Comtan 200 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Comtan 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje entacaponum 200 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 1,82 mg sacharózy a 7,3 mg sodíku jako složky pomocných látek. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Hnědooranžová oválná bikonvexní potahovaná tableta, na jedné straně vyraženo „Comtan“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Entakapon je určen pro dospělé pacienty jako doplňková léčba ke standardní léčbě přípravky obsahujícími buď levodopu/benserazid nebo levodopu/karbidopu a používá se u Parkinsonovy choroby s motorickým neklidem, objevujícím se při odeznívání poslední dávky, který nelze těmito kombinacemi stabilizovat. 4.2

Dávkování a způsob podání

Entakapon by se měl používat pouze v kombinaci s levodopou/benserazidem nebo levodopou/karbidopou. Dle souboru informací, určených pro preskripci přípravků na bázi levodopy, je současné užití těchto přípravků s entakaponem možné. Dávkování Užívá se jedna tableta 200 mg s každou dávkou levodopy v kombinaci s inhibitorem dopadekarboxylázy. Maximální doporučená dávka je 200 mg desetkrát denně, tj. 2000 mg entakaponu. Entakapon zvyšuje účinek levodopy. Ke snížení dopaminergních nežádoucích reakcí levodopy, např. dyskineze, nauzey, zvracení a halucinací, je proto často nezbytné upravit dávku levodopy v prvních dnech až týdnech po zahájení léčby entakaponem. Denní dávka levodopy by se měla snížit asi o 10-30%, a to prodloužením intervalů mezi jednotlivými dávkami a/nebo snížením množství levodopy v jedné dávce dle klinického stavu pacienta. Při ukončení léčby entakaponem je nutno upravit dávkování u další antiparkinsonické léčby, zvláště pak dávku levodopy, a to tak, aby se dosáhlo dostatečného stupně kontroly symptomů parkinsonismu. Entakapon zvyšuje biologickou dostupnost levodopy, kombinované ve standardních přípravcích s benserazidem, o něco více (o 5-10%) ve srovnání se standardními přípravky, kombinujícími levodopu s karbidopou. Může se proto stát, že pacientům, užívajícím standardní přípravky s levodopou/benserazidem, je třeba po nasazení entakaponu ve větší míře snížit dávku levodopy.

Porucha funkce ledvin Renální insuficience nemá na farmakokinetiku entakaponu vliv a dávku není tedy nutno upravovat. U pacientů, léčených dialýzou, lze ovšem zvážit možnost prodloužení intervalu mezi dávkami (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Viz bod 4.3. Starší osoby (≥65 let) Starším osobám není třeba dávky entakaponu upravovat. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost Comtanu u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Entakapon se podává perorálně, a to zároveň s každou dávkou levodopy/karbidopy nebo levodopy/benserazidu. Entakapon lze užívat při jídle i mezi jídly (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Porucha funkce jater. Feochromocytom. Souběžné užívání entakaponu a neselektivních inhibitorů monoaminooxidázy (MAO-A a MAOB, např. fenelzin nebo tranylcypromin). Souběžné užívání selektivního inhibitoru MAO-A s kombinací entakaponu a selektivního inhibitoru MAO-B (viz bod 4.5). Neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sekundární rhabdomyolýza v důsledku závažných dyskinezí nebo neuroleptického maligního syndromu (NMS) byla u pacientů s Parkinsonovou chorobou pozorována jen vzácně. NMS, včetně rhabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizován motorickými symptomy (rigidita, myoklonus, třes), změnami mentálního stavu (např. neklid, zmatenost, kóma), hypertermií, autonomními dysfunkcemi (tachykardie, nestabilní krevní tlak) a zvýšenou sérovou hladinou kreatinfosfokinázy. V jednotlivých případech mohou být přítomny jen některé z těchto příznaků nebo nálezů NMS. V případech, kdy byl entakapon během kontrolovaných studií náhle vysazen, nebyly zaznamenány v souvislosti s léčbou entakaponem ani NMS, ani rhabdomyolýza. Po uvedení na trh byly hlášeny ojedinělé případy NMS zejména po náhlém snížení dávky nebo vysazení entakaponu a jiné souběžné léčby dopaminergními přípravky. Pokud je ukončení léčby entakaponem nebo jinou dopaminergní medikací nutné, mělo by probíhat pomalu; pokud se i při jeho pomalém vysazování objeví známky a/nebo symptomy NMS, je třeba zvýšit dávky levodopy. Léčba entakaponem by měla být podávána opatrně u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Vzhledem k mechanismu účinku může entakapon zasahovat do metabolismu léčivých přípravků obsahujících katecholovou skupinu a zesilovat jejich účinek. Proto je třeba entakapon podávat s opatrností u pacientů, léčených přípravky, které jsou metabolizovány katechol-O-methyltransferázou (COMT), např.: rimiterol, isoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-methyldopa 3

a apomorfin (viz také bod 4.5). Entakapon se vždy podává jako adjuvans při léčbě levodopou. Upozornění, platná pro léčbu levodopou je tedy třeba brát v úvahu i při léčbě entakaponem. Entakapon zvyšuje biologickou dostupnost levodopy ve standardních přípravcích s levodopou/benserazidem o 5-10% ve srovnání se standardními přípravky obsahujícími levodopu/karbidopu. Proto se dopaminergní nežádoucí reakce mohou častěji vyskytovat v případech, kdy se entakapon přidává k léčbě levodopou/benserazidem (viz také bod 4.8). Aby se snížily dopaminergní nežádoucí reakce levodopy, je často nezbytné v závislosti na klinickém stavu pacienta upravit dávku levodopy v prvních dnech až týdnech po zahájení léčby entakaponem (viz bod 4.2 a 4.8). Entakapon může zhoršit ortostatickou hypotenzi, vyvolanou levodopou. Entakapon by měl být s opatrností podáván u pacientů, kteří užívají další léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi. V klinických studiích se nežádoucí dopaminergní účinky, např. dyskineze, vyskytovaly častěji u pacientů užívajících entakapon a agonisty dopaminu (jako například bromokriptin), selegilin nebo amantadin, než u pacientů užívajících s touto kombinací placebo. Je možné, že po zahájení léčby entakaponem bude nutné upravit dávkování i u jiných antiparkinsonických léčivých přípravků. Podávání entakaponu společně s levodopou je u pacientů trpících Parkinsonovou chorobou doprovázeno ospalostí a epizodami náhlého nástupu spánku; proto je nutno věnovat zvýšenou opatrnost řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů (viz též bod 4.7). Pokud pacienti trpí průjmem, doporučuje se sledovat jejich hmotnost, aby se zabránilo případnému nadměrnému snížení tělesné hmotnosti. Protrahovaný nebo přetrvávající průjem, objevující se během užívání entakaponu, může být příznakem kolitidy. V případě protrahovaného nebo přetrvávajícího průjmu je třeba léčivý přípravek vysadit a zvážit příslušnou léčbu a vyšetření. Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo jinou dopaminergní léčbou, jako je Comtan ve spojení s levodopou, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit. U pacientů, kteří měli progresivní anorexii, astenii a snížení tělesné hmotnosti během relativně krátké doby, je třeba zvážit provedení celkového lékařského vyšetření včetně funkce jater. Comtan tablety obsahují sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharózo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje 7,3 mg sodíku v jedné tabletě. Maximální doporučená denní dávka (10 tablet) obsahuje 73 mg sodíku, ekvivalent 4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, která činí 2 g sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při doporučeném dávkovacím režimu nebyly pozorovány žádné interakce entakaponu s karbidopou. Studie farmakokinetické interakce s benserazidem nejsou k dispozici. Ve studiích s jednorázovou dávkou podanou zdravým dobrovolníkům nebyly pozorovány žádné interakce mezi entakaponem a imipraminem, nebo mezi entakaponem a moklobemidem. Podobně nebyly pozorovány žádné interakce mezi entakaponem a selegilinem ve studiích s opakovanou dávkou u pacientů s parkinsonizmem. Nicméně zkušenosti s klinickým použitím entakaponu a některých léčivých přípravků včetně inhibitorů MAO-A, tricyklických antidepresiv, inhibitorů zpětného 4

vychytávání noradrenalinu, jako jsou desipramin, maprotilin a venlafaxin, a léčivých přípravků, které jsou metabolizovány COMT, (např. látek s katecholovou strukturou: rimiterol, isoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-methyldopa, apomorphin a paroxetin) jsou dosud omezené. Proto je při souběžném užívání entakaponu a uvedených léčivých přípravků nutná opatrnost (viz také bod 4.3 a 4.4). Entakapon lze podávat spolu se selegilinem (selektivním inhibitorem MAO-B); denní dávka selegilinu by ovšem neměla překročit 10 mg. Entakapon může v gastrointestinálním traktu tvořit cheláty se sloučeninami železa. Entakapon a přípravky obsahující železo je proto třeba užívat s nejméně 2-3 hodinovým odstupem (viz bod 4.8). Entakapon se váže na vazebné místo II lidského albuminu, kam se vážou i některé další léčivé přípravky včetně diazepamu a ibuprofenu. Studie klinických interakcí s diazepamem a nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky se neprováděly. Na základě výsledků in vitro studií se při terapeutických koncentracích těchto přípravků neočekává jejich významné vytěsňování. Vzhledem k afinitě entakaponu k cytochromu P450 2C9 in vitro (viz bod 5.2) může entakapon případně interferovat s léčivými přípravky, jejichž metabolismus je na zmíněném enzymu závislý, např. S-warfarin. Při studiu interakcí u zdravých dobrovolníků entakapon neměnil plazmatické hladiny S-warfarinu, zatímco hodnota AUC u R-warfarinu se zvětšila v průměru o 18 % [CI90 11-26 %]. Hodnoty INR stouply v průměru o 13 % [CI90 6-19 %]. Proto se u pacientů užívajících warfarin doporučuje po zahájení léčby enakaponem monitorovat hodnoty INR. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Ve studiích na zvířatech, ve kterých byly subjekty vystavovány významně vyšším hladinám entakaponu, než jsou hladiny terapeutické, nebyly pozorovány zjevné teratogenní nebo primární fetotoxické účinky. Protože nejsou zatím zkušenosti s používáním entakaponu u těhotných žen, entakapon by neměl být během těhotenství podáván. Kojení Ve studiích provedených na zvířatech se entakapon vylučoval do mléka. Bezpečnost entakaponu u kojenců není známa. Ženy by proto během léčby entakaponem neměly kojit. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Comtan spolu s levodopou má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Entakapon spolu s levodopou mohou vyvolávat závratě a symptomatický ortostatismus. Proto je třeba opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů. Pacienty, kteří jsou léčeni entakaponem spolu s levodopou a u nichž se objeví ospalost a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, je nutno upozornit, že nesmí řídit motorová vozidla nebo vykonávat činnosti, při kterých může snížení pozornosti vyvolat riziko závažného poranění sebe sama nebo jiných osob, popřípadě i úmrtí (např. obsluha stroje). Do odeznění těchto rekurentních epizod nesmí pacienti tyto činnosti vykonávat (viz také bod 4.4). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastější nežádoucí účinky vyvolané entakaponem souvisí se zvýšenou dopaminergní aktivitou a vyskytují se nejčastěji na počátku léčby. Snížení dávky levodopy snižuje závažnost a frekvenci zmíněných účinků. Další velkou skupinu nežádoucích účinků představují gastrointestinální symptomy

5. včetně nauzey, zvracení, bolestí břicha, zácpy a průjmu. Entakapon může způsobit červenohnědé

zbarvení moči, nicméně se jedná o neškodný jev. Obvykle jsou nežádoucí účinky způsobené entakaponem mírné až středně závažné. K nežádoucím účinkům, které vedly nejčastěji k ukončení léčby entakaponem během klinických studií, patřily gastrointestinální symptomy (např. průjem, 2,5 %) a zvýšení dopaminergních nežádoucích účinků levodopy (např. dyskineze, 1,7 %). Dyskineze (27 %), nauzea (11 %), průjem (8 %), bolesti břicha (7 %) a pocit sucha v ústech (4,2 %) byly zaznamenány mnohem častěji u entakaponu než u placeba, jak ukazují souhrnné výsledky klinických studií, kdy 406 pacientů užívalo aktivní medikaci a 296 pacientům bylo podáváno placebo. Některé z nežádoucích účinků, např. dyskineze, nauzea a bolesti břicha, mohou být častější při vyšších dávkách entakaponu (1400 až 2000 mg denně) v porovnání s nižšími dávkami. Seznam nežádoucích účinků v tabulce V Tabulce č. 1 jsou shrnuty nežádoucí účinky, které se vyskytly jak během klinických studií entakaponu, tak po jeho uvedení na trh. Tabulka 1*

Nežádoucí účinky léčiva

Psychiatrické poruchy Časté: Velmi vzácné: Poruchy nervového systému Velmi časté: Časté: Srdeční poruchy** Časté:

Nespavost, halucinace, zmatenost, paronirie Agitovanost Dyskineze Zhoršený parkinsonismus, závratě, dystonie, hyperkineze Jiné případy ischemické choroby srdeční než infarkt myokardu (např. angina pectoris) Infarkt myokardu

Méně časté: Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Nauzea Časté: Průjem, bolesti břicha, sucho v ústech, zácpa, zvracení Velmi vzácné: Anorexie Není známo: Kolitida Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: Abnormální hodnoty jaterních funkčních testů Není známo: Hepatitida převážně s cholestatickými příznaky (viz bod 4.4) Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: Erytematózní nebo makulopapulární vyrážka Velmi vzácné: Kopřivka Není známo: Změna barvy kůže, vlasů, vousů a nehtů Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: Změna barvy moče Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Únava, zvýšená potivost, pád Velmi vzácné: Úbytek tělesné hmotnosti * Nežádoucí účinky jsou roztříděny podle frekvence výskytu, počínaje nejčastějším výskytem, při použití dohodnutých výrazů: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit, protože z klinických nebo epidemiologických studií nelze odvodit

**

kvalifikovaný odhad). Četnosti incidence infarktu myokardu a jiných případů ischemické choroby srdeční (0,43 % a 1,54 %, v tomto pořadí) jsou odvozeny z analýzy 13 dvojitě zaslepených studií zahrnujících 2 082 pacientů s motorickým neklidem, objevujícím se při odeznívání poslední dávky, kteří užívali entakapon.

Popis vybraných nežádoucích účinků Výskyt izolovaných případů nadměrné ospalosti během dne a epizod náhlého nástupu spánku souvisí se souběžným užíváním entakaponu a levodopy. Impulzivní poruchy: U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky, jako je Comtan ve spojení s levodopou, se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4). Byly hlášeny ojedinělé případy NMS v souvislosti s náhlou úpravou nebo vysazením entakaponu nebo jiné dopaminergní léčby. Byly hlášeny ojedinělé případy rhabdomylolýzy. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Z postmarketingových údajů, které zahrnují izolované případy předávkování, byla nejvyšší denní dávka entakaponu 16000 mg. Akutní symptomy a příznaky předávkování zahrnovaly zmatenost, sníženou pohyblivost, ospalost, hypotonii, změnu barvy kůže a kopřivku. Léčba akutního předávkování je symptomatická. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná dopaminergní léčiva, ATC kód: N04BX02. Entakapon patří do nové terapeutické skupiny inhibitorů katechol-O-methyl transferázy (COMT). Jedná se o reverzibilně, specificky a převážně periferně působící inhibitor COMT, vyvinutý k souběžnému podávání s přípravky obsahujícími levodopu. Entakapon snižuje metabolickou přeměnu levodopy na 3-O-methyldopu (3-OMD) inhibicí enzymu COMT. To vede ke zvýšení hodnoty AUC levodopy. Množství levodopy, kterou má mozek k dispozici, se tak zvyšuje a entakapon tak prodlužuje klinickou odpověď na levodopu. Entakapon inhibuje enzym COMT hlavně v periferních tkáních. Míra inhibice COMT v červených krvinkách úzce koresponduje s plazmatickou koncentrací entakaponu, což jasně ukazuje na reverzibilní povahu inhibice COMT. Klinické studie Ve dvou dvojitě zaslepených studiích fáze III uskutečněných celkem na 376 pacientech s Parkinsonovou chorobou a motorickým neklidem objevujícím se na konci dávky, byl podáván 7

entakapon nebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibitoru dopa-dekarboxylázy. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2. Ve Studii I byl hodnocen denní „ON“ čas (v hodinách) podle domácích záznamů. Ve Studii II byl měřen podíl denního „ON“ času. Tabulka 2 Denní „ON“ čas (Střední  SD)

Počátek 8.–24. týden

Počátek 8.–24. týden

Studie I: Denní „On“ čas (h) Entakapon (n=85) Placebo (n=86) 9,3±2,2 9,2±2,5 10,7±2,2 9,4±2,6

Rozdíl

1 h 20 min (8,3 %) CI95 % 45 min, 1 h 56 Studie II: Podíl denního „On“ času (%) Entakapon (n=103) Placebo (n=102) Rozdíl 60,0±15,2 60,8±14,0 66,8±14,5 62,8±16,80 4,5 % (0 h 35 min) CI95 % 0,93 %, 7,97 %

Byl pozorován odpovídající pokles „OFF“ času. Procento změny „OFF“ času oproti počátečním hodnotám bylo –24 % ve skupině entakaponu a 0 % v placebo skupině ve Studii I. Odpovídající údaje ve Studii II byly –18 % a –5 %. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika léčivé látky Absorpce V absorpci entakaponu existují velké intra- a interindividuální rozdíly. Maximální koncentrace (Cmax) v plazmě se obvykle dosahuje asi jednu hodinu po užití tablety 200 mg entakaponu. Léčivá látka podléhá rozsáhlému metabolismu při prvním průchodu játry. Biologická dostupnost entakaponu je asi 35 % po perorálním podání. Jídlo absorpci entakaponu významně neovlivňuje. Distribuce Po absorpci z gastrointestinálního traktu je entakapon rychle distribuován do periferních tkání a jeho distribuční objem činí 20 litrů při rovnovážném stavu (VdSS). Přibližně 92 % dávky je eliminováno během -fáze v krátkém eliminačním poločase 30 minut. Celková clearance entakaponu je asi 800 ml/min. Entakapon se váže ve značném rozsahu na proteiny v plazmě, hlavně na albumin. V lidské plazmě tvoří nevázaná část asi 2,0 % v rozsahu terapeutických koncentrací. V terapeutických koncentracích entakapon nevytěsňuje jiné vysoce vázané léčivé látky (např. warfarin, kyselinu salicylovou, fenylbutazon či diazepam), ani není žádnou z těchto látek ve významném rozsahu v terapeutických či vyšších koncentracích vytěsňován. Biotransformace Malé množství entakaponu, (E)-izomer, se konvertuje na (Z)-izomer. (E)-izomer tvoří 95 % AUC entakaponu. (Z)-izomer a stopová množství jiných metabolitů tvoří zbývajících 5 %. Údaje z in vitro studií, při nichž byly použity lidské jaterní mikrosomy, naznačují, že entakapon inhibuje cytochrom P450 2C9 (IC50 4 µm). Entakapon jen nepatrně nebo vůbec neinhiboval ostatní typy isoenzymů P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19) (viz bod 4.5).

Eliminace Vylučování entakaponu probíhá převážně extrarenálními metabolickými cestami. Odhaduje se, že 80-90 % podané dávky se vyloučí stolicí, i když u člověka to nebylo potvrzeno. Přibližně 10-20 % se vyloučí močí. Pouze stopové množství entakaponu se nachází v moči v nezměněné formě. Velká část (95 %) látky, vyloučené močí, je konjugována s kyselinou glukuronovou. Z metabolitů, nalezených v moči, bylo pouze asi 1 % vytvořeno oxidací. Charakteristika u pacientů Farmakokinetické vlastnosti entakaponu jsou podobné jak u mladších osob, tak i starších osob. Metabolismus léčivého přípravku je zpomalen u pacientů s mírnou až středně závažnou jaterní insuficiencí (Child-Pughova třída A a B), což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací entakaponu v absorpční i v eliminační fázi (viz bod 4.3). Renální poškození neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. V případě pacientů na dialyzační terapii lze ovšem uvažovat o delších intervalech mezi jednotlivými dávkami. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích toxicity po opakovaném podání byla pozorována anemie, nejpravděpodobněji způsobená vlastností entakaponu tvořit cheláty se železem. Pokud jde o reprodukční toxicity, u králíků bylo pozorováno snížení váhy plodu a poněkud opožděný vývoj kostí při systémovém podávání dávek v terapeutickém rozmezí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Mannitol Sodná sůl kroskarmelózy Hydrogenovaný rostlinný olej Magnesium-stearát Potah Hypromelóza Polysorbát 80 Glycerol 85 % Sacharóza Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171) Magnesium-stearát 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Bílá HDPE lahvička s bílým teplovzdorným polypropylenovým (PP) uzávěrem z HD-polyethylenu obsahující 30, 60, 100 nebo 175 tablet. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/081/005-008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. září 1998 Datum posledního prodloužení registrace: 22. září 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.