Conisor 100 mg

Sp. zn. sukls298206/2021 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Conisor 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg itrakonazolu. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 224,31 mg sacharózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka. Tvrdé želatinové tobolky (velikost 0), neprůhledné zelené víčko a tělo, obsahující žluto-béžové kulaté mikrogranule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace 1. Vulvovaginální kandidóza 2. Pityriasis versicolor 3. Dermatofytózy způsobené organismy citlivými na itrakonazol 4. Orální kandidóza

5. Mykotická keratitida

6. Systémové mykózy

7. Onychomykóza

Dávkování a způsob podání Dávkování Dávkovací schéma u dospělých pacientů u jednotlivých indikací je následující: Vulvovaginální kandidóza: Superficiální mykóza

Pityriasis versicolor Dermatofytózy způsobené organismy citlivými na itrakonazol

Dávka

Trvání léčby

200 mg dvakrát denně nebo 200 mg jednou denně

1 den nebo 3 dny

200 mg jednou denně

7 dní

100 mg jednou denně nebo 200 mg jednou denně

15 dnů nebo 7 dnů

Tinea pedis, tinea manum

30 dní 100 mg jednou denně nebo nebo 200 mg dvakrát denně 7 dní Orální kandidóza 15 dní 100 mg jednou denně U některých imunosuprimovaných pacientů, např. s neutropenií, AIDS nebo po transplantaci orgánů, může být biologická dostupnost itrakonazolu snížena. Může být indikováno zdvojnásobení dávky. Mykotická keratitida 200 mg jednou denně 21 dní Doba trvání léčby má být přizpůsobena klinické odpovědi Onychomykóza způsobená dermatofyty a/nebo kvasinkami Pulsní terapie Dávkování a doba trvání léčby Pulsní terapie zahrnuje následující dávkovací schéma: 2 tvrdé tobolky 2krát denně po dobu jednoho týdne (ekvivalent 400 mg itrakonazolu denně). Pulsní léčba je vždy přerušena 3týdenní pauzou bez užívání (viz přiložená tabulka). Klinická odpověď se projeví, jakmile nehet po ukončení léčby doroste. Lokalizace plísňových onemocnění nehtů Nehty na

Týden 1

Týden 2

Týden 3

Týden 4

Týden 5

Týden 6

Týden 7

Týden

8. Týden

9. nohou s postižením nehtů na rukou nebo bez něj

Pouze nehty na rukou

11º Pulsní terapie

Týdny bez itrakonazolem

léčby

2º Pulsní terapie

11º Pulsní terapie

Týdny bez itrakonazolem

léčby

12º Pulsní terapie

Kontinuální léčba Nehty na nohou s postižením nehtů na rukou nebo bez něj

Týdny bez itrakonazolem

Dávka 200 mg jednou denně

léčby

3º Pulsní terapie

Doba trvání léčby 3 měsíce

U superficiálních mykóz je optimálních klinických a mykologických účinků dosaženo 2 - 4 týdny po skončení léčby, u infekcí nehtů po 6 - 9 měsících po skončení léčby, jelikož je eliminace itrakonazolu z kůže, nehtů a sliznic pomalejší než z plazmy.

Systémová mykóza

Dávka*

Medián doby trvání léčby 2-5 měsíců

Aspergilóza

200 mg jednou denně

Kandidóza

100 až 200 mg jednou denně

3 týdny -7 měsíců

Nemeningeální kryptokokóza

200 mg jednou denně

2 měsíce

• 1 rok

Kryptokoková meningitida

200 mg dvakrát denně

2 měsíce

• 1 rok

Poznámka Zvýšení dávky na 200 mg dvakrát denně v případě rozsáhlé nebo diseminované infekce

V případě rozsáhlé nebo diseminované infekce zvyšit dávku na 2 tvrdé tobolky 2krát denně (ráno a večer) (což odpovídá 400 mg itrakonazolu denně).

Udržovací terapie, viz bod 4.4

Histoplazmóza

200 mg jednou denně 200 mg dvakrát denně

Lymfokutánní a kožní sporotrichóza

100 mg nebo 200 3 – 6 mg jednou denně měsíců (lokalizované léze) nebo 200 mg dvakrát denně (rozsáhlé léze)

Extrakutánní sporotrichóza

200 mg dvakrát denně

12 měsíců

Parakokcidioidomykóza

100 mg jednou denně

6 měsíců

Chromomykóza

100 mg - 200 mg jednou denně

6 měsíců

Blastomykóza

100 mg jednou denně - 200 mg dvakrát denně

6 měsíců

8 měsíců

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti itrakonazolu ve formě tobolek v uvedeném dávkování při léčbě parakokcidioidomykózy u pacientů s AIDS.

*

Dobu léčby je třeba upravit podle klinické odpovědi. Zhoršená absorpce u pacientů s AIDS a neutropenických pacientů může vést k nízkým hladinám itrakonazolu v krvi a nedostatečné účinnosti. V takových případech je indikováno sledování hladiny v krvi a úprava dávky na 200 mg dvakrát denně, budeli to nezbytné.

Zvláštní populace Pediatrická populace Podávání tobolek itrakonazolu u pediatrických pacientů se nedoporučuje, pokud případný přínos nepřevažuje nad potenciálními riziky (viz bod 4.4). Starší pacienti Klinické údaje popisující použití itrakonazolu u starších pacientů jsou omezené. Doporučuje se u starších osob pouze v případě, pokud potenciální přínos léčby převýší možná rizika. Obecně je doporučeno, aby při stanovení dávkování u starších osob byla vzata v úvahu vyšší frekvence snížených jaterních, ledvinových nebo srdečních funkcí a souběžných onemocnění nebo terapií jinými přípravky (viz bod 4.4). Porucha funkce jater

O použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Při podávání tohoto léčiva u této populace pacientů je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin O použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poškozením funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje. U některých pacientů s poruchou funkce ledvin může být expozice itrakonazolu nižší. Při podávání tohoto léčiva u této populace pacientů je zapotřebí postupovat opatrně a je třeba zvážit úpravu dávky. Způsob podání Tobolky itrakonazolu jsou určeny k perorálnímu podání, bezprostředně po jídle k zajištění maximální absorpce. Tobolky se musí polykat celé. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Tobolky itrakonazolu se nesmí podávat pacientům s prokázanou ventrikulární dysfunkcí, jako je městnavé srdeční selhání (CHF), nebo s CHF v anamnéze, s výjimkou léčby život ohrožujících nebo jiných závažných infekcí (viz bod 4.4).

Tobolky itrakonazolu se nesmí užívat během těhotenství (s výjimkou život ohrožujících případů). Viz bod 4.6.

Ženy ve fertilním věku užívající tobolky itrakonazolu mají používat antikoncepční opatření. Používání účinné antikoncepce má pokračovat až do menstruace po ukončení léčby tobolkami itrakonazolu.

Společné podávání substrátů CYP3A4 s tobolkami itrakonazolu je kontraindikováno (viz body 4.4 a 4.5). Současné podání může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace těchto substrátů, což může vest k prodloužení terapeutických účinků obou přípravků, a také prodloužení nežádoucích účinků, a tím k potenciálně život ohrožujícím stavům. Například zvýšené plazmatické koncentrace některých těchto substrátů mohou vést k prodloužení QT intervalu, ventrikulárním tachykardiím včetně výskytu torsade de pointes, potenciálně fatální arytmie. Specifické případy jsou uvedeny v bodu 4.5. Zahrnují: Analgetika; Anestetika námelové alkaloidy (e.g. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin) Antibakteriální látky pro systémovou aplikaci; Antimykobakteriální látky; Antimykotika pro systémovou aplikaci Isavukonazol Anthelmintika; Antiprotozoika Halofantrin Antihistaminika pro systémovou aplikaci Astemizol Cytostatika Irinotekan

Mizolastin Venetoklax (u pacientů s chronickou lymfocytární

Terfenadin

leukémií během zahajovací fáze a fáze titrace dávky venetoklaxu) Antitrombotika Dabigatran Antivirotika pro systémovou aplikaci Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (s nebo bez dasabuviru) Kardiovaskulární systém (léčiva ovlivňující reninangiotenzinový systém; antihypertenziva; betablokátory; blokátory kalciových kanálů; kardiaka; diuretika) Aliskiren Bepridil Disopyramid

Tikagrelor

Eplerenon Finerenon Ivabradin

Dofetilid Dronedaron Gastrointestinální látky, včetně antidiaroik, střevních protizánětlivých/protiinfekčních léčiv; antiemetik a látek proti nevolnosti; léčiv proti zácpě; léčiv k terapii funkčních poruch trávicího systému Cisaprid Imunosupresiva Voklosporin Látky upravující hladinu lipidů Lovastatin Psychoanaleptika; Psycholeptika (např. antipsychotika, anxiolytika, and hypnotika) Lurasidon Midazolam (perorální) Urologika Avanafil

Lerkanidipin Nisoldipin

Dapoxetin

Fesoterodin (u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater)

Různá léčiva a jiné látky

Quinidin Ranolazin Sildenafil (plicní hypertenze)

Domperidon

Naloxegol

Lomitapid

Simvastatin

Pimozid Kvetiapin

Sertindol Triazolam

Darifenacin

Solifenacin (u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater) Vardenafil (u pacientů starších 75 let).

Kolchicin (u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater)

Eliglustat (u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory (PM), středně rychlými metabolizátory (IM) nebo rychlými metabolizátory (EM) CYP2D6 a užívají silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zkřížená hypersenzitivita Nejsou k dispozici žádné informace o zkřížené hypersenzitivitě mezi itrakonazolem a jinými azolovými antimykotiky. Při předepisování tobolek itrakonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly je nutné postupovat opatrně. Účinky na srdce Ve studii u zdravých dobrovolníků bylo po intravenózním podávání itrakonazolu pozorován přechodný asymptomatický pokles ejekční frakce levé komory srdeční. Ejekční frakce se normalizovala do další infuze. Klinická relevance těchto nálezů pro perorální lékové formy není známa. Bylo prokázáno, že itrakonazol má negativní inotropní účinek a v souvislosti s podáváním itrakonazolu byly hlášeny případy městnavého srdečního selhání. Srdeční selhání bylo častěji hlášeno při spontánních hlášeních při celkové denní dávce 400 mg než při nižších celkových denních dávkách, což naznačuje, že riziko srdečního selhání se zvyšuje s celkovou denní dávkou itrakonazolu. Itrakonazol nemá být používán u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo s anamnézou městnavého srdečního selhání, pokud přínos léčby zřetelně nepřeváží nad rizikem. Při tomto individuálním posuzování poměru prospěchu a rizika je třeba brát v úvahu faktory, jako je závažnost indikace, režim dávkování (např. celková denní dávka) a individuální rizikové faktory pro městnavé srdeční selhání. Mezi tyto rizikové faktory patří srdeční onemocnění, jako je ischemická choroba srdeční a chlopenní vady, závažné plicní onemocnění, jako je chronická obstrukční plicní nemoc a selhání ledvin a další edematózní poruchy. Tito pacienti mají být informováni o příznacích a symptomech městnavého srdečního selhání, mají být léčeni s opatrností a mají být sledováni na přítomnost příznaků a symptomů městnavého srdečního selhání v průběhu léčby. Pokud se takové příznaky a symptomy projeví v průběhu léčby, je třeba itrakonazol vysadit. Blokátory kalciového kanálu mohou mít negativní inotropní účinky, které mohou být aditivní k účinkům itrakonazolu. Kromě toho může itrakonazol inhibovat metabolismus blokátorů kalciového kanálu. Proto je třeba opatrnosti při současném podávání itrakonazolu a blokátorů kalciového kanálu (viz bod 4.5) vzhledem ke zvýšenému riziku městnavého srdečního selhání. Účinky na játra Při užívání tobolek itrakonazolu se vyskytly velmi vzácné případy závažné hepatotoxicity, včetně několika případů fatálního akutního selhání jater. K většině těchto případů došlo u pacientů s preexistujícím jaterním onemocněním, kteří byli léčeni pro systémové indikace, měli jiné závažné onemocnění a/nebo užívali jiná hepatotoxická léčiva. U některých pacientů neexistovaly žádné zjevné faktory pro jaterní onemocnění. Některé z těchto případů byly pozorovány v prvním měsíci

léčby, některé z nich v prvním týdnu. U pacientů léčených tobolkami itrakonazolu je třeba zvážit monitorování jaterních funkcí. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě nahlásili svému lékaři symptomy a příznaky naznačující možnost hepatitidy, jako je anorexie, nauzea, zvracení, únava, abdominální bolest nebo tmavá moč. U těchto pacientů je třeba léčbu okamžitě ukončit a provést jaterní testy. O použití perorálního itrakonazolu u pacientů se zhoršenou funkcí jater jsou k dispozici pouze omezené údaje. Tento přípravek má být podáván těmto pacientům se zvýšenou opatrností. U pacientů se zhoršenou funkcí jater se doporučuje monitorovat jaterní funkce během léčby itrakonazolem. Při zahájení léčby u pacientů s cirhózou jater jinými přípravky metabolizovanými CYP3A4 je třeba vzít v úvahu prodloužený eliminační poločas itrakonazolu pozorovaný po jedné perorální dávce v klinickém hodnocení s tobolkami itrakonazolu. U pacientů se zvýšenými nebo abnormálními hodnotami jaterních enzymů nebo s aktivním jaterním onemocněním, nebo po předchozích projevech hepatotoxicity jiných léčiv není léčba tobolkami itrakonazolu vůbec doporučena, pouze v případě závažného stavu či ohrožení života, kdy očekávaný přínos převýší riziko. V těchto případech je nutné monitorování jaterních funkcí u pacientů s existujícími abnormalitami jaterních funkcí, nebo po předchozí zkušenosti jaterní toxicity s jinými přípravky (viz bod 5.2). Snížená gastrická acidita Absorpce itrakonazolu z tobolek je narušena, pokud je snížena gastrická acidita. Pacientům, u kterých je snížena gastrická acidita, ať z důvodu onemocnění (např. pacienti s achlorhydrií) nebo z důvodu konkomitantní léčby (např. pacienti, kteří užívají současně léčiva k neutralizaci kyselin) se doporučuje podávat tobolky itrakonazolu s kolovými nápoji (jako např. nedietní kola). Antimykotický účinek má být monitorován a dávka itrakonazolu zvýšena, pokud je třeba. Viz bod 4.5. Děti a dospívající Bezpečnost a účinnost itrakonazolu u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 4.8 a 5.2). Užívání tobolek itrakonazolu se u pediatrických pacientů nedoporučuje, pokud možný přínos nepřeváží nad možnými riziky. Starší pacienti Klinické údaje týkající se užívání tobolek itrakonazolu u starších pacientů jsou omezené. Tobolky itrakonazolu mohou tito pacienti užívat, pouze pokud možný přínos převáží nad možnými riziky. Obecně se doporučuje, aby při stanovení dávkování u starších osob byla vzata v úvahu vyšší frekvence snížených jaterních, ledvinových nebo srdečních funkcí a souběžných onemocnění nebo terapií jinými přípravky. Porucha funkce ledvin O perorálním užívání itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje. U některých pacientů s poruchou funkce ledvin může být expozice itrakonazolu nižší. U pacientů užívajících itrakonazol ve formě tobolek byly pozorovány velké interindividuální rozdíly (viz bod 5.2). Při podávání léčiva této populaci pacientů je třeba postupovat s opatrností. a zvážit úpravu dávky. Ztráta sluchu U pacientů léčených itrakonazolem byly hlášeny případy přechodné nebo trvalé ztráty sluchu. Mnoho těchto hlášení zahrnovalo současné užívání chinidinu, který je kontraindikován (viz body 4.3 a 4.5). Ztráta sluchu se obvykle vrátí k normálu po vysazení léčby, u některých pacientů však může přetrvávat. Imunokompromitovaní pacienti U některých imunokompromitovaných pacientů (např. u pacientů s neutropenií, AIDS nebo u pacientů s transplantovanými orgány) může být biologická dostupnost tobolek itrakonazolu snížena.

Pacienti se systémovými mykotickými infekcemi bezprostředně ohrožujícími život Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem (viz bod 5.2) se tobolky itrakonazolu nedoporučují k zahájení léčby u pacientů se systémovými mykotickými infekcemi bezprostředně ohrožujícími život. Pacienti s AIDS U pacientů s AIDS léčených pro systémové mykotické infekce, jako je sporotrichóza, blastomykóza, histoplasmóza nebo kryptokokóza (meningeální a nemeningeální) a u nichž se má za to, že u nich existuje riziko relapsu, má ošetřující lékař zhodnotit potřebu udržovací léčby. Neuropatie Vyskytne-li se neuropatie, která by mohla být připisována účinku tobolek itrakonazolu, je třeba léčbu vysadit. Cystická fibróza U pacientů s cystickou fibrózou byla pozorována variabilita terapeutických hladin itrakonazolu při dávkování perorálního roztoku itrakonazolu v rovnovážném stavu v dávce 2,5 mg/kg dvakrát denně. Ustálených koncentrací > 250 ng/ml bylo dosaženo přibližně u 50 % subjektů starších 16 let, ale u žádného z pacientů mladších 16 let. Pokud pacient nereaguje na tobolky itrakonazolu, je třeba zvážit přechod na alternativní terapii. Zkřížená rezistence U systémové kandidózy, jestliže existuje podezření na flukonazol rezistentní kmeny rodu Candida, nelze předpokládat, že jsou citlivé na itrakonazol, jejich citlivost je tedy třeba otestovat před zahájením terapie itrakonazolem. Zaměnitelnost Nedoporučuje se, aby tobolky itrakonazolu a itrakonazol ve formě perorálního roztoku byly zaměňovány, a to z důvodu lékové expozice, která je při užití stejné dávky přípravku vyšší u perorálního roztoku než u tobolek. Interakční potenciál Souběžné užívání určitých přípravků s itrakonazolem může mít za následek změnu v účinnosti itrakonazolu a/nebo souběžně užívaného přípravku. Například užívání itrakonazolu s látkami indukujícími CYP3A4 může vést k subterapeutickým plazmatickým koncentracím itrakonazolu, a tím k selhání léčby. Kromě toho užívání itrakonazolu s některými substráty CYP3A4 může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčiv a k závažným a/nebo potenciálně život ohrožujícím nežádoucím účinkům, jako je prodloužení QT intervalu a ventrikulární tachyarytmie včetně výskytu torsade de pointes, potenciálně fatální arytmie. Předepisující lékař se má řídit informacemi o závažných nebo život ohrožujících nežádoucích účincích, které by se mohly vyskytnout v případě zvýšených plazmatických koncentrací daného léku, v souhrnu informací současně podávaného léčivého přípravku. Přípravky, které jsou kontraindikovány, nejsou doporučeny anebo mají být užívány s opatrností spolu s itrakonazolem, jsou uvedeny v bodě 4.5. Poruchy metabolismu sacharidů Tento přípravek obsahuje sacharózu. Tento přípravek nemají užívat pacienti s vrozenou intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-isomaltázovou deficiencí. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Itrakonazol je metabolizován převážně cytochromem CYP3A4. Ostatní látky, které sdílí tuto metabolickou dráhu, nebo mění aktivitu CYP3A4, mohou ovlivnit farmakokinetiku itrakonazolu. Podobně i itrakonazol může změnit farmakokinetiku dalších látek, které sdílejí tuto metabolickou

cestu. Itrakonazol je silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-glykoproteinu a inhibitor proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP). Itrakonazol může ovlivnit farmakokinetiku jiných látek, které sdílejí tyto metabolické dráhy nebo sdílí stejnou transportní cestu bílkovin. Příklady léčivých látek, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci itrakonazolu, jsou uvedeny v tabulce 1 níže podle třídy látek. Příklady léčivých látek, jejichž plazmatické koncentrace může být ovlivněny itrakonazolem, jsou uvedeny v tabulce 2 níže. Vzhledem k počtu interakcí nejsou zahrnuty potenciální změny v bezpečnosti nebo účinnosti interagujících léků. Další informace naleznete v informacích o přípravku interagujícího léčivého přípravku. Interakce popsané v těchto tabulkách jsou kategorizovány jako kontraindikované, nedoporučené nebo s opatrností užívané s itrakonazolem, s přihlédnutím k nárůstu koncentrace a bezpečnostnímu profilu interagujícího léčiva (další informace viz také body 4.3 a 4.4). Interakční potenciál uvedených látek byl hodnocen na základě farmakokinetických studií s itrakonazolem u člověka a/nebo farmakokinetických studií s jinými silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) u člověka a/nebo údajů in vitro:

Kontraindikované: V žádném případě nesmějí být užívány spolu s itrakonazolem a také ještě dva týdny po ukončení léčby itrakonazolem.

• Nedoporučené: Užívání těchto přípravků se má vyvarovat během léčby a až dva týdny po ukončení léčby itrakonazolem, pokud potenciální přínos nepřevýší možná rizika nežádoucích účinků. Jestliže není možné se vyhnout souběžnému užívání, je doporučeno provádět monitorování klinických známek a symptomů zvýšených nebo prodloužených účinků nebo nežádoucích účinků vzájemně se ovlivňujících přípravků, a pokud je to nutné, je třeba snížit dávkování nebo přerušit užívání. Je vhodné stanovit plazmatické koncentrace itrakonazolu.
• Užívání s opatrností: Je doporučeno pečlivé monitorování, pokud je přípravek souběžně užívaný s itrakonazolem. Během souběžného užívání se doporučuje provádět u pacientů monitorování klinických známek a symptomů souvisejících se zvýšením nebo prodloužením účinku nebo nežádoucích účinků vzájemně se ovlivňujících přípravků, a pokud je to nutné, je třeba snížit dávkování nebo přerušit užívání. Pokud je vhodné, doporučuje se stanovit plazmatické koncentrace. Interakce uvedené v těchto tabulkách byly popsány ve studiích prováděných s doporučenými dávkami itrakonazolu. Avšak stupeň interakce může záviset na použité dávce itrakonazolu. Silnější interakce může nastat při vyšší dávce nebo v kratším intervalu mezi dávkami. Extrapolace zjištění s jinými dávkovacími schématy nebo pro jiné léčivé přípravky má být prováděna s opatrností. Po ukončení léčby klesnou plazmatické koncentrace itrakonazolu na téměř nedetekovatelnou koncentraci během 7 až 14 dnů, v závislosti na dávce a délce léčby. U pacientů s cirhózou jater nebo u pacientů užívajících inhibitory CYP3A4 může pokles plazmatických koncentrací probíhat pomaleji. Obzvláště důležité je to v případě, pokud byla léčba zahájena léčivým přípravkem, jehož metabolismus je ovlivněn itrakonazolem (viz bod 5.2). Tabulka 1: Příklady léčivých látek, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci itrakonazolu, uvedené podle klasifikace látek Příklady léčivých látek (perorální [p.o.] jednorázová

Očekávaný / možný účinek na koncentraci itrakonazolu (↑ = zvýšení;

Klinická poznámka (další

dávka, pokud není uvedeno jinak) ve skupině Antibakteriální látky pro systémové použití; antimykotika Isoniazid Rifampicin 600 mg p.o. jednou denně Rifabutin 300 mg p.o. jednou denně Ciprofloxacin 500 mg p.o. dvakrát denně Erythromycin 1 g Klarithromycin 500 mg p.o. dvakrát denně Antikonvulziva Karbamazepin,fenobarbital Fenytoin 300 mg p.o. jednou denně Cytostatika Idelalisib Antivirotika pro systémovou aplikaci Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir (s nebo bez dasabuviru) Efavirenz 600 mg Nevirapin 200 mg p.o. jednou denně Kobicistat, darunavir (posílený), elvitegravir (posílený ritonavirem), fosamprenavir (posílený ritonavirem), ritonavir, sachinavir (posílený ritonavirem) Indinavir 800 mg p.o. třikrát denně Blokátory kalciových kanálů Diltiazem Léčiva k terapii onemocnění

↔ = žádná změna; ↓ = snížení)

informace viz výše a body 4.3 a 4.4)

Isoniazid nebyl přímo studován, ale předpokládá se, že způsobuje pokles koncentrace itrakonazolu. Itrakonazol AUC ↓

Nedoporučuje se

Itrakonazol Cmax ↓ 71%, AUC ↓ 74%

Nedoporučuje se

Itrakonazol Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82%

Používejte s opatrností Používejte s opatrností Používejte s opatrností

Itrakonazol Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% Itrakonazol Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92%

Nedoporučuje se

Tyto léčivé látky nebyly přímo studovány, ale předpokládá se, že způsobují snížení koncentrace itrakonazolu Itrakonazol Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93% Hydroxyitrakonazol Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95%

Nedoporučuje se

Idelalisib nebyl přímo studován, ale předpokládá se, že způsobuje zvýšení koncentrace itrakonazolu.

Používejte s opatrností

Tyto léčivé látky nebyly přímo studovány, ale očekává se, že způsobí zvýšení koncentrace itrakonazolu. Itrakonazol Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%; Hydroxyitrakonazol Cmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% Itrakonazol Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62%

Kontraindikováno

Tyto léčivé látky nebyly přímo studovány, ale očekává se, že způsobí zvýšení koncentrace itrakonazolu.

Používejte s opatrností

Koncentrace itrakonazolu ↑

Používejte s opatrností

Diltiazem nebyl přímo studován, ale předpokládá se, že způsobuje zvýšení koncentrace itrakonazolu.

Používejte s opatrností

Nedoporučuje se

Nedoporučuje se Nedoporučuje se

spojených s poruchou acidity Antacida (sloučeniny hořčíku, hliníku, vápníku nebo s uhličitanem sodným), antagonisté H2-receptorů (jako je cimetidin, ranitidin), inhibitory protonové pumpy (jako je lansoprazol, omeprazol, rabeprazol) Respirační systém: Jiná léčiva respiračního systému Lumakaftor/Ivakaftor 200/250 mg p.o. dvakrát denně Další Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Používejte s opatrností Itrakonazol Cmax ↓, AUC ↓

Koncentrace itrakonazolu ↓

Nedoporučuje se

Třezalka tečkovaná nebyla přímo studována, ale předpokládá se, že způsobuje pokles koncentrace itrakonazolu.

Nedoporučuje se

Tabulka 2. Příklady léčivých látek, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny itrakonazolem, uvedené podle třídy látek Léčivá látka (perorální [p.o.] Očekávaný / možný účinek na Klinická poznámka (další jednorázová dávka, pokud koncentraci itrakonazolu (↑ = informace viz výše a body není uvedeno jinak) ve skupině zvýšení; ↔ = žádná změna; ↓ = 4.3 a 4.4) snížení) Analgetika; anestetika Námelové alkaloidy (např. Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno dihydroergotamin, ergometrin, předpokládá se, že itrakonazol ergotamin a methylergometrin) způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek. Eletriptan, fentanyl Nebylo studováno přímo, ale Nedoporučuje se předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek. Alfentanil, Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností buprenorfin (i.v. a sublingválně), předpokládá se, že itrakonazol kanabinoidy, methadon, způsobuje zvýšení koncentrace sufentanil těchto látek. Oxykodon p.o 10 mg, Oxykodon p.o.: Cmax ↑ Používejte s opatrností 45%, AUC ↑ 2,4násobně Oxykodon i.v. 0,1 mg/kg Oxykodon i.v.: AUC ↑ 51% Používejte s opatrností Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci; antimykobakteriální léčiva; antimykotika pro systémovou aplikaci Nebylo studováno přímo, ale Isavukonazol předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace Kontraindikováno isavukonazolu.. Bedachilin Nebylo studováno přímo, ale Nedoporučuje se předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace

Rifabutin p.o. 300 mg jednou denně Klarithromycin p.o. 500 mg dva krát denně Delamanid

Antiepileptika Karbamazepin

Protizánětlivá protirevmatická léčiva

Artemether lumefantrin, praziquantel Chinin 300 mg Antihistaminika systémovému podání Astemizol, mizolastin, terfenadin Ebastin 20 mg

Bilastin, Rupatidin

Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace delamanidu. Nebylo studováno přímo, ale Nedoporučuje se předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace karbamazepinu

a

Meloxikam 15 mg Antihelmintika; antiprotozoika Halofantrin

bedachilinu. Koncentrace rifabutinu Nedoporučuje se ↑ ((velikost zvýšení není známa) Koncentrace klarithromycinu ↑ Používejte s opatrností

Meloxikam Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37%

Používejte s opatrností

Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace halofantrinu.. a Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek. Chinin Cmax ↔, AUC ↑ 96% Používejte s opatrností k Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek.* Ebastin Cmax ↑ 2,5násobně Nedoporučuje se , AUC ↑ 6,2násobně Karabastin Cmax ↔, AUC ↑ 3,1násobně Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek.

Cytostatika Irinotekan

Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace irinotekanu a jeho aktivních metabolitů.

Venetoklax

Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno u pacientů předpokládá se, že itrakonazol s chronickou lymfocytární způsobuje zvýšení koncentrace leukemií na začátku léčby venetoklaxu. venetoklaxem a během fáze titrace jeho dávky. V ostatních případech se nedoporučuje, pokud přínosy nepřevažují nad riziky. Přečtěte si souhrn údajů o přípravku venetoklaxu. Axitinib, bosutinib, Nebylo studováno přímo, ale Nedoporučuje se kabazitaxel, kabozantinib, předpokládá se, že itrakonazol ceritinib, krizotinib, způsobuje zvýšení koncentrace dabrafenib, dasatinib, těchto látek, s výjimkou docetaxel, everolimus, kabazitaxelu a regorafenibu. glasdegib, ibrutinib, lapatinib, Nebyla pozorována statisticky nilotinib, pazopanib, významná změna expozice regorafenib, sunitinib, kabazitaxelu, ale byla temsirolimus, trabektedin, pozorována vysoká variabilita trastuzumab emtansin, výsledků. Očekává se, že AUC vinka alkaloidy (např. vinflunin, regorafenibu poklesne (odhadem vinorelbin) účinné látky) Kobimetinib 10 mg Kobimetinib Cmax ↑ Nedoporučuje se 3,2násobně, AUC ↑ 6,7násobně Entrektinib Entrektinib Cmax ↑ 73%, AUC ↑ Nedoporučuje se 6,0násobně Olaparib 100 mg Olaparib Cmax ↑ 40%, Nedoporučuje se AUC ↑ 2,7násobně Talazoparib Alitretinoin (perorální), bortezomib, brentuximab vedotin, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib, ruxolitinib, sonidegib, tretinoin (perorální) Busulfan 1 mg/kg každých hodin

Talazoparib Cmax ↑ 40%, Nedoporučuje se AUC ↑ 56% Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek.

6 Busulfan Cmax ↑, AUC ↑

Používejte s opatrností

Gefitinib 250 mg

Gefitinib 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78%

Používejte s opatrností

Pemigatinib

Pemigatinib Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91%

Používejte s opatrností

Antitrombotika Dabigatran, tikagrelor

Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek. Apixaban, edoxaban, rivaroxaba Nebylo studováno přímo, ale Nedoporučuje se n, vorapaxar předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace

těchto látek. Cilostazol, warfarin)

kumariny (např. Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek. Antivirotika k systémovému podání Ombitasvir/Paritaprevir/ Itrakonazol může zvýšit Kontraindikováno Ritonavir (s nebo bez koncentraci paritapreviru. dasabuviru) Elbasvir/grazoprevir, tenofovir- Nebylo studováno přímo, ale Nedoporučuje se alafenamid-fumarát (TAF), předpokládá se, že itrakonazol tenofovir-disoproxilzpůsobuje zvýšení koncentrace fumarát (TDF) těchto látek. Kobicistat, elvitegravir (posílený Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností ritonavirem), předpokládá se, že itrakonazol glekaprevir/pibrentasvir, způsobuje zvýšení koncentrace maravirok, ritonavir, sachinavir těchto látek. Indinavir p.o. 800 mg třikrát Indinavir Cmax ↔, AUC ↑ Používejte s opatrností denně Kardiovaskulární systém (léčiva ovlivňující reninangiotensinový systém; antihypertenziva; beta blokátory; blokátory kalciových kanálů; kardiaka; diuretika) Bepridil, disopyramid, Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno dofetilid, dronedaron, předpokládá se, že itrakonazol eplerenon, finerenone, způsobuje zvýšení koncentrace ivabradine, těchto látek. lerkanidipin, nisoldipin, ranolazin, sildenafil (plicní hypertenze) Aliskiren 150 mg, Aliskiren Cmax ↑ Kontraindikováno 5,8násobně, AUC ↑ 6,5násobně Chinidin 100 mg Chinidin Cmax ↑ 59%, Kontraindikováno AUC ↑ 2,4násobně Felodipin 5 mg Felodipin Cmax ↑ Nedoporučuje se 7,8násobně, AUC ↑ 6,3násobně Riociguát, tadalafil (plicní hypertenze)

Nebylo studováno přímo, ale Nedoporučuje se předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek. Bosentan, diltiazem, guanfacin, Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností další dihydropyridiny (např. předpokládá se, že itrakonazol amlodipin, isradipin, nifedipin, způsobuje zvýšení koncentrace nimodipin), verapamil těchto látek. Digoxin 0,5 mg Digoxin Cmax ↑ 34%, Používejte s opatrností AUC ↑ 68% Nadolol 30 mg Nadolol Cmax ↑ Používejte s opatrností 4,7násobně,, AUC ↑ 2,2násobně,

Kortikosteriody k systémovému podání; léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest Ciclesonid, salmeterol Nebylo studováno přímo, ale Nedoporučuje se předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace salmeterolu a aktivních metabolitů ciklesonidu. Budesonid inh. 1 mg jako Budesonide INH Cmax Používejte s opatrností jednorázová látka ↑ 65%, AUC ↑ 4,2násobně; Budesonid (další formy) koncentrace ↑ Dexamethasone i.v.: Používejte s opatrností Dexamethason i.v. 5 mg Cmax ↔, AUC ↑ 3,3násobně, Dexamethason p.o. 4,5 mg Dexamethason p.o.: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7násobně, Flutikason inh. 1 mg dvakrát Flutikason inh. koncentrace ↑ Používejte s opatrností denně, Methylprednisolon p.o. Methylprednisolon 16 mg Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9násobně Používejte s opatrností Methylprednisolon i.v. AUC ↑ 2,6násobně Flutikason nazálně Nebylo studováno přímo, ale předpokládá se, že itrakonazol Používejte s opatrností způsobuje zvýšení koncentrace nazálně podávaného flutikazonu. Léčiva k terapii diabetu Repaglinid 0,25 mg Saxagliptin

Repaglinid Cmax ↑ Používejte s opatrností 47%, AUC ↑ 41% Nebylo studováno přímo, ale předpokládá se, že itrakonazol Používejte s opatrností způsobuje zvýšení koncentrace saxagliptinu.

Gastrointestinální léčiva včetně antidiarhoik, střevních protizánětlivých/antiinfekčníc h látek, antiemetik a léčiv proti nevolnosti; na zácpu; na funkční gastrointestinální poruchy Cisaprid, naloxegol Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek. Domperidon 20 mg Domperidon Cmax ↑ Kontraindikováno 2,7násobně, AUC ↑ 3,2násobně Aprepitant, loperamid, Nebylo studováno přímo, ale netupitant předpokládá se, že itrakonazol Používejte s opatrností způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek.

Imunosupresiva Voklosporin

Sirolimus (rapamycin)

Cyklosporin, Takrolimus

Takrolimus i.v 0,03 mg/kg jednou denně Látky upravující hladinu lipidů Lomitapid

Lovastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg Atorvastatin

Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace voklosporinu. Nebylo studováno přímo, ale Nedoporučuje se předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace sirolimu Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek. Takrolimus i.v koncentrace ↑ Používejte s opatrností

Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace lomitapidu. Lovastatin Cmax ↑ 14,5 až Kontraindikováno >20násobně, AUC ↑ > 14,8 až >20násobně Kyselina ovastatinová Cmax ↑ 11,5 až 13násobně, AUC ↑ 15,4 až 20násobně Kyselina simvastatinová Cmax Kontraindikováno ↑ 17násobně, AUC ↑ 19násobně Kyselina atorvastatinová: Cmax ↔ to ↑2,5násobně, AUC ↑ Nedoporučuje se 40% až 3 násobně

Psychoanaleptika; psycholeptika (např, antipsychotika, anxiolytika, hypnotika) Lurasidon, pimozid, kvetiapin, s Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno ertindol předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek. Midazolam (perorální) 7,5 mg Midazolam (perorální) Cmax Kontraindikováno ↑ 2,5 až 3,4násobně, AUC ↑ 6,6 až 10,8násobně Triazolam 0,25 mg Triazolam Cmax ↑, AUC ↑ Kontraindikováno Alprazolam 0,8 mg Aripiprazol 3 mg Brotizolam 0.5 mg

Alprazolam Cmax ↔, AUC ↑ 2.8-fold Aripiprazol Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% Brotizolam Cmax ↔, AUC ↑ 2.6-fold

Používejte s opatrností Používejte s opatrností Používejte s opatrností

Buspiron 10 mg Midazolam (i.v.) 7.5 mg

Risperidon 2-8 mg/denně

Buspiron Cmax ↑ 13.4- Používejte s opatrností fold, AUC ↑ 19.2-fold Midazolam (i.v.) 7,5 mg: Používejte s opatrností koncentrace ↑; Nebylo studováno přímo, ale předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace midazolamu po orálním podání Koncentrace risperidonu a jeho Používejte s opatrností aktivních metabolitů ↑

Zopiklon 7,5 mg

Zopiklon Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70%

Používejte s opatrností

Kariprazin, galantamin, haloperidol, reboxetin, venlafaxinn

Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek.

Respirační systém: jiná léčiva respiračního systému Lumakaftor/ivakaftor p.o. 200/2 Ivakaftor Cmax ↑ Kontraindikováno 50 mg dvakrát denně 3,6násobně, AUC ↑ 4,3násobně Lumakaftor Cmax ↔, AUC ↔ Ivakaftor Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace ivakaftoru. Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému; jiná gynekologika Kabergolin, dienogest, ulipristal Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek. Urologika Avanafil, dapoxetin, darifenacin Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek. Fesoterodin Nebylo studováno přímo, ale Středně těžká nebo těžká předpokládá se, že itrakonazol porucha funkce ledvin nebo způsobuje zvýšení koncentrace jater: kontraindikováno aktivního metabolitu 5hydroxymethyl tolterodinu. Lehká porucha funkce ledvin nebo jater: Je třeba se vyhnout současnému podávání.

Solifenacin

Normální funkce ledvin nebo jater: Používejte s opatrností, maximální dávka fesoterodinu nesmí přesáhnout 4 mg. Nebylo studováno přímo, ale Těžká porucha funkce ledvin: předpokládá se, že itrakonazol Kontraindikováno. způsobuje zvýšení koncentrace solifenacinu. Středně těžká nebo těžká

porucha funkce Kontraindikováno.

jater:

Používejte s opatrností u všech ostatních pacientů, maximální dávka solifenacinu nesmí přesáhnout 5 mg. Vardenafil Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno u pacientů předpokládá se, že itrakonazol nad 75 let; v ostatních způsobuje zvýšení koncentrace případech se nedoporučuje. vardenafilu. Alfuzosin, silodosin, Nebylo studováno přímo, ale Nedoporučuje se tadalafil (erektilní dysfunkce a předpokládá se, že itrakonazol benigní hyperplazie prostaty), způsobuje zvýšení koncentrace tamsulosin, tolterodin těchto látek. Dutasterid, imidafenacin, Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností sildenafil (erektilní dysfunkce) předpokládá se, že itrakonazol způsobuje zvýšení koncentrace těchto látek. Oxybutynin 5 mg Oxybutynin Cmax ↑ 2násobně,, AUC ↑ 2násobně, N-desethyloxybutynin Cmax ↔, AUC ↔ Používejte s opatrností Po transdermálním podání: Nebylo studováno přímo, ale předpokládá se, že itrakonazol po transdermálním podání způsobuje zvýšení koncentrace oxybutyninu Ostatní léčiva a látky Kolchicin

Eliglustat

Cinakalcet

Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno u pacientů předpokládá se, že itrakonazol s poruchou funkce ledvin způsobuje zvýšení koncentrace nebo jater. U ostatních kolchicinu pacientů se užívání nedoporučuje. Nebylo studováno přímo, ale Kontraindikováno u předpokládá se, že itrakonazol pomalých metabolizátorů způsobuje zvýšení koncentrace (PM) substrátů CYP2D6. eliglustatu. Kontraindikováno u středně rychlých (IM) nebo rychlých metabolizátorů (EM) substrátů CYP2D6, kteří užívají silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6. U IM a EM substrátů CYP2D6 používejte s opatrností. U EM substrátů CYP2D6 s lehkou poruchou funkce jater je třeba zvážit dávku eliglustatu 84 mg/den.. Nebylo studováno přímo, ale předpokládá se, že itrakonazol Používejte s opatrností způsobuje zvýšení koncentrace

cinakalcetu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Itrakonazol se nesmí užívat v průběhu těhotenství s výjimkou případů ohrožujících život, kdy možný přínos pro matku převýší možné riziko poškození plodu (viz bod 4.3). Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu itrakonazolu (viz bod 5.3). O užívání itrakonazolu v průběhu těhotenství existují pouze omezené informace. Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny případy vrozených abnormalit. Mezi tyto případy patřily skeletální, urogenitální, kardiovaskulární a oftalmologické malformace a rovněž chromozomální a mnohočetné malformace. Příčinný vztah s itrakonazolem nebyl stanoven. Epidemiologické údaje o expozici itrakonazolu během prvního trimestru těhotenství – u většiny pacientek krátkodobě léčených pro vulvovaginální kandidózu – neukázaly zvýšené riziko malformací v porovnání s kontrolními subjekty, které nebyly vystaveny žádným známým teratogenům. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku užívající tobolky itrakonazolu mají přijmout opatření na kontrolu početí. Používání účinné antikoncepce by mělo pokračovat až do menstruační periody následující po ukončení léčby itrakonazolem. Kojení Do lidského mateřského mléka se vylučuje velmi malé množství itrakonazolu. Očekávaný přínos léčby tobolkami itrakonazolu je proto třeba zvážit proti možným rizikům kojení. V případě pochybností nemá pacientka kojit. Fertilita U potkanů neměl itrakonazol žádný vliv na fertilitu samců ani samic v dávkách, které vykazovaly známky obecné toxicity (viz bod 5.3). Účinek u lidí není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení a obsluze strojů je nutno vzít v úvahu možnost nežádoucích reakcí, jako je závrať, poruchy vidění a ztráta sluchu (viz bod 4.8), k nimž může v některých případech dojít. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi nejčastější nežádoucí účinky (ADRs) při léčbě itrakonazolem v tobolkách, které byly hlášeny z klinických studií a/nebo ze spontánních hlášení, patří bolest hlavy, bolest břicha, a nauzea. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly závažné alergické reakce, selhání srdce/městnavé srdeční selhání/plicní edém, pankreatitida, závažná hepatotoxicita (včetně případů fatálního akutního selhání jater) a závažné kožní reakce. Viz tabulkový přehled nežádoucích účinků s jejich četností a dalšími nežádoucími účinky. Další informace o dalších závažných účincích viz bod 4.4. Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulkový přehled níže byl sestaven na základě údajů z otevřené a dvojitě zaslepené studie zahrnující 8499 pacientů s dermatomykózami a onychomykózami, léčenými tobolkami itrakonazolu, a ze spontánních hlášení. Následující tabulka uvádí nežádoucí reakce na léčivo podle tříd orgánových systémů. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí reakce léčiva prezentovány podle četnosti výskytu pomocí následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky Infekce and infestace Méně časté

Sinusitida, infekce horních cest dýchacích, rinitida

Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné

Leukopenie

Poruchy imunitního systému Méně časté

Hypersenzitivita*

Vzácné

Anafylaktická reakce, angioneurotický edém, sérová nemoc

Poruchy metabolismu a výživy Vzácné

Hypertriacylglycerolemie

Poruchy nervového systému Časté

Bolest hlavy

Vzácné

Hypestézie, parestézie, dysgeuzie

Poruchy oka Vzácné

Poruchy zraku (včetně diplopie a rozmazaného vidění)

Poruchy ucha a labyrintu Vzácné

Přechodná nebo trvalá ztráta sluchu*, tinitus,

Srdeční poruchy Vzácné

Městnavé srdeční selhávání*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy Časté

Bolest břicha, nauzea

Méně časté

Zvracení, průjem, zácpa, dyspepsie, flatulence

Vzácné

Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté

Abnormální funkce jater

Vzácné

Závažná hepatotoxicita (včetně případů fatálního akutního selhání jater)*, hyperbilirubinémie

Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté

Kopřivka, vyrážka, svědění

Vzácné

Toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, leukocytoklastická vaskulitida, fotosensitivita, alopecie

Poruchy ledvin a močových cest Vzácné

Polakisurie

Poruchy reprodučního systému a prsu Méně časté

Poruchy menstruace

Vzácné

Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné

Edém

Vyšetření Vzácné

Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi

* viz bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky spojované s itrakonazolem, které byly hlášené z klinických studií s itrakonazolem ve formě perorálního roztoku a itrakonazolem i.v. vyjma termínu “zánět v místě aplikace injekce”, který je specifický pro injekční podání. Poruchy krve a lymfatického systému: granulocytopénie, trombocytopénie. Poruchy imunitního systému: anafylaktická reakce. Poruchy metabolismu a výživy: hyperglykémie, hyperkalémie, hypokalémie, hypomagnezémie Psychiatrické poruchy: stavy zmatenosti Poruchy nervového systému: periferní neuropatie (viz bod 4.4), závrať, somnolence Srdeční poruchy: srdeční selhání, selhávání levé síně, tachykardie Cévní poruchy: hypertenze, hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: plicní edém, dysfonie, kašel Gastrointestinální poruchy: gastrointestinální porucha Poruchy jater a žlučových cest: selhání jater (viz bod 4.4), hepatitida, žloutenka Poruchy kůže a podkožní tkáně: erytematózní vyrážka, hyperhidróza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivé tkáně: myalgie, artralgie Poruchy ledvin a močových cest: porucha ledvin, močová inkontinence Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: generalizovaný edém, otok obličeje, bolest na hrudi, pyrexie, bolest, únava, zimnice Vyšetření: zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny laktát dehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny urey v krvi, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšení jaterních enzymů, abnormální močové testy. Pediatrická populace Bezpečnost užívání tobolek itrakonazolu byla hodnocena u 165 pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let, kteří se účastnili 14 klinických studií (4 dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, 9 otevřených studií; 1 otevřená studie následovaná dvojitě zaslepenou fází). Tito pacienti obdrželi nejméně jednu dávku itrakonazolu v tobolkách k léčbě mykotické infekce a poskytli údaje o bezpečnosti. Na základě sdílených bezpečnostních údajů z těchto klinických hodnocení byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pediatrických pacientů: bolest hlavy (3,0 %), zvracení (3,0 %) hypotenze (1,2 %), nauzea (1,2 %) a kopřivka (1,2 %). Obecně byla povaha nežádoucích účinků u pediatrických pacientů podobná nežádoucím účinku u dospělých, ale incidence byla u pediatrických pacientů vyšší. Zkušenosti po uvedení na trh Kromě nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a uvedených výše byly během postmarketingového období hlášeny také následující nežádoucí účinky. V každé tabulce je četnost výskytu klasifikována podle následující konvence: Velmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100, <1/10) Méně časté (≥1/1000, <1/100) Vzácné (≥1/10 000, <1/1000) Velmi vzácné (<1/10 000) včetně ojedinělých hlášení. Níže jsou nežádoucí účinky uvedeny podle kategorie frekvence na základě míry spontánního hlášení. Poruchy imunitního systému: Velmi vzácné: Sérová nemoc, angioedém, anafylaktická reakce Endokrinní poruchy: Velmi vzácné: Pseudoaldosteronismus Poruchy metabolismu a výživy: Velmi vzácné: Hypertriacylglycerolemie Poruchy nervového systému: Velmi vzácné: Tremor Poruchy oka: Velmi vzácné: Poruchy zraku (včetně diplopie a rozmazaného vidění) Poruchy ucha a labyrintu: Velmi vzácné: Dočasná nebo trvalá ztráta sluchu Srdeční poruchy: Městnavé srdeční selhání, bradykardie Cévní poruchy: Hypertenze, hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Velmi vzácné: Dyspnoe Gastrointestinální poruchy: Velmi vzácné: Pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácné: Těžká hepatotoxicita (včetně některých fatálních případů akutního poškození jater) Poruchy kůže a podkožní tkáně: Velmi vzácné: Toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná pustulózní vyrážka, erythema multiforme exfoliativní dermatitida, leukocytoklastická vaskulitida, alopecie, fotosenzitivita Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi vzácné: Zvýšená kreatinfosfokináza v krvi Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz 4.9

Předávkování

Symptomy a známky Nežádoucí účinky hlášené s předávkováním byly obecně shodné s těmi, které byly hlášeny při užívání itrakonazolu (viz bod 4.8). Léčba V případě předávkování je nutné přistoupit k podpůrným opatřením. Itrakonazol nelze odstranit hemodialýzou. Specifické antidotum není k dispozici. Je vhodné kontaktovat toxikologické centrum ke zjištění nejnovějších doporučení pro léčbu předávkování. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotikum pro systémovou aplikaci, triazolové a tetrazolové deriváty, ATC kód: J02A C02 Mechanismus účinku Itrakonazol inhibuje fungální 14-α-demethylázu, což má za následek depleci ergosterolu a přerušení membránové syntézy ze strany plísně. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Farmakokinetický/farmakodynamický vztah pro itrakonazol a pro triazoly obecně je nedostatečně znám a je komplikovaný kvůli omezeným znalostem farmakokinetiky antimykotik. Mechanismus(y) rezistence Zdá se, že se rezistence hub vůči azolům vyvíjí pomalu a je často výsledkem několika genetických mutací. Popisované mechanismy jsou následující:

nadměrná exprese ERG11, genu, který kóduje 14-α-demethylázu (cílový enzym);

bodové mutace v ERG11, které vedou ke snížené afinitě 14-α-demethylázy k itrakonazolu;

nadměrná exprese přenašeče léčiva, což má za následek zvýšené vylučování itrakonazolu z buněk hub (tj., odstranění itrakonazolu z jeho místa působení);

zkřížená rezistence. Zkřížená rezistence mezi léčivy ze třídy azolů byla pozorována u druhů Candida, ačkoliv rezistence na jedno léčivo z této třídy nezbytně neznamená rezistenci na jiné azoly.

Hraniční hodnoty Hraniční hodnoty pro itrakonazol byly stanoveny podle hraničních hodnot antimykotik Evropského výboru pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST), verze 10.0, platné od 04.02.2020.

Druhy rodu Aspergillus

Candida

Candida albicans Candida dubliniensis Candida parapsilosis Candida tropicalis Aspergillus flavus 1,2 Aspergillus fumigatus 1,2 Aspergillus nidulans 1,2 Aspergillus terreus 1,2

a Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) (mg/l) ≤ S (citlivý) 0,06 0,06 0,125 0,125 1 1 1 1

> R (rezistentní) 0,06 0,06 0,125 0,125 1 1 1 1

V současné době není dostatek důkazů ke stanovení klinických hraničních hodnot pro Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans a druhově nespecifických hraničních hodnot pro rod Candida. V současné době není dostatek důkazů ke stanovení klinických hraničních hodnot pro Aspergillus niger4,5 a druhově nespecifických hraničních hodnot pro Aspergillus spp5. 1

U pacientů léčených na mykotické infekce se doporučuje sledování minimálních koncentrací azolu.

Oblast technické nejistoty (ATU) je 2 mg/l. Nahlášeno jako rezistentní s následujícím komentářem: „V některých klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze itrakonazol použít za předpokladu, že je zajištěna dostatečná expozice.“ 3

Epidemiologické mezní hodnoty (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.

Epidemiologické mezní hodnoty (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus. 5

Hodnoty MIC pro izoláty A. niger a A. versicolor jsou obecně vyšší než hodnoty MIC pro A. fumigatus. Není známo, zda se to promítá do horší klinické odpovědi. Při použití metod CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, M60 Performance Standards for Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts, 2. vydání, 2020) nebyly dosud stanoveny interpretovatelné hraniční hodnoty itrakonazolu pro druhy rodu Candida a vláknité houby. Prevalence získané rezistence u vybraného druhu se může lišit podle zeměpisné lokality a času a zejména při léčbě těžkých infekcí je třeba mít k dispozici lokální informace o rezistenci. V případě potřeby je nutné vyhledat odbornou radu, když bude lokální prevalence rezistence taková, že využití látky bude problematické přinejmenším u některých typů infekcí. Citlivost plísní in vitro na itrakonazol závisí na velikosti inokula, teplotě inkubace, růstové fázi plísní a použitého kultivačního média. Proto se minimální inhibiční koncentrace itrakonazolu mohou měnit v širokém spektru. Citlivost v následující tabulce je založena na MIC90 < 1 mg itrakonazolu/l. Mezi citlivostí in vitro a klinickou účinností není žádná korelace. Běžně citlivé druhy Aspergillus spp.2 Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp. Coccidioides immitis1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp.1 Geotrichum spp. Histoplasma spp. (včetně H. capsulatum) Malassezia (dříve Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis1 Penicillium marneffei1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon spp. Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence Candida glabrata3 Candida krusei Candida tropicalis3 Přirozeně rezistentní mikroorganismy Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp. 1

Tyto organismy mohou být zjištěny u pacientů, kteří se vrátili z cest mimo Evropu.

Byly hlášeny kmeny Aspergillus fumigatus rezistentní na itrakonazol. Přírozená přechodná citlivost.

Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické charakteristiky Vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo za přibližně 2 – 5 hodin po perorálním podání. Farmakokinetika itrakonazolu je nelineární a v důsledku toho vykazuje po opakovaném podání kumulaci v plazmě. Rovnovážného stavu je obecně dosaženo přibližně za 15 dní, s hodnotami cmax 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml a 2,0 μg/ml po perorálním podání 100 mg 1x denně, 200 mg 1x denně a 200 mg 2x denně. Výsledný biologický poločas itrakonazolu se obecně pohybuje po jednorázovém podání v rozmezí 16 až 28 hodin a zvyšuje se po opakovaném podání na 34 až 42 hodin. V průběhu 7 až 14 dní po ukončení léčby klesají plazmatické koncentrace v závislosti na dávce a délce léčby až na nedetekovatelné koncentrace. Celková průměrná plazmatická clearance po intravenózním podání je 278 ml/min. Celková průměrná plazmatická clearance itrakonazolu klesá ve vysokých dávkách díky saturačnímu mechanismu jaterního metabolismu. Absorpce Po perorálním podání se itrakonazol rychle vstřebává. Vrcholových plazmatických koncentrací nezměněného léčiva je dosaženo za přibližně 2 – 5 hodin po perorálním podání. Pozorovaná absolutní biologická dostupnost itrakonazolu je přibližně 55%. Perorální biologická dostupnost je maximální, když se tobolky užívají ihned po plném jídle. U jedinců se sníženou žaludeční aciditou, např. u pacientů užívajících léky známé jako supresory sekrece žaludeční kyseliny (např. H2 antagonisté, inhibitory protonové pumpy) nebo u jedinců trpících achlorhydrií z důvodu určitých onemocnění (viz bod 4.4 a bod 4.5) je absorpce tobolek itrakonazolu snížena. Absorpce nalačno podaného itrakonazolu se u těchto jedinců zvýší, pokud je užíván s kyselými nápoji (jako je nedietní kola). Pokud je itrakonazol užíván nalačno v jednotlivé dávce 200 mg s nedietní kolou po předchozí léčbě ranitidinem, H2 antagonisty, je absorpce itrakonazolu srovnatelná s absopcí po podání samotného itrakonazolu (viz bod 4.5). Expozice itrakonazolu je nižší u tobolek než u perorálního roztoku při podání stejné dávky (viz bod 4.4). Distribuce Většina itrakonazolu v plazmě je vázána na protein (99,8 %), kdy je hlavní vazebnou složkou albumin (99,6 % pro hydroxy-metabolit). Má rovněž výraznou afinitu k lipidům. Jako volné léčivo je přítomno pouze 0,2 % itrakonazolu v plazmě. Itrakonazol je distribuován v těle ve velkém aparentním objemu (> 700 l), což naznačuje jeho rozsáhlou distribuci do tkání: Koncentrace v plicích, ledvinách, játrech, kostech, žaludku, slezině a svalech se ukázaly jako dvakrát až třikrát vyšší než příslušné koncentrace v plazmě, a průnik do keratinózních tkání, a zejména kůže, je až čtyřikrát vyšší než do plazmy. Koncentrace v mozkomíšním moku je výrazně nižší než v plazmě, ale účinnost proti infekcím přítomným v mozkomíšním moku byla prokázaná. Biotransformace Itrakonazol se rozsáhle metabolizuje v játrech na velký počet metabolitů. Podle studií in vitro je hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu, CYP3A4. Hlavním metabolitem je hydroxyitrakonazol, který má in vitro srovnatelnou antifungální aktivitu jako itrakonazol; plazmatické koncentrace hydroxy-itrakonazolu jsou zhruba dvojnásobné oproti koncentracím itrakonazolu. Eliminace Itrakonazol je vylučován ve formě neaktivních metabolitů, močí (35 %) a stolicí (54 %) během jednoho týdne po perorálním podání roztoku. Vylučování itrakonazolu a jeho aktivního metabolitu hydroxyitrakonazolu ledvinami představuje méně než 1 % dávky. Na základě perorální radioaktivně značené dávky, se pohybuje vylučování nezměněného léčiva stolicí od 3 do 18 % dávky.

Protože se redistribuce itrakonazolu z keratinové tkáně zdá být zanedbatelná, lze předpokládat, že itrakonazol je z těchto tkání eliminován epidermální regenerací. Zatímco itrakonazol již nelze detekovat v plazmě do 7 dnů po ukončení léčby, terapeutické hladiny zůstávají v kůži po dobu 2 až 4 týdnů po 4 týdnech léčby. V nehtu lze hladiny itrakonazolu detekovat do 1 týdne od začátku léčby; po ukončení 3měsíčního léčebného cyklu lze v nehtu detekovat terapeutické hladiny po dobu dalších nejméně 6 měsíců. Porucha funkce jater: Itrakonazol je metabolizován převážně v játrech. Farmakokinetická studie využívající jednorázovou 100mg dávku itrakonazolu (jedna 100mg tobolka) byla provedena u 6 zdravých subjektů a 12 subjektů trpících cirhózou. U cirhotických subjektů bylo zaznamenáno statisticky významné snížení průměrné Cmax (47 %) a dvojnásobné zvýšení poločasu eliminace (37 ± 17 versus 16 ± 5 hodin) itrakonazolu v porovnání se zdravými subjekty. Nicméně celková expozice itrakonazolu založená na AUC byla stejná u pacientů s cirhózou a zdravých subjektů. Údaje z dlouhodobého užívání itrakonazolu u cirhotických pacientů nejsou k dispozici. (Viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce ledvin: O použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje. Studie farmakokinetiky byly provedeny s jednou 200 mg dávkou intrakonazolu (čtyři 50mg tobolky), která byla podávána třem skupinám pacientů s poruchou funkce ledvin (uremie: n=7; hemodialýza: n= 7; kontinuální ambulantní peritoneální dialýza: n=5). U pacientů s uremií s průměrnou clearancí kreatininu 13 m/min x 1,73 m2, byla mírně snížena expozice založená na AUC v porovnání s parametry u normální populace. Tato studie neprokázala významný vliv hemodialýzy nebo kontinuální peritoneální dialýzy na farmakokinetiku itrakonazolu (Tmax, cmax, a AUC0-8h). Časové profily plazmatických koncentrací prokázaly širokou interindividuální variabilitu u všech těchto tří skupin. Po jednorázovém intravenózním podání byl průměrný poločas itrakonazolu u pacientů s lehkou (definováno v této studii jako CrCl 50-79 ml/min), středně těžkou (definováno v této studii jako CrCl 20-49 ml/min), a těžkou poruchou funkce ledvin (definováno v této studii jako CrCl <20 ml/min), podobný jako u zdravých jedinců (rozsah hodnot 42 -49 hodin versus 48 hodin u pacientů s poruchou funkce ledvin a zdravých jedinců vzájemně). Celková expozice itrakonazolu založená na AUC byla snížená u pacientů se středně těžkým a těžkým poškozením funkce ledvin přibližně o 30 % a 40 %v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné údaje při dlouhodobém užívání itrakonazolu. Dialýza neměla žádný efekt na poločas nebo clearanci itrakonazolu nebo hydroxy-itrakonazolu (viz také bod 4.2). Pediatrická populace U pediatrické populace jsou dostupné omezené údaje o farmakokinetice itrakonazolu. Studie farmakokinetiky u dětí a dospívajících v rozmezí věku 5-17 let byly provedeny s itrakonazolem v tobolkách, perorálním roztokem nebo intravenózním roztokem. Individuální dávky tobolek a perorálního roztoku v rozmezí 1,5 až 12,5 mg/kg/den byly podávány jednou nebo dvakrát denně. Intravenózně bylo podáváno buď 2,5 mg/kg v jedné dávce nebo 2,5 mg/kg jednou nebo dvakrát denně. U stejné denní dávky přineslo podání 2x denně v porovnání s jedinou denní dávkou vrcholové a spodní koncentrace srovnatelné s dospělými při jedné denní dávce. U AUC itrakonazolu nebyl pozorován význam v závislosti na věku a celkové tělesné kondici, zatímco bylo zaznamenáno nevýrazné spojení mezi věkem a distribučním objemem Cmax a konečnou eliminací itrakonazolu. Zdánlivá clearance a distribuční objem pravděpodobně souvisí s hmotností. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Itrakonazol: Itrakonazol byl testován ve standardní sérii neklinických studií bezpečnosti.

Studie akutní toxicity itrakonazolu u myší, potkanů, morčat a psů naznačují širokou bezpečnostní rezervu (3 až 16násobek maximální doporučené dávky pro člověka [MRHD] na základě mg/m 2). Studie subchronické (chronické) perorální toxicity u potkanů a psů odhalily několik cílových orgánů nebo tkání: kůru nadledvin, játra a mononukleární fagocytární systém, stejně jako poruchy metabolismu lipidů, které se projevují ve formě xantomových buněk v různých orgánech. Itrakonazol není primárním karcinogenem u potkanů ani myší až do dávky 20, respektive 80 mg/kg. Neklinické údaje o itrakonazolu neodhalily žádné indikace genové toxicity, primární karcinogenity nebo zhoršení plodnosti. Při vyšších dávkách 40 a 80 mg/kg/den u potkanů (1- a 2násobek maximální doporučené denní dávky pro člověka [MRHD] na základě mg/m2) byly pozorovány účinky v kůře nadledvinek, játrech a mononukleárním fagocytovém systému, ale zdá se, že mají nízký význam pro navrhované klinické použití. Zjistilo se, že itrakonazol způsobuje s dávkou související zvýšení toxicity pro matku, embryotoxicity a teratogenity u potkanů a myší ve vysokých dávkách. U juvenilních psů byla pozorována globální nižší hustota kostních minerálů po chronickém podávání itrakonazolu (nebyla pozorována žádná toxicita až do dávky 20 mg/kg (2násobek MRHD pro člověka na základě mg/m2), zatímco u potkanů byla pozorována snížená aktivita růstových plotének, řídnutí zona compacta velkých kostí a zvýšená křehkost kostí. Při vysokých dávkách histologická vyšetření kůry nadledvin prokázala reverzibilní otok s buněčnou hypertrofií zona reticularis a fasciculata, který byl někdy spojen se ztenčením zona glomerulosa. Při vysokých dávkách byly zjištěny reverzibilní jaterní změny. Byly pozorovány mírné změny v sinusoidních buňkách a vakuolizace hepatocytů, což naznačuje buněčnou dysfunkci, ale bez viditelné hepatitidy nebo hepatocelulární nekrózy. Histologické změny mononukleárního fagosystému byly charakterizovány především makrofágy se zvýšeným obsahem proteinové hmoty v různých parenchymálních tkáních. Neexistují žádné náznaky mutagenního potenciálu itrakonazolu. Itrakonazol není primárním karcinogenem u potkanů ani myší. U samců potkanů však byl zaznamenán vyšší výskyt sarkomu měkkých tkání, což se připisuje zvýšení nenádorových, chronických zánětlivých reakcí pojivové tkáně v důsledku zvýšených hladin cholesterolu a cholesterolózy v pojivové tkáni. Reprodukční toxikologie Bylo zjištěno, že itrakonazol způsobuje u potkanů a myší v dávkách 40, 80 a 160 mg/kg (0,5-, 1- a 4násobek MRHD na základě mg/m2) na dávce závislé zvýšení mateřské toxicity, embryotoxicity a teratogenity. U potkanů se teratogenita skládala z velkých kosterních defektů; u myší se skládala z encefalokély a makroglosie. U králíků nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky až do dávky 80 mg/kg (4násobek MRHD na základě mg/m2). Neexistují žádné důkazy o primárním vlivu na fertilitu při léčbě itrakonazolem. Bylo zjištěno, že itrakonazol způsobuje u potkanů a myší ve vysokých dávkách na dávce závislé zvýšení mateřské toxicity, embryotoxicity a teratogenity. U potkanů se teratogenita skládala z velkých kosterních defektů; u myší se skládala z encefalokély a makroglosie. U potkanů bylo prokázáno, že itrakonazol prochází placentou. U mladých psů byla po chronickém podávání itrakonazolu pozorována celkově nižší hustota kostních minerálů. Ve třech toxikologických studiích na potkanech vyvolal itrakonazol kostní defekty. Mezi vyvolané defekty patřila snížená aktivita kostních plotének, ztenčení zona compacta velkých kostí a zvýšená křehkost kostí. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: Zrněný cukr (kukuřičný škrob a sacharóza) Poloxamer 188 Poloxamer 68 Hypromelóza 6 cP Víčko/tělo tobolky: Želatina Indigokarmín (E 132) Chinolinová žluť (E 104) Oxid titaničitý (E 171) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr Balení se 4, 6, 7, 14, 15, 16, 18, 28, 30, 32 a 60 tobolkami. Větší balení se 100 tobolkami je pro nemocniční použití. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LITcon Pharma SE, Rohanské nábřeží 678/23, 186 00 Praha, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

26/506/10-C

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23.6.2010 Datum posledního prodloužení registrace: 9.6.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU: