Duotrav 40 mcg/ml+5 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DuoTrav 40 mikrogramů/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje travoprostum 40 mikrogramů a timololum 5 mg (jako timololi maleas). Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml roztoku obsahuje poly(kvadium-chlorid) (POLYQUAD) 10 mikrogramů, propylenglykol 7,5 mg a hydrogenricinomakrogol 2000 1 mg (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok (oční kapky). Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

DuoTrav je indikován ke snížení nitroočního tlaku (NOT) u dospělých pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí, kteří nedostatečně reagují na lokální betablokátory nebo analogy prostaglandinu (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Použití u dospělých, včetně starších osob Dávku tvoří jedna kapka přípravku DuoTrav do spojivkového vaku postiženého oka (postižených očí) jednou denně ráno nebo večer. Dávku je třeba aplikovat každý den ve stejnou dobu. Při vynechání dávky má léčba pokračovat další dávkou podle plánu. Dávka nemá přesáhnout jednu kapku do postiženého oka (očí) denně. Zvláštní populace Porucha funkce jater a ledvin S přípravky DuoTrav a timolol 5 mg/ml oční kapky nebyly provedeny žádné studie s pacienty se zhoršenou funkcí jater nebo ledvin. Travoprost byl zkoušen s pacienty s lehkou až těžkou poruchou funkce jater a s pacienty s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu až pouhých 14 ml/min). U těchto pacientů nebylo nutné upravovat dávku. U pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin je nepravděpodobné, že bude nutné upravovat dávku přípravku DuoTrav (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku DuoTrav u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Oční podání. Pacient má sejmout ochranný přebal až těsně před prvním použitím. Aby se zabránilo kontaminaci hrotu kapátka a roztoku, je třeba dbát na to, aby se hrot kapátka lahvičky nedotkl víčka, okolních tkání nebo jiných povrchů. Při použití nazolakrimální okluze nebo při zavření víček na dobu 2 minut se snižuje systémová absorpce. To může vést ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení lokální aktivity (viz bod 4.4). Používá-li se více než jeden lokální oční přípravek, je třeba léčivé přípravky aplikovat s odstupem nejméně 5 minut (viz bod 4.5). Nahrazuje-li se jiný oční přípravek proti glaukomu přípravkem DuoTrav, má se léčba jiným přípravkem přerušit a léčba přípravkem DuoTrav zahájit následující den. Pacienti musí být poučeni, aby si před aplikací přípravku DuoTrav vyjmuli měkké kontaktní čočky a vyčkali po nakapání přípravku 15 minut, než si čočky opět nasadí (viz bod 4.4). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiné betablokátory. Reaktivní onemocnění dýchacích cest včetně bronchiálního astmatu v současnosti či v anamnéze a těžká chronická obstrukční plicní nemoc. Sinusová bradykardie, sick sinus syndrom včetně sinoatriální blokády, atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně nekontrolovaná kardiostimulátorem. Zjevné srdeční selhání, kardiogenní šok. Těžká alergická rinitida, dystrofie rohovky. 4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Systémové účinky Stejně jako jiné lokálně podávané oční přípravky se i travoprost a timolol absorbují systémově. Vzhledem k beta-adrenergní složce, timololu, se mohou objevit stejné typy kardiovaskulárních, plicních a dalších nežádoucích účinků pozorovaných u léčivých přípravků se systémovými betaadrenergními blokátory. Incidence nežádoucích účinků po topickém očním podání je nižší než u systémového podání. Pro informaci jak snížit systémovou absorpci viz bod 4.2. Srdeční poruchy U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. s ischemickou chorobou srdeční, Prinzmetalovou anginou a srdečním selháním) a hypotenzí má být léčba betablokátory kriticky posouzena a zvážena léčba jinými léčivými látkami. U pacientů s kardiovaskulárními onemocněními je třeba sledovat možné známky zhoršení těchto onemocnění a nežádoucích účinků. Vzhledem ke svému negativně dromotropnímu účinku mají být betablokátory podávány pacientům s atrioventrikulární blokádou prvního stupně pouze se zvýšenou opatrností.

Cévní poruchy Pacienty se závažnou poruchou periferního oběhu (např. s těžkou formou Raynaudovy nemoci nebo s Raynaudovým syndromem) je nutno léčit se zvýšenou opatrností. Respirační poruchy Po podání některých očních betablokátorů byly hlášeny respirační reakce včetně úmrtí v důsledku bronchospasmu u pacientů s astmatem. Přípravek DuoTrav je třeba používat s opatrností u pacientů s mírnou či středně závažnou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a pouze v případech, kdy potenciální přínos léčby převyšuje nad potenciálním rizikem. Hypoglykemie/diabetes mellitus Betablokátory mají být podávány s opatrností u pacientů s výskytem spontánních hypoglykemií nebo u pacientů s labilním diabetem, protože betablokátory mohou maskovat známky a příznaky akutní hypoglykemie. Svalová slabost Bylo hlášeno, že léčivé přípravky s beta-adrenergními blokátory mohou potencovat projevy svalové slabosti, odpovídající některým myastenickým příznakům (např. diplopii, ptózu a celkovou slabost). Poruchy rohovky Oční betablokátory mohou způsobit suchost očí. Pacienty s onemocněním rohovky je nutno léčit se zvýšenou opatrností. Odchlípení choroidey Při podávání léků potlačujících tvorbu komorového moku (např. timololu, acetazolamidu) po filtračních výkonech bylo hlášeno odchlípení choroidey. Další betablokátory Účinek na nitrooční tlak či známé účinky systémové betablokády mohou být potencovány, pokud je timolol podáván pacientům již léčeným systémovým betablokátorem. Odpověď těchto pacientů je nutno pečlivě sledovat. Použití dvou topických betablokátorů se nedoporučuje (viz bod 4.5). Chirurgická anestezie Oční přípravky blokující betareceptory mohou blokovat systémový účinek beta-agonistů, např. epinefrinu. Je-li pacient léčen timololem, musí o tom být informován anesteziolog. Hyperthyreóza Betablokátory mohou také maskovat známky hyperthyreózy. Kontakt s kůží Prostaglandiny a analoga prostaglandinů jsou biologicky aktivní látky, které mohou být absorbovány kůží. Těhotné ženy nebo ženy, které se pokouší otěhotnět, mají být náležitě opatrné, aby se vyhnuly přímému působení obsahu lahvičky na kůži. Pokud dojde ke kontaktu s větším množstvím obsahu lahvičky, důkladně omyjte okamžitě zasažené místo.

Anafylaktické reakce Při léčbě betablokátory mohou být pacienti s atopií nebo těžkou anafylaktickou reakcí v anamnéze na různé alergeny reaktivnější na opakovanou expozici takovým alergenům a nemusí reagovat na obvyklé dávky epinefrinu, používané k léčbě anafylaktických reakcí. Souběžná léčba Může docházet k interakcím timololu s jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5). Používání dvou lokálně podávaných prostaglandinů se nedoporučuje. Účinky na oči Travoprost může postupně měnit barvu oka zvyšováním počtu melanozomů (pigmentových granulí) v melanocytech. Před zahájením léčby musí být pacient informován o možnosti trvalé změny barvy oka. Jednostranná léčba může mít za následek trvalou heterochromii. Dlouhodobé účinky na melanocyty a jejich veškeré účinky nejsou momentálně známy. Ke změně barvy duhovky dochází pomalu a po celé měsíce nebo roky nemusí být patrná. Změna barvy oka byla převážně pozorována u pacientů s vícebarevnou duhovkou, např. modro-hnědě, šedo-hnědě, žluto-hnědě a zeleno-hnědě, objevila se však i u pacientů s hnědýma očima. V typickém případě se hnědá pigmentace kolem zornice rozšiřuje u postiženého oka směrem k periferii, celá duhovka nebo její části však mohou získat nahnědlejší nádech. Po ukončení léčby nebyl pozorován již žádný vzestup hnědého pigmentu duhovky. V kontrolovaných klinických studiích bylo v souvislosti s používáním travoprostu pozorováno periorbitální ztmavnutí a/nebo ztmavnutí kůže víček. U analogů prostaglandinu byly pozorovány periorbitální změny a změny víčka zahrnující prohlubování rýhy očního víčka. Travoprost může postupně měnit oční řasy léčeného oka (očí). Tyto změny byly zaznamenány u zhruba poloviny pacientů účastnících se klinického zkoušení a zahrnují: prodloužení, zesílení, zvýšení pigmentace a/nebo počtu řas. Mechanismus změn očních řas a jejich dlouhodobé důsledky nejsou momentálně známy. Ve studiích na opicích bylo prokázáno, že travoprost vyvolává mírné zvětšení oční štěrbiny. Tento účinek však nebyl v klinických studiích pozorován a považuje se za druhově specifický. S použitím přípravku DuoTrav při zánětlivých očních stavech nejsou žádné zkušenosti, stejně jako ani u neovaskulárního glaukomu, glaukomu s uzavřeným či zúženým úhlem nebo kongenitálního glaukomu. Pouze omezené jsou zkušenosti při onemocnění oka vyvolaného onemocněním štítné žlázy, u glaukomu s otevřeným úhlem u pseudofakických pacientů a u pigmentového nebo pseudoexfoliativního glaukomu. Během léčby analogy prostaglandinu F2 byl hlášen makulární edém. Při používání přípravku DuoTrav u afakických pacientů, pseudofakických pacientů s trhlinou v zadním pouzdru čočky nebo čočkách přední komory, nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro cystoidní makulární edém je třeba postupovat s opatrností. U pacientů, u nichž je známo, že se známou predispozicí k rizikovým faktorům pro iritidu či uveitidu a u pacientů s aktivním nitroočním zánětem, se může DuoTrav používat pouze se zvýšenou opatrností.

5. Pomocné látky

DuoTrav obsahuje propylenglykol, který může vyvolávat podráždění kůže. DuoTrav obsahuje hydrogenricinomakrogol 2000, který může vyvolávat kožní reakce. Pacienti musí být poučeni, že mají před aplikací přípravku DuoTrav čočky vyjmout a vyčkat 15 minut, než si čočky opět nasadí (viz bod 4.2). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí se specifickými léky nebyly u travoprostu ani timololu provedeny. Je-li oční roztok obsahující betablokátor podáván souběžně s perorálně podávanými blokátory kalciových kanálů, beta-adrenergními blokátory, antiarytmiky (včetně amiodaronu), srdečními glykosidy, parasympatomimetiky nebo guanethidinem, může teoreticky dojít k aditivním účinkům vyvolávajícím hypotenzi a/nebo výraznou bradykardii. Při užívání betablokátorů se může zesílit hypertenzní reakce na náhlé přerušení léčby klonidinem. Při kombinované léčbě inhibitory CYP2D6 (např. chinidinem, fluoxetinem, paroxetinem) a timololem byla hlášena zvýšená systémová betablokáda (např. snížení srdeční frekvence, deprese). Příležitostně byla hlášena mydriáza v důsledku souběžného podávání očních betablokátorů a epinefrinu (adrenalinu). Léčivé přípravky s betablokátory mohou zvyšovat hypoglykemický účinek antidiabetik. Betablokátory mohou maskovat známky a příznaky hypoglykemie (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce DuoTrav nesmějí používat ženy ve fertilním věku/s možností otěhotnět, pokud nejsou přijata odpovídající antikoncepční opatření (viz bod 5.3). Těhotenství Travoprost má škodlivé farmakologické účinky na těhotenství a/nebo na plod/novorozence. Údaje o podávání přípravku DuoTrav nebo jednotlivých komponent těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Timolol nemá být během těhotenství podáván, pokud to není absolutně nezbytné. V epidemiologických studiích nebyly zjištěny malformační účinky, ale při perorálním podávání betablokátorů bylo prokázáno riziko retardace intrauterinního růstu. Dále byly u novorozenců v případě, že byly betablokátory podávány až do porodu, pozorovány známky a příznaky betablokády (např. bradykardie, hypotenze, respirační distres a hypoglykemie). Pokud je přípravek DuoTrav podáván až do porodu, musí být novorozenec během prvních dnů života pečlivě sledován. Přípravek DuoTrav se nemá v těhotenství používat, není-li to jednoznačně nezbytné. Pro informaci jak snížit systémovou absorpci viz bod 4.2.

6. Kojení

Není známo, zda se travoprost z očních kapek vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování travoprostu a jeho metabolitů do mateřského mléka. Timolol se vylučuje do mateřského mléka a může vyvolat závažné nežádoucí reakce u kojence. Není však pravděpodobné, že by po terapeutických dávkách timololu v očních kapkách bylo v mateřském mléce přítomno dostatečné množství, které by mohlo způsobit klinické příznaky betablokády u kojence. Pro informaci jak snížit systémovou absorpci viz bod 4.2. Používání přípravku DuoTrav kojícími ženami se nedoporučuje. Fertilita Nejsou k dispozici žádná data o vlivu přípravku DuoTrav na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech neukázaly žádný vliv travoprostu nebo timololu na plodnost při dávkách travoprostu až 75krát vyšších než je maximální doporučená dávka aplikovaná do oka u člověka, přičemž nebyl pozorován žádný významný účinek timololu při této dávce. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

DuoTrav má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Stejně jako u jiných očních kapek se může vyskytnout dočasně rozmazané vidění nebo jiné poruchy vidění. Pokud se po nakapání přípravku objeví rozmazané vidění, musí pacient vyčkat, dokud se vidění neprojasní, a teprve potom může řídit nebo pracovat se stroji. DuoTrav může rovněž způsobovat halucinace, závratě, nervozitu a/nebo únavu (viz bod 4.8), které mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni, že pokud se tyto příznaky vyskytnou, nesmějí řídit ani obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu V klinických studiích, jichž se zúčastnilo celkem 2 170 pacientů léčených přípravkem DuoTrav, byl nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem, spojeným s léčbou, oční hyperemie (12,0 %). Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly pozorovány při klinických studiích nebo ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Jsou uspořádány podle třídy orgánových systémů a jsou rozděleny podle následující klasifikace: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až ≤1/100), vzácné (≥1/10 000 až ≤1/1000) velmi vzácné (≤1/10 000, nebo není známo (podle dostupných údajů nelze odhadnout). V rámci každé této skupiny četnosti jsou nežádoucí reakce uvedeny s klesající závažností.

7. Třída orgánového systému

Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka

Frekvence Méně časté Vzácné Není známo Méně časté Není známo Velmi časté Časté

Vzácné Není známo Vzácné

Nežádoucí reakce Hypersenzitivita Nervozita Halucinace*, deprese Závratě, bolest hlavy Cerebrovaskulární příhoda, synkopa, parestezie Oční hyperemie Keratitis punctata, bolest oka, porucha zraku, rozmazané vidění, suché oko, svědění oka, oční diskomfort, podráždění oka Keratitida, iritida, konjunktivitida, zánět v přední komoře, blefaritida, fotofobie, snížení vizuální ostrosti, astenopie, otok oka, zvýšené slzení, erytém očního víčka, růst očních řas, oční alergie, otok spojivek, otok očního víčka Eroze rohovky, meibomianitida, konjunktivální krvácení k, tvorba krust na okraji víček, trichiáza, distichiáza Makulární edém, ptóza očního víčka, prohloubení záhybu očního víčka, hyperpigmentace duhovky, onemocnění rohovky Bradykardie Arytmie, nepravidelná srdeční akce Srdeční selhání, tachykardie, bolest na hrudi, palpitace Hypertenze, hypotenze Periferní edém Dyspnoe, zatékání hlenu z nosní dutiny do hltanu Dysfonie, bronchospasmus, kašel, podráždění hrdla, bolest v orofaryngeální oblasti, nazální diskomfort Astma Dysgeuzie Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy Kontaktní dermatitida, hypertrichóza, hyperpigmentace kůže (periokulární) Kopřivka, změna barvy kůže, alopecie Vyrážka Bolest končetin

Vzácné

Chromaturie

Vzácné

Žízeň, únava

Méně časté

Vzácné

Není známo

Srdeční poruchy

Méně časté Vzácné Není známo

Cévní poruchy

Méně časté Není známo Méně časté Vzácné

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Není známo Gastrointestinální poruchy Není známo Poruchy jater a žlučových cest Vzácné Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

* nežádoucí účinky pozorované u timololu

8. Další nežádoucí účinky se vyskytly u jedné z léčivých látek přípravku a mohou se vyskytnout také u přípravku DuoTrav:

Travoprost Třída orgánového systému Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Poruchy oka

Preferované termíny dle MedDRA Sezónní alergie Úzkost, insomnie Uveitida, spojivkové folikuly, sekrece z oka, periorbitální edém, svědění očního víčka, ektropium, katarakta, iridocyklitida, oční herpes simplex, zánět oka, fotopsie, ekzém očních víček, halo vidění, hypestezie oka, pigmentace přední komory, mydriáza, hyperpigmentace očních řas, ztluštění očních řas, defekty zorného pole Vertigo, tinitus Snížený diastolický krevní tlak, zvýšený systolický krevní tlak Zhoršení astmatu, alergická rinitida, epistaxe, respirační poruchy, nazální kongesce, sucho v nose Exacerbace peptického vředu, gastrointestinální potíže, diarea, zácpa, sucho v ústech, abdominální bolest, nauzea, zvracení Olupování kůže, abnormální struktura vlasu, alergická dermatitida, změna barvy vlasů (ochlupení), madaróza, pruritus, abnormální růst vlasů (ochlupení), erytém Muskuloskeletální bolest, artralgie

Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Dysurie, močová inkontinence Astenie Zvýšení hladiny prostatického specifického antigenu

Timolol Stejně jako ostatní topicky aplikované oční léčivé přípravky se i timolol vstřebává do systémového oběhu. To může způsobit nežádoucí účinky podobné těm, které jsou pozorovány u systémových betablokátorů. Uváděné nežádoucí účinky zahrnují reakce pozorované u třídy očních betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků po topickém očním podání je nižší než u systémového podání. Pro informaci jak snížit systémovou absorpci viz bod 4.2.

9. Třída orgánového systému

Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka

Srdeční poruchy Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Preferované termíny dle MedDRA Systémové alergické reakce včetně angioedému, kopřivky, lokalizované a generalizované vyrážky, svědění, anafylaxe Hypoglykemie Halucinace, insomnie, noční můry, ztráta paměti Mozková ischemie, zhoršení známek a příznaků myasthenie gravis Známky a příznaky podráždění očí (např. pálení, bodání, svědění, slzení, zarudnutí), odchlípení choroidey po filtračním výkonu (viz bod 4.4), snížená citlivost rohovky, diplopie Edémy, kongestivní srdeční selhání, atrioventrikulární blokáda, srdeční zástava Raynaudův fenomén, studené ruce a nohy Nauzea, dyspepsie, průjem, sucho v ústech, bolest břicha, zvracení Psoriaziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy Myalgie Sexuální dysfunkce, snížené libido Astenie

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Není pravděpodobné lokální předávkování přípravkem DuoTrav nebo spojení s toxicitou. V případě náhodného požití mohou příznaky předávkování systémovými betablokátory zahrnovat bradykardii, hypotenzi, bronchospasmus a srdeční selhání. Dojde-li k předávkování přípravkem DuoTrav, má být léčba symptomatická a podpůrná. Timolol se nedá snadno dialyzovat. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika; antiglaukomatika a miotika, ATC kód: S01ED51. Mechanismus účinku Přípravek DuoTrav obsahuje dvě léčivé látky: travoprost a timolol-maleinát. Tyto dvě složky snižují nitrooční tlak vzájemně se doplňujícím mechanismem účinku a kombinovaný výsledek vede k většímu snížení nitroočního tlaku ve srovnání se samotnými látkami. Travoprost, analog prostaglandinu F2, je úplným agonistou, jenž je vysoce selektivní a má vysokou

10. afinitu k receptoru prostaglandinu FP, a jenž snižuje nitrooční tlak zvýšením odtoku komorové vody

přes trabekulární síť a uveosklerální cesty. Snížení nitroočního tlaku u člověka nastupuje zhruba 2 hodiny po podání a maximálního účinku je dosaženo po 12 hodinách. Výrazné snížení nitroočního tlaku lze udržet po období, přesahujícím u jedné dávky 24 hodin. Timolol je neselektivní adrenergní blokátor, jenž nevykazuje žádný vnitřní sympatomimetický účinek, přímý depresivní účinek na myokard ani účinek stabilizující membránu. Studie tonografie a fluorometrie u člověka udávají, že jeho převládající účinek je spojen se snížením tvorby komorové vody a mírným zvýšením schopnosti odtoku. Sekundární farmakologie Travoprost významně zvyšuje krevní zásobení optického nervu u králíků po sedmidenní lokální aplikaci do oka (1,4 mikrogramu, jednou denně) Farmakodynamické účinky Klinické účinky Ve dvanáctiměsíční kontrolované klinické studii s pacienty s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí a průměrným nitroočním tlakem na počátku studie 25 až 27 mm Hg činil průměrný účinek snížení nitroočního tlaku přípravku DuoTrav, podávaného jednou denně ráno, 8 až 10 mm Hg. Ve všech časových bodech při všech návštěvách bylo prokázáno, že přípravek DuoTrav nevykazoval při průměrném snížení nitroočního tlaku horší výsledky než latanoprost 50 mikrogramů/ml + timolol 5 mg/ml. V tříměsíční kontrolované klinické studii s pacienty s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí a průměrným nitroočním tlakem na počátku studie 27 až 30 mm Hg byl průměrný účinek na snížení nitroočního tlaku přípravku DuoTrav, dávkovaného jednou denně ráno, 9 až 12 mm Hg a byl až o 2 mm Hg vyšší než účinek travoprostu 40 mikrogramů/ml, dávkovaného jednou denně večer a o 2 až 3 mm Hg vyšší než účinek timololu 5 mg/ml, dávkovaného dvakrát denně. Statisticky lepší snížení ranního průměrného nitroočního tlaku (8 hodin ráno-24 hodin po poslední dávce přípravku DuoTrav) bylo pozorováno i ve srovnání s travoprostem při všech návštěvách po celou dobu studie. Ve dvou tříměsíčních kontrolovaných klinických studiích s pacienty s glaukomem s otevřeným úhlem nebo s oční hypertenzí a průměrným nitroočním tlakem na počátku studie 23 až 26 mm Hg byl průměrný účinek na snížení nitroočního tlaku přípravku DuoTrav, dávkovaného jednou denně ráno, 7 až 9 mm Hg. Průměrné hodnoty snížení nitroočního tlaku nebyly horší, ačkoliv byly numericky nižší, než hodnoty, dosažené souběžnou terapií travoprostem 40 mikrogramů/ml, dávkovaného jednou denně večer a timololu 5 mg/ml, dávkovaného jednou denně ráno. Při šestitýdenní kontrolované klinické studii došlo u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí a průměrným nitroočním tlakem 24 až 26 mm Hg při podávání jednou denně (ráno) přípravku DuoTrav s konzervační látkou poly(kvadium-chlorid) ke snížení tlaku o 8 mm Hg, což byla hodnota ekvivalentní účinku přípravku DuoTrav (s konzervační látkou benzalkonium-chlorid). Kritéria pro zařazení byla ve všech studiích společná s výjimkou kritérií pro zařazení spojených s NOT a reakce na předchozí léčbu NOT. Klinický vývoj přípravku DuoTrav zahrnoval pacienty neléčené i léčené. Nedostatečná reakce na monoterapii nebyla kritériem pro zařazení. Stávající data signalizují, že večerní podávání může mít jisté výhody, pokud se týče snížení nitroočního tlaku. Při doporučování ranního nebo večerního podávání je třeba přihlédnout k tomu, jak je to pro pacienta výhodnější a při jakém podávání je pravděpodobnější lepší dodržování léčebného režimu.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Travoprost a timolol se vstřebávají přes rohovku. Travoprost je proléčivo, u něhož dochází v rohovce k rychlé hydrolýze a uvolnění účinné volné kyseliny. Po podání přípravku DuoTrav PQ jednou denně nebyla u zdravých subjektů studie (N = 22) po dobu 5 dnů volná kyselina travoprostu kvantifikovatelná ve vzorcích plazmy u většiny subjektů (94,4 %) a obecně nebyla detekovatelná jednu hodinu po podání. Když byly koncentrace měřitelné ( 0,01 ng/ml, což byl kvantifikační limit zkoušky), kolísaly od 0,01 do 0,03 ng/ml. Průměrná Cmax timololu v ustáleném stavu byla1,34 ng/ml a Tmax dosahoval po podávání přípravku DuoTrav jednou denně 0,69 hodiny. Distribuce Volnou kyselinu travoprostu lze měřit v komorové vodě u zvířat v průběhu několika prvních hodin a u člověka v plazmě pouze během první hodiny po podání přípravku DuoTrav do oka. Timolol lze měřit v lidské komorové vodě po podání timololu do oka a v plazmě až po době 12 hodin po podání přípravku DuoTrav do oka. Biotransformace Metabolismus je hlavní cestou eliminace jak travoprostu tak účinné volné kyseliny. Systémové metabolické cesty jsou souběžné s cestami endogenního prostaglandinu F2 jež jsou charakterizovány redukcí dvojité vazby 13-14, oxidací 15-hydroxylu a -oxidativním štěpením řetězce v horní části. Timolol je metabolizován dvěma cestami. Jedna cesta zahrnuje ethanolaminový postranní řetězec na thiadiazolovém řetězci a druhá ethanolový postranní řetězec na morfolinovém dusíku a druhý podobný postranní řetězec s karbonylovou skupinou, přiléhající k dusíku. Poločas timololu t1/2 v plazmě je 4 hodiny po podání přípravku DuoTrav do oka. Eliminace Volná kyselina travoprostu a její metabolity se vylučují převážně ledvinami. V moči bylo nalezeno méně než 2 % dávky travoprostu do oka ve formě volné kyseliny. Timolol a jeho metabolity se vylučují především ledvinami. Zhruba 20 % dávky timololu se vylučuje do moči v nezměněné formě a zbytek se vylučuje do moči jako metabolity. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U opic bylo prokázáno, že podávání přípravku DuoTrav dvakrát denně rozšiřuje oční štěrbinu a zvyšuje pigmentaci duhovky, podobně jako to bylo zaznamenáno u očního podání prostanoidů. DuoTrav s konzervační látkou poly(kvadium-chlorid) vyvolával minimální toxicitu očního okolí, ve srovnání s očními kapkami obsahujícími konzervační látku benzalkonium-chlorid, na kultivovaných lidských rohovkových buňkách a po lokálním očním podání u králíků. Travoprost Lokální oční podání travoprostu opicím v koncentracích až 0,012 % do pravého oka dvakrát denně po dobu jednoho roku nevykázalo žádnou systémovou toxicitu. Na potkanech, myších a králících byly s travoprostem provedeny studie reprodukční toxicity s použitím systémové cesty podání. Výsledky jsou spojeny s agonistickým účinkem na receptor FP v děloze s časnou letalitou pro embryo, postimplantační ztrátou a toxicitou pro plod. U březích potkaních samic mělo systémové podání travoprostu v dávkách převyšujících více než 200krát klinickou dávku v průběhu organogeneze za následek zvýšený výskyt malformací. V amniotické tekutině a tkáních plodu březích potkaních samic, jimž byl podán travoprost značený 3H, byly 12

naměřeny nízké hladiny radioaktivity. Studie reprodukce a vývoje prokázaly silný vliv na ztrátu plodu s vysokým podílem u potkanů a myší (180 pg/ml resp. 30 pg/ml plazmy) při expozicích 1,2 až 6krát převyšujících klinickou expozici (až 25 pg/ml). Timolol Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu timololu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity timololu prokázaly opožděnou osifikaci plodu potkanů bez nežádoucích účinků na postnatální vývoj (při 7000násobku klinické dávky) a zvýšenou fetální resorpci u králíků (při 14000násobku klinické dávky). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Poly(kvadium-chlorid) Mannitol (E421) Propylenglykol (E1520) Hydrogenricinomakrogol 2000 (HCO-40) Kyselina boritá Chlorid sodný Hydroxid sodný a/nebo kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) Čištěná voda 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. Zlikvidovat 4 týdny po prvním otevření. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Oválná lahvička z polypropylenu (PP) nebo polyethylenu o nízké hustotě (LDPE) o objemu 2,5 ml s dávkovacím kapátkem z PP nebo LDPE a šroubovacím uzávěrem z PP, dodáváno v přebalu. Velikost balení 1, 3 nebo 6 lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/06/338/001-6 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. dubna 2006 Datum posledního prodloužení registrace: 7. října 2010 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.