Circadin 2 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Circadin 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje melatoninum 2 mg. Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 80 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním. Bílé až téměř bílé kulaté, bikonvexní tablety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Circadin je určen k monoterapii pro krátkodobou léčbu primární nespavosti charakterizované zhoršenou kvalitou spánku u pacientů ve věku 55 let a více. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka je 2 mg jednou denně po jídle, 1 až 2 hodiny před ulehnutím na lůžko. Tato dávka může být dále užívána až po dobu třinácti týdnů. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Circadin u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyly stanoveny. Pro podávání této populaci mohou být vhodnější jiné lékové formy/síly. Dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1. Renální poškození Vliv renálního poškození jakéhokoliv stupně na farmakokinetiku melatoninu nebyl studován. Při podávání melatoninu takovým pacientům je zapotřebí zachovávat opatrnost. Porucha funkce jater S užitím přípravku Circadin u pacientů s poškozením jater nejsou žádné zkušenosti. Publikované údaje prokazují významné zvýšení hladin endogenního melatoninu během denních hodin v důsledku sníženého odbourávání u pacientů s poruchou funkce jater. Circadin se tedy nedoporučuje podávat pacientům s poškozením jater. Způsob podání Perorální podání. Tablety se polykají celé, aby se zachovalo prodloužené uvolňování. Ke snadnějšímu polykání nepoužívejte drcení ani žvýkání.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Circadin může způsobit ospalost. V případě možného ohrožení bezpečnosti v důsledku ospalosti je zapotřebí používat tento přípravek s opatrností. Klinické údaje vztahující se k používání přípravku Circadin u osob s autoimunitními onemocněními nejsou k dispozici. Circadin se tedy nedoporučuje u takových pacientů používat. Circadin obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých Farmakokinetické interakce    

      

Melatonin v dávkách přesahujících terapeutické koncentrace indukuje CYP3A in vitro. Klinický význam tohoto nálezu není znám. V případě indukce může dojít ke snížení plazmatických koncentrací současně užívaných léčivých přípravků. Melatonin neindukuje enzymy CYP1A in vitro v dávkách přesahujících terapeutické koncentrace. Pravděpodobnost vzniku interakce melatoninu a jiných léčivých látek v důsledku působení melatoninu na CYP1A není významná. Metabolismus melatoninu je zprostředkován hlavně enzymy CYP1A. Interakce melatoninu a jiných léčivých látek v důsledku jejich účinku na CYP1A je tedy možná. Fluvoxamin zvyšuje koncentrace melatoninu (17krát vyšší AUC a 12krát vyšší sérová Cmax) inhibicí jeho metabolismu působením na jaterní isozymy cytochromu P450 (CYP) CYP1A2 a CYP2C19. U pacientů užívajících fluvoxamin je nutná opatrnost. Je zapotřebí se této kombinaci vyhnout. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů užívajících 5- nebo 8-methoxypsoralen (5 nebo 8-MOP), který inhibuje metabolismus melatoninu a tím zvyšuje jeho hladiny. Je zapotřebí postupovat opatrně u pacientů užívajících cimetidin, inhibitor CYP2D, který zvyšuje hladiny melatoninu v plazmě inhibicí jeho metabolismu. Kouření cigaret může snižovat hladiny melatoninu indukcí CYP1A2. U pacientek užívajících estrogeny (např. antikoncepce nebo hormonální substituční terapie) je zapotřebí opatrnosti. Estrogeny zvyšují hladiny melatoninu inhibicí jeho metabolismu na CYP1A1 a CYP1A2. Inhibitory CYP1A2 (např. chinolony) mohou zvýšit expozici organismu melatoninem. Induktory CYP1A2 (např. karbamazepin a rifampicin) mohou snížit plazmatické koncentrace melatoninu. V literatuře existuje velké množství údajů popisujících účinek adrenergních agonistů/antagonistů, opiátových agonistů/antagonistů, antidepresiv, inhibitorů prostaglandinů, benzodiazepinů, tryptofanu a alkoholu na endogenní sekreci melatoninu. Účinek těchto látek na dynamiku nebo kinetiku přípravku Circadin a působení přípravku Circadin na dynamiku či kinetiku těchto látek nebylo studováno.

Farmakodynamické interakce 

Alkohol snižuje působení přípravku Circadin na spánek, a proto by se neměl požívat společně s přípravkem Circadin.





Circadin může prohlubovat sedativní vlastnosti benzodiazepinů a hypnotik nebenzodiazepinového typu, jako jsou například zaleplon, zolpidem a zopiklon. V klinických studiích byla jasně prokázána přechodná farmakodynamická interakce přípravku Circadin a zolpidemu jednu hodinu po společném podání. Souběžné podání vedlo ke zhoršení pozornosti, paměti a koordinace v porovnání s podáním pouze samotného zolpidemu. Ve studiích podávání přípravku Circadin společně s thioridazinem a imipraminem, což jsou látky ovlivňující centrální nervový systém, nebyly nalezeny klinicky významné farmakokinetické interakce. Avšak současné podání přípravku Circadin vedlo ke zvýšeným pocitům klidu, k potížím při plnění úkolů v porovnání s podáním samotného imipraminu a ke zvýšeným pocitům „tupé hlavy“ v porovnání s podáním samotného thioridazinu. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání melatoninu během těhotenství. Studie se zvířaty neprokázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na graviditu, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). S ohledem na nedostatek klinických údajů se použití u těhotných žen a žen plánujících těhotenství nedoporučuje. Kojení Endogenní melatonin byl zjištěn v mateřském mléce, tudíž exogenní melatonin se pravděpodobně vylučuje též mateřským mlékem. Údaje na zvířecích modelech včetně hlodavců, ovcí, skotu či primátů ukazují na přestup melatoninu přes placentu na plod či do mateřského mléka. Kojení u žen léčených melatoninem se nedoporučuje. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Circadin má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Circadin může způsobovat ospalost. V případě možného ohrožení bezpečnosti v důsledku ospalosti je tedy zapotřebí používat tento přípravek s opatrností. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu V klinických studiích, v nichž Circadin užívalo celkem 1931 pacientů a 1642 pacientů užívalo placebo, 48,8 % pacientů užívajících Circadin uvádělo nežádoucí účinky v porovnání s 37,8 % pacientů užívajících placebo. Při porovnání počtu pacientů s nežádoucími účinky na 100 pacientů léčených po dobu jednoho týden se ukázalo, že počet byl vyšší u pacientů užívajících placebo než Circadin (5,743 - placebo vůči 3,013 - Circadin). Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky byly bolesti hlavy, nasofaryngitida, bolesti zad a artralgie, které byly časté podle definice MedDRA ve skupině užívající Circadin i placebo. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích a ze spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh. V klinických hodnoceních se nežádoucí účinky vyskytly celkem u 9,5 % pacientů užívajících Circadin v porovnání s 7,4 % pacientů užívajících placebo. Do následující tabulky byly zahrnuty pouze ty nežádoucí účinky hlášené během klinických hodnocení, které se vyskytly u pacientů ve stejné nebo vyšší míře v porovnání s placebem. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1,000, < 1/100); vzácné (≥1/10,000, < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Herpes zoster Leukopenie, trombocytopenie Hypersenzitivita

Psychiatrické poruchy

Podrážděnost , nervozita, neklid, nespavost, abnormální sny, noční můry, úzkost

Poruchy nervového systému

Migréna, bolest hlavy, letargie, psychomotor ická hyperaktivita , závratě, ospalost

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Cévní poruchy

Vzácné

Hypertenze

5. Hypertriglyceride mie, hypokalcemie, hyponatremie

Poruchy nálady, agresivita, agitovanost, pláč, stresové symptomy, ztráta orientace, časné ranní probouzení, zvýšení libida, depresívní nálada, deprese Synkopa, poruchy paměti, poruchy pozornosti, snové stavy, syndrom neklidných nohou, špatná kvalita spánku, parestezie Snížená ostrost vidění, rozmazané vidění , zvýšená tvorba slz Vertigo při změně polohy, vertigo Angina pectoris, palpitace Návaly horka

Třída orgánových systémů

Méně časté

Vzácné

Gastrointestinální poruchy

Bolesti břicha, bolesti v nadbřišku, dyspepsie, vředy v ústech, sucho v ústech, nauzea

Gastroezofageální reflux, gastrointestinální porucha, tvorba puchýřů na ústní sliznici, vředy na jazyku, nevolnost, zvracení, abnormální střevní zvuky, flatulence, nadměrná sekrece slin, halitóza, břišní diskomfort, gastrická porucha, gastritida

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hyperbilirubi nemie Dermatitida, noční pocení, pruritus, vyrážka, generalizova ný pruritus, suchá kůže Bolesti v končetinách

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Velmi časté

Časté

Ekzém, erytém, dermatitida rukou, psoriáza, generalizovaná vyrážka, svědivá vyrážka, poruchy kvality nehtů Artritida, svalové spasmy, bolesti v oblasti krku, noční křeče Glycosurie, Polyurie, proteinurie hematurie, nykturie Menopauzáln Priapismus, í symptomy prostatitida Astenie, bolest na hrudi Abnormální hodnoty testů funkce jater, zvýšení tělesné hmotnosti

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Angioedém, otok úst, otok jazyka

Galaktorea

Únava, bolest, žízeň Zvýšené hodnoty jaterních enzymů, abnormální hladiny krevních elektrolytů, abnormální výsledky laboratorních testů

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Po uvedení na trh bylo hlášeno několik případů předávkování. Nejčastější hlášenou nežádoucí příhodou byla ospalost. Většina z nich byla mírně až středně závažných. Circadin byl podáván v klinických studiích déle než 12 měsíců v dávce 5 mg denně bez významné změny povahy hlášených nežádoucích účinků. V literatuře je popsáno podávání dávek až do 300 mg melatoninu denně, aniž by se vyskytly klinicky významné nežádoucí účinky. V případě předávkování lze očekávat výskyt ospalosti. Vyplavení aktivní látky lze očekávat během 12 hodin po požití. Není zapotřebí žádné zvláštní léčby. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, agonisté melatoninových receptorů, ATC kód: N05CH01 Melatonin je přirozeně se vyskytující hormon produkovaný epifýzou, strukturou podobný serotoninu. Sekrece melatoninu se fyziologicky zvyšuje brzy po setmění, vrcholí ve 2. až 4. hodině ranní a klesá během druhé poloviny noci. Melatonin řídí cirkadiánní rytmus a synchronizuje cyklus světlo-tma. Má rovněž hypnotický účinek a zvyšuje tendenci usnout. Mechanismus účinku Účinnost melatoninu na receptorech MT1, MT2 a MT3 pravděpodobně přispívá k jeho vlastnostem podporujícím spánek, protože tyto receptory (hlavně MT1 a MT2) se podílejí na regulaci cirkadiánního rytmu a spánku. Princip použití Melatonin má vztah ke spánku a regulaci cirkadiánních rytmů. Pokles endogenního melatoninu je závislý na věku, proto může melatonin účinně zlepšit kvalitu spánku u pacientů starších 55 let s primární insomnií. Klinická účinnost a bezpečnost V klinických studiích pacienti s primární nespavostí dostávali každý večer 2 mg přípravku Circadin po dobu 3 týdnů. U léčených pacientů v porovnání s pacienty užívajícími placebo se projevilo zlepšení ve spánkové latenci (měřené objektivními i subjektivními metodami), v subjektivní kvalitě spánku a v každodenních činnostech (restorativní spánek), bez narušení bdělosti během dne. V polysomnografické (PSG) studii s 2týdenní úvodní fází (jednoduše zaslepená s podáváním placeba) následovanou 3týdenní fází léčby (dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná s uspořádáním paralelních skupin) a 3týdenní fází sledování po vysazení léčby se spánková latence (SL) zkrátila o 9 minut v porovnání s placebem. Circadin nevyvolal žádné změny architektury spánku a neměl žádný účinek na dobu trvání REM spánku. Změna diurnálních rytmů se po podávání přípravku Circadin 2 mg neobjevila. Ve studii ambulantních pacientů s 2týdenním úvodním obdobím s placebem, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou léčebnou fází paralelních skupin v délce 3 týdnů a 2týdenní fází po vysazení léčby s podáváním placeba byl poměr pacientů, kteří vykázali klinicky významné zlepšení v kvalitě spánku a ranní bdělosti, 47 % ve skupině pacientů užívající Circadin v porovnání s 27 % ve skupině pacientů užívajících placebo. Kvalita spánku a ranní bdělost se při užívání přípravku Circadin významně zlepšila v porovnání s placebem. Spánkové proměnné se postupně vrátily na výchozí

úroveň bez rebound fenoménu, bez zvýšení výskytu nežádoucích účinků a bez zvýšení výskytu příznaků z vysazení. Ve druhé studii ambulantních pacientů s 2týdenní úvodní fází s podáváním placeba a randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou léčebnou fází paralelních skupin v délce 3 týdnů bylo pacientů, kteří vykázali klinicky významné zlepšení v kvalitě spánku a ranní bdělosti, 26 % ve skupině užívající Circadin v porovnání s 15 % ve skupině užívající placebo. Circadin zkrátil pacienty uváděnou spánkovou latenci o 24,3 minuty proti 12,9 minutám u placeba. Kvalita spánku hodnocená pacienty, počet probuzení a ranní bdělost se užíváním přípravku Circadin významně zlepšila v porovnání s placebem. Kvalita života se významně zlepšila u pacientů užívajících Circadin 2 mg v porovnání s placebem. Dodatečná randomizovaná klinická zkouška (n=600) porovnávala účinek Circadinu a placeba po dobu až 6 měsíců. Pacienti byli znovu randomizováni po 3 týdnech. Studie prokázala zlepšení ve spánkové latenci, kvalitě spánku a ranní bdělosti bez příznaků z vysazení a rebound fenoménu. Studie prokázala, že zlepšení pozorované po 3 týdnech se uchovává až po dobu 3 měsíců, ale neprojevilo se při primární analýze provedené po 6 měsících. Po 3 měsících bylo ve skupině léčené Circadinem pozorováno asi o 10 % více reagujících osob. Pediatrická populace V pediatrické studii (n=125) s dávkami 2 mg, 5 mg nebo 10 mg melatoninu s prodlouženým uvolňováním podávanými v několika minitabletách po 1 mg (léková forma vhodná pro tento věk) s dvoutýdenním úvodním obdobím, během kterého bylo podáváno placebo, a s 13 týdnů trvajícím randomizovaným, dvojitě zaslepeným a placebem kontrolovaným obdobím léčby v paralelních skupinách, bylo po 13 týdnech dvojitě zaslepené léčby prokázáno zlepšení celkové doby spánku; pacienti spali déle při aktivní léčbě (508 minut) než při podávání placeba (488 minut). Po 13 týdnech dvojitě zaslepené léčby došlo také ke zkrácení spánkové latence při aktivní léčbě (61 minut) v porovnání s podáváním placeba (77 minut), aniž by byla doba probuzení časnější. Kromě toho bylo ve skupině s aktivní léčbou méně odstoupivších pacientů (9 pacientů; 15,0 %) v porovnání se skupinou s placebem (21 pacientů; 32,3 %). Nežádoucí účinky vzniklé při léčbě byly hlášeny u 85 % pacientů ve skupině s aktivní léčbou a u 77 % ve skupině s placebem. Poruchy nervového systému byly častější ve skupině s aktivní léčbou, a to u 42 % pacientů, v porovnání s 23 % ve skupině s placebem, představované hlavně somnolencí a bolestmi hlavy, které byly častější ve skupině s aktivní léčbou. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Absorpce perorálně užitého melatoninu je u dospělých úplná, u starších pacientů může poklesnout až o 50 %. V rozsahu 2 až 8 mg je kinetika melatoninu je lineární. Biologická dostupnost je 15%. Melatonin podléhá first pass efektu s odhadovaným first pass metabolismem 85%. Tmax nastává ve stavu nasycení za 3 hodiny. Míra absorpce melatoninu a Cmax po perorálním podání Circadinu 2 mg je ovlivněna jídlem. Přítomnost jídla oddálila absorpci melatoninu (Tmax=3,0 h v porovnání s Tmax=0,75 h) a snížila vrchol plazmatické koncentrace po najedení (Cmax=1020 v porovnání s Cmax=1176 pg/ml). Distribuce Vazba melatoninu na plazmatické proteiny in vitro je přibližně 60%. Circadin se váže převážně na albumin, alfa1-kyselý glykoprotein a lipoprotein o vysoké hustotě. Biotransformace Experimentální údaje ukazují, že se na metabolismu melatoninu podílí isoenzymy CYP1A1, CYP1A2 a možná CYP2C19 systému cytochromu P450. Hlavním metabolitem je neúčinný 6-sulfatoxy-

melatonin (6-S-MT). Biotransformace probíhá v játrech. Exkrece metabolitu je dokončena v průběhu 12 hodin po požití. Eliminace Terminální poločas (t½) je 3,5 až 4 hodiny. Eliminace metabolitů probíhá ledvinami, 89 % se vylučuje jako sulfátové a glukuronidové konjugáty 6-hydroxymelatoninu a 2 % se vylučují jako melatonin (nezměněná léčivá látka). Pohlaví U žen dochází k 3 až 4násobnému zvýšení Cmax v porovnání s muži. Pětinásobná variabilita v Cmax mezi různými příslušníky stejného pohlaví byla rovněž zaznamenána. I přes rozdílné hodnoty v krevních koncentracích u mužů a žen nebyly zjištěny žádné rozdíly ve farmakodynamice. Specifické populace Starší lidé Metabolismus melatoninu klesá s věkem. V celém rozsahu dávek byly zjištěny vyšší hodnoty AUC a Cmax u starších pacientů v porovnání s mladšími pacienty v důsledku zpomalení metabolismu melatoninu u starších pacientů. Hodnota Cmax byla přibližně 500 pg/ml u dospělých (18 až 45) v porovnání s 1200 pg/ml u starších pacientů (55 až 69); hodnota AUC byla přibližně 3000 pg*h/ml u dospělých v porovnání s 5000 pg*h/ml u starších pacientů. Porucha funkce ledvin Údaje neprokázaly kumulaci melatoninu po opakovaném podávání. Tento nález je v souladu s krátkým poločasem melatoninu u lidí. Hladiny stanovené v krvi pacientů v 23:00 (2 hodiny po podání) po 1 a 3 týdnech denního podávání byly 441,4 ± 56,5 a 432,00 ± 83,2 pg/ml v prvním a druhém případě a odpovídají hodnotám zjištěnými u zdravých dobrovolníků po podání jedné dávky přípravku Circadin 2 mg. Porucha funkce jater Játra jsou primárním místem metabolismu melatoninu, a proto poškození funkce jater má za následek vyšší endogenní hladiny melatoninu. Plazmatické hladiny melatoninu u pacientů s cirhózou jater byly významně zvýšené během denních hodin. Pacienti měli významně snížené celkové vylučování 6-sulfatoxymelatoninu v porovnání s kontrolními vzorky. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Studie kancerogenity u potkanů neprokázaly žádný účinek významný pro použití u lidí. V reprodukční toxikologii nemělo perorální podání melatoninu u březích samic myší, potkanů či králíků nežádoucí účinky na jejich potomstvo, měřeno z hlediska životaschopnosti plodu, kosterních a viscerálních abnormalit, poměru pohlaví, porodní hmotnosti a následného fyzického, funkčního a pohlavního vývoje. U potkanů byl zjištěn slabý účinek na postnatální růst a životaschopnost pouze po velmi vysokých dávkách ekvivalentních přibližně 2000 mg/den u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Amonio-methakrylátový kopolymer typ B Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Monohydrát laktosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mastek Magnesium-stearát 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny v neprůhledných PVC/PVDC blistrových stripech s podložkou z hliníkové fólie. Každé balení obsahuje jeden blistrový strip s 7, 20 nebo 21 tabletami nebo dva blistrové stripy po 15 tabletách (30 tablet v balení) nebo 30 x 1 tabletu v perforovaném jednodávkovém blistru. Blistry jsou poté baleny do papírových krabiček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL 4 rue de Marivaux 75002 Paris Francie e-mail: regulatory@neurim.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/392/001 EU/1/07/392/002 EU/1/07/392/003 EU/1/07/392/004 EU/1/07/392/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. června 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 20. dubna 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

{DD měsíc RRRR} Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu