Carbaglu 200 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Carbaglu 200 mg rozpustné tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje acidum carglumicum 200 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Rozpustná tableta Tablety jsou bílé a podlouhlé se třemi dělícími rýhami, a s vyrytými symboly na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Carbaglu je indikován k léčbě

• hyperamonémie způsobené primárním deficitem syntázy N-acetylglutamátu
• hyperamonémie způsobené izovalerovou acidémií
• hyperamonémie způsobené metylmalonovou acidémií
• hyperamonémie způsobené propionovou acidémií 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Carbaglu má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě metabolických poruch. Dávkování:

• K léčbě deficitu syntázy N-acetylglutamátu Podle klinických zkušeností může být léčba zahájena již první den života. Úvodní denní dávka je 100 mg/kg, která může být v případě potřeby zvýšena až na 250 mg/kg. Dále se dávka upravuje individuálně s cílem udržet normální plazmatické hladiny amoniaku (viz bod 4.4). Při dlouhodobé léčbě není zapotřebí po dosažení přiměřené metabolické kontroly zvyšovat dávku podle tělesné váhy. Denní dávky se pohybují v rozmezí od 10 mg/kg do 100 mg/kg. Test reakce na léčbu kyselinou karglumovou Před zahájením dlouhodobé léčby se doporučuje otestovat individuální odpověď na kyselinu karglumovou. Např.:
• u komatózního dítěte při zahajovací dávce od 100 do 250 mg/kg/den a při měření koncentrací amoniaku v plazmě minimálně před každým podáním léku, by se měly koncentrace amoniaku znormalizovat během několika hodin po zahájení léčby přípravkem Carbaglu .
• u pacienta s mírnou hyperamonémií se podává po 3 dny testovací dávka od 100 do 200 mg/kg/den při konstantním příjmu bílkovin a provádějí se opakovaná vyšetření koncentrace amoniaku v plazmě (před jídlem a za 1 hodinu po jídle). Dávka se upraví tak, aby byly udrženy normální plazmatické hladiny amoniaku.

K léčbě izovalerové acidémie (IVA), metylmalonové acidémie (MMA) a propionové acidémie (PA): 2

Léčba u pacientů s organickou acidémií má být zahájena ihned po diagnóze hyperamonémie. Úvodní denní dávka je 100mg/kg, která může být v případě potřeby zvýšena až na 250 mg/kg. Dále se dávka upravuje individuálně s cílem udržet normální plazmatické hladiny amoniaku (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin: Při podávání přípravku Carbaglu pacientům s poruchou funkce ledvin je třeba postupovat opatrně. Vyžaduje se úprava dávkování podle glomerulární filtrace (GFR).

• Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 30-59 ml/min): o doporučená úvodní dávka je 50 mg/kg/den až 125 mg/kg/den pro pacienty s přítomnou hyperamonémií v důsledku deficitu syntézy N-acetylglutamátu (NAGS) nebo organické acidémie; o při dlouhodobém používání bude denní dávka v rozsahu 5 mg/kg/den až 50 mg/kg/den a upravuje se individuálně s cílem udržet normální plazmatické hladiny amoniaku.
• Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≤ 29 ml/min): o doporučená úvodní dávka je 15 mg/kg/den až 40 mg/kg/den pro pacienty s přítomnou hyperamonémií v důsledku deficitu NAGS nebo organické acidémie; o při dlouhodobém používání bude denní dávka v rozsahu 2 mg/kg/den až 20 mg/kg/den a upravuje se individuálně s cílem udržet normální plazmatické hladiny amoniaku. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Carbaglu při léčbě pediatrických pacientů (od narození do 17 let) s akutní nebo chronickou hyperamonémií v důsledku deficitu NAGS a s akutní hyperamonémií způsobenou IVA, PA nebo MMA byly stanoveny a na základě těchto údajů nejsou úpravy dávkování u novorozenců považovány za nezbytné. Způsob podání: Tento přípravek je určen POUZE k perorálnímu podání (polkne se nebo je-li to třeba podá se prostřednictvím nasogastrické sondy za použití stříkačky). Na základě farmakokinetických údajů a klinických zkušeností se doporučuje rozdělit celkovou denní dávku do dvou až čtyř dávek, které se podávají před jídlem nebo krmením. Většinu úprav dávkování umožní rozdělení tablet na poloviny. Příležitostně, k úpravě dávkování podle předpisu lékaře, se mohou tablety rovněž čtvrtit. Tablety se musí rozpustit v minimálním objemu 5 – 10 ml vody a ihned vypít nebo se podávají stříkačkou rychlým vstříknutím do nazogastrické sondy. Suspenze má lehce nakyslou chuť. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení během léčby kyselinou karglumovou je kontraindikováno (viz body 4.6 a 5.3). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování léčby Plazmatické hladiny amoniaku a aminokyselin se mají udržovat v normálním rozmezí. Protože o bezpečnosti kyseliny karglumové je k dispozici pouze velmi málo údajů, doporučuje se systematická kontrola jaterních, ledvinných a srdečních funkcí a hematologických parametrů. Výživová opatření V případě malé tolerance bílkovin může být indikováno omezení bílkovin a doplňování argininu. Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin se musí dávka přípravku Carbaglu snížit (viz bod 4.2). 3

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické studie interakcí. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U kyseliny karglumové nejsou k dispozici žádné klinické údaje o jejím vlivu na těhotenství. Ve studiích na zvířatech byla zjištěna minimální vývojová toxicita (viz bod 5.3). Při podávání léku těhotným ženám je nutná opatrnost. Kojení I když není známo, zda se kyselina karglumová vylučuje do lidského mateřského mléka, bylo prokázáno, že se vyskytuje v mléce laktujících potkanů (viz bod 5.3). Proto je kojení při užívání kyseliny karglumové kontraindikováno (viz bod 4.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Nežádoucí účinky

Hlášené nežádoucí účinky jsou vyjmenované níže podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky při léčbě deficitu syntázy N-acetylglutamátu

Vyšetření

Méně časté: zvýšené transaminázy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: zvýšené pocení Není známo: vyrážka

Nežádoucí účinky při léčbě organické acidémie

Srdeční poruchy

Méně časté: bradykardie

Gastrointestinální poruchy

Méně časté: průjem, zvracení

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: pyrexie Není známo: vyrážka

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

U jednoho pacienta léčeného kyselinou karglumovou, u kterého byla dávka zvyšována až na 750 mg/kg/den se objevily projevy intoxikace, které mohou být charakterizovány jako sympatomimetická reakce: tachykardie, profuzní pocení, zvýšená bronchiální sekrece, zvýšená tělesná teplota a neklid. Tyto symptomy odezněly po snížení dávky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Aminokyseliny a jejich deriváty; ATC kód: A16A A05 Mechanismus účinku Kyselina karglumová je strukturální analog N-acetylglutamátu, což je přirozeně se vyskytující aktivátor syntetázy karbamoyl-fosfátu, prvního enzymu cyklu močoviny. V pokusech in vitro bylo prokázáno, že kyselina karglumová aktivuje jaterní syntetázu karbamoyl fosfátu. Přes nižší afinitu karbamoyl fosfát syntetázy ke kyselině karglumové než k N-acetylglutamátu bylo prokázáno, že kyselina karglumová stimuluje in vivo karbamoyl fosfát syntetázu a je mnohem účinnější než N-acetylglutamát při zabránění intoxikace amoniakem u potkanů. Tento jev lze vysvětlit následujícími pozorováními: i) mitochondriální membrána je snadněji permeabilní pro kyselinu karglumovou než pro Nacetylglutamát ii) kyselina karglumová je na hydrolýzu aminoacylázou přítomnou v cytosolu rezistentnější než Nacetylglutamát. Farmakodynamické účinky U potkanů byly provedeny další studie za rozdílných experimentálních podmínek, které vedly ke zvýšené dostupnosti amoniaku (hladovění, bílkovinná potrava nebo potrava s vysokým obsahem bílkovin). Bylo prokázáno, že kyselina karglumová snižuje hladiny amoniaku v krvi a zvyšuje hladiny močoviny v krvi a moči, přičemž obsah aktivátorů karbamoyl fosfát syntetázy v játrech byl významně zvýšen. Klinická účinnost a bezpečnost U pacientů s deficitem syntázy N-acetylglutamátu bylo prokázáno, že kyselina karglumová navozuje rychlou normalizaci hladin amoniaku v plazmě, a to obvykle během 24 hodin. Pokud byla léčba zahájena před trvalým poškozením mozku, byl u pacientů pozorován normální růst a psychomotorický vývoj. U pacientů s organickou acidémií (u novorozenců i starších) léčba kyselinou karglumovou vedla k rychlému poklesu hladiny amoniaku v plazmě a snížení rizika neurologických komplikací. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kyseliny karglumové byla studována u zdravých mužských dobrovolníků pomocí radioaktivně značeného i neznačeného přípravku. Absorpce Odhaduje se, že po jednorázové perorální dávce 100 mg/kg tělesné hmotnosti se absorbuje přibližně 30 % kyseliny karglumové. U 12 dobrovolníků, kteří dostávali přípravek Carbaglu tablety v těchto dávkách, dosahovaly plazmatické koncentrace vrcholové hodnoty 2,6 µg/ml (medián; rozptyl 1,8 – 4,8) po 3 hodinách (medián; rozptyl 2 – 4). Distribuce Plazmatická eliminační křivka kyseliny karglumové je bifázická s rychlou fází v prvních 12 hodinách po podání. Po této fázi následuje pomalá fáze (terminální poločas až 28 hodin). 5

Difuze do erytrocytů neexistuje. Vazba na bílkoviny nebyla určena. Biotransformace Část kyseliny karglumové je metabolizována. Předpokládá se, že v závislosti na své aktivitě, se může střevní bakteriální flóra podílet na zahájení degradačního procesu, což vede ke kolísavému rozsahu metabolismu molekuly. Jeden z metabolitů, který byl identifikován ve stolici, je kyselina glutamová. Metabolity jsou detekovatelné v plazmě s vrcholem za 36 – 48 hodin a při velmi pomalém poklesu (poločas kolem 100 hodin). Konečný produkt metabolismu kyseliny karglumové je oxid uhličitý, který se vylučuje plícemi. Eliminace Po jednorázové perorální dávce 100 mg/kg tělesné váhy se 9 % dávky vylučuje nezměněno v moči a až 60 % ve stolici. Plazmatické hladiny kyseliny karglumové byly měřeny u pacientů všech kategorií, od novorozenců až po dospívající, léčenými různými denními dávkami (7 – 122 mg/kg/den). Jejich rozptyl byl v souladu s hladinami naměřenými u zdravých dospělých osob, a to i u novorozenců. Při všech denních dávkách docházelo k pomalému poklesu plazmatických hladin na hladinu kolem 100 ng/ml během 15 hodin. Zvláštní populace Pacienti s poruchou funkce ledvin Farmakokinetika (FK) kyseliny karglumové u subjektů s poruchou funkce ledvin byla porovnána se subjekty s normální funkcí ledvin po perorálním podání jedné dávky přípravku Carbaglu 40 mg/kg nebo 80 mg/kg. Cmax and AUC0-T kyseliny karglumové jsou shrnuty v tabulce níže. Poměry geometrických průměrů (90% CI) AUC0-T u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin vzhledem k poměrům odpovídajících kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin byly přibližně 1,8 (1,34; 2,47), 2,8 (2,17; 3,65) a 6,9 (4,79; 9,96) v daném pořadí. Renální clearance (CLr) se u subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin snížila 0.21- (21 %)násobně, u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin 0.47- (47%)násobně a u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin 0.85- (85%) násobně v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Usuzuje se, že změny FK kyseliny karglumové doprovázené poruchou funkce ledvin jsou klinicky relevantní a u subjektů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin je oprávněná úprava dávky [viz Dávkování a způsob podání (4.2)]. Průměrná (± SD) Cmax a AUC0-T kyseliny karglumové po podání jedné perorální dávky přípravku Carbaglu 80 mg/kg nebo 40 mg/kg u subjektů s poruchou funkce ledvin a odpovídajících kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin Parametry FK Cmax (ng/ml) AUC0-T (ng*h/ml)

Normální funkce (1a) N=8 80 mg/kg 2 982,9 (552,1) 28 312,7 (6 204,1)

Lehká porucha N=7

Středně těžká porucha N=6 6 018,8 (2 041,0) 80 543,3 (22 587,6)

5 056,1 (2 074,7) 53 559,3 (20 267,2)

Normální funkce (1b) N=8 40 mg/kg 1 890,4 (900,6) 20 212,0 (6 185,7)

Těžká porucha N=6 8 841,8 (4 307,3) 144 924,6 (65 576,0)

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologické studie zaměřené na bezpečnost prokázaly, že Carbaglu podáváný perorálně v dávkách 250, 500 a 1000 mg/kg neměl významný účinek na dýchání, centrální nervový systém a kardiovaskulární systém.

6. V sérii testů genotoxicity provedených in vitro (Amesův test, analýza metafáze lidských lymfocytů) a

in vivo (mikronukleární test u potkana) nebyla prokázána žádná významná mutagenní aktivita přípravku Carbaglu. Jednorázové dávky kyseliny karglumové až 2800 mg/kg perorálně a 239 mg/kg intravenózně nevedly k mortalitě nebo patologickým klinickým příznakům u dospělých potkanů. U novorozených potkanů, kteří dostávali kyselinu karglumovou perorálně žaludeční sondou denně po dobu 18 dní a u mladých potkanů, kteří dostávali kyselinu karglumovou po dobu 26 týdnů byla stanovena hladina žádného pozorovaného účinku (No Observed Effect Level – NOEL) na 500 mg/kg/den a hladina žádného pozorovaného nežádoucího účinku (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) byla stanovena na 1000 mg/kg/den. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na mužskou nebo ženskou fertilitu. U potkanů a králíků nebyl pozorován žádný důkaz embryotoxicity, fetotoxicity nebo teratogenity při podávání dávek až toxických pro matku, které vedly až k 50násobné expozici u potkanů než u lidí a až sedminásobné expozici u králíků. Kyselina karglumová se vylučuje do mléka laktujících potkanů. I když nebyly ovlivněny žádné vývojové parametry, byly pozorovány jisté změny v tělesné váze / přírůstek tělesné váhy u mláďat kojených samicemi léčenými dávkou 500 mg/kg/den a vyšší mortalita u mláďat matek léčených dávkou 2000 mg/kg/den, což je dávka, která vedla u matek k toxicitě. Systémová expozice matek po podávání dávek 500 mg/kg/den byla 25x vyšší a po podávání dávek 2000 mg/kg/den byla 70x vyšší než předpokládaná expozice u člověka. Studie kancerogenity s kyselinou karglumovou nebyly provedeny. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza Natrium-lauryl-sulfát Hypromelóza Sodná sůl kroskarmelózy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Natrium-stearyl-fumarát 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se 6.3

Doba použitelnosti

36 měsíců Po prvním otevření vnitřního obalu: 3 měsíce 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Po prvním otevření vnitřního obalu: Chraňte před chladem. Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřeném vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

7. 5, 15 nebo 60 tablet v pevném polyetylenovém vnitřním obalu uzavřeném polypropylenovým uzávěrem

s dětskou pojistkou a vysoušecím prostředkem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/246/001 (15 rozpustných tablet) EU/1/02/246/002 (60 rozpustných tablet) EU/1/02/246/003 (5 rozpustných tablet)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. ledna 2003 Datum posledního prodloužení registrace: 20. květen 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu.