Ebglyss 250 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ebglyss 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Ebglyss 250 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ebglyss 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka k jednorázovému použití obsahuje 250 mg lebrikizumabu ve 2 ml roztoku (125 mg/ml). Ebglyss 250 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero k jednorázovému použití obsahuje 250 mg lebrikizumabu ve 2 ml roztoku (125 mg/ml). Lebrikizumab se vyrábí technologií rekombinantní DNA v buněčné linii ovariálních buněk křečíka čínského (CHO). Pomocná látka se známým účinkem Ebglyss 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 (E 432). Ebglyss 250 mg injekční roztok v předplněném peru obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 (E 432). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý až opalizující, bezbarvý až slabě nažloutlý až slabě nahnědlý roztok bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Ebglyss je indikován k léčbě středně těžké až těžké atopické dermatitidy u dospělých a dospívajících od 12 let s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, kteří jsou kandidáty na systémovou terapii. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě atopické dermatitidy.

Dávkování Doporučená dávka lebrikizumabu je 500 mg (dvě injekce po 250 mg) v 0. týdnu a 2. týdnu, následovaná dávkou 250 mg podávanou subkutánně jednou za dva týdny až do 16. týdne. U pacientů, u nichž nebyla po 16 týdnech léčby zaznamenána žádná klinická odpověď, je třeba zvážit ukončení léčby. Někteří pacienti s počáteční částečnou odpovědí se při pokračující léčbě jednou za dva týdny až do 24. týdne mohou následně zlepšit. Po dosažení klinické odpovědi je doporučená udržovací dávka lebrikizumabu 250 mg jednou za čtyři týdny. Lebrikizumab lze použít s topickými kortikosteroidy (TCS) nebo bez nich. Lze použít topické inhibitory kalcineurinu (TCI), ale jejich použití má být vyhrazeno pouze pro problémové oblasti, jako je obličej, krk, intertriginózní a genitální oblast. Vynechaná dávka V případě vynechání dávky je třeba podat dávku co nejdříve. Poté je třeba pokračovat v podávání v pravidelném plánovaném čase. Zvláštní populace Starší osoby (≥ 65 let) U starších pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Tělesná hmotnost Nedoporučuje se žádná úprava dávky s ohledem na tělesnou hmotnost (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost lebrikizumabu u dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let ani u dospívajících ve věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Subkutánní podání. Lebrikizumab se podává subkutánní injekcí do stehna nebo do břišní krajiny, s výjimkou oblasti 5 cm kolem pupku. Pokud injekci aplikuje jiná osoba, může být podána také do horní části paže. U úvodní dávky 500 mg je třeba podat dvě 250mg injekce po sobě do různých míst. Při každé injekci se doporučuje střídat místo vpichu. Lebrikizumab nesmí být aplikován injekcí do citlivé nebo poškozené kůže nebo do oblastí kůže s přítomností modřin nebo jizev. Pacient si může aplikovat lebrikizumab sám nebo může injekci lebrikizumabu aplikovat ošetřující osoba, pokud lékař usoudí, že je takový postup vhodný. Před použitím musí každý pacient a/nebo pečující osoba absolvovat náležité zaškolení v podávání lebrikizumabu. Podrobný návod k použití je uveden na konci příbalové informace.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivita Pokud se objeví systémová hypersenzitivní reakce (okamžitá nebo opožděná), musí se lebrikizumab přestat podávat a musí se zahájit příslušná léčba. Konjunktivitida Pacienti léčení lebrikizumabem, u nichž dojde k rozvoji konjunktivitidy přetrvávající i po standardní léčbě, mají podstoupit oftalmologické vyšetření (viz bod 4.8). Infekce helminty Pacienti se známými helmintovými infekcemi byli vyloučeni z účasti v klinických studiích. Není známo, zda inhibice signalizace IL-13 lebrikizumabem ovlivní imunitní odpověď proti helmintovým infekcím. Pacienti s již existujícími helmintovými infekcemi mají být léčeni před zahájením léčby lebrikizumabem. Pokud se pacienti infikují během léčby lebrikizumabem a nereagují na antihelmintickou léčbu, musí být léčba lebrikizumabem přerušena, dokud infekce nevymizí. Očkování Doporučuje se, aby pacienti před zahájením léčby lebrikizumabem absolvovali veškerou imunizaci vhodnou pro daný věk v souladu se současnými imunizačními postupy. Je třeba se vyhnout současné aplikaci živých a živých atenuovaných vakcín s lebrikizumabem, protože nebyla stanovena jejich klinická bezpečnost a účinnost. Byly hodnoceny imunitní odpovědi na neživé vakcíny v kombinované vakcíně proti tetanu, záškrtu a dávivému kašli s acelulární pertusovou složkou (TdaP) a v polysacharidové meningokokové vakcíně (viz bod 4.5). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 (E 432) v jedné předplněné injekční stříkačce nebo předplněném peru s obsahem 250 mg, což odpovídá 0,3 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Živé vakcíny Bezpečnost a účinnost souběžného podávání lebrikizumabu s živými a živými atenuovanými vakcínami nebyla dosud zkoumána. Je třeba vyhnout se souběžnému podání lebrikizumabu s živými a živými atenuovanými vakcínami.

Neživé vakcíny Imunitní odpovědi na neživé vakcíny byly hodnoceny ve studii (ADopt-VA), ve které byli dospělí pacienti s atopickou dermatitidou léčeni lebrikizumabem v dávce 500 mg v 0. a 2. týdnu a poté lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za dva týdny. Po 12 týdnech podávání lebrikizumabu byli pacienti očkováni kombinovanou vakcínou proti tetanu, záškrtu a dávivému kašli s acelulární pertusovou složkou (vakcína TdaP) (závislá na T buňkách) a polysacharidovou meningokokovou vakcínou (nezávislá na T buňkách) a o 4 týdny později byla hodnocena imunitní odpověď. Protilátková odpověď na obě neživé vakcíny nebyla negativně ovlivněna souběžnou léčbou lebrikizumabem. Ve studii nebyly zaznamenány žádné nežádoucí interakce mezi neživými vakcínami a lebrikizumabem. Pacienti používající lebrikizumab proto mohou být souběžně očkováni inaktivovanou nebo neživou vakcínou. Informace týkající se živých vakcín viz bod 4.4. Souběžná léčba Jelikož je lebrikizumab monoklonální protilátkou, neočekávají se žádné farmakokinetické interakce. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání lebrikizumabu těhotným ženám jsou omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání lebrikizumabu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se lebrikizumab vylučuje do lidského mateřského mléka nebo zda je systémově absorbován po perorálním podání. Je známo, že je v lidském mateřském mléce přítomen mateřský IgG. Riziko pro novorozence / kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu lebrikizumabem. Fertilita Studie na zvířatech neprokázaly žádnou poruchu fertility (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lebrikizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou konjunktivitida (6,9 %), reakce v místě injekce (2,6 %), alergická konjunktivitida (1,8 %) a suché oko (1,4 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Ve všech klinických studiích s atopickou dermatitidou byl lebrikizumab podán celkem 1 720 pacientům, z toho 891 pacientů bylo lebrikizumabu vystaveno po dobu nejméně jednoho roku. Pokud není uvedeno jinak, frekvence vycházejí ze souboru 4 randomizovaných, dvojitě zaslepených studií u pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, v nichž bylo 783 pacientů léčeno subkutánním lebrikizumabem během placebem kontrolovaného období (prvních 16 týdnů léčby).

5. V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v klinických hodnoceních seřazené podle

třídy orgánových systémů a frekvence výskytu s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé kategorii frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1. Přehled nežádoucích účinků Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Infekce a infestace

Frekvence

Nežádoucí účinek

Časté Méně časté

Konjunktivitida Herpes zoster

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy oka

Méně časté

Eozinofilie

Časté

Alergická konjunktivitida Suché oko Keratitida Blefaritida Reakce v místě injekce

Méně časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků Konjunktivitida a související příhody Během prvních 16 týdnů léčby byly u pacientů léčených lebrikizumabem hlášeny konjunktivitida, alergická konjunktivitida, blefaritida a keratitida častěji (6,9 %, 1,8 %, 0,8 % a 0,6 %) ve srovnání s placebem (1,8 %, 0,7 %, 0,2 % a 0,3 %). Během období udržovací léčby (16-52 týdnů) lebrikizumabem byl výskyt konjunktivitidy 5,0 % a alergické konjunktivitidy 5,9 %. Celkově došlo v klinických studiích u pacientů léčených lebrikizumabem k ukončení léčby z důvodu konjunktivitidy v 0,7 % případů a alergické konjunktivitidy v 0,3 % případů. Závažné případy konjunktivitidy se vyskytly v 0,1 % případů a alergické konjunktivitidy v 0,2 % případů. Uzdravilo se 72 % pacientů, z toho 57 % se uzdravilo během 90 dnů. Eozinofilie U pacientů léčených lebrikizumabem byl pozorován vyšší průměrný nárůst počtu eozinofilů oproti výchozímu stavu v porovnání s pacienty dostávajícími placebo. U 20,3 % pacientů léčených lebrikizumabem došlo ke zvýšení počtu eozinofilů ve srovnání s 11,7 % u pacientů dostávajících placebo. Obecně bylo toto zvýšení u pacientů léčených lebrikizumabem mírné nebo středně závažné a přechodné. Eozinofilie ≥ 5 000 buněk/mcl byla pozorována u 0,4 % pacientů léčených lebrikizumabem a u žádného z pacientů léčených placebem. Nežádoucí účinek eozinofilie byl hlášen během počátečního období léčby u 0,6 % pacientů léčených lebrikizumabem a s podobnou četností u pacientů léčených placebem. Eozinofilie nevedla k ukončení léčby a nebyla hlášena žádná onemocnění související s eozinofily. Reakce v místě injekce Reakce v místě injekce (včetně bolesti a erytému) byly hlášeny častěji u pacientů, kterým byl podán lebrikizumab (2,6 %), ve srovnání s placebem (1,5 %). Většina (95 %) reakcí v místě injekce byla mírná nebo středně závažná a jen několik pacientů (< 0,5 %) ukončilo léčbu lebrikizumabem.

6. Herpes zoster

Herpes zoster byl hlášen u 0,6 % pacientů léčených lebrikizumabem a u žádného z pacientů ve skupině s placebem. Všechny hlášené příhody výskytu herpes zoster byly mírné nebo středně závažné a žádné nevedly k trvalému ukončení léčby. Dlouhodobá bezpečnost Bezpečnost lebrikizumabu byla hodnocena u dospělých a dospívajících, kteří podstoupili až 3 roky kontinuální léčby. Do prodloužené studie ADjoin bylo zařazeno celkem 1 153 pacientů, buď přímo, nebo ze studií ADvocate-1, ADvocate-2 a ADore, s expozicí až 1 rok, nebo ze studií ADhere a Adopt-VA, s expozicí až 16 týdnů, a 771 pacientů dokončilo 2 roky dodatečné léčby lebrikizumabem ve studii ADjoin. Bezpečnostní profil zůstával stejný při delší expozici lebrikizumabu a nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní obavy. Pediatrická populace Dospívající ve věku od 12 do 17 let Bezpečnost lebrikizumabu byla hodnocena u 372 pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, včetně 270 pacientů s expozicí po dobu nejméně jednoho roku. Bezpečnostní profil lebrikizumabu u těchto pacientů byl podobný bezpečnostnímu profilu u dospělých s atopickou dermatitidou. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických hodnoceních byly lidem podány jednorázové intravenózní dávky až do 10 mg na kg tělesné hmotnosti a opakované subkutánní dávky až do 500 mg bez toxicity limitující dávku. Pro předávkování lebrikizumabem neexistuje žádná specifická léčba. V případě předávkování je třeba u pacienta sledovat jakékoliv symptomy nežádoucích účinků a okamžitě zahájit vhodnou symptomatickou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH10 Mechanismus účinku Lebrikizumab je monoklonální protilátka třídy imunoglobulinu (IgG4), která se váže s vysokou afinitou na interleukin (IL)-13 a selektivně inhibuje signalizaci IL-13 prostřednictvím heterodimeru receptoru alfa IL-4 (IL-4Rα) / receptoru alfa 1 IL-13 (IL-13Rα1), čímž inhibuje downstream účinky IL‐13. Očekává se, že inhibice signalizace IL-13 bude přínosem u onemocnění, u kterých je IL-13 klíčovým přispěvatelem k patogenezi onemocnění. Lebrikizumab nebrání vazbě IL-13 na receptor IL-13 alfa 2 (IL-13Rα2 nebo návnadový receptor), což umožňuje internalizaci IL‐13 do buňky.

7. Farmakodynamické účinky

V klinických studiích s lebrikizumabem snížil lebrikizumab hladiny sérového periostinu, celkového imunoglobulinu E (IgE), CC chemokinového ligandu (CCL)17 (chemokinu exprimovaného v thymu a regulovaného aktivací [TARC]), CCL18 (chemokinu exprimovaného v plících a regulovaného aktivací [PARC]) a CCL13 (monocytárního chemotaktického proteinu-4 [MCP-4]). Pokles hladiny mediátorů zánětu typu 2 poskytuje nepřímý důkaz inhibice dráhy IL-13 lebrikizumabem. Imunogenita Běžně byly zjištěny protilátky proti léku (ADA). Nebyl pozorován žádný důkaz o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. Klinická účinnost a bezpečnost Dospělí a dospívající s atopickou dermatitidou Účinnost a bezpečnost lebrikizumabu v monoterapii (ADvocate-1, ADvocate-2) a se souběžně podávanými TCS (ADhere) byly hodnoceny ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných pivotních studiích u 1 062 dospělých a dospívajících pacientů (ve věku od 12 do 17 let a s tělesnou hmotností ≥ 40 kg) se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou definovanou hodnotou skóre plochy a závažnosti ekzému (EASI) ≥ 16, skóre celkového hodnocení zkoušejícím (IGA) ≥ 3 a postižením povrchu těla (BSA) ≥ 10 %. Pacienti zařazení do těchto tří studií měli v minulosti nedostatečnou odpověď na lokální léky nebo bylo zjištěno, že lokální léčba není vhodná z jiného lékařského hlediska. Ve všech třech studiích pacienti dostávali úvodní dávku 500 mg lebrikizumabu (dvě injekce po 250 mg) v 0. a 2. týdnu, následovanou dávkou 250 mg jednou za dva týdny až do 16. týdne, nebo odpovídající placebo v poměru 2 : 1. Ve studii ADhere dostávali pacienti souběžně také slabé až středně silné TCS nebo TCI na aktivní léze. Pacientům bylo povoleno používat záchrannou léčbu podle uvážení zkoušejícího lékaře k potlačení netolerovatelných příznaků atopické dermatitidy. Pacienti, kteří potřebovali systémovou záchrannou léčbu, byli vyřazeni z podávání hodnocené léčby. Pacienti, kteří dosáhli skóre IGA 0 nebo 1 nebo alespoň 75% snížení skóre EASI [EASI 75] bez podání jakékoli záchranné léčby, byli zaslepeným způsobem znovu randomizováni k podávání: (i) lebrikizumabu v dávce 250 mg jednou za 2 týdny; (ii) lebrikizumabu v dávce 250 mg jednou za 4 týdny; nebo (iii) odpovídajícího placeba po dobu až 52 týdnů. Pacienti ve studii ADvocate-1 a 2, kteří nedosáhli skóre IGA 0 nebo 1 nebo skóre EASI 75 v 16. týdnu nebo kterým byla podána záchranná léčba před 16. týdnem, byli zařazeni do únikového ramene a léčeni nezaslepeným lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 2 týdny až do 52. týdne. Ve studiích ADvocate-1 a ADvocate-2 po dokončení 52týdenní studie a ve studii ADhere po dokončení 16týdenní studie byla pacientům nabídnuta možnost pokračovat v léčbě v samostatné dlouhodobé prodloužené studii (ADjoin). Cílové parametry Koprimárními cílovými parametry ve všech třech studiích byly procento pacientů se skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže) s ≥ 2bodovým snížením skóre oproti výchozímu stavu a procento pacientů, kteří dosáhli skóre EASI 75 do 16. týdne od výchozího stavu. Hlavní sekundární cílové parametry (upravené na multiplicitu) zahrnovaly procentuální podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 90% snížení skóre EASI (EASI 90), procentuální podíl pacientů s alespoň 4bodovým zlepšením skóre na číselné hodnotící škále (NRS) pruritu oproti výchozímu stavu, procentuální podíl pacientů s alespoň 4bodovým zlepšením skóre pro dermatologickou kvalitu života (DLQI) oproti výchozímu stavu a narušení spánku svěděním (stupnice deficitu spánku), což je jednopoložková

8. stupnice denně hodnocená pacientem, která měří míru narušení spánku svěděním během poslední noci

na pětibodové Likertově stupnici. Další sekundární cílový parametr (neupravený na multiplicitu) zahrnoval změnu skóre měření ekzému zaměřeného na pacienta (POEM) oproti výchozímu stavu. Pacienti Výchozí charakteristiky Do studie monoterapie ADvocate-1 bylo zařazeno 424 pacientů a do studie monoterapie ADvocate-2 427 pacientů. Celkově v obou studiích byl průměrný věk 35,8 let, průměrná tělesná hmotnost byla 77,1 kg, 49,9 % bylo žen, 63,7 % bylo bělochů, 22,6 % Asijců a 9,9 % černochů, 12,0 % bylo dospívajících (12 až 17 let). Celkem 61,5 % pacientů mělo výchozí IGA 3 (středně těžká atopická dermatitida), 38,5 % pacientů mělo výchozí IGA 4 (těžká atopická dermatitida) a 54,8 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu. Průměrná výchozí hodnota EASI byla 29,6, průměrná výchozí hodnota NRS pruritu byla 7,2 a průměrná výchozí hodnota DLQI byla 15,5. Do studie ADhere se současným podáváním TCS bylo zařazeno 211 pacientů a průměrný věk byl 37,2 let, průměrná tělesná hmotnost 76,2 kg, 48,8 % byly ženy, 61,6 % běloši, 14,7 % Asijci a 13,3 % černoši, 21,8 % dospívající. V této studii mělo 69,2 % pacientů výchozí IGA 3 (středně těžká atopická dermatitida), 30,8 % pacientů mělo výchozí IGA 4 (těžká atopická dermatitida) a 47,4 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu. Průměrná výchozí hodnota EASI byla 27,3, průměrná výchozí hodnota NRS pruritu byla 7,1 a průměrná výchozí hodnota DLQI byla 14,4. Klinická odpověď Studie monoterapie (ADvocate-1 a ADvocate-2) – indukční období, 0.–16. týden Ve studii ADvocate-1 a ADvocate-2 byl významně vyšší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 2 týdny, kteří dosáhli odpovědi IGA 0 nebo 1 s ≥ 2bodovým zlepšením oproti výchozímu stavu, EASI 75, EASI 90 a zlepšení o ≥ 4 body na NRS pruritu a DLQI v 16. týdnu, oproti skupině s placebem (viz tabulka 2). Lebrikizumab v obou studiích monoterapie vedl ke zmírnění denní nejhorší intenzity svědění oproti placebu, což se posuzovalo podle procentuální změny skóre na NRS pruritu oproti výchozímu stavu, a to již v 1. týdnu léčby. Skóre na NRS pruritu se zlepšilo ve spojení se zlepšením kožního zánětu souvisejícího s atopickou dermatitidou a kvalitou života. Tabulka 2. Výsledky účinnosti monoterapie lebrikizumabem v 16. týdnu ve studiích ADvocate-1 a ADvocate-2 ADvocate-1 Placebo

IGA 0 nebo 1, %a EASI 75, %b EASI 90, %b NRS pruritu (≥ 4bodové zlepšení), %c DLQI (dospělí) (≥ 4bodové zlepšení), %d

n = 141 12,7 16,2 9,0 13,0 33,8

ADvocate-2 16. týden LEB 250 mg Placebo LEB 250 mg jednou za jednou za 2 týdny 2 týdny n = 283 n = 146 n = 281 43,1*** 10,8 33,2*** 58,8*** 18,1 52,1*** 38,3*** 9,5 30,7*** 45,9*** 11,5 39,8*** 75,6*** 33,6 66,3***

LEB = lebrikizumab; n = počet pacientů a Pacienti s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke snížení o ≥ 2 body oproti výchozímu stavu na stupnici 0–4 IGA. b Pacienti se 75% nebo 90% snížením skóre EASI do 16. týdne oproti výchozímu stavu. c Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre ≥ 4 na NRS pruritu. d Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre DLQI ≥ 4. *** p < 0,001 oproti placebu.

9. V těchto dvou studiích potřebovalo záchrannou léčbu (topické kortikosteroidy, systémové

kortikosteroidy, imunosupresiva) méně pacientů randomizovaných do skupiny s lebrikizumabem oproti pacientům randomizovanými do skupiny s placebem (14,7 % vs. 36,6 % souhrnně z obou studií). Studie monoterapie (ADvocate-1 a ADvocate-2) – udržovací období, 16.–52. týden Aby bylo možné vyhodnotit udržení odpovědi, 157 pacientů ze studie ADvocate-1 a 134 pacientů ze studie ADvocate-2 léčených lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 2 týdny, kteří dosáhli odpovědi IGA 0 nebo 1 nebo EASI 75 v 16. týdnu bez použití lokální nebo systémové záchranné léčby, bylo znovu randomizováno zaslepeným způsobem v poměru 2 : 2 : 1 do dodatečné 36týdenní léčby: (i) lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 2 týdny nebo (ii) lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 4 týdny nebo (iii) odpovídajícím placebem, aby bylo dosaženo kumulativní doby 52 týdnů hodnocené léčby (viz tabulka 3). Tabulka 3. Výsledky účinnosti lebrikizumabu v monoterapii v 52. týdnu u pacientů s léčebnou odpovědí v 16. týdnu ve studii ADvocate-1 a ADvocate-2 (sloučená analýza) ADvocate-1 a ADvocate-2 (sloučené) 52. týden

IGA 0 nebo 1, %a EASI 75, %b EASI 90, %b NRS pruritu (≥ 4bodové zlepšení), %c

Placebod (Vysazení LEB) n = 60

47,9 66,4 41,9 66,3

LEB 250 mg Jednou za 4 týdny n = 118

76,9** 81,7* 66,4** 84,7

a Pacienti se skóre IGA 0/1 s ≥ 2bodovým zlepšením v 16. týdnu oproti výchozímu stavu, které nadále měly skóre IGA 0/1 s ≥ 2bodovým zlepšením v 52. týdnu. b Pacienti, kteří dosáhli odpovědi EASI 75 v 16. týdnu a měli nadále odpověď EASI 75 v 52. týdnu, nebo pacienti, kteří dosáhli odpovědi EASI 75 v 16. týdnu a měli odpověď EASI 90 v 52. týdnu. c Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre ≥ 4 na NRS pruritu. d Pacienti s odpovědí na lebrikizumab v dávce 250 mg jednou za 2 týdny v 16. týdnu (IGA 0 nebo 1 nebo EASI 75) a znovu randomizovaní k podávání placeba. * p < 0,05; ** p < 0,01 oproti placebu.

Z pacientů, kteří dostávali lebrikizumab během indukčního období a pokračovali v nezaslepené léčbě lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 2 týdny až do 52. týdne v únikovém rameni, dosáhlo 58 % skóre EASI 75 a 28 % dosáhlo IGA 0 nebo 1 s ≥ 2bodovým zlepšením v 52. týdnu oproti výchozímu stavu ve studiích ADvocate-1 a ADvocate-2 (sloučené výsledky). Studie monoterapie (ADvocate-1 a ADvocate-2) – dlouhodobé prodloužení (ADjoin), 52.–152. týden Udržení klinické odpovědi bylo hodnoceno u pacientů, kteří dosáhli skóre IGA 0 nebo 1 nebo EASI 75 v 16. týdnu bez lokální nebo systémové záchranné léčby, dokončili 52 týdnů monoterapie lebrikizumabem ve studii ADvocate-1 nebo ADvocate-2 a pokračovali v léčbě ve 100týdenní prodloužené studii ADjoin. (obrázek 1).

10. Obrázek 1. IGA 0 nebo 1, EASI 75 a Pruritus NRS u pacientů, kteří odpověděli na léčbu v 16.

týdnu a dokončili 52. týden ve studiích ADvocate-1 a ADvocate-2 a byli léčeni lebrikizumabem 250 mg každé 4 týdny v rámci studie ADjoin* 93,9

92,5

93,9

76,7

76,7

74,6 73,2

71,9

EASI 75 (n = 99)

IGA 0/1 (n = 99)

NRS pruritu ≥ 4bodové zlepšení (n = 89)** Týden

* Chybějící údaje byly doplněny pomocí vícenásobné imputace s použitím Markovových řetězců se simulací Monte Carlo. ** Pouze u pacientů s hodnotou NRS pruritu ≥ 4 ve výchozím stavu. Pruritus byl hodnocen pouze první rok léčby ve studii

ADjoin.

Studie se současným podáváním TCS (ADhere), 0.–16. týden Ve studii ADhere dosáhl významně větší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 2 týdny + TCS odpovědi IGA 0 nebo 1, EASI 75 a zlepšení o ≥ 4 body na NRS pruritu a DLQI do 16. týdne oproti výchozímu stavu ve srovnání se skupinou dostávající placebo + TCS (viz tabulka 4). Tabulka 4. Výsledky účinnosti kombinované léčby lebrikizumabem s TCS v 16. týdnu ve studii ADhere ADhere 16. týden Placebo + TCS n = 66 22,1 42,2 21,7 31,9 58,7

IGA 0 nebo 1, %a EASI 75, %b EASI 90, %b NRS pruritu (≥ 4bodové zlepšení), %c DLQI (dospělí) (≥ 4bodové zlepšení), %d

LEB 250 mg jednou za 2 týdny + TCS n = 145 41,2* 69,5*** 41,2** 50,6* 77,4*

a Pacienti se skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0–4 oproti

výchozímu stavu.

b Pacienti se 75% nebo 90% snížením skóre EASI do 16. týdne oproti výchozímu stavu.

c Procentuální hodnota se vypočítává ve vztahu k počtu pacientů s hodnotou ≥ 4 na NRS pruritu ve výchozím stavu. d Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre DLQI ≥ 4. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 oproti placebu.

Ve studii ADhere užívali TCS s vysokou účinností jako záchrannou léčbu méně často pacienti, kteří dostávali lebrikizumab v dávce 250 mg jednou za 2 týdny + TCS od 0. týdne do 16. týdne, než pacienti, kteří dostávali placebo + TCS (1,4 % oproti 4,5 %). Studie se současným podáváním TCS (ADhere) – dlouhodobé prodloužení (ADjoin), 16. až 116. týden Klinická odpověď byla zachována u pacientů, kteří dosáhli skóre IGA 0 nebo 1 nebo EASI 75 v 16. týdnu ve studii ADhere a pokračovali v léčbě lebrikizumabem v dávce 250 mg jednou za 4 týdny ve 100týdenní prodloužené studii ADjoin. Klinická odpověď u pacientů, kteří nejsou dostatečně kompenzováni cyklosporinem, netolerují jej nebo pro něž cyklosporin není z lékařského hlediska vhodný (ADvantage) 11

Studie ADvantage hodnotila účinnost lebrikizumabu ve srovnání s placebem u dospělých a dospívajících (ve věku ≥ 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 40 kg) se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou léčenou souběžně TCS, kteří nebyli adekvátně kompenzováni cyklosporinem nebo u nichž nebylo použití cyklosporinu z lékařského hlediska vhodné. Celkem bylo do studie zařazeno 331 pacientů, jejichž průměrný věk byl 33,8 roku, 52,9 % byli muži, 93,7 % se identifikovalo jako běloši a dospívající tvořili 11,8 % populace pacientů. Ve výchozím stavu bylo průměrné skóre EASI 28,1, průměrná hodnota NRS pruritu byla 6,9 a 38,7 % pacientů mělo skóre IGA 4. Celkově 53,2 % pacientů bylo v minulosti vystaveno cyklosporinu (viz tabulka 5). Tabulka 5. Výsledky účinnosti kombinované léčby lebrikizumabem s TCS v 16. týdnu ve studii ADvantage Placebo + TCS n = 111 EASI 75, %a IGA 0 nebo 1, % EASI 90, %c NRS pruritu (≥ 4bodové zlepšení), %d DLQI (dospělí) (≥ 4bodové zlepšení), %e b

ADvantage 16. týden

40,8

LEB 250 mg jednou za 2 týdny + TCS n = 220 68,4***

24,5 20,8 29,7 69,6

42,0** 42,9*** 49,9* 78,0

a Pacienti se 75% snížením skóre EASI do 16. týdne oproti výchozímu stavu.

b Pacienti s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke snížení o ≥ 2 body oproti

výchozímu stavu na stupnici 0–4 IGA. c Pacienti s 90% snížením skóre EASI do 16. týdne oproti výchozímu stavu. d Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre ≥ 4 na NRS pruritu. e Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre DLQI ≥ 4. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 oproti placebu. Hodnoty p pro IGA 0 nebo 1, EASI 90, NRS pruritu a DLQI jsou nominální.

Další výsledky hlášené pacientem V obou studiích monoterapie (ADvocate-1 a ADvocate-2) a ve studiích se současným podáváním TCS (ADhere a ADvantage) se při podávání lebrikizumabu v dávce 250 mg jednou za 2 týdny významně zlepšily výsledky skóre POEMa narušení spánku svěděním (stupnice deficitu spánku) v 16. týdnu ve srovnání s placebem. Dospívající (ve věku od 12 do 17 let) Ve studiích monoterapie ADvocate-1 a ADvocate-2 byl průměrný věk dospívajících pacientů 14,6 roku, průměrná tělesná hmotnost byla 68,2 kg a 56,9 % pacientů bylo ženského pohlaví. V těchto studiích mělo 63,7 % pacientů výchozí skóre IGA 3 (středně těžká atopická dermatitida), 36,3 % mělo výchozí skóre IGA 4 (těžká atopická dermatitida) a 47,1 % pacientů podstoupilo předchozí systémovou léčbu. Ve studii ADhere zkoumající léčbu se souběžně podávanými TCS byl průměrný věk dospívajících pacientů 14,6 let, průměrná tělesná hmotnost byla 62,2 kg a 50,0 % pacientů bylo ženského pohlaví. V této studii mělo 76,1 % pacientů výchozí skóre IGA 3 (středně těžká atopická dermatitida), 23,9 % mělo výchozí skóre IGA 4 (těžká atopická dermatitida) a 23,9 % pacientů podstoupilo předchozí systémovou léčbu. Výsledky účinnosti v 16. týdnu u dospívajících pacientů jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6. Výsledky účinnosti lebrikizumabu podávaného v monoterapii ve studii ADvocate-1 a ADvocate-2 a kombinované léčby lebrikizumabem s TCS ve studii ADhere v 16. týdnu u dospívajících pacientů ADvocate-1

ADvocate-2

ADhere

16. týden Placebo

IGA 0 nebo 1, %a EASI 75, %a EASI 90, %a NRS pruritu (≥ 4bodové zlepšení), %b

Placebo

n = 18

LEB 250 mg jednou za 2 týdny n = 37

Placebo + TCS

n = 17

LEB 250 mg jednou za 2 týdny n = 30

n = 14

LEB 250 mg jednou za 2 týdny + TCS n = 32

22,2 22,2 16,7

48,6 62,2** 45,9*

5,9 12,0 6,1

44,1** 61,7** 34,3*

28,6 57,1 28,6

57,3 88,0* 55,1

22,8

54,3*

0,3

42,1

13,8

45,8

a V 16. týdnu pacienti se skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže) se snížením o ≥ 2 body na stupnici 0–4

IGA oproti výchozímu stavu nebo 75% nebo 90% snížením EASI do 16. týdne oproti výchozímu stavu. b Procentuální hodnota se vypočítá ve vztahu k počtu pacientů s výchozím skóre ≥ 4 na NRS pruritu. * p < 0,05; ** p < 0,01 oproti placebu.

Dospívající pacienti léčení lebrikizumabem a lebrikizumabem + TCS dosáhli klinicky významného zlepšení závažnosti onemocnění a udrželi si léčebnou odpověď až do 52. týdne. Další údaje z jednoramenné studie ADore zkoumající lebrikizumab u 206 dospívajících podporují údaje o účinnosti lebrikizumabu u dospívajících pacientů po dobu až 52 týdnů léčby. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem lebrikizumab u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s atopickou dermatitidou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po subkutánní dávce 250 mg lebrikizumabu bylo dosaženo maximálních sérových koncentrací přibližně za 7 až 8 dnů po podání dávky. Po nasycovacích dávkách 500 mg v 0. týdnu a 2. týdnu bylo dosaženo ustálených sérových koncentrací ve 4. týdnu při první dávce 250 mg jednou za 2 týdny. Na základě analýzy populační farmakokinetiky (PK) byly u pacientů s atopickou dermatitidou předpovídané minimální koncentrace v ustáleném stavu (Ctrough,ss) po subkutánním podání lebrikizumabu v dávce 250 mg jednou za 2 týdny (medián a 5.-95. percentil) 87 (46-159) μg/ml a jednou za 4 týdny 36 (18-68) μg/ml. Absolutní biologická dostupnost byla na základě PK analýzy odhadnuta na 86 %. Výběr místa vpichu injekce neměl významný vliv na absorpci lebrikizumabu. Distribuce Celkový distribuční objem v ustáleném stavu stanovený pomocí analýzy PK byl 5,14 l.

Biotransformace Specifické metabolické studie nebyly provedeny, protože lebrikizumab je protein. Očekává se, že se lebrikizumab rozloží na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny prostřednictvím katabolických drah stejným způsobem jako endogenní IgG. Eliminace V populační PK analýze byla clearance 0,154 l/den a byla nezávislá na dávce. Průměrný poločas eliminace byl přibližně 24,5 dne. Linearita/nelinearita Lebrikizumab vykázal lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrným dávce v rozmezí dávek 37,5 až 500 mg podávaných ve formě subkutánní injekce u pacientů s AD nebo u zdravých dobrovolníků. Zvláštní populace Pohlaví, věk a rasa Pohlaví, věk (rozsah 12 až 93 let) a rasa neměly významný vliv na farmakokinetiku lebrikizumabu. Porucha funkce ledvin a jater Nebyly provedeny žádné specifické klinické farmakologické studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku lebrikizumabu. Lebrikizumab je monoklonální protilátka, proto se neočekává významná renální nebo jaterní eliminace. Analýzy PK ukazují, že markery funkce ledvin nebo jater neovlivnily farmakokinetiku lebrikizumabu. Tělesná hmotnost Expozice lebrikizumabu byla nižší u pacientů s vyšší tělesnou hmotností, ale nebyla tím nijak významně ovlivněna klinická účinnost. Pediatrická populace Na základě analýzy PK měli dospívající ve věku od 12 do 17 let s atopickou dermatitidou o něco vyšší sérové minimální koncentrace lebrikizumabu ve srovnání s dospělými, což souviselo s jejich nižším rozložením tělesné hmotnosti. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání (včetně farmakologických cílových parametrů pro hodnocení bezpečnosti) a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Mutagenní potenciál lebrikizumabu nebyl hodnocen; neočekává se však, že by monoklonální protilátky vyvolávaly změnu DNA nebo chromozomů. Studie kancerogenity nebyly u lebrikizumabu provedeny. Vyhodnocení dostupných důkazů týkajících se inhibice IL-13 a toxikologických údajů u zvířat, kterým byl podáván lebrikizumab, nenaznačuje kancerogenní potenciál lebrikizumabu. Po dlouhodobé léčbě lebrikizumabem podávaném intravenózně (samicím) nebo subkutánně (samcům) nebyly pozorovány žádné účinky na parametry plodnosti u sexuálně zralých opic. Lebrikizumab neměl žádné účinky na embryofetální nebo postnatální vývoj. 14

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Histidin Ledová kyselina octová (E 260) Sacharosa Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Po vyjmutí z chladničky musí být přípravek Ebglyss použit do 7 dnů (až do 30 °C) nebo musí být zlikvidován. Po uložení mimo chladničku nevracejte přípravek zpět do chladničky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Ebglyss 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2 ml roztoku ve 2,25ml předplněné injekční stříkačce z čirého skla typu 1 s malou kulatou opěrkou pro palec, se speciální vsazenou tenkostěnnou jehlou z nerezové oceli o velikosti 27 gauge x 12,7 mm, uzavřené laminovaným brombutylelastomerovým pístem a pevným krytem jehly tvořícími pasivní bezpečnostní zařízení. Velikosti balení: 1 předplněná injekční stříkačka 2 předplněné injekční stříkačky 3 předplněné injekční stříkačky vícečetné balení obsahující 4 (2 balení po 2 ks) jednodávkové předplněné injekční stříkačky vícečetné balení obsahující 5 (5 balení po 1 ks) jednodávkových předplněných injekčních stříkaček vícečetné balení obsahující 6 (3 balení po 2 ks) jednodávkových předplněných injekčních stříkaček Ebglyss 250 mg injekční roztok v předplněném peru 2 ml roztoku ve 2,25ml předplněném peru s tělem válce z čirého skla typu 1 s velmi malou kulatou opěrkou pro palec, se speciální vsazenou tenkostěnnou jehlou z nerezové oceli o velikosti 27 gauge x 8 mm, uzavřeném laminovaným brombutylelastomerovým pístem a pevným krytem jehly. Velikosti balení: 1 předplněné pero 15

2 předplněná pera 3 předplněná pera vícečetné balení obsahující 4 (2 balení po 2 ks) jednodávková předplněná pera vícečetné balení obsahující 5 (5 balení po 1 ks) jednodávkových předplněných per vícečetné balení obsahující 6 (3 balení po 2 ks) jednodávkových předplněných per Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podrobný návod k podání přípravku Ebglyss v předplněné injekční stříkačce nebo v předplněném peru je uveden na konci příbalové informace. Roztok má být čirý až opalizující, bezbarvý až slabě nažloutlý až slabě nahnědlý a bez viditelných částic. Pokud je roztok zakalený, má změněnou barvu nebo obsahuje viditelné částice, nesmí se použít. Předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero nesmí být vystaveny teplu nebo přímému slunečnímu záření a nesmí se protřepávat. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Almirall, S.A. Ronda General Mitre, 151 08022 Barcelona Španělsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1765/001 EU/1/23/1765/002 EU/1/23/1765/003 EU/1/23/1765/004 EU/1/23/1765/005 EU/1/23/1765/006 EU/1/23/1765/007 EU/1/23/1765/008 EU/1/23/1765/009 EU/1/23/1765/010 EU/1/23/1765/011 EU/1/23/1765/012 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. listopadu 2023 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. 16