u LDL cholesterolu (nalačno) 1 mg/dl a u trigliceridů (nalačno) -7 mg/dl. Popis vybraných nežádoucích účinků Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Pediatrická populace (ve věku 12 let do méně než 18 let) Kohorta 1 klinického hodnocení TMC278-C213 Posouzení bezpečnosti je založeno na analýze kohorty 1 ve 48. týdnu otevřené jednoramenné studie fáze 2, TMC278-C213, ve které 36 dosud neléčených dospívajících pacientů s tělesnou hmotností nejméně 32 kg infikovaných virem HIV-1 dostávalo rilpivirin (25 mg jednou denně) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Medián doby expozice u pacientů byl 63,5 týdne. Žádný pacient neukončil léčbu z důvodu nežádoucích účinků. Nebyly pozorovány žádné nové nežádoucí účinky v porovnání s těmi, které se vyskytly u dospělých. Většina nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené u kohorty 1 ve studii TMC278-C213 (všechny stupně, ≥ 10 %) byly bolest hlavy (19,4 %), deprese (19,4 %), somnolence (13,9 %) a nauzea (11,1 %). Nebyly hlášeny odchylky laboratorních testů pro AST/ALT stupně 3 – 4 nebo nežádoucí účinky zvýšení aminotransferáz stupně 3 – 4. V analýze kohorty 1 studie TMC278-C213 u dospívajících nebyly ve 240. týdnu zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy. Pediatrická populace (2 roky až méně než 12 let věku) Kohorta 2 klinického hodnocení TMC278-C213 Kohorta 2 jednoramenného, otevřeného klinického hodnocení fáze 2, TMC278-C213, byla navržena k vyhodnocení bezpečnosti rilpivirinu v dávkách 12,5, 15 a 25 mg jednou denně upravených podle tělesné hmotnosti u pacientů infikovaných HIV-1 (ve věku 6 až méně než 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 17 kg) dosud neléčených antiretrovirovou terapií (viz bod 5.1). Medián trvání expozice u pacientů v analýze ke 48. týdnu (včetně prodloužení po 48. týdnu) byl 69,5 (rozmezí 35 až 218) týdne. Všechny nežádoucí účinky byly mírné nebo středně závažné. Nežádoucími účinky hlášenými u nejméně 2 subjektů, bez ohledu na závažnost, byly: snížení chuti k jídlu (3/18; 16,7 %), zvracení (2/18; 11,1 %), zvýšení ALT (2/18; 11,1 %), zvýšení AST (2/18; 11,1 %) a vyrážka (2/18; 11,1 %). Žádný pacient nepřerušil léčbu z důvodu nežádoucích účinků. V porovnání s nežádoucími účinky pozorovanými u dospělých nebyly žádné nové nežádoucí účinky zjištěny. TMC278HTX2002 Jednoramenné, otevřené klinické hodnocení fáze 2, TMC278HTX2002, bylo navrženo k vyhodnocení bezpečnosti rilpivirinu v dávkách 12,5, 15 a 25 mg jednou denně upravených na tělesnou hmotnost u virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV-1 (ve věku 2 roky až méně než 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 10 kg) (viz bod 5.1). Medián trvání expozice u pacientů v analýze ke 48. týdnu byl 48,4 (rozmezí 47 až 52) týdne. Všechny nežádoucí účinky byly mírné nebo středně závažné. Nežádoucími účinky hlášenými u nejméně 2 účastníků, bez ohledu na závažnost, byly: zvracení (4/26; 15,4 %), bolesti břicha (3/26; 11,5 %), nauzea (2/26; 7,7 %), zvýšení ALT (3/26; 11,5 %), zvýšení AST (2/26; 7,7 %) a snížení chuti 35

k jídlu (2/26; 7,7 %). Žádný pacient nepřerušil léčbu z důvodu nežádoucích účinků. V porovnání s nežádoucími účinky pozorovanými u dospělých nebyly žádné nové nežádoucí účinky zjištěny. Bezpečnost a účinnost rilpivirinu u dětí mladších 2 let nebo s tělesnou hmotností méně než 14 kg nebyly stanoveny. Další zvláštní populace Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C U pacientů infikovaných také virem hepatitidy B nebo C léčených rilpivirinem byla incidence zvýšení jaterních enzymů vyšší než u pacientů léčených rilpivirinem, kteří neměli souběžnou nákazu. Stejný nález byl také ve skupině s efavirenzem. Farmakokinetická expozice rilpivirinu u souběžně infikovaných pacientů byla srovnatelná s expozicí bez souběžné nákazy. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích učinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Na léčbu předávkování přípravkem EDURANT není specifické antidotum. Zkušenost s předávkováním rilpivirinem u lidí je omezená. Symptomy předávkování mohou zahrnovat bolesti hlavy, nauzeu, závrať a/nebo abnormální sny. Léčba předávkování rilpivirinem spočívá v obecných podpůrných opatřeních, včetně monitorování vitálních funkcí a EKG (interval QT) a sledování klinického stavu pacienta. Další léčba má probíhat dle klinické indikace nebo podle doporučení Toxikologického informačního centra, tam kde je k dispozici. Vzhledem k tomu, že se rilpivirin silně váže na bílkoviny plazmy, je nepravděpodobné, že by dialýza vedla k významnému odstranění léčivé látky. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), ATC kód: J05AG05 Mechanismus účinku Rilpivirin je diarylpyrimidin NNRTI viru HIV-1. Účinnost rilpivirinu je způsobena nekompetitivní inhibicí HIV-1 reverzní transkriptázy (RT). Rilpivirin neinhibuje lidské celulární DNA polymerázy α, β a γ. Antivirová aktivita in vitro Rilpivirin vykazuje účinnost proti laboratorním kmenům divokého typu viru HIV-1 v akutně infikovaných T-buněčných liniích s mediánem EC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Ačkoli se u rilpivirinu in vitro prokázala omezená účinnost proti HIV-2 s hodnotou EC50 v rozmezí 2 510 až 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), léčba infekce HIV-2 rilpivirinem se nedoporučuje, protože neexistují klinické údaje. U rilpivirinu se prokázala také antivirová účinnost proti širokému spektru HIV-1 primárních izolátů skupiny M (subtypy A, B, C, D, F, G, H) s EC50 v rozmezí 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml) a primárních izolátů skupiny O s EC50 v rozmezí 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml). 36

Rezistence Buněčné kultury Kmeny rezistentní k rilpivirinu byly vyselektovány v buněčných kulturách počínaje divokým typem HIV-1 různých původů a subtypů až po NNRTI rezistentní HIV-1. Nejčastěji pozorované mutace spojené s rezistencí, které se vyskytly, zahrnovaly L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. Rezistence rilpivirinu byla stanovena jako násobná změna v hodnotě EC50 (FC) nad biologickou limitní hodnotou (rozhraní)(BCO) vzorku. Dosud neléčení dospělí pacienti Pro analýzu rezistence byla užita širší definice virologického selhání než pro primární analýzu účinnosti. Podle souhrnné analýzy rezistence ve 48. týdnu z hodnocení fáze 3 mělo 62 (z celkových 72) virologických selhání ve skupině s rilpivirinem údaje o rezistenci na počátku a v době selhání. V této analýze byly mutace spojené s rezistencí (RAM) k NNRTI, které se vyvinuly alespoň při 2 virologických selháních rilpivirinu: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I na počátku neovlivňovala odpověď. Substituce E138K se objevila nejčastěji během léčby rilpivirinem obyčejně v kombinaci se substitucí M184I. V analýze ve 48. týdnu mělo 31 ze 62 virologických selhání rilpivirinu současně RAM k NNRTI a NRTI; 17 z těchto 31 mělo kombinaci E138K a M184I. Nejčastější mutace byly totožné v analýzách ve 48. týdnu a v 96. týdnu. Podle souhrnné analýzy rezistence v 96. týdnu byly pozorovány nižší podíly virologického selhání v druhých 48 týdnech než během prvních 48 týdnů léčby. Podle souhrnné analýzy od 48. do 96. týdne se vyskytlo 24 (3,5 %) dalších virologických selhání ve skupině s rilpivirinem a 14 (2,1 %) dalších virologických selhání ve skupině s efavirenzem. Z těchto virologických selhání 9/24, resp. 4/14 bylo u pacientů s počáteční virovou náloží < 100 000 kopií/ml. Dosud neléčení pediatričtí pacienti ve věku 12 až méně než 18 let V analýze rezistence ve 240. týdnu u kohorty 1 studie TMC278-C213 byly mutace související s rezistencí na rilpivirin (RAM) pozorovány u 46,7 % (7/15) subjektů s virologickým selháním a genotypovými údaji po zahájení studie. Všechny subjekty s mutacemi souvisejícími s rezistencí na rilpivirin rovněž měly v posledním časovém bodě s genotypovými údaji nejméně 1 mutaci související s rezistencí na NRTI. Dosud neléčení pediatričtí pacienti ve věku 6 až méně než 12 let V závěrečné analýze rezistence u kohorty 2 studie TMC278-C213 byly mutace související s rezistencí (RAM) na rilpivirin pozorovány u 83,3 % (5/6) subjektů s genotypovými údaji po zahájení studie; z nich se 2/6 vyskytly během prvních 48 týdnů a 4 subjekty s RAM na rilpivirin měly v údajích o genotypu v posledním časovém bodě po zahájení studie také nejméně 1 RAM k NRTI, která se vyskytla během léčby. Virologicky suprimované pediatrické subjekty ve věku 2 roky až méně než 12 let V klinickém hodnocení TMC278HTX2002 nedošlo u žádného subjektu k virologickému selhání a u žádného subjektu nebyla pozorována rezistence, která vznikla během léčby. Vezmou-li se v úvahu všechny dostupné in vitro a in vivo údaje u dosud neléčených pacientů, jsou mutace spojené s rezistencí přítomné na počátku, které pravděpodobně ovlivňují účinnost rilpivirinu: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I a M230L. Tyto mutace spojené s rezistencí k rilpivirinu by měly ovlivnit pouze použití přípravku EDURANT u dosud neléčených pacientů. Tyto mutace spojené s rezistencí byly odvozeny z in vivo údajů pouze pro dosud neléčené pacienty, a proto je nelze použít pro předpověď účinnosti rilpivirinu u pacientů, u kterých režim obsahující antivirotika již dříve selhal. Podobně jako u ostatních antivirotik se použití přípravku EDURANT má řídit testováním rezistence. 37

Zkřížená rezistence NNRTI mutované viry vázané k místu V souboru 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou mutací spojenou s rezistencí na RT pozici spojenou s NNRTI rezistencí, včetně nejčastěji nalezených K103N a Y181C, vykázal rilpivirin účinnost proti 64 (96 %) těmto kmenům. Jediné mutace spojené s rezistencí spojené se ztrátou citlivosti k rilpivirinu byly: K101P, Y181I a Y181V. Substituce K103N sama o sobě nevedla ke snížení citlivosti k rilpivirinu, ale v kombinaci K103N a L100I vedla k 7krát snížené citlivosti k rilpivirinu. Rekombinantní klinické izoláty Rilpivirin si uchoval citlivost (FC ≤ BCO) k 62 % ze 4 786 HIV-1 rekombinantních klinických izolátů rezistentních k efavirenzu a/nebo nevirapinu. Dosud neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1 Podle souhrnné analýzy rezistence po 96. týdnu z hodnocení fáze 3 (ECHO a THRIVE) 42 z 86 subjektů s virologickým selháním k rilpivirinu vykázalo akutní rezistenci k rilpivirinu při léčbě (genotypová analýza). U těchto pacientů byla pozorována dále uvedená fenotypová zkřížená rezistence k dalším NNRTI: etravirin 32/42, efavirenz 30/42 a nevirapin 16/42. U pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml vykázalo 9 z 27 pacientů s virologickým selháním k rilpivirinu akutní rezistenci k rilpivirinu při léčbě (genotypová analýza) s následující frekvencí fenotypové zkřížené rezistence: etravirin 4/9, efavirenz 3/9 a nevirapin 1/9. Účinky na EKG Vliv rilpivirinu v doporučené dávce 25 mg jednou denně na interval QTcF byl hodnocen v randomizované placebem a aktivně (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolované studii ve zkříženém uspořádání u 60 zdravých dobrovolníků s 13 měřeními v rovnovážném stavu během 24 hodin. EDURANT v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc. Při hodnocení supraterapeutických dávek rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně u zdravých dobrovolníků byly maximální průměrné rozdíly přizpůsobené času (95 % horní interval spolehlivosti) v QTcF oproti placebu, po korekci na výchozí stav, 10,7 (15,3) a 23,3 (28,4) ms. Podání rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v rovnovážném stavu vedlo k navýšení střední Cmax přibližně 2,6násobně, resp. 6,7násobně oproti průměrné Cmax pozorované s obvyklou dávkou rilpivirinu 25 mg jednou denně. Klinická účinnost a bezpečnost Dospělá populace Dosud neléčené dospělé subjekty Průkaz účinnosti rilpivirinu je založen na analýze 96týdenních údajů z 2 randomizovaných dvojitě slepých aktivně kontrolovaných studií fáze 3 TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE). Obě studie měly identická uspořádání s výjimkou základní léčby (BR). V analýze účinnosti v týdnu 96 byl hodnocen podíl virologických odpovědí [potvrzená nedetekovatelná virová nálož (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml)] u pacientů dostávajících rilpivirin25 mg jednou denně navíc k BR oproti pacientům dostávajícím efavirenz 600 mg jednou denně navíc k BR. V obou studiích byla pozorována podobná účinnost rilpivirinu, což prokazuje noninferioritu vzhledem k efavirenzu. Byli zahrnuti dosud neléčení pacienti infikovaní virem HIV-1, kteří měli hladinu HIV-1 RNA v plazmě ≥ 5 000 kopií/ml a u nichž se při screeningu ukázala citlivost k N(t)RTI a nepřítomnost specifických mutací spojených s rezistencí k NNRTI. Ve studii ECHO byla BR spojena s N(t)RTI: tenofovir-disoproxil-fumarát a emtricitabin. Ve studii THRIVE se BR skládala ze 2 investigátorem vybraných N(t)RTI: tenofovir-disoproxil-fumarát a emtricitabin nebo zidovudin a lamivudin nebo

abakavir a lamivudin. Ve studii ECHO byla randomizace provedena podle zjištěné virové nálože. Ve studii THRIVE byla randomizace provedena podle zjištěné virové nálože a podle N(t)RTI BR. Tato analýza zahrnovala 690 pacientů ve studii ECHO a 678 pacientů ve studii THRIVE, kteří dokončili 96 týdnů léčby nebo ukončili léčbu dříve. V souhrnné analýze studií ECHO a THRIVE byly demografické a výchozí charakteristiky vyrovnané mezi skupinou s rilpivirinem a skupinou s efavirenzem. Tabulka 4 ukazuje vybrané výchozí charakteristiky pacientů ve skupinách s rilpivirinem a efavirenzem. Tabulka 4: Výchozí charakteristiky onemocnění u dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1 ve studiích ECHO a THRIVE (souhrnná analýza) Souhrnné údaje z hodnocení ECHO a THRIVE Výchozí charakteristiky onemocnění Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě (rozmezí), log10 kopií/ml Medián výchozího počtu CD4+ buněk (rozmezí), x 106 buněk/l Procento subjektů se: současnou infekcí virem hepatitidy B/C Procento pacientů s následující základní léčbou: tenofovir-disoproxil-fumarát plus emtricitabin zidovudin plus lamivudin abakavir plus lamivudin

Rilpivirin + BR n = 686

Efavirenz + BR n = 682

5,0 (2 - 7) 249 (1 - 888)

5,0 (3 - 7) 260 (1 – 1 137)

7,3 %

9,5 %

80,2 %

80,1 %

14,7 % 5,1 %

15,1 % 4,8 %

BR = základní léčba

Tabulka 5 ukazuje výsledky analýzy účinnosti ve 48. týdnu a v 96. týdnu u pacientů léčených rilpivirinem a pacientů léčených efavirenzem podle souhrnných údajů ze studií ECHO a THRIVE. Podíl odpovědí (potvrzená nedetekovatelná virová nálož < 50 HIV-1 RNA kopií/ml) v 96. týdnu byl srovnatelný ve větvi s rilpivirinem a ve větvi s efavirenzem. Incidence virologického selhání v 96. týdnu byla vyšší ve větvi s rilpivirinem než ve větvi s efavirenzem; většina virologických selhání se však vyskytla během prvních 48 týdnů léčby. Ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům bylo po 96 týdnech častější ve větvi s efavirenzem než ve větvi s rilpivirinem. Většina těchto ukončení se vyskytla v prvních 48 týdnech léčby. Tabulka 5: Virologické výstupy u dospělých pacientů z hodnocení ECHO a THRIVE (souhrnné údaje z analýz v týdnu 48 (primární) a v týdnu 96; ITT-TLOVR*) Výstup podle analýzy ve 48. týdnu Výstup podle analýzy v 96. týdnu Efavirenz Pozorovaný Rilpivirin Efavirenz Pozorovaný + BR rozdíl (95 % + BR rozdíl (95 % + BR + BR n = 682 CI) ± n = 682 CI) ± n = 686 n = 686 84,3 % 82,3 % 2,0 77,6 % 77,6 % 0 (578/686) (561/682) (-2,0; 6,0) (532/686) (529/682) (-4,4; 4,4)

Rilpivirin Odpověď (potvrzených < 50 HIV-1 RNA kopií/ml)§# Bez odpovědi Virologické selhání† Celkem ≤ 100 000 > 100 000 Úmrtí

9.0 % (62/686) 3,8 % (14/368) 15,1 % (48/318) 0,1 % (1/686)

4.8 % (33/682) 3,3 % (11/330) 6,3 % (22/352) 0,4 % (3/682)

ND ND ND ND

11.5 % (79/686) 5,7 % (21/368) 18,2 % (58/318) 0,1 % (1/686)

5.9 % (40/682) 3,6 % (12/329) 7,9 % (28/353) 0,9 % (6/682)

ND ND ND ND

Ukončení léčby kvůli 2,0 % 6,7 % nežádoucím účinkům (14/686) (46/682) Ukončení léčby mimo 4,5 % 5,7 % nežádoucí účinky¶ (31/686) (39/682) Odpověď podle subkategorie Podle základních NRTI Tenofovir/emtricitabin 83,5 % 82,4 % (459/550) (450/546) Zidovudin/lamivudin 87,1 % 80,6 % (88/101) (83/103) Abakavir/lamivudin 88,6 % 84,8 % (31/35) (28/33) Podle počáteční virové nálože (kopie/ml) ≤ 100 000 90,2 % 83,6 % (332/368) (276/330) > 100 000 77,4 % 81,0 % (246/318) (285/352) Podle počátečního počtu CD4 buněk (x 106buněk/l) < 50 58,8 % 80,6 % (20/34) (29/36) ≥ 50-< 200 80,4 % 81,7 % (156/194) (143/175) ≥ 200-< 350 86,9 % 82,4 % (272/313) (253/307) ≥ 350 90,3 % 82,9 % (130/144) (136/164)

ND

3,8 % (26/682) 7,0 % (48/682)

7,6 % (52/682) 8,1 % (55/682)

ND

1,0 (-3,4; 5,5) 6,5 (-3,6; 16,7) 3,7 (-12,7; 20,1)

76,9 % (423/550) 81,2 % (82/101) 77,1 % (27/35)

77,3 % (422/546) 76,7 % (79/103) 84,8 % (28/33)

-0,4 % (-5,4; 4,6) 4,5 % (-6,8; 15,7) -7,7 % (-26,7; 11,3)

6,6 (1,6; 11,5) -3,6 (-9,8; 2,5)

84,0 % (309/368) 70,1 % (223/318)

79,9 % (263/329) 75,4 % (266/353)

4,0 (-1,7; 9,7) -5,2 (-12,0;1,5)

-21,7 (-43,0; -0,5) -1,3 (-9,3; 6,7) 4,5 (-1,2; 10,2) 7,4 (-0,3; 15,0)

55,9 % (19/34) 71,1 % (138/194) 80,5 % (252/313) 85,4 % (123/144)

69,4 % (25/36) 74,9 % (131/175) 79,5 % (244/307) 78,7 % (129/164)

-13,6 (-36,4; 9,3) -3,7 (-12,8; 5,4) 1,0 (-5,3; 7,3) 6,8 (-1,9; 15,4)

ND

ND

BR = základní léčba; CI = interval spolehlivosti; n = počet subjektů ve skupině léčby; ND = nebylo stanoveno. * Intent-to-treat doba do ztráty virologické odpovědi. ± Založeno na normální aproximaci. § Pacienti, kteří dosáhli virologické odpovědi (dvě po sobě jdoucí virové nálože < 50 kopií/ml) a udrželi ji do týdne 48. # Předpokládaný rozdíl podílů odpovědí (95 % CI) v analýze ve 48. týdnu: 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) a v analýze v 96. týdnu: -0,4 % (-4,6 %; 3,8 %); p-hodnota pro oboje < 0,0001 (non-inferiorita ve 12 % rozmezí) z logistického regresního modelu, včetně stratifikačních faktorů a hodnocení. † Virologické selhání podle souhrnné analýzy účinnosti: zahrnuje pacienty, kteří byli v reboundu (potvrzená virová nálož ≥ 50 kopií/ml po potvrzení statutu odpovídající na léčbu) nebo kteří nikdy nebyli suprimováni (žádná potvrzená virová nálož < 50 kopií/ml, buď pokračující nebo ukončení vzhledem k nedostatku nebo ztrátě účinnosti). ¶ Např. ztráta sledování, non-compliance, zrušení souhlasu.

V 96. týdnu byla průměrná změna od výchozí hodnoty v počtu CD4+ buněk +228 × 106 buněk/l u skupiny s rilpivirinem a +219x 106 buněk/l ve skupině s efavirenzem dle souhrnné analýzy ze studií ECHO a THRIVE [předpokládaný rozdíl léčby (95 % CI): 11,3 (-6,8; 29,4)]. Tabulka 6 ukazuje výsledky testů rezistence ze souhrnné analýzy rezistence v 96. týdnu u pacientů s virologickým selháním a párovanými genotypy (počátek a konec léčby) definovanými protokolem klinických studií. Tabulka 6: Hodnocení rezistence podle základního použitého NRTI režimu (souhrnné údaje ze studií ECHO a THRIVE podle analýzy rezistence po 96 týdnech) Léčba rilpivirinem Rezistence# k emtricitabinu/lamivudinu % (n/N) Rezistence k rilpivirinu % (n/N) Léčba efavirenzem Rezistence k emtricitabinu/lamivudinu % (n/N)

tenofovir/ emtricitabin

zidovudin/ lamivudin

abakavir/ lamivudin

Celkem*

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

Rezistence k efavirenzu % (n/N) * #

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

Počet pacientů s virologickým selháním a párovanými genotypy (počátek a selhání léčby) byl 71, 11 a 4 pro rilpivirin a 30, 10 a 2 pro režimy s efavirenzem, tenofovirem/emtricitabinem, zidovudinem/lamivudinem, resp. abakavirem/lamivudinem. Rezistence byla definována jako objevení se jakékoli mutace spojené s rezistencí při selhání.

U pacientů, u kterých selhala léčba rilpivirinem a u nichž se vyvinula rezistence k rilpivirinu, byla většinou pozorována zkřížená rezistence k ostatním schváleným NNRTI (etravirinu, efavirenzu, nevirapinu). Studie TMC278-C204 byla randomizovaná aktivně kontrolovaná studie fáze 2b v léčbě dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných virem HIV-1 sestávající se ze 2 částí: počáteční částečně zaslepené části pro nalezení dávky (zaslepené dávky rilpivirinu) až do 96. týdne následované dlouhodobou otevřenou částí. V otevřené části studie byli pacienti původně randomizovaní do 3 skupin podle dávky rilpivirinu poté, co byla stanovena dávka pro studii fáze 3, léčeni rilpivirinem 25 mg 1x denně navíc k BR. Pacienti v kontrolní skupině dostávali efavirenz 600 mg 1x denně navíc k BR v obou částech hodnocení. BR se skládala ze 2 investigátorem vybraných N(t)RTI: zidovudin a lamivudin nebo tenofovir-disoproxil-fumarát a emtricitabin. Studie TMC278-C204 zahrnovalo 368 dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří měli hladiny HIV-1 RNA v plazmě ≥ 5 000 kopií/ml, dříve dostávali ≤ 2 týdny N(t)RTI nebo inhibitor proteázy, dříve neužívali NNRTI a byli testováni na citlivost k N(t)RTI a na nepřítomnost specifických mutací spojených s rezistencí k NNRTI. V 96. týdnu byl podíl pacientů s < 50 HIV-1 RNA kopií/ml ve skupině s rilpivirinem (n = 93) 76 % ve srovnání s 71 % ve skupině s efavirenzem (n = 89). Průměrný vzestup od výchozího stavu v počtu CD4+ buněk byl 146 × 106 buněk/l u pacientů dostávajících rilpivirin 25 mg a 160 × 106 buněk/l u pacientů dostávajících efavirenz. Z těchto pacientů dostávajících rilpivirin, kteří reagovali v 96. týdnu, zůstala nedetekovatelná virová nálož (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) v týdnu 240 u 74 % ve srovnání s 81 % pacientů dostávajících efavirenz. V analýze ve 240. týdnu nebyly detekovány bezpečnostní problémy. Pediatrická populace Dosud neléčené pediatrické subjekty ve věku 12 až méně než 18 let Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost rilpivirinu 25 mg jednou denně v kombinaci s investigátorem vybranou BR obsahující dva NRTI, byla hodnocena u kohorty 1 v otevřené jednoramenné studii fáze 2 TMC278-C213 u dosud neléčených dospívajících pacientů s tělesnou hmotností nejméně 32 kg infikovaných virem HIV-1. Analýza zahrnovala 36 pacientů, kteří dokončili léčbu trvající minimálně 48 týdnů nebo ji přerušili dříve. U 36 pacientů byl medián věku 14,5 let (rozmezí: 12 až 17 let), 55,6 % bylo žen, 88,9 % černochů a 11,1 % Asiatů. Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě byl 4,8 log10 kopií/ml a medián výchozího počtu CD4+ buněk byl 414 × 106 buněk/l (rozmezí: 25 až 983 × 106 buněk/l). Tabulka 7 shrnuje výsledky virologických výstupů ve 48. a 240. týdnu u kohorty 1 v klinickém hodnocení TMC278-C213. Šest subjektů léčbu ukončilo v důsledku virologického selhání do 48. týdne a 3 subjekty po 48. týdnu. Jeden subjekt léčbu ukončil ve 48. týdnu v důsledku nežádoucí příhody, přičemž v analýze po 240 týdnech žádné další subjekty léčbu kvůli nežádoucí příhodě neukončily.

Tabulka 7: Virologické výstupy u dospívajících subjektů v kohortě 1 klinického hodnocení TMC278-C213 – analýza ve 48. a 240. týdnu; ITT-TLOVR* Odpověď (potvrzených < 50 HIV-1 RNA kopií/ml)§ ≤ 100 000 > 100 000

48. týden n = 36 72,2 % (26/36) 78,6 % (22/28) 50 % (4/8)

240. týden n = 32 43,8 % (14/32) 48 % (12/25) 28,6 % (2/7)

22,2 % (8/36) 17,9 % (5/28) 37,5 % (3/8)

50 % (16/32) 48 % (12/25) 57,1 % (4/7)

201,2 x 106 buněk/l

113,6 x 106 buněk/l

Nepřítomnost odpovědi Virologické selhání ± Celkem ≤ 100 000 > 100 000 Zvýšení počtu buněk CD4+ (průměrná hodnota)

n = počet subjektů v léčebné skupině. * Intent-to-treat doba do ztráty virologické odpovědi. § Subjekty dosáhly virologické odpovědi (dvě po sobě jdoucí virové nálože < 50 kopií/ml) a udržely ji do 48. i 240. týdne. ± Virologické selhání v analýze účinnosti: zahrnuje subjekty, které byly v „reboundu“ (potvrzená virová nálož ≥ 50 kopií/ml po potvrzení statutu odpovídající na léčbu) nebo které nikdy nebyly suprimovány (žádná potvrzená virová nálož < 50 kopií/ml, buď pokračující nebo ukončení vzhledem k nedostatku nebo ztrátě účinnosti).

Dosud neléčené pediatrické subjekty ve věku 6 až méně než 12 let Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost rilpivirinu v dávkách 12,5, 15 a 25 mg jednou denně upravených podle tělesné hmotnosti, v kombinaci se zkoušejícím zvolenou BR zahrnující dvě NRTI, byly hodnoceny v kohortě 2 klinického hodnocení TMC278-C213, což bylo jednoramenné, otevřené klinické hodnocení fáze 2 u antiretrovirovou terapií dosud neléčených pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 ve věku 6 až méně než 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 17 kg. Analýza ve 48. týdnu zahrnovala 18 subjektů, 17 (94,4 %) subjektů dokončilo 48týdenní léčebné období a 1 (5,6 %) subjekt účast ve studii předčasně ukončil v důsledku dosažení virologického kritéria hodnocení. Medián věku u těchto 18 subjektů byl 9,0 roku (rozmezí 6 až 11 let) a medián tělesné hmotnosti při zahájení byl 25 kg (rozmezí 17 až 51 kg). 88,9 % byli černoši a 38,9 % byly dívky. Medián výchozí virové nálože v plasmě byl 55 400 (rozmezí 567 až 149 000) kopií/ml a medián výchozího absolutního počtu buněk CD4+ byl 432,5 × 106 buněk/l (rozmezí 12 až 2 068 × 106 buněk/l). Počet subjektů s RNA HIV-1 < 50 kopií/ml ve 48. týdnu byl 13/18 (72,2 %), zatímco 3/18 (16,7 %) subjekty měly ve 48. týdnu RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml. U dvou subjektů ve 48. týdnu údaje o virové náloži chyběly, ale ve studii setrvaly. Po 48. týdnu byla virová nálož u těchto 2 subjektů < 50 kopií/ml. Ve 48. týdnu byl medián vzestupu CD4+ od zahájení 220 × 106 buněk/l (rozmezí -520 až 635 x 106 buněk/l). Virologicky suprimované pediatrické subjekty ve věku 2 roky až méně než 12 let Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost na tělesnou hmotnost upravených dávek rilpivirinu 12,5; 15 a 25 mg jednou denně v kombinaci se zkoušejícím zvolenou BR byly hodnoceny v klinickém hodnocení TMC278HTX2002, což bylo jednoramenné, otevřené klinické hodnocení fáze 2 u virologicky suprimovaných pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 ve věku 2 roky až méně než 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 10 kg. Všichni účastníci dokončili 48 týdnů léčby. Medián věku u 26 subjektů byl 9,9 roku, 61,5 % byli chlapci, 50 % černoši, 26,9 % Asijci a 23,1 % běloši. Medián věku při zahájení byl 28,1 kg (rozmezí 16 až 60 kg). Výchozí virová nálož HIV-1 v plasmě nebyla detekovatelná (< 50 kopií/ml) u 25 (96,2 %) subjektů a 1 (3,8 %) subjekt měl výchozí

virovou nálož v plasmě ≥ 50 kopií/ml (125 kopií/ml). Medián výchozího absolutního počtu buněk CD4+ byl 881,5 × 106 buněk/l (rozmezí 458 až 1327 × 106 buněk/l). Všech 26 subjektů léčených rilpivirinem (v kombinaci s BR) bylo ve 48. týdnu virologicky suprimováno (virová nálož v plasmě < 50 kopií/ml). Medián změny počtu buněk CD4+ z výchozích hodnot ve 48. týdnu byl -27,5 × 106 buněk/l (rozmezí -275 až 279 x 106 buněk/l). Těhotenství V kombinaci se základní léčbou byl rilpivirin hodnocen ve studii s 19 těhotnými ženami během druhého a třetího trimestru a po porodu. Farmakokinetická data prokázala, že celková expozice (AUC) rilpivirinu jako část antiretrovirové léčby byla přibližně o 30 % nižší během těhotenství v porovnání s poporodním období (6-12 týdnů). Virologická odpověď byla zachována po celou dobu hodnocení: z 12 subjektů, kteří studii dokončili, byla u 10 subjektů na konci studie potlačena; u dalších 2 subjektů bylo spatřeno zvýšení virové nálože pouze v poporodním období, u 1 subjektu z důvodu podezření na suboptimální dodržování léčby. U matek se známou infekcí HIV, které dokončily studii, nedošlo k přenosu z matky na dítě u žádného z 10 novorozenců. Rilpivirin byl během těhotenství a po porodu dobře snášen. Nevyskytla se žádná nová bezpečnostní zjištění v porovnání se známým bezpečnostním profilem rilpivirinu u HIV-1 infikovaných dospělých (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti rilpivirinu byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u antiretrovirovou terapií dosud neléčených a virologicky suprimovaných pacientů ve věku ≥ 6 let a s tělesnou hmotností ≥ 16 kg infikovaných HIV-1. Expozice rilpivirinu byla obecně nižší u pacientů infikovanýchh HIV-1 než u zdravých dobrovolníků. Absorpce Po perorálním podání je maximální koncentrace rilpivirinu v plazmě obvykle dosažena během 4 – 5 hodin. Celková biologická dostupnost přípravku EDURANT není známa. Vliv jídla na absorpci Po podání přípravku EDURANT nalačno byla expozice rilpivirinu přibližně o 40 % nižší než po podání s jídlem s normálním kalorickým obsahem (533 kcal) nebo s vysoce kalorickým jídlem s vysokým obsahem tuku (928 kcal). Po užití přípravku EDURANT pouze s výživným nápojem bohatým na bílkoviny byly expozice o 50 % nižší než po užití s jídlem. Pro dosažení optimální absorpce je nutno užívat EDURANT s jídlem. Podání 2,5mg tablet dispergovaných ve vodě nalačno nebo po požití jogurtu vedlo v porovnání s podáním po jídle s normálním obsahem kalorií (533 kcal) k o 31 %, respektive o 28 % nižší expozici. Užívání přípravku EDURANT nalačno nebo pouze s výživným nápojem nebo jogurtem může vést ke snížení koncentrace rilpivirinu v plasmě, což může potenciálně snížit jeho léčivý účinek (viz bod 4.2). Distribuce Rilpivirin se in vitro váže přibližně z 99,7 % na bílkoviny plazmy, primárně na albumin. Distribuce rilpivirinu do jiných kompartmentů než plazma (např. mozkomíšní mok, sekrety genitálu) nebyla u lidí hodnocena. Biotransformace In vitro pokusy ukazují, že rilpivirin podléhá primárně oxidačnímu metabolismu zprostředkovanému cytochromy P450 (CYP) 3A systémem.

Eliminace Terminální eliminační poločas rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po jednorázovém perorálním podání 14 C-rilpivirinu se průměrně 85 % radioaktivity objevilo ve stolici a 6,1 % v moči. Ve stolici tvořil nezměněný rilpivirin průměrně 25 % podané dávky. V moči byly detekovány pouze stopy nezměněného rilpivirinu (< 1 % dávky). Další informace pro zvláštní populace Pediatrická populace Farmakokinetika rilpivirinu u antiretrovirovou terapií dosud neléčených nebo virologicky suprimovaných pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 6 let až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 16 kg léčených doporučeným, na tělesné hmotnosti založeným dávkovacím režimem rilpivirinu byla srovnatelná nebo vyšší (tj. AUC je o 39 % vyšší, založeno na farmakokinetickém modelování) než hodnoty získané u dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1. Farmakokinetika rilpivirinu u pediatrických pacientů ve věku méně než 6 let nebo s tělesnou hmotností méně než 16 kg nebyla u pacientů formálně hodnocena. Pohlaví Mezi ženami a muži nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice rilpivirinu. Rasa Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HIV ukazuje, že rasa nemá na expozici rilpivirinu klinicky významný vliv. Porucha funkce jater Rilpivirin je primárně metabolizován a vylučován játry. Ve studii srovnávající 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A) s 8 kontrolními pacienty a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) s 8 kontrolními pacienty byla expozice rilpivirinu po opakovaném podání o 47 % vyšší u lehké poruchy funkce jater a o 5 % vyšší u středně těžké poruchy funkce jater. Nelze však vyloučit, že u středně těžké poruchy funkce jater je farmakologicky aktivní expozice nevázanému rilpivirinu významně zvýšena. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování, ale doporučuje se opatrnost. EDURANT nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C). Proto se EDURANT nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2). Souběžná infekce virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C Populační farmakokinetická analýza u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C neprokázala žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku rilpivirinu. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika rilpivirinu nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Vylučování rilpivirinu ledvinami je zanedbatelné. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu ledvinového onemocnění je nutno EDURANT užívat s opatrností, protože koncentrace v plazmě mohou být zvýšeny kvůli změnám v absorpci léčiva, jeho distribuci a/nebo metabolismu sekundárně k poruše ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu ledvinového onemocnění lze kombinaci přípravku EDURANT s účinným inhibitorem CYP3A užívat pouze, pokud přínos převáží riziko. Vzhledem k tomu, že se rilpivirin silně váže na bílkoviny plazmy, není pravděpodobné, že by jej bylo možno odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.2). Těhotenství a poporodní období Během těhotenství byla expozice celkovému rilpivirinu nižší (podobná 2. a 3. trimestru) při užívání 44

25 mg rilpivirinu jednou denně jako součást antiretrovirové léčby v porovnání s poporodnímm obdobím (viz tabulka 8). Během těhotenství ve srovnání s poporodním obdobím bylo snížení (tj. aktivních) farmakokinetických parametrů nevázaného rilpivirinu méně vyjádřeno oproti celkovému rilpivirinu. Ženy, které užívaly rilpivirin v dávce 25 mg jednou denně během 2. trimestru těhotenství, měly průměrné intraindividuální hodnoty celkového rilpivirinu Cmax, AUC24h a Cmin o 21 %, 29 %, resp 35 % nižší ve srovnání s poporodním obdobím; během 3. trimestru těhotenství hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin o 20 %, 31 %, resp 42 % nižší ve srovnání s poporodním obdobím. Tabulka 8: Výsledky farmakokinetiky celkového rilpivirinu po podání rilpivirinu v dávce 25mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby během 2. trimestru, 3. trimestru těhotenství a v poporodním období Farmakokinetika celkového rilpivirinu (průměr ± SD, tmax: medián [rozmezí]) Cmin, ng/ml Cmax, ng/ml tmax, h AUC24h, ng.h/ml

Po porodu (6-12 týdnů) (n = 11)

2. trimestr těhotenství (n = 15)

3. trimestr těhotenství (n = 13)

84,0 ± 58,8 167 ± 101 4,00 (2,03-25,08) 2714 ± 1535

54,3 ± 25,8 121 ± 45,9 4,00 (1,00-9,00) 1792 ± 711

52,9 ± 24,4 123 ± 47,5 4,00 (2,00-24,93) 1762 ± 662

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podání U hlodavců byla pozorována hepatotoxicita spojená s indukcí jaterních enzymů. U psů byly zaznamenány účinky podobné cholestáze. Studie reprodukční toxicity Studie na zvířatech neprokázaly relevantní embryotoxicitu nebo fetotoxicitu nebo vliv na reprodukční funkce. U potkanů a králíků se neprojevila teratogenita. Expozice (na základě AUC) v embryo-fetálních No Observed Effects Levels (NOAEL) u potkanů a králíků byly 15krát, resp. 70krát, vyšší než expozice u lidí (starší než 12 let věku) při doporučené dávce. Kancerogeneze a mutageneze Rilpivirin byl hodnocen na kancerogenní potenciál podáváním sondou do žaludku myším a potkanům až po 104 týdny. V nejnižších testovaných dávkách ve studiích kancerogenity byly systémové expozice rilpivirinu (na základě AUC) 12krát vyšší (myši) a 1,4krát vyšší (potkani) v porovnání s očekávanou expozicí u lidí při doporučené dávce. U potkanů nebyla žádná neoplazmata spojená s léčivem. U myší byl rilpivirin pozitivní na hepatocelulární neoplazmata jak u samců, tak i u samic. Pozorované hepatocelulární nálezy u myší mohou být specifické pro hlodavce. Rilpivirin byl negativní jak bez aktivace metabolického systému, tak s jeho aktivací v in vitro reverzním stanovení mutací podle Amese, tak v in vitro stanovení klastogenního lymfomu u myší. Rilpivirin neindukoval poškození chromozomů v in vivo mikronukleovém testu u myší. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Monohydrát laktosy Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulosa (E 460) 45

Polysorbát 20 Povidon K 30 (E 1201) Natrium-lauryl-sulfát (E 487) Natrium-stearyl-fumarát 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Perforovaný jednodávkový Al/ desikant/Al dětský bezpečnostní blistr a s odlupovací krycí fólií z Al/papíru. Jeden blistr obsahuje 10 x 1 dispergovatelnou tabletu. Jedna krabička obsahuje 90 x 1 dispergovatelnou tabletu. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/736/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. listopadu 2011 Datum posledního prodloužení registrace: 22. července 2016 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/.