Bylvay 200 mcg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bylvay 200 mikrogramů tvrdé tobolky Bylvay 400 mikrogramů tvrdé tobolky Bylvay 600 mikrogramů tvrdé tobolky Bylvay 1 200 mikrogramů tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bylvay 200 µg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje seskvihydrát odevixibátu v množství odpovídajícím 200 mikrogramům odevixibátu. Bylvay 400 µg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje seskvihydrát odevixibátu v množství odpovídajícím 400 mikrogramům odevixibátu. Bylvay 600 µg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje seskvihydrát odevixibátu v množství odpovídajícím 600 mikrogramům odevixibátu. Bylvay 1 200 µg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje seskvihydrát odevixibátu v množství odpovídajícím 1 200 mikrogramům odevixibátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka Bylvay 200 µg tvrdé tobolky Tobolka velikosti 0 (21,7 mm × 7,64 mm) s neprůhledným víčkem barvy slonoviny a bílým neprůhledným tělem; s potiskem „A200“ černým inkoustem Bylvay 400 µg tvrdé tobolky Tobolka velikosti 3 (15,9 mm × 5,82 mm) s oranžovým neprůhledným víčkem a bílým neprůhledným tělem; s potiskem „A400“ černým inkoustem Bylvay 600 µg tvrdé tobolky Tobolka velikosti 0 (21,7 mm × 7,64 mm) s neprůhledným víčkem a tělem barvy slonoviny; s potiskem „A600“ černým inkoustem

Bylvay 1 200 µg tvrdé tobolky Tobolka velikosti 3 (15,9 mm × 5,82 mm) s oranžovým neprůhledným víčkem a tělem; s potiskem „A1200“ černým inkoustem

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Bylvay je indikován k léčbě progresivní familiární intrahepatální cholestázy (PFIC) u pacientů ve věku od 6 měsíců (viz body 4.4 a 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a probíhat pod dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou PFIC. Dávkování Doporučená dávka odevixibátu je 40 µg/kg podávaných perorálně jednou denně v ranních hodinách. Odevixibát je možné užívat s jídlem nebo bez jídla. Tabulka 1 udává sílu a počet tobolek, které je na základě tělesné hmotnosti potřeba denně podávat za účelem dosažení dávky přibližně 40 µg/kg/den. Tabulka 1: Počet tobolek přípravku Bylvay potřebných k dosažení nominální dávky 40 µg/kg/den Tělesná hmotnost (v kg) Počet tobolek 200 µg Počet tobolek 400 µg 4 až < 7,5 1 nebo nelze aplikovat 7,5 až < 12,5 2 nebo 1 12,5 až < 17,5 3 nebo nelze aplikovat 17,5 až < 25,5 4 nebo 2 25,5 až < 35,5 6 nebo 3 35,5 až < 45,5 8 nebo 4 45,5 až < 55,5 10 nebo

≥ 55,5 12 nebo 6 Tučně uvedené síly/počty tobolek jsou doporučovány na základě předpokládané jednoduchosti podávání.

Navyšování dávky Ke zlepšení pruritu a snížení hladiny žlučových kyselin v séru může po zahájení terapie odevixibátem u některých pacientů docházet postupně. Pokud není po 3 měsících pokračující léčby dosaženo dostatečné klinické odpovědi, dávka může být navýšena na 120 µg/kg/den (viz bod 4.4). Tabulka 2 ukazuje sílu a počet tobolek, které je na základě tělesné hmotnosti potřeba denně podávat za účelem dosažení dávky přibližně 120 µg/kg/den, přičemž maximální denní dávka činí 7 200 µg na den.

Tabulka 2: Počet tobolek přípravku Bylvay potřebných k dosažení nominální dávky 120 µg/kg/den Tělesná hmotnost (v kg) Počet tobolek 600 µg Počet tobolek 1 200 µg 4 až < 7,5 1 nebo nelze aplikovat 7,5 až < 12,5 2 nebo 1 12,5 až < 17,5 3 nebo nelze aplikovat 17,5 až < 25,5 4 nebo 2 25,5 až < 35,5 6 nebo 3 35,5 až < 45,5 8 nebo 4 45,5 až < 55,5 10 nebo

≥ 55,5 12 nebo 6 Tučně uvedené síly/počty tobolek jsou doporučovány na základě předpokládané jednoduchosti podávání.

U pacientů, u kterých nelze po 6 měsících nepřerušované každodenní léčby odevixibátem stanovit klinický přínos, je nutné zvážit alternativní léčbu. Vynechané dávky Pokud dojde k vynechání dávky odevixibátu, má pacient užít zapomenutou dávku co nejdříve, přičemž nesmí užít víc než jednu dávku denně. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin Pro použití odevixibátu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) vyžadujících hemodialýzu (viz bod 5.2) nejsou k dispozici klinické údaje. Vzhledem k zanedbatelné renální exkreci však není u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nutná úprava dávky. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 5.1 a 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) nebyl odevixibát dostatečně studován. Vzhledem k minimální absorpci se nevyžaduje úprava dávky, nicméně u těchto pacientů může být při podávání odevixibátu vyžadováno dodatečné sledování nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost odevixibátu u dětí mladších 6 měsíců nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Bylvay je určen k perorálnímu podání. Přípravek se podává s jídlem či bez něj v ranních hodinách (viz bod 5.2). Větší tobolky o obsahu 200 a 600 µg jsou určeny k otevření a vysypání na pokrm nebo do tekutiny, mohou však být polykány i v celku. Menší tobolky o obsahu 400 µg a 1 200 µg jsou určeny k polykání v celku, ale mohou být otevřeny a vysypány na pokrm nebo do tekutiny. Pokud je tobolka polykána v celku, je nutno pacienta instruovat, aby tobolku užil ráno a zapil sklenicí vody. Podávání v kašovitých pokrmech Pokud se mají tobolky otevírat a vysypat na kašovitý pokrm, pacientovi je nutno poskytnout tyto pokyny:

Do misky dejte malé množství (2 polévkové lžíce / 30 ml) kašovitého pokrmu (jogurtu, jablečného pyré, ovesné kaše, banánového pyré, mrkvového pyré, pudinku s čokoládovou příchutí či rýžového pudinku). Pokrm má mít pokojovou či nižší teplotu. Tobolku ve vodorovné poloze uchopte za oba konce. Oběma částmi otočte v opačném směru a odtáhněte je od sebe, aby se částice vysypaly do misky s kašovitým pokrmem. Na tobolku je potřeba jemně poklepat, a tak zajistit vysypání všech částic. Pokud dávka vyžaduje více než jednu tobolku, předchozí krok opakujte. Obsah tobolky lžící lehce vmíchejte do kašovitého pokrmu. Bezprostředně po smísení celou dávku podejte. Směs neuchovávejte na pozdější použití. Po požití dávky vypijte sklenici vody. Prázdné obaly tobolek zlikvidujte.

Podávání v tekutině (nutné použití stříkačky pro perorální podání) Pokud se mají tobolky otevírat a vysypat do tekutiny, pečující osobě je nutno poskytnout tyto pokyny:

Tobolku ve vodorovné poloze uchopte za oba konce. Oběma částmi tobolky otočte v opačném směru a odtáhněte je od sebe, aby se částice vysypaly do malého hrnečku. Na tobolku je potřeba jemně poklepat, a tak zajistit vysypání všech částic.

Pokud dávka vyžaduje více než jednu tobolku, předchozí krok opakujte.

Přidejte 1 kávovou lžičku (5 ml) tekutiny odpovídající věku pacienta (například mateřské mléko, náhradní kojeneckou výživu nebo vodu). Nechejte částice v tekutině po dobu přibližně 5 minut, aby se jí důkladně navlhčily (částice se nerozpustí).

Po 5 minutách zcela ponořte hrot stříkačky pro perorální podání do hrnečku. Pomalu táhněte píst stříkačky nahoru a nasajte do ní veškerou směs tekutiny a částic. Pak opatrně tlačte píst znovu dolů a všechnu směs tekutiny a částic vyprázdněte zpět do hrnečku. Tento postup opakujte 2krát až 3krát, aby se částice s tekutinou důkladně promísily (částice se nerozpustí).

Zatáhněte za píst na konci stříkačky a veškerý obsah hrnečku do ní natáhněte.

Vložte hrot stříkačky dítěti do přední části úst mezi jazyk a vnitřní část tváře. Tlakem na píst stříkačky dítěti do tohoto místa opatrně vytlačte směs tekutiny a částic. Tekutinu/částice nestříkejte dítěti dozadu do hrdla, protože by se mohlo začít dusit nebo dávit.

Pokud v hrnečku nějaká směs částic a tekutiny zbyla, opakujte předchozí krok, dokud nepodáte celou dávku. Směs neuchovávejte na pozdější použití.

Po požití dávky podejte mateřské mléko, náhradní kojeneckou výživu nebo jinou tekutinu odpovídající věku pacienta.

Prázdné obaly tobolek zlikvidujte. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Enterohepatální oběh Mechanismus účinku odevixibátu vyžaduje, aby byl zachován enterohepatální oběh žlučových kyselin a transport solí žlučových kyselin do žlučových kanálků. Choroby, léčiva či chirurgické výkony, které narušují buď gastrointestinální motilitu, nebo enterohepatální oběh žlučových kyselin včetně transportu solí žlučových kyselin do žlučových kanálků, mají potenciál účinnost odevixibátu snižovat. Z toho důvodu nebudou na odevixibát reagovat např. pacienti s PFIC2, u kterých zcela chybí protein BSEP (exportní pumpa solí žlučových kyselin) nebo u kterých je jeho funkce nedostatečná (tj. pacienti s PFIC2 podtypu BSEP3). U jiných podtypů PFIC než u podtypů 1 a 2 je množství klinických údajů omezené. Průjem Častým nežádoucím účinkem hlášeným při užívání odevixibátu je průjem. Průjem může vést k dehydrataci. Pacienty je nutno pravidelně sledovat, aby byla během epizod průjmu zajištěna dostatečná hydratace (viz bod 4.8). Při přetrvávajícím průjmu může být nutné přerušení nebo ukončení léčby.

5. Sledování funkce jater

U pacientů léčených odevixibátem bylo pozorováno zvýšení hladin jaterních enzymů a bilirubinu. U všech pacientů se doporučuje vyhodnotit jaterní testy před zahájením léčby odevixibátem a monitorování podle standardní klinické praxe. U pacientů se zvýšenými jaterními testy a s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se doporučuje zvážit častější sledování. Absorpce vitaminů rozpustných v tucích U všech pacientů se před zahájením užívání odevixibátu doporučuje posouzení hladin vitaminů rozpustných v tucích (fat-soluble vitamin, FSV) (vitaminů A, D, E) a mezinárodního normalizovaného poměru (INR), se sledováním dle standardní klinické praxe. Pokud je diagnostikován nedostatek FSV, má být předepsána suplementační léčba. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce zprostředkované transportérem Odevixibát je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp). U zdravých dospělých subjektů zvýšilo současné podání silného inhibitoru P-gp itrakonazolu plazmatickou expozici u jedné dávky odevixibátu 7 200 µg o přibližně 50 – 60 %. Tento výsledek není považován za klinicky významný. In vitro nebyly identifikovány žádné další potenciálně významné interakce zprostředkované transportéry (viz bod 5.2). Interakce zprostředkované cytochromem P450 In vitro odevixibát neindukuje enzymy ze skupiny CYP (viz bod 5.2). Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že odevixibát je inhibitorem CYP3A4/5 (viz bod 5.2). U dospělých zdravých subjektů snižovalo souběžné užití odevixibátu plochu pod křivkou (AUC) u perorálního midazolamu (substrátu CYP3A4) o 30 % a expozici 1-OH-midazolamu o méně než 20 %, což není považováno za klinicky významné. Studie interakcí s UDCA a rifampicinem nebyly provedeny. Ve studii interakcí s lipofilním kombinovaným perorálním kontraceptivem obsahujícím ethinylestradiol (EE) (0,03 mg) a levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) provedené u zdravých dospělých žen nemělo současné používání odevixibátu žádný vliv na hodnotu AUC LVN a u EE tuto hodnotu snížilo o 17 %, což se nepokládá za klinicky významné. Studie interakcí s jinými lipofilními léčivými přípravky nebyly provedeny, nelze tedy vyloučit vliv na vstřebávání jiných léčivých přípravků rozpustných v tucích. U některých pacientů užívajících odevixibát byly v klinických studiích pozorovány snížené hladiny vitaminů rozpustných v tucích. Hladiny vitaminů rozpustných v tucích mají být sledovány (viz bod 4.4). Pediatrická populace U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie interakcí. Mezi dospělou a pediatrickou populací se neočekávají rozdíly.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku mají při léčbě odevixibátem používat účinnou metodu antikoncepce. Těhotenství Údaje o užívání odevixibátu u těhotných žen jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání odevixibátu se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení Není známo, zda se odevixibát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Ohledně vylučování odevixibátu do mateřského mléka u zvířat není k dispozici dostatečné množství údajů (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit/přerušit podávání odevixibátu. Fertilita U lidí nejsou k dispozici žádné klinické údaje o fertilitě. Studie u zvířat nenaznačují žádné přímé ani nepřímé účinky na fertilitu či reprodukci (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Odevixibát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byl průjem (32,2 %). Dalšími hlášenými nežádoucími účinky bylo mírné až střední zvýšení hladiny bilirubinu (24,8 %), ALT (14 %) a AST (9,1 %) v krvi, zvracení (16,5 %), bolest břicha (11,6 %) a snížení hladin vitaminů D (11 %) a E (5 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tabulce je uveden přehled nežádoucích účinků zjištěných v klinických studiích u pacientů s PFIC ve věku 4 měsíců až 25 let (medián věku 3 roky 7 měsíců). Nežádoucí účinky jsou zařazeny dle třídy orgánových systémů podle následující konvence jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků u pacientů s PFIC Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek podle databáze MedDRA Gastrointestinální poruchy Velmi časté průjema, zvracení, bolest břichab, Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté zvýšená hladina bilirubinu v krvi, zvýšená hladina ALT Časté hepatomegalie, zvýšená hladina AST Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté deficit vitaminu D Časté deficit vitaminu E Na základě kombinované frekvence průjmu, hemoragického průjmu a řídké stolice Zahrnuje bolest horní poloviny břicha a bolest dolní poloviny břicha. ALT = alaninaminotransferáza AST = aspartátaminotransferáza

a

b

Popis vybraných nežádoucích účinků Gastrointestinální nežádoucí účinky V klinických studiích byl průjem nejčastějším gastrointestinálním nežádoucím účinkem. Nežádoucí účinky typu průjmu, hemoragického průjmu a řídké stolice měly krátké trvání, přičemž většina příhod trvala ≤ 5 dní. Většina případů průjmu byla mírné až střední intenzity a nebyla závažná. Snížení dávky, přerušení a ukončení léčby z důvodu průjmu bylo hlášeno u několika pacientů, kteří vyžadovali intravenózní nebo perorální rehydrataci kvůli průjmu (viz bod 4.4). Dalšími často hlášenými gastrointestinálními poruchami byly zvracení a bolest břicha (zahrnující bolest horní a dolní poloviny břicha), všechny nezávažné, mírné až střední intenzity a obecně nevyžadující úpravu dávky. Poruchy jater a žlučových cest Nejčastějšími jaterními nežádoucími účinky byly zvýšení hladin bilirubinu, AST a ALT v krvi. Většina z nich byla mírné až střední závažnosti. U pacientů s PFIC léčených odevixibátem bylo zaznamenáno přerušení léčby z důvodu zvýšení jaterních testů. Většina odchylek v hodnotách hladin ALT, AST a bilirubinu také souvisela se základním onemocněním a stejně tak i s intermitentními souběžnými virovými nebo infekčními onemocněními, která jsou běžná u pacientů v daném věku. Doporučuje se proto monitorování jaterních testů (viz bod 4.4). Poruchy metabolismu a výživy Vzhledem ke sníženému uvolňování žlučových kyselin do střeva a malabsorpci je u pacientů s PFIC riziko nedostatku vitaminů rozpustných v tucích (viz bod 4.4). Během dlouhodobé léčby odevixibátem bylo pozorováno snížení hladin vitaminů; většina těchto pacientů reagovala na vhodnou suplementaci vitaminů. Tyto příhody byly mírné intenzity a nevedly k ukončení léčby odevixibátem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování může vést k symptomům, které vznikají na základě zesílených známých farmakodynamických účinků léčivého přípravku, zejména k průjmu a gastrointestinálním účinkům.

Maximální dávka podávaná zdravým subjektům v klinických studiích byla 10 000 μg odevixibátu v jedné dávce, bez jakýchkoli nežádoucích následků. V případě předávkování je třeba zahájit symptomatickou léčbu pacienta a dle potřeby zavést podpůrná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii onemocnění žlučových cest ATC kód: A05AX05 Mechanismus účinku Odevixibát je silný reverzibilní selektivní inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT). Farmakodynamické účinky Odevixibát působí lokálně v distálním ileu, kde snižuje zpětné vychytávání žlučových kyselin a zvyšuje clearance žlučových kyselin přes tlusté střevo, což vede ke snížení koncentrace žlučových kyselin v séru. Rozsah redukce žlučových kyselin v séru nekoreluje se systémovou farmakokinetikou. Klinická účinnost Účinnost přípravku Bylvay u pacientů s PFIC byla hodnocena ve dvou klinických hodnoceních fáze 3 a ve studii fáze 2 ke stanovení dávky ((A4250-003) u pediatrických pacientů cholestatickým onemocněním jater včetně PFIC. Studie A4250-005 bylo 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované hodnocení provedené u 62 pacientů s potvrzenou diagnózou PFIC typu 1 nebo 2. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 pro placebo nebo 40 nebo 120 µg odevixibátu/kg/den a stratifikováni podle typu PFIC (1 či 2) a věku (6 měsíců až 5 let, 6 až 12 let a 13 až ≤ 18 let). Pacienti s patologickými variantami genu ABCB11, u kterých je predikována kompletní absence proteinu BSEP, a pacienti s hodnotami ALT > 10 × ULN nebo bilirubinu > 10 × ULN byli vyloučeni. U 13 % pacientů byl proveden předchozí chirurgický výkon na žlučových cestách. Pacienti, kteří dokončili studii A4250-005, byli způsobilí k zařazení do studie A4250-008, otevřeného 72týdenního prodlouženého hodnocení. Celkem bylo do studie A4250-008 zařazeno 116 pacientů, což zahrnovalo 37 pacientů, kteří dostávali odevixibát ve studii A4250-005, a 79 dosud neléčených pacientů. Výsledky pro studii A4250-005 byly analyzovány a sloučeny pro studie A4250-005 a A4250-008, což představuje 96 týdnů léčby u pacientů, kteří dokončili léčbu odevixibátem v obou studiích. Primárním cílovým ukazatelem studií A4250-005 a A4250-008 byl podíl pacientů s minimálně 70% snížením hladin žlučových kyselin v séru nalačno nebo podíl pacientů, kteří dosáhli v týdnu 24 hladiny ≤ 70 µmol/l. Sekundárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů s pozitivním hodnocením pruritu během 24týdenního léčebného období. Hodnocení bylo založeno na výsledku hlášeném pozorovatelem (ObsRO). Pozitivním hodnocením pruritu bylo skóre ≤ 1 nebo zlepšení o minimálně 1 bod oproti výchozí hodnotě. Hodnocení pruritu bylo prováděno ráno a večer s použitím pětibodové škály (0 – 4). Další sekundární cílové ukazatele zahrnovaly změny mezi výchozí hodnotou a koncem léčby v oblasti růstu, spánkových parametrů (dle ObsRO) a hladiny ALT. Medián (rozmezí) věku pacientů ve studii A4250-005 byl 3,2 (0,5 až 15,9) let; 50 % jedinců bylo mužského pohlaví a 84 % bělochů. Z pacientů jich 27 % mělo PFIC typu 1 a 73 % PFIC typu 2. Při vstupu do studie bylo 81 % pacientů léčeno UDCA, 66 % rifampicinem a 89 % UDCA a/nebo rifampicinem. Při vstupu do studie mělo dle klasifikace Childa a Pugha 66 % pacientů mírnou poruchu funkce jater a 34 % pacientů středně těžkou poruchu funkce jater. Výchozí průměrná hodnota (SD) 9

eGFR byla 164 (30,6) ml/min/1,73 m2. Výchozí průměrné hodnoty (SD) ALT, AST a bilirubinu byly 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l, respektive 3,2 (3,57) mg/dl. Výchozí průměrné hodnoty (SD) skóre pruritu (rozsah: 0 – 4) a hladin žlučových kyselin v séru byly u pacientů léčených odevixibátem (2,9 [0,089], respektive 252,1 [103,0] µmol/l) podobné jako u pacientů léčených placebem (3,0 [0,143], respektive 247,5 [101,1] µmol/l). Demografické a výchozí charakteristiky sloučené populace fáze 3 byly obecně v souladu s populací studie A4250-005. Třicet šest (30 %) pacientů mělo PFIC typu 1, 70 (58 %) mělo PFIC typu 2; 7 (6 %) mělo PFIC typu 3, 4 (3 %) mělo epizodickou formu PFIC a 2 (2 %) měli jeden PFIC typu 4 a druhý PFIC typu 6. Tabulka 4 ukazuje výsledné porovnání odevixibátu a placeba ze studie A4250-005, pokud jde o klíčové výsledky účinnosti. Tyto údaje jsou za 24týdenní období léčby zobrazeny graficky na obrázku 1 (žlučové kyseliny v séru) a na obrázku 2 (skóre škrábání). Tabulka 4: Porovnání klíčových výsledků z hlediska účinnosti u odevixibátu oproti placebu za 24týdenní období léčby u pacientů s PFIC ve studii A4250-005 Odevixibát Cílový ukazatel Placebo 40 µg/kg/den 120 µg/kg/den Celkem účinnosti (n = 20) (n = 23) (n = 19) (n = 42) Podíl pacientů se snížením žlučových kyselin v séru na konci léčby (respondéřia) n (%) 0 10 (43,5) 4 (21,1) 14 (33,3) (95% CI) (0,00; 16,84) (23,19; 65,51) (6,05; 45,57) (19,57; 49,55) Rozdíl v podílu oproti 0,44 0,21 0,33 placebu (0,22; 0,66) (0,02; 0,46) (0,09; 0,50) (95% CI) Jednostranná p0,0015 0,0174 0,0015 hodnotab Podíl pozitivních posouzení pruritu po dobu léčby Podíl 28,74 58,31 47,69 53,51 Rozdíl v podílu (SE) 28,23 (9,18) 21,71 (9,89) 24,97 (8,24) oproti placebu (95% (9,83; 46,64) (1,87; 41,54) (8,45; 41,49) CI)c a Respondéři byli definováni jako pacienti, u kterých došlo alespoň k 70% snížení koncentrace žlučových kyselin v séru oproti výchozí hodnotě nebo k dosažení hladiny ≤ 70 µmol/l. b Na základě Cochran-Mantel-Haenszelova testu stratifikovaného podle typu PFIC. P-hodnoty pro dávkové skupiny jsou upraveny na multiplicitu. c Na základě metody nejmenších čtverců z analýzy modelu kovariance s výchozím skóre pruritu v denních a nočních hodinách jako kovariátami a léčebnou skupinou a stratifikačními faktory (typem PFIC a věkovou kategorií) jako fixními efekty.

Obrázek 1: Průměrná (±SE) změna koncentrace žlučových kyselin v séru (µmol/l) proti výchozí hodnotě v čase Placebo n = 20

Odevixibát 40 μg/kg/den n = 23

Odevixibát 120 μg/kg/den n = 19

Týdny 12

Odevixibát všechny dávky n = 42

Průměr (SE) změny oproti Mean (SE) of Change výchozí hodnotě from Baseline

100 50 0 -50 -100 -150 -200 -250 0

Weeks Počet pacientů 20 Placebo

120 µg/kg/den 19

Všechny dávky

40 µg/kg/den

Obrázek 2: Průměrná (±SE) změna skóre závažnosti pruritu (škrabání) proti výchozí hodnotě v čase Odevixibát 40 μg/kg/den n = 23

Průměr změny oproti Mean(SE) (SE) of Change výchozí hodnotě from Baseline

Placebo n = 20

Odevixibát 120 μg/kg/den n = 19

Odevixibát všechny dávky n = 42

0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 0

10 11 Týdny 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Weeks Počet pacientů Placebo

40 µg/kg/den

120 µg/kg/den 19 19 19 19 19 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 14 Všechny 42 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31 dávky

V souladu s výsledky u snížení pruritu (škrabání) odevixibát snížil procento dní, kdy pacienti vyžadují úlevu od svědění, a pacienti méně často vyžadovali pomoc při usínání a po méně dní potřebovali spát v blízkosti pečující osoby. Léčba odevixibátem také vedla ke zlepšení výsledků jaterních funkčních testů oproti výchozí hodnotě (tabulka 5). Prezentován je také účinek odevixibátu na parametry růstu po dobu 24 týdnů.

Tabulka 5: Porovnání výsledné účinnosti z hlediska růstu a jaterních biochemických parametrů u odevixibátu oproti placebu po dobu 24 týdnů léčby u pacientů s PFIC ve studii A4250-005 Odevixibát Cílový ukazatel Placebo 40 µg/kg/den 120 µg/kg/den Celkem účinnosti (n = 20) (n = 23) (n = 19) (n = 42) Alaninaminotransferáza (U/l) (průměr [SE]) Výchozí hodnota 76,9 (12,57) 127,7 (34,57) 89,1 (19,95) 110,2 (20,96) Změna do týdne 24 3,7 (4,95) -27,9 (17,97) -25,3 (22,47) -26,7 (13,98) Průměrný rozdíl oproti -14,8 (16,63) -14,9 (17,25) -14,8 (15,05) placebu (95% CI)a (-48,3; 18,7) (-49,6; 19,9) (-45,1; 15,4) Aspartátaminotransferáza (U/l) (průměr [SE]) Výchozí hodnota 90,2 (11,59) 114,2 (17,24) 96,0 (16,13) 106,0 (11,87) Změna do týdne 24 4,7 (5,84) -36,7 (12,21) -27,0 (19,42) -32,1 (11,02) Celkový bilirubin (µmol/l) (průměr [SE]) Výchozí hodnota 53,3 (12,97) 52,2 (10,13) 57,0 (18,05) 54,4 (9,75) Změna do týdne 24 -9,6 (15,16) -23,7 (9,23) -19,3 (13,62) -21,7 (7,92) Z-skóre pro výšku (průměr [SE]) Výchozí hodnota -2,26 (0,34) -1,45 (0,27) -2,09 (0,37) -1,74 (0,23) Změna do týdne 24 -0,16 (0,10) 0,05 (0,11) 0,00 (0,16) 0,03 (0,09) Průměrný rozdíl oproti 0,32 (0,16) 0,15 (0,17) 0,24 (0,14) a placebu (95% CI) (0,00; 0,65) (-0,18; 0,48) (-0,05; 0,53) Z-skóre pro hmotnost (průměr [SE]) Výchozí hodnota -1,52 (0,32) -0,74 (0,27) -1,19 (0,35) -0,94 (0,21) Změna do týdne 24 0,10 (0,10) 0,29 (0,11) 0,15 (0,12) 0,22 (0,08) Průměrný rozdíl oproti 0,28 (0,14) 0,08 (0,15) 0,18 (0,13) placebu (95% CI)a (-0,01; 0,57) (-0,22; 0,37) (-0,08; 0,44) Na základě metody nejmenších čtverců ze smíšeného modelu pro opakovaná měření (MMRM) s výchozí hodnotou jako kovariátou a léčebnou skupinou, návštěvou, interakcí léčba-návštěva, interakcí léčba-výchozí hodnota a stratifikačními faktory (typem PFIC a věkovou kategorií) jako fixními efekty. a

V souhrnné analýze hodnocení fáze 3 byl medián trvání expozice u 121 pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku odevixibátu, 102,0 týdne. Ze 121 pacientů 87 (72 %) dostalo ≥72 týdnů léčby odevixibátem. V týdnu 24 reagovalo 36 % pacientů změnou žlučových kyselin v séru (n=112); tento účinek přetrvával v týdnu 72, kdy reagovalo změnou žlučových kyselin v séru 44 % pacientů (n=85). Skóre pruritu se konzistentně zlepšilo o 63,5 % v týdnu 24 (n=102) a o 72,3 % v týdnu 72 (n=76). Míra pacientů reagujících změnou žlučových kyselin v séru v týdnu 72 byla 25 % (7 z 28 pacientů) u pacientů s PFIC1, 49 % (22 ze 45) u pacientů s PFIC2 a 67 % (8 z 12) u pacientů s jinými typy PFIC. Pozitivní hodnocení svědění pacientem po dobu 72 týdnů bylo podobné u pacientů s PFIC1 (n=24) a PFIC2 (n=43), s mírou odpovědi 69 %, respektive 70 %. V podskupině pacientů s jinými typy PFIC (PFIC3, PFIC4, PFIC6 a epizodické PFIC, n=9) bylo 91 % respondérů. Průměrné (SD) změny od výchozích hodnot ALT, AST a celkového bilirubinu v týdnu 72 ve sloučené skupině fáze 3 byly -25,88 (119,18) U/l (n=78) pro ALT, -9,38 (69,279) U/l (n=79) pro AST a -25,65 (120,708) µmol/l (1,50 mg/dl) (n=79) pro bilirubin v séru. Výsledky pro GGT byly proměnlivé. Během dlouhodobé léčby odevixibátem bylo pozorováno konzistentní a podstatné zlepšení růstu. Průměrné z-skóre pro výšku a tělesnou hmotnost se v týdnu 72 zlepšilo na -1,26 pro výšku a -0,75 pro tělesnou hmotnost, což představuje průměrné (SD) změny 0,44 (0,705) (n=76) pro výšku a 0,42 (0,762) (n=77) pro tělesnou hmotnost.

Výjimečné okolnosti Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Odevixibát se po perorálním podání absorbuje minimálně; absolutní data o biologické dostupnosti nejsou k dispozici a odhadovaná relativní biologická dostupnost je < 1 %. Vrcholové koncentrace odevixibátu v plazmě (C max ) bylo dosaženo za 1 až 5 hodin. Simulované hodnoty C max u pediatrické populace pacientů s PFIC pro dávku 40 a 120 µg/kg/den jsou 0,211 ng/ml, respektive 0,623 ng/ml, a hodnoty AUC činí 2,26 ng × h/ml, respektive 5,99 ng × h/ml. Při podávání ve formě jedné dávky denně dochází k minimální kumulaci odevixibátu. Vliv stravy Systémová expozice odevixibátu nepredikuje účinnost. Dávku tedy není nutné upravovat z hlediska účinků stravy. Souběžné podání stravy s vysokým obsahem tuků (800 – 1 000 kalorií s přibližně 50 % celkového kalorického obsahu stravy z tuků) vedlo oproti podání za podmínek nalačno ke snížení hodnoty C max o 72 % a hodnoty AUC 0-24 o 62 %. Byl-li odevixibát nasypán na jablečné pyré, bylo pozorováno snížení hodnot C max o 39 % a AUC 0-24 o 36 % oproti podání za podmínek nalačno. Při zvážení chybějícího PK/PD vztahu a vzhledem k nutnosti vysypat obsah tobolky s odevixibátem u mladších dětí do jídla lze odevixibát podávat s jídlem. Distribuce Odevixibát se z více než 99 % váže na lidské plazmatické proteiny. Průměrný zdánlivý distribuční objem (V/F) upravený na tělesnou hmotnost u pediatrických pacientů při režimech dávkování 40 a 120 µg/kg/den je 40,3, respektive 43,7 l/kg. Biotransformace Odevixibát se u lidí metabolizuje minimálně. Eliminace Po podání jednorázové perorální dávky 3 000 µg radioaktivně značeného odevixibátu zdravým dospělým bylo ve stolici průměrně vyloučeno 82,9 % podané dávky; močí bylo vyloučeno méně než 0,002 %. Více než 97 % radioaktivity ze stolice bylo určeno jako nezměněný odevixibát. Zdánlivá celková clearance CL/F normalizovaná na průměrnou tělesnou hmotnost u pediatrických pacientů s režimy dávkování 40 a 120 µg/kg/den je 26,4, respektive 23,0 l/kg/h a průměrný poločas přibližně 2,5 hodiny. Linearita/nelinearita Hodnoty C max a AUC 0-t se zvyšovaly s rostoucí dávkou proporcionálně, nicméně z důvodu vysoké variability mezi jedinci na úrovni přibližně 40 % není možné odhadnout dávkovou proporcionalitu přesně. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy V souladu s mechanismem a místem působení odevixibátu v gastrointestinálním traktu nebyl pozorován vztah mezi systémovou expozicí a klinickým účinkem. Nemohl být stanoven ani vztah dávka-odpověď pro zkoumané dávkové rozmezí 10 – 200 µg/kg/den a PD parametry C4 a FGF19. 13

Zvláštní skupiny pacientů Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice odevixibátu na základě věku, pohlaví nebo rasy. Porucha funkce jater U většiny pacientů s PFIC se projevuje určitý stupeň poruchy funkce jater z důvodu tohoto onemocnění. Jaterní metabolismus odevixibátu není hlavní součástí eliminace odevixibátu. Analýza údajů z placebem kontrolované studie u pacientů s PFIC typů 1 a 2 neprokázala klinicky významný vliv lehké poruchy funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku odevixibátu. Ačkoli byly u pediatrických pacientů s PFIC s poruchou funkce jater třídy B dle Childa a Pugha hodnoty CL/F upravené na tělesnou hmotnost nižší a hodnota V/F upravená na tělesnou hmotnost vyšší než u zdravých subjektů, bezpečnostní profil byl mezi skupinami pacientů srovnatelný. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) nebyli zkoumáni. Porucha funkce ledvin Od pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou údaje k dispozici, ale zdá se, že vliv poruchy funkce ledvin je malý z důvodu nízké systémové expozice a vzhledem k tomu, že odevixibát není vylučován močí. Studie in vitro Ve studiích in vitro odevixibát při klinicky významných koncentracích neinhiboval CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6, projevil se ale jako inhibitor CYP3A4/5. Odevixibát neinhibuje transportéry P-gp, protein rezistence ke karcinomu prsu (BCRP), transportér organických aniontů (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportér organických kationtů (OCT2), transportér mnohočetné lékové a toxinové extruze (MATE1 nebo MATE2-K). Odevixibát není substrátem BCRP. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických hodnoceních, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití: Reprodukční a vývojová toxicita U březích králíků New Zealand White byl pozorován předčasný porod / potrat u dvou králíků, kteří dostávali během období fetální organogeneze odevixibát při expozici odpovídající ≥ 2,3násobku předpokládané klinické expozice (na základě celkové hodnoty odevixibátu v plazmě AUC 0-24 ). U všech dávkových skupin bylo pozorováno snížení tělesné hmotnosti matek a snížení příjmu potravy (přechodné při expozici odpovídající 1,1násobku předpokládané dávky). Počínaje expozicí, která byla 1,1násobkem klinické expozice u člověka (na základě celkové hodnoty odevixibátu v plazmě AUC 0-24 ), byly u 7 plodů (1,3 % všech plodů samic exponovaných odevixibátu) ve všech dávkových skupinách zjištěny kardiovaskulární defekty (např. ventrikulární divertikl, malá komora a dilatovaný aortální oblouk). Tyto malformace nebyly pozorovány při podání odevixibátu březím potkanům. Z důvodů těchto zjištění u králíků nelze vyloučit účinek odevixibátu na kardiovaskulární vývoj. Odevixibát neměl ve studiích u potkanů při expozici, která byla 133násobkem předpokládané klinické expozice (na základě celkové hodnoty odevixibátu v plazmě AUC 0-24 ), žádný vliv na reprodukční funkci, fertilitu, embryofetální vývoj ani prenatální/postnatální vývoj, a to včetně mladých jedinců (expozice 63násobku předpokládané expozice u člověka). 14

Není k dispozici dostatečné množství údajů o vylučování odevixibátu do mateřského mléka u zvířat. Přítomnost odevixibátu v mateřském mléce nebyla ve studiích na zvířatech měřena. Ve studiích pre- i postnatální toxicity u potkanů byla prokázána expozice u potomstva kojících samic (3,2 – 52,1 % koncentrace odevixibátu v plazmě kojících samic). Je tedy možné, že odevixibát je přítomen v mateřském mléce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza Ph.Eur Obal tobolky Bylvay 200 µg a 600 µg tvrdé tobolky Hypromelóza Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) Bylvay 400 µg a 1 200 µg tvrdé tobolky Hypromelóza Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Inkoust na potisk Šelak Propylenglykol Černý oxid železitý (E172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem s indikací neoprávněné manipulace a odolným vůči manipulaci dětmi. Velikost balení: 30 tvrdých tobolek

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Francie REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

8. EU/1/21/1566/001

EU/1/21/1566/002 EU/1/21/1566/003 EU/1/21/1566/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. července 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.