Brukinsa 80 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

BRUKINSA 80 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 80 mg zanubrutinibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka). Bílá až téměř bílá tvrdá tobolka o délce 22 mm, označená černým nápisem „ZANU 80“

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek BRUKINSA je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií (WM), kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu, nebo v první linii k léčbě pacientů nevhodných pro chemoimunoterapii. Přípravek BRUKINSA je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s lymfomem marginální zóny (MZL), kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu na bázi protilátky anti-CD20. Přípravek BRUKINSA je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL). Přípravek BRUKINSA je indikován v kombinaci s obinutuzumabem k léčbě dospělých pacientů s refrakterním nebo relabovaným folikulárním lymfomem (FL), kteří podstoupili alespoň dvě předchozí systémové léčby. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba tímto léčivým přípravkem má být zahájena a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s použitím protinádorových léčivých přípravků. Dávkování Doporučená celková denní dávka zanubrutinibu je 320 mg. Denní dávku je možné užívat jednou denně (čtyři tobolky 80 mg) nebo rozdělenou do dvou dávek po 160 mg (dvě tobolky 80 mg). Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Přípravek BRUKINSA v kombinaci s obinutuzumabem Zanubrutinib musí být podáván před infuzí obinutuzumabu. Doporučená dávka obinutuzumabu je 1 000 mg intravenózně 1., 8. a 15. den 1. cyklu a 1. den každého 28denního cyklu od 2. do 6. cyklu. Podle posouzení lékaře může být obinutuzumab podán v dávce 100 mg 1. den a 900 mg 2. den 1. cyklu místo dávky 1 000 mg 1. den 1. cyklu. Může být předepsána udržovací dávka obinutuzumabu (jedna infuze každé dva měsíce po dobu až dvou let). Další informace o dávkování, včetně premedikace před každou infuzí, jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pro obinutuzumab. Úpravy dávky z důvodu nežádoucích účinků Doporučené úpravy dávky zanubrutinibu z důvodu nežádoucích účinků 3. nebo vyššího stupně jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky z důvodu nežádoucích účinků Nežádoucí účinek Nehematologické toxicity ≥ 3. stupně

Výskyt nežádoucího účinku První

Febrilní neutropenie ≥ 3. stupně Trombocytopenie 3. stupně s významným krvácením

Druhý

Neutropenie 4. stupně (trvající > 10 po sobě následujících dnů)

Třetí

Trombocytopenie 4. stupně (trvající > 10 po sobě následujících dnů)

Čtvrtý

Úprava dávky (Počáteční dávka: 320 mg jednou denně nebo 160 mg dvakrát denně) Přerušte podávání přípravku BRUKINSA. Jakmile toxicita odezní na ≤ 1. stupeň nebo na výchozí stupeň: Začněte znovu podávat přípravek v dávce 320 mg jednou denně nebo 160 mg dvakrát denně. Přerušte podávání přípravku BRUKINSA. Jakmile toxicita odezní na ≤ 1. stupeň nebo na výchozí stupeň: Začněte znovu podávat přípravek v dávce 160 mg jednou denně nebo 80 mg dvakrát denně. Přerušte podávání přípravku BRUKINSA. Jakmile toxicita odezní na ≤ 1. stupeň nebo na výchozí stupeň: Začněte znovu podávat přípravek v dávce 80 mg jednou denně. Ukončete podávání přípravku BRUKINSA.

Asymptomatická lymfocytóza nemá být považována za nežádoucí účinek a tito pacienti mají pokračovat v užívání přípravku BRUKINSA. Informace o úpravě dávky obinutuzumabu v případě nežádoucích účinků jsou uvedeny v SmPC pro obinutuzumab. Úpravy dávky z důvodu současně aplikované léčby Úpravy dávky při užívání inhibitorů nebo induktorů CYP3A (viz body 4.4, 4.5 a 5.2): Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky při souběžném podávání s jinými léčivými přípravky CYP3A Inhibice

Souběžně podávaný lék Silný inhibitor CYP3A (např. posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir)

Doporučená dávka 80 mg jednou denně

CYP3A

Indukce

Souběžně podávaný lék Středně silný inhibitor CYP3A (např. erythromycin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grapefruitová šťáva, sevillské pomeranče) Silný induktor CYP3A (např. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná) Středně silný induktor CYP3A (např. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin)

Doporučená dávka 160 mg dvakrát denně nebo 80 mg dvakrát denně Nepoužívejte k souběžné léčbě s těmito přípravky; zvažte alternativní látky se slabší indukcí CYP3A

Vynechaná dávka Nemá se užívat dvojitá dávka jako náhrada za zapomenutou dávku. Pokud pacient neužije dávku v plánovaný čas, má užít příští dávku podle normálního plánu. Zvláštní populace Starší osoby U starších pacientů (ve věku ≥ 65 let) nejsou zapotřebí žádné specifické úpravy dávky. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl ≥30 ml/min podle odhadu s použitím Cockcroft-Gaultovy metody) se nedoporučuje provádět žádné úpravy dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min) a v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD; end-stage renal disease) (n = 12) je k dispozici pouze omezené množství údajů. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min.) nebo na dialýze je nutno sledovat výskyt nežádoucích účinků (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Úpravy dávky nejsou nutné u pacientů s mírnou (třída A podle Childa a Pugha) nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha). V klinických studiích přípravku BRUKINSA byli léčeni pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Doporučená dávka přípravku BRUKINSA u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) je 80 mg perorálně dvakrát denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla hodnocena bezpečnost přípravku BRUKINSA. U těchto pacientů je nutno bedlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku BRUKINSA u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek BRUKINSA je určen pro perorální užívání. Tvrdé tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Pacienty je nutné instruovat, aby polykali tobolky vcelku, zapíjeli je vodou, a aby je neotvírali, nelámali ani nekousali. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení U pacientů léčených přípravkem BRUKINSA se vyskytly závažné a fatální hemoragické příhody. U pacientů byl hlášen výskyt krvácivých příhod 3. nebo vyššího stupně, včetně intrakraniálního a gastrointestinálního krvácení, hematurie a hemotoraxu (viz bod 4.8). U pacientů s hematologickými malignitami docházelo ke krvácivým příhodám jakéhokoli stupně, včetně purpury a petechie. Mechanismus krvácivých příhod dosud není zcela jasný. U pacientů podstupujících antiagregační nebo antikoagulační léčbu může přípravek BRUKINSA zvyšovat riziko krvácení a je proto u nich nutno sledovat známky krvácení. Úprava dávky dle doporučení může být nutná při výskytu nežádoucích účinků 3. nebo vyššího stupně (viz bod 4.2). Současně s přípravkem BRUKINSA nemá být podáván warfarin nebo další antagonisté vitaminu K. U pacientů je nutno sledovat známky a příznaky krvácení a je třeba sledovat celkový krevní obraz. Je nutno zvážit rizika a přínosy antikoagulační nebo antiagregační léčby při podávání společně s přípravkem BRUKINSA. Je nutno zvážit poměr přínosů a rizik vysazení zanubrutinibu na 3 až 7 dnů před operací a po operaci v závislosti na typu operace a riziku krvácení. Infekce U pacientů léčených přípravkem BRUKINSA se vyskytly fatální a nefatální infekce (včetně bakteriálních, virových nebo mykotických infekcí nebo sepse) a oportunní infekce (např. herpetické virové infekce, kryptokokové infekce, aspergilóza a pneumocystóza). U pacientů se vyskytly infekce 3. nebo vyššího stupně (viz bod 4.8). Nejčastější infekcí 3. nebo vyššího stupně byla pneumonie. Vyskytly se rovněž infekce způsobené reaktivací viru hepatitidy B (HBV). Před začátkem léčby přípravkem BRUKINSA je nutné u pacientů zjistit výskyt HBV. U pacientů, u kterých byl test na HBV pozitivní nebo u kterých je pozitivní sérologie hepatitidy B se před začátkem léčby doporučuje konzultace s lékařem specializovaným na onemocnění jater. Pacienty je nutné sledovat a zajistit zdravotní standardy pro prevenci reaktivace hepatitidy B. Zvažte možnosti profylaxe podle standardní péče u pacientů s vyšším rizikem infekce. Sledujte u pacientů případné známky a příznaky infekce a poskytněte jim příslušnou léčbu. Cytopenie U pacientů léčených přípravkem BRUKINSA byl na základě laboratorních měření hlášen výskyt cytopenií 3. nebo 4. stupně, včetně neutropenie, trombocytopenie a anemie (viz bod 4.8). Během léčby je nutné sledovat jednou měsíčně celkový krevní obraz (viz bod 4.2). Druhé primární malignity U pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem BRUKINSA se vyskytly druhé primární malignity, včetně nekožního karcinomu. Nejčastějšími druhými primárními malignitami byly karcinomy kůže (bazocelulární karcinom a dlaždicobuněčný karcinom kůže). Je nutno doporučit pacientům, aby používali ochranu před sluncem. Fibrilace a flutter síní U pacientů léčených přípravkem BRUKINSA, zejména u pacientů s rizikovými faktory srdečních komplikací, hypertenzí a akutními infekcemi a u starších pacientů (≥ 65 let), se vyskytla fibrilace síní a flutter síní. Je nutno sledovat známky a příznaky fibrilace síní a flutteru síní a poskytnout pacientům léčbu podle potřeby.

5. Syndrom nádorového rozpadu

Při léčbě zanubrutinibem v monoterapii byl méně často hlášen syndrom nádorového rozpadu, zejména u pacientů, kteří byli léčeni pro chronickou lymfocytární leukemii (CLL) (viz bod 4.8). Je nutno zhodnotit relevantní rizika (např. vysokou nádorovou zátěž nebo hladinu kyseliny močové v krvi) a přijmout příslušná opatření. Pacienty je nutno pečlivě sledovat a podle potřeby léčit. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během užívání přípravku BRUKINSA používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Přípravek BRUKINSA obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Zanubrutinib je primárně metabolizován enzymem 3A cytochromu P450 (CYP3A). Látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace zanubrutinibu Souběžné užívání přípravku BRUKINSA a léčivých přípravků silně nebo středně silně inhibujících CYP3A může zvyšovat expozici zanubrutinibu. Silné inhibitory CYP3A Souběžné podávání více dávek itrakonazolu (silný inhibitor CYP3A) zvyšovalo u zdravých dobrovolníků Cmax zanubrutinibu 2,6násobně a AUC 3,8násobně. Souběžné podávání více dávek silných inhibitorů CYP3A, vorikonazolu a klarithromycinu, vedlo u pacientů s malignitami B-buněk ke zvýšení expozic zanubrutinibu 3,30násobně resp. 1,92násobně pro dávkově normalizovanou AUC024h a 3,29násobně resp. 2,01násobně pro dávkově normalizovanou Cmax. Pokud je nutné užívat silné inhibitory CYP3A (např. posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), snižte po dobu užívání inhibitoru dávku přípravku BRUKINSA na 80 mg (jedna tobolka). Pacienty je nutno pečlivě sledovat z hlediska toxicity a podle potřeby se řídit doporučením pro úpravu dávky (viz bod 4.2). Středně silné inhibitory CYP3A Souběžné podávání více dávek středně silných inhibitorů CYP3A, flukonazolu a diltiazemu, vedlo u pacientů s malignitami B-buněk ke zvýšení expozic zanubrutinibu 1,88násobně resp. 1,62násobně pro dávkově normalizovanou AUC0-24h a 1,81násobně resp. 1,62násobně pro dávkově normalizovanou Cmax. Pokud je nutné užívat středně silné inhibitory CYP3A (např. erythromycin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grapefruitový džus, sevillské pomeranče), je nutno snížit po dobu užívání inhibitoru dávku přípravku BRUKINSA na 160 mg (dvě tobolky). Pacienty je nutno pečlivě sledovat z hlediska toxicity a podle potřeby se řídit doporučením pro úpravu dávky (viz bod 4.2).

6. Mírné inhibitory CYP3A

Simulace při užití nalačno naznačují, že mírné inhibitory CYP3A (např. cyklosporin a fluvoxamin) mohou zvyšovat AUC zanubrutinibu <1,5násobně. Při užívání v kombinaci s mírnými inhibitory není vyžadována úprava dávky. Pacienty je nutno pečlivě sledovat z hlediska toxicity a podle potřeby se řídit doporučením pro úpravu dávky. Látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace zanubrutinibu Souběžné používání zanubrutinibu a silných nebo středně silných induktorů CYP3A může snižovat plazmatické koncentrace zanubrutinibu. Induktory CYP3A Souběžné podávání více dávek rifampicinu (silný induktor CYP3A) snižovalo u zdravých subjektů Cmax zanubrutinibu o 92 % a AUC o 93 %. Souběžné podávání vice dávek rifabutinu (středně silný induktor CYP3A) snižovalo u zdravých subjektů Cmax zanubrutinibu o 48 % a AUC o 44 %. Je nutno se vyhnout souběžnému užívání zanubrutinibu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A (viz bod 4.2). Mírné induktory CYP3A je možné s opatrností užívat během léčby přípravkem BRUKINSA. Látky snižující hladinu žaludeční kyseliny Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice zanubrutinibu při souběžném podávání s látkami snižujícími hladinu žaludeční kyseliny (inhibitory protonové pumpy, antagonisty receptoru H2). Látky, jejichž plazmatické koncentrace se mohou vlivem zanubrutinibu měnit. Zanubrutinib je mírný induktor CYP3A a CYP2C19. Souběžné užívání zanubrutinibu může snižovat plazmatické koncentrace těchto substrátů léčivých přípravků. Substráty CYP3A Souběžné podávání více dávek zanubrutinibu snižovalo Cmax midazolamu (substrátu CYP3A) o 30 % a AUC o 47 %. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou metabolizovány CYP3A (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, quinidin, sirolimus a tacrolimus) je nutno užívat s opatrností, protože zanubrutinib může snižovat plazmatické expozice těchto léčivých přípravků. Substráty CYP2C19 Souběžné podávání více dávek zanubrutinibu snižovalo Cmax omeprazolu (substrátu CYP2C19) o 20 % a AUC o 36 %. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou metabolizovány CYP2C19 (např. S-mefenytoin) je nutno užívat s opatrností, protože zanubrutinib může snižovat plazmatické expozice těchto léčivých přípravků. Souběžné podávání s transportními substráty/inhibitory Souběžné podávání více dávek zanubrutinibu snižovalo Cmax digoxinu (substrátu P-gp) o 34 % a AUC o 11 %. Při souběžném podávání se zanubrutinibem nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice rosuvastatinu (substrát BCRP). Při souběžném podávání perorálních P-gp substrátů s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin) je nutná opatrnost, protože zanubrutinib může zvyšovat jejich koncentrace. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen

7. Na základě nálezů u zvířat může BRUKINSA při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu

(viz bod 5.3). Ženy se během užívání přípravku BRUKINSA a po dobu do jednoho měsíce po ukončení léčby mají vyhnout otěhotnění. Ženy ve fertilním věku proto musí během užívání přípravku BRUKINSA a po dobu do jednoho měsíce po ukončení terapie používat vysoce účinnou antikoncepci. V současné době není známo, zda zanubrutinib může snížit účinnost hormonální antikoncepce, a proto ženy užívající hormonální antikoncepci mají přidat i bariérovou metodu. U žen ve fertilním věku se před zahájením léčby doporučuje provést těhotenský test Těhotenství Přípravek BRUKINSA se nemá během těhotenství používat. Údaje o podávání zanubrutinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení Není známo, zda se zanubrutinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka, nebyly prováděny žádné neklinické studie. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Brukinsa přerušeno. Fertilita Nebyl zaznamenán žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů, avšak byly zaznamenány morfologické abnormality ve spermatu a vyšší postimplantační ztráty při dávce 300 mg/kg/den (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek BRUKINSA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů užívajících přípravek BRUKINSA byla hlášena únava, závratě a astenie, což je nutno vzít v úvahu při hodnocení schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Zanubrutinib v monoterapii Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky (≥ 20 %) léčby zanubrutinibem v monoterapii byly infekce horních cest dýchacích§ (36 %), podlitiny§ (32 %), krvácení/hematom§ (30 %), neutropenie§ (30 %), muskuloskeletální bolest§ (27 %), vyrážka§ (25 %), pneumonie§ (24 %), průjem (21 %) a kašel§ (21 %) (tabulka 3). Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyššího (> 3 %) léčby zanubrutinibem v monoterapii byly neutropenie§ (21 %), pneumonie§ (14 %), hypertenze (8 %), trombocytopenie§ (6 %), anemie (6 %) a krvácení/hematom§ (4 %). Z důvodu nežádoucích účinků ukončilo léčbu 4,8 % pacientů z 1 550 pacientů léčených zanubrutinibem. Nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k ukončení léčby, byla pneumonie§ (2,6 %). U 5,0 % pacientů došlo k nežádoucímu účinku, který vedl ke snížení dávky. Zanubrutinib v kombinaci s obinutuzumabem Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky (≥ 20 %) léčby zanubrutinibem v kombinaci s obinutuzumabem byly trombocytopenie§ (37 %), neutropenie§ (31 %) a únava§ (27 %) (tabulka 4).

8. Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyššího (> 3 %) léčby zanubrutinibem

v kombinaci s obinutuzumabem byly neutropenie§ (25 %), trombocytopenie§ (16 %), pneumonie§ (15 %) a anemie (5 %). Z důvodu nežádoucích účinků ukončilo léčbu 4,9 % pacientů ze 143 pacientů léčených zanubrutinibem v kombinaci s obinutuzumabem. Nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k ukončení léčby, byla pneumonie§ (4,2 %). U 7,0 % pacientů došlo k nežádoucímu účinku, který vedl ke snížení dávky. Snížené trombocyty† (na základě laboratorních hodnot) byly pozorovány u 65 % (všechny stupně) a 12 % (3. nebo 4. stupeň) pacientů, kterým byl podáván zanubrutinib v kombinaci s obinutuzumabem, ve srovnání se 43 % (všechny stupně) a 11 % (3. nebo 4. stupeň) pacientů, kterým byl podáván obinutuzumab. Snížené trombocyty byly hlášeny pro všechny stupně u 39 % pacientů a pro 3. nebo 4. stupeň u 7,8 %, kterým byl podáván zanubrutinib v monoterapii. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Bezpečnostní profil je založen na souhrnných údajích od 1 550 pacientů s malignitami B-buněk, včetně pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (n = 938), Waldenströmovou makroglobulinemií (n = 249), lymfomem z plášťových buněk (n = 140), lymfomem marginální zóny (n = 93), folikulárním lymfomem (n = 59) a dalšími malignitami B-buněk (n = 71), léčených přípravkem BRUKINSA v rámci klinických studií se střední dobou expozice 34,41 měsíce. Bezpečnostní profil zanubrutinibu v kombinaci s obinutuzumabem je založen na údajích od 143 pacientů s FL léčených přípravkem BRUKINSA v kombinaci s obinutuzumabem ve studii ROSEWOOD se střední dobou expozice 12,35 měsíce. Nežádoucí účinky u pacientů léčených pro malignity B-buněk přípravkem BRUKINSA v monoterapii jsou uvedeny v tabulce 3 a v kombinaci s obinutuzumabem v tabulce 4 podle třídy orgánových systémů a skupiny frekvence výskytu. Frekvence výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v sestupném pořadí podle závažnosti. Tabulka 3: Nežádoucí účinky zanubrutinibu v monoterapii hlášené v klinických studiích u pacientů s malignitami B-buněk (n = 1 550) Třídy orgánových systémů podle MedDRA

Termíny podle MedDRA

Infekce horních cest dýchacích§ Pneumonie§ # Pneumonie Infekce a infestace Infekce dolních cest dýchacích Infekce močových cest Bronchitida Reaktivace hepatitidy B Neutropenie§ Febrilní neutropenie Poruchy krve a lymfatického systému Trombocytopenie§ Anemie§ Poruchy metabolismu Syndrom nádorového a výživy rozpadu§ Poruchy nervového Závrať§

9. Všechny stupně* (%)

3. stupeň nebo vyšší (%)

Velmi časté (36)

Velmi časté (24) Velmi časté (15)

Časté (5)

<1

Velmi časté (14) Časté (4) Méně časté (< 1) Velmi časté (30) Časté (2) Velmi časté (18) Velmi časté (16)

2 <1 <1 21 2 6 6

Méně časté (< 1)

<1

Velmi časté (12)

<1

Třídy orgánových systémů podle MedDRA systému Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Termíny podle MedDRA

Všechny stupně* (%)

Fibrilace síní a flutter Podlitiny§ Zhmožděniny Petechie Purpura Ekchymóza Krvácení/hematom§ # Hematurie Epistaxe Gastrointestinální krvácení Hypertenze§

Časté (5) Velmi časté (32) Velmi časté (20) Časté (7) Časté (5) Časté (3) Velmi časté (30) Velmi časté (11) Časté (8)

2 <1 0 <1 <1 <1 3 <1 <1

Méně časté (< 1)

<1

Velmi časté (17)

Kašel§

Velmi časté (21)

<1

Velmi časté (21) Velmi časté (14) Velmi časté (25) Časté (8)

2 <1 <1 <1

Průjem Zácpa Vyrážka§ Poruchy kůže Pruritus a podkožní tkáně Generalizovaná exfoliativní dermatitida Muskuloskeletální bolest§ Poruchy svalové a kosterní soustavy a Artralgie pojivové tkáně Bolest zad Únava§ Únava Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie Periferní edém Snížený počet neutrofilů†± † Vyšetření Snížený počet destiček†± Snížený hemoglobin†±

Není známo Velmi časté (27) Velmi časté (15) Velmi časté (12) Velmi časté (18) Velmi časté (14) Časté (4) Časté (9) Velmi časté (52) Velmi časté (39) Velmi časté (26)

3. stupeň nebo vyšší (%)

Není známo 2 <1 <1 1 1 <1 <1 22 8 4

* Stupně byly vyhodnoceny podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody amerického Národního institutu pro zhoubné nádory (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) verze 4.03. † Na základě laboratorních měření ± Procentuální hodnoty jsou založeny na počtu pacientů, u nichž je dostupné výchozí vyšetření a nejméně jedno vyšetření po výchozím § Zahrnuje několik termínů pro nežádoucí účinky # Zahrnuje příhody s fatálním následkem.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky zanubrutinibu v kombinaci s obinutuzumabem hlášené ve studii ROSEWOOD (BGB-3111-212) u pacientů s folikulárním lymfomem (n = 143) Třídy orgánových systémů podle MedDRA Infekce a infestace

Termíny podle MedDRA Infekce horních cest dýchacích§ Pneumonie§# Pneumonie Infekce dolních cest dýchacích

10. Všechny stupně*

(%) Velmi časté (14) Velmi časté (20) Velmi časté (13) Časté (4)

Stupeň ≥ 3 (%) <1 15 11 <1

Třídy orgánových systémů podle MedDRA

Termíny podle MedDRA

Poruchy krve a lymfatického systému

Infekce močových cest§ Bronchitida Trombocytopenie§ Neutropenie§ Anemie§ Závrať§

Všechny stupně* (%) Časté (10) Časté (2) Velmi časté (37) Velmi časté (31) Velmi časté (12) Časté (4)

Fibrilace síní a flutter§ Krvácení/hematom§ Epistaxe Hematurie Zhmoždění§ Kontuze Petechie Purpura Ekchymóza Hypertenze§ Kašel§

Časté (3) Velmi časté (16) Časté (5) Časté (< 1) Velmi časté (15) Velmi časté (8) Časté (6) Časté (2) Časté (1) Časté (4) Velmi časté (13)

1 <1 0 0 0 0 0 0 0 <1 0

Průjem Zácpa Vyrážka§ Pruritus Generalizovaná exfoliativní dermatitida Muskuloskeletální bolest§ Bolest zad Artralgie § Únava Únava Astenie Periferní otok Snížené trombocyty†± Snížený počet neutrofilů†± Snížený hemoglobin†±

Velmi časté (19) Velmi časté (13) Velmi časté (10) Časté (7) Není známo

3 0 0 0 Není známo 2 <1 0 1 0 <1 0 12 18 <1

Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření †±

Velmi časté (18) Velmi časté (11) Časté (4) Velmi časté (27) Velmi časté (15) Časté (12) Časté (2) Velmi časté (65) Velmi časté (48) Velmi časté (31)

Stupeň ≥ 3 (%) 2 0 16 25 5 0

* Stupně byly vyhodnoceny podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody amerického Národního institutu pro zhoubné nádory (NCI-CTCAE verze 5.0.). † Na základě laboratorních měření. § Zahrnuje několik termínů pro nežádoucí účinky. # Zahrnuje příhody s fatálním následkem. ± Procentuální hodnoty jsou založeny na počtu pacientů, u nichž je dostupné výchozí vyšetření a nejméně jedno vyšetření po výchozím.

Další zvláštní populace Starší osoby

Z 1 550 pacientů léčených přípravkem BRUKINSA v monoterapii bylo 61,3 % pacientů ve věku 65 let nebo starších. Výskyt nežádoucích příhod 3. nebo vyššího stupně byl poněkud vyšší u starších pacientů léčených zanubrutinibem (u 69,6 % pacientů ve věku ≥ 65 let oproti 62,7 % pacientů ve věku < 65 let). Žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti nebyly pozorovány mezi pacienty ≥ 65 let a pacienty mladšími. Ze 143 pacientů léčených přípravkem BRUKINSA v kombinaci s obinutuzumabem bylo 42,0 % pacientů ve věku 65 let nebo starších. Výskyt nežádoucích příhod 3. nebo vyššího stupně byl poněkud vyšší u starších pacientů léčených zanubrutinibem v kombinaci s obinutuzumabem (u 70,0 % pacientů ve věku ≥ 65 let oproti 62,7 % pacientů ve věku < 65 let). Žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti nebyly pozorovány mezi pacienty ≥ 65 let a pacienty mladšími. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.* 4.9

Předávkování

Pro přípravek BRUKINSA neexistuje žádné specifické antidotum. Pacienty, u nichž dojde k předávkování, je nutno bedlivě sledovat a poskytnout jim příslušnou podpůrnou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy, ATC kód: L01EL03. Mechanismus účinku Zanubrutinib je inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTK). Zanubrutinib vytváří kovalentní vazbu s cysteinovým zbytkem v aktivním místě BTK, což vede k inhibici aktivity BTK. BTK je signalizační molekula drah B-buněčných receptorů antigenů (BCR) a cytokinových receptorů. V B-buňkách vede signalizace BTK k aktivaci drah nezbytných k proliferaci B-buněk, jejich transportu, chemotaxi a adhezi. Farmakodynamické účinky Obsazenost BTK v PBMC a biopsiích lymfatických uzlin U pacientů s malignitami B-buněk byla při celkové denní dávce 320 mg udržována ustálená střední hodnota obsazenosti BTK v mononukleárních buňkách periferní krve na 100 % po dobu 24 hodin. Ustálená hodnota střední obsazenosti BTK v lymfatických uzlinách byla po doporučené dávce 94 % až 100 %. Účinek na interval QT/QTc a srdeční elektrofyziologii Při doporučených dávkách (320 mg jednou denně nebo 160 mg dvakrát denně) nebyly zaznamenány žádné klinicky relevantní účinky na interval QTc. Při podání jedné dávky představující 1,5násobek maximální doporučené dávky (480 mg) zanubrutinib neprodloužil interval QT v jakémkoli klinicky relevantním rozsahu (tj. ≥ 10 ms). Klinická účinnost a bezpečnost

Pacienti s Waldenströmovou makroglobulinemií (WM) Bezpečnost a účinnost přípravku BRUKINSA při léčbě WM byly hodnoceny v randomizované, nezaslepené, multicentrické klinické studii porovnávající zanubrutinib a ibrutinib (Studie ASPEN, BGB-3111-302) u pacientů dosud neléčených inhibitorem BTK. Způsobilí pacienti byli ve věku nejméně 18 let s klinickou a definitivní histologickou diagnózou relabující/refrakterní WM nebo bez předchozí léčby, pokud pro ně jejich ošetřující lékař nepokládal za vhodnou standardní chemoimunoterapii. Pacienti museli splnit alespoň jedno kritérium pro léčbu podle kritérií konsenzuálního panelu sedmého Mezinárodního semináře k Waldenströmově makroglobulinemii (IWWM) a mít měřitelné onemocnění, definované hladinou IgM v séru > 0,5 g/dl. Pacienti s mutací MYD88 (MYD88MUT) byli zařazeni do kohorty 1 (N = 201) a randomizováni v poměru 1:1 pro užívání buď zanubrutinibu v dávce 160 mg dvakrát denně (rameno A) nebo ibrutinibu v dávce 420 mg jednou denně (rameno B) až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Subjekty, u nichž bylo zjištěno, že mají divoký typ MYD88 (MYD88WT) na základě sekvenování genů (který se podle odhadu vyskytoval u přibližně 10 % zařazených subjektů), byly zařazeny do kohorty 2 (N = 28) a dostávaly zanubrutinib v dávce 160 mg dvakrát denně ve třetím, nerandomizovaném, ramenu studie (rameno C). V kohortě 1 (MYD88MUT) byl střední věk 70 let (v rozmezí 38 až 90 let), celkem 71 % pacientů ve věku > 65 let bylo léčeno ibrutinibem a 60 % zanubrutinibem. Celkem 33 % pacientů v rameni s zanubrutinibem a 22 % pacientů v rameni s ibrutinibem bylo ve věku > 75 let. Muži tvořili 67 % i a běloši 91 %. Při zahájení studie mělo 44 % pacientů v rameni s ibrutinibem a 46 % pacientů v rameni se zanubrutinibem vysokou hodnotu podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System, IPSS). Sto šedesát čtyři pacienti měli relabující nebo refrakterní onemocnění; střední počet předchozích terapií byl 1 (v rozsahu 1 až 8). Měřítkem primárního parametru byla míra úplné odpovědi (Complete Response, CR) nebo velmi dobré částečné odpovědi (Very Good Partial Response, VGPR), na základě posouzení nezávislou hodnoticí komisí (IRC) s adaptací kritérií odpovědi aktualizovaných na šestém IWWM. Sekundární cílové parametry pro kohortu 1 zahrnují míru významné odpovědi (major response rate, MRR), trvání odpovědi, míru CR nebo VGPR stanovenou zkoušejícím, a přežití bez progrese (progression-free survival, PFS). Testování nadřazenosti primárního cílového parametru míry VGPR nebo CR vyžadovalo testování v sadě relabující/refrakterní analýzy před testováním v sadě analýzy ITT. Medián následného sledování byl 19,4 měsíců. U relabujících / refrakterních pacientů bylo dosaženo odpovědi VGPR nebo CR u 19,8 % a 28,9 % v rameni s ibrutinibem, respektive zanubrutinibem. Primární cílový parametr účinnosti nebyl v sadě relabující/refrakterní analýzy významný (2stranný p = 0,1160). Tabulka 5 shrnuje odpovědi hodnocené IRC pro relabující/refrakterní a ITT sadu analýzy. Odpovědi byly pozorovány v rámci podskupin se zanubrutinibem, včetně pacientů MYD88WT (kohorta 2) u nichž byla míra odpovědi VGPR nebo CR 26,9 % a MRR 50 %. Tabulka 5: Primární analýza odpovědi onemocnění podle nezávislé hodnotící komise (studie ASPEN)

Kategorie odpovědi Střední doba následného sledování, měsíce (rozsah) CR VGPR PR Míra VGPR nebo CR, n (%) 95% CI a

Relabující/refrakterní ITT Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib n = 81 n = 83 n = 99 n = 102 18,79 18,73 19,38 19,47 (0,5; 30,0) (0,4; 28,7) (0,5; 31,1) (0,4; 31,2) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) 49 (60,5) 41 (49,4) 58 (58,6) 50 (49,0) 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) (11,7; 30,1) (19,5; 39,9) (12,0; 28,3) (19,9; 38,2) 13

Kategorie odpovědi Rozdíl rizik (%) b 95% CI a p-hodnota c MRR (PR nebo lepší), n (%) 95% CI a Rozdíl rizik (%) b 95% CI Trvání významné odpovědi Míra odpovědi bez příhod v % (95% CIa)d 18 měsíců

Relabující/refrakterní ITT Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib n = 81 n = 83 n = 99 n = 102 10,7 10,2 (-2,5; 23,9) (-1,5; 22,0) 0,1160 65 (80,2) 65 (78,3) 77 (77,8) 79 (77,5) (69,9; 88,3) (67,9; 86,6) (68,3; 85,5) (68,1; 85,1) -3,5 -0,5 (-16,0; 9,0) (-12,2; 11,1) 85,6 (73,1; 92,6)

87,0 (72,5; 94,1)

87,9 (77,0; 93,8)

85,2 (71,7; 92,6)

Procenta jsou založena na n. a 2stranný Clopper-Pearsonův 95% interval spolehlivosti. b Společný rozdíl rizika podle Mantel-Haenszelovy metody s 95% intervalem spolehlivosti vypočítaný pomocí normální aproximace a standardní chyby podle Sato se stratifikací s použitím stratifikačních faktorů podle IRT (strata CXCR4 WT a UNK jsou kombinovány) a věkové skupiny (≤ 65 a > 65 let). Ibrutinib je referenční skupina. c Na základě CMH testu stratifikovaného s použitím stratifikačních faktorů podle IRT (strata CXCR4 WT a UNK jsou kombinovány) a věkové skupiny (≤ 65 a > 65 let) d Míry odpovědi bez příhod jsou odhadnuty podle metody Kaplan-Meier s 95% CI s použitím Greenwoodova vzorce

Při dodatečném následném sledování ve studii po 30 měsících byla míra odpovědi bez progrese a bez příhod podle hodnocení zkoušejícího 77,6 % proti 84,9 % za 30 měsíců (ibrutinib vs. zanubrutinib) s odhadovaným celkovým poměrem rizika 0,734 (95% CI: 0,380; 1,415). Pacienti s lymfomem marginální zóny (MZL) Účinnost zanubrutinibu byla hodnocena v otevřeném, multicentrickém, jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2 u 68 pacientů s MZL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu na bázi protilátky anti-CD20 (studie MAGNOLIA, BGB-3111-214). Dvacet šest (38,2 %) pacientů mělo extranodální MZL, 26 (38,2 %) nodální MZL, 12 (17,6 %) splenický MZL a u 4 (6 %) pacientů byl subtyp neznámý. Zanubrutinib byl podáván perorálně v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů byl 70 let (v rozmezí 37 až 95 let) a 53 % tvořili muži. Medián doby od prvotní diagnózy byl 61,5 měsíce (v rozpětí 2,0 až 353,6 měsíce). Medián počtu předchozích terapií byl 2 (v rozsahu 1 až 6), přičemž 27,9 % pacientů mělo 3 nebo více linií systémové léčby; 98,5 % (n = 67) pacientů v minulosti dostalo chemoterapii na bázi rituximabu a 85,3 % (n = 58) pacientů bylo v minulosti léčeno alkylačními látkami; 5,9 % pacientů (n = 4) v minulosti dostalo transplantaci kmenových buněk. Šedesát tři (92,6 %) pacientů mělo výchozí výkonnostní stav 0 nebo 1 podle kritérií Východní skupiny pro spolupráci v onkologii (ECOG). Dvacet dva (32,4 %) pacienti měli při zahájení studie refrakterní onemocnění.Odpověď nádoru odpovídala luganské klasifikaci z roku 2014 a primárním cílovým parametrem účinnosti byla celková míra odpovědi na základě posouzení nezávislou hodnoticí komisí (IRC) (tabulka 6). Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s MZL podle nezávislé hodnotící komise (studie MAGNOLIA) Studie BGB-3111-214 (n = 66)a 68 % (55,6; 79,1) 26 % 42 % NE (25,0; NE)

ORR (95% CI) CR PR Střední DoR v měsících (95% CI) DOR míra odpovědi bez příhodb za 24 měsíců, % (95% CI) Medián následného sledování ve studii v měsících (min, max)

72,9 (54,4; 84,9) 28,04 (1,64; 32,89) 14

a U dvou pacientů ve studii BGB-3111-214 nebylo možné hodnotit účinnost z důvodu centrálně potvrzené transformace MZL na difuzní velkobuněčný B-lymfom. b Míry odpovědi bez příhod jsou odhadnuty podle Kaplanovy-Meierovy metody s 95% CI s použitím Greenwoodova vzorce. ORR: celková míra odpovědi, CR: úplná odpověď, PR: částečná odpověď, DoR: trvání odpovědi, CI: interval spolehlivosti, NE: nehodnotitelné

Ve studii BGB-3111-214 byl medián doby do odpovědi 2,79 měsíce (v rozmezí 1,7 až 11,1 měsíce). Po mediánu doby následného sledování ve studii 28,04 měsíce (v rozmezí 1,64 až 32,89 měsíce) nebylo mediánu trvání odpovědi (DOR) dle hodnocení IRC dosaženo (95% CI 25,0 měsíce až NE) a odhadovalo se, že celkem 72,9 % (95% CI 54,4 až 84,9) pacientů s léčebnou odpovědí bylo bez příhod za 24 měsíců po počáteční odpovědi. Celkové míry odpovědi u tří subtypů MZL byly podobné (extranodální, nodální a splenický). Pacienti s chronickou lymfocytární leukemií (CLL) Účinnost přípravku BRUKINSA u pacientů s CLL byla hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích. Studie SEQUOIA (BGB-3111-304): Mezinárodní otevřená randomizovaná studie fáze 3 srovnávající zanubrutinib s bendamustinem plus rituximabem (BR) u pacientů s dosud neléčenou CLL. Studie SEQUOIA (BGB-3111-304) je randomizovaná, multicentrická, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze 3 srovnávající zanubrutinib v monoterapii s bendamustinem v kombinaci s rituximabem u 479 pacientů s dosud neléčenou CLL bez delece 17p (del(17p)) (ramena A a B; kohorta 1). Rameno C (kohorta 2) je multicentrická, jednoramenná studie zanubrutinibu v monoterapii u 110 pacientů s dosud neléčenou CLL s centrálně potvrzenou del(17p). Obě kohorty zahrnovaly pacienty ve věku 65 let nebo starší a také pacienty ve věku 18 až 65 let, kteří nebyli vhodní pro chemoimunoterapii fludarabinem, cyklofosfamidem a rituximabem (FCR). Obecně byly demografické a výchozí charakteristiky mezi ramenem A (zanubrutinib) a ramenem B (BR) kohorty 1 vyvážené. V obou ramenech byl střední věk 70,0 let, s mírně vyšším podílem pacientů ≥ 75 let (26,1 %) v ramenu A ve srovnání s ramenem B (22,3 %) a mírně nižším podílem pacientů ve věku 65-75 let (55,2 %) v ramenu A ve srovnání s ramenem B (58,4 %). V kohortě 1 mělo 92,7 % pacientů výchozí výkonnostní stav podle ECOG 0 nebo 1 (93,7 % v ramenu A a 91,6 % v ramenu B). V kohortě 2 (rameno C se zanubrutinibem) mělo 87,3 % pacientů výchozí výkonnostní stav podle ECOG 0 nebo 1. Obecně byly také podobné demografické a výchozí charakteristiky v ramenu A (zanubrutinib) v kohortě 1 a ramenu C (zanubrutinib) v kohortě 2. V kohortě 1 byla randomizace stratifikována podle věku (< 65 let oproti ≥ 65 let), Binetova stadia (C oproti A nebo B), mutačního stavu variabilní oblasti těžkého řetězce imunoglobulinového genu (IGHV) (mutovaný oproti nemutovaný) a geografické oblasti (Severní Amerika oproti Evropě oproti Asii a Tichomoří). Celkem bylo randomizováno 479 pacientů (soubor analýzy léčebného záměru [ITT]), 241 do kontinuální léčby zanubrutinibem v monoterapii a 238 až do 6 cyklů léčby bendamustinem a rituximabem (BR). V kohortě 1 dostávali pacienti v ramenu A zanubrutinib v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. V ramenu B pacienti dostávali bendamustin v dávce 90 mg/m2/den první 2 dny každého cyklu po dobu 6 cyklů a rituximab v dávce 375 mg/m2 pro cyklus 1 a v dávce 500 mg/m2 pro cykly 2 až 6. Každý léčebný cyklus sestával přibližně ze 28 dnů. V kohortě 2 (rameno C) dostávali pacienti zanubrutinib v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pro kohortu 1 bylo primárním cílovým parametrem přežití bez progrese (PFS) hodnocené nezávislou centrální hodnoticí komisí (IRC). Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkovou míru odpovědi na 15

základě hodnocení IRC. V kohortě 1 byla střední doba sledování PFS 25,0 měsíců (rozmezí: 0,0 až 41,4). Míra PFS po 24 měsících byla 85,5 % (95% CI: 80,1; 89,6) pro zanubrutinib a 69,5 % (95% CI: 62,4; 75,5) pro BR. V kohortě 2 byla střední doba sledování PFS 27,9 měsíce (rozmezí: 1,0 až 38,8) a míra PFS po 24 měsících 88,9 % (95% CI: 81,3; 93,6). Celková míra odpovědi (ORR) hodnocená IRC v kohortě 2 byla 90,0 % (95% CI: 82,8; 94,9). Medián doby do částečné nebo lepší odpovědi hodnocený IRC byl v ramenu se zanubrutinibem 2,89 měsíce (rozmezí: 1,8; 14,2) v kohortě 1 a 2,86 měsíce (rozmezí: 1,9; 13,9) v kohortě 2. Výsledky účinnosti pro kohortu 1 jsou uvedeny v tabulce 7. Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS pro obě ramena v kohortě 1 jsou uvedeny na obrázku 1. Tabulka 7: Výsledky účinnosti ve studii SEQUOIA (BGB 3111-304)

Cílový parametr Přežití bez progrese† Počet případů, n (%) Progrese onemocnění, n (%) Úmrtí, n (%) Medián (95% CI), měsícea Poměr rizik (95% CI)b Hodnota pc Celková míra odpovědi† % (95% CI)

Zanubrutinib (n = 241)

Kohorta 1* Pacienti bez del(17p) Bendamustin + rituximab (n = 238)

36 (14,9) 27 (11,2)

71 (29,8) 59 (24,8)

9 (3,7) NE (NE; NE)

12 (5,0) 33,7 (28,1; NE)

94,6 % (91,0; 97,1)

0,42 (0,28; 0,63) < 0,0001

85,3 % (80,1; 89,5)

Celková míra odpovědi CR + CRi + nPR + PR+PR-L, CR: úplná odpověď, CRi: úplná odpověď s neúplným obnovením krvetvorby, nPR: částečná nodulární odpověď, PR: částečná odpověď, PR-L: částečný odpověď s lymfocytomem CI: interval spolehlivosti, NE: nelze odhadnout, medián doby sledování PFS byl 25,0 měsíců (95% IS: 24,6; 25,2). * Soubor analýzy ITT. † Hodnoceno nezávislou centrální hodnoticí komisí. a Na základě Kaplanova-Meierova odhadu. b Na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu s bendamustinem + rituximabem jako referenční skupinou. c Na základě stratifikovaného log-rank testu.

Při aktualizované ad hoc analýze s mediánem sledování 33,5 měsíce pro PFS zůstal PFS hodnocený zkoušejícím konzistentní s primární analýzou s HR 0,33 (95% CI: 0,22 až 0,48, popisné P < 0,0001) v ramenu se zanubrutinibem oproti ramenu s BR. Medián PFS nebyl dosažen u ramena se zanubrutinibem a činil 39,2 měsíce pro rameno s BR. Po 36 měsících od randomizace se odhadovalo, že 83,6 % pacientů léčených zanubrutinibem a 55,1 % pacientů s BR je bez progrese a žije. Při mediánu sledování 35,8 měsíce nebylo u obou ramen dosaženo mediánu OS; odhadovaná míra OS po 36 měsících byla 90,9 % (95% CI: 86,3 až 94,0) v ramenu se zanubrutinibem, resp. 89,5 % (95% CI: 84,2 až 93,1) v ramenu s BR.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného IRC v kohortě 1 studie SEQUOIA (populace ITT)

Studie ALPINE (BGB-3111-305): Randomizovaná studie fáze 3 srovnávající zanubrutinib s ibrutinibem u pacientů s relabujícím/rafrakterním (R/R) CLL Studie ALPINE (BGB-3111-305) je randomizovaná, multicentrická, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze 3. Do studie bylo zařazeno 652 pacientů s relabujícím nebo refrakterním CLL po alespoň jedné předchozí systémové léčbě. Pacienti byli randomizováni buď k užívání zanubrutinibu v dávce 160 mg perorálně dvakrát denně, nebo ibrutinibu v dávce 420 mg perorálně jednou denně a pokračovali až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle věku (< 65 let oproti ≥ 65 let), geografické oblasti (Čína oproti jiným oblastem než Čína), refrakterního stavu (ano nebo ne) a stavu mutace del(17p)/TP53 (přítomná nebo nepřítomná). Obecně byly výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění mezi léčebnými rameny v souboru analýzy ITT a u prvních 415 randomizovaných pacientů vyvážené. V souboru analýzy ITT byl střední věk 67,0 let v ramenu se zanubrutinibem a 68,0 let v ramenu s ibrutinibem. Většina pacientů v obou ramenech měla výkonnostní stav (PS) podle ECOG 0 nebo 1 (97,9 % v ramenu se zanubrutinibem; 96,0 % v ramenu s ibrutinibem). Podobné demografické a výchozí charakteristiky byly pozorovány u prvních 415 randomizovaných pacientů. Medián počtu předchozích linií systémové terapie je 1,0 v ramenu se zanubrutinibem (rozsah 1 až 6) a 1,0 v ramenu s ibrutinibem (rozsah 1 až 8), jak v souboru analýzy ITT, tak u prvních 415 randomizovaných pacientů. Pacienti v minulosti léčení inhibitorem BTK byli ze studie 305 vyloučeni a pro zanubrutinib po předchozí léčbě inhibitorem BCL 2 jsou k dispozici omezené údaje. Z celkového počtu 652 pacientů bylo 327 přiřazeno k léčbě zanubrutinibem v monoterapii, 325 k léčbě ibrutinibem v monoterapii. Hodnocení účinnosti je založeno na předem specifikované průběžné analýze prvních 415 randomizovaných pacientů z ITT populace. Z nich bylo 207 randomizováno k léčbě zanubrutinibem v monoterapii, 208 k léčbě ibrutinibem v monoterapii. Výsledky účinnosti uvádí tabulka 8. Primárním cílovým parametrem byla celková míra odpovědi (ORR, definovaná jako částečná odpověď nebo lepší). 17

Při předem specifikované průběžné analýze ORR u prvních 415 randomizovaných pacientů prokázal zanubrutinib neinferioritu (jednostranné p < 0,000 1) a superioritu (2stranné p = 0,000 6) oproti ibrutinibu pro protokolem specifikovaný primární cílový parametr ORR hodnocený zkoušejícím. Odpověď stanovená IRC také prokázala neinferioritu zanubrutinibu vůči ibrutinibu (jednostranné p < 0,000 1). Při závěrečné analýze ORR je ORR hodnocená zkoušejícím nadále vyšší (79,5 % oproti 71,1 %) v ramenu se zanubrutinibem ve srovnání s ramenem s ibrutinibem (popisné p = 0,013 3); ORR stanovená IRC byla také významně vyšší v ramenu se zanubrutinibem ve srovnání s ramenem s ibrutinibem, což prokazuje superioritu (80,4 % oproti 72,9 %; 2stranné p = 0,026 4). Tabulka 8: Výsledky účinnosti ve studii ALPINE (předem specifikovaná průběžná analýza prvních 415 randomizovaných pacientů) podle hodnocení zkoušejícího (primární cílový parametr definovaný v protokolu) a IRC

Cílový parametr Celková míra odpovědi n (%) (95% CI) Míra odpovědi95% CI) Non-inferioritab Superioritac Doba trvání odpovědi:d 12měsíční míra bez příhod % (95% CI)

Hodnoceno zkoušejícím (primární cílový parametr definovaný v protokolu) Zanubrutinib Ibrutinib (n = 207) (n = 208)

Hodnoceno IRC Zanubrutinib (n = 207)

162 (78,3) 130 (62,5) (72,0, 83,7) (55,5, 69,1) 1,25 (1,10, 1,41) 1stranná hodnota p < 0,000 1 2stranná hodnota p 0,000 6 89,8 77,9 (78,1, 95,4) (64,7, 86,7)

158 (76,3) 134 (64,4) (69,9, 81,9) (57,5, 70,9) 1,17 (1,04, 1,33) 1straná hodnota p < 0,000 1 2stranná hodnota p 0,012 1 90,3 78,0 (82,3, 94,8) (66,1, 86,2)

Ibrutinib (n = 208)

Celková míra odpovědi CR + CRi + nPR + PR, CR: úplná odpověď, CRi: úplná odpověď s neúplným obnovením krvetvorby, nPR: částečná nodulární odpověď, PR: částečná odpověď, CI: interval spolehlivosti Střední doba trvání odpovědi hodnocené zkoušejícím nebylo v průběžné analýze dosaženo v ramenu se zanubrutinibem, střední doba sledování ve studii byla 15,31 měsíce (rozsah: 0,1; 23,1) v ramenu se zanubrutinibem a 15,43 měsíce (rozsah: 0,1; 26,0) v ramenu s ibrutinibem. § Testování hypotézy o noninferioritě celkové míry odpovědi ORR v průběžné analýze je založeno na prvních 415 randomizovaných pacientech pouze s 1strannou hladinou významnosti 0,005. a Míra odpovědi: odhadovaný poměr celkové míry odpovědi v ramenu se zanubrutinibem dělený poměrem v ramenu s ibrutinibem. b Stratifikovaný test proti poměru nulové odezvy 0,855 8. c Stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test. d Na základě Kaplanova-Meierova odhadu.

Střední doba odpovědi hodnocená zkoušejícím při průběžné analýze ORR u prvních 415 randomizovaných pacientů byla 5,59 měsíce (rozmezí: 2,7; 14,1) v ramenu se zanubrutinibem a 5,65 měsíce (rozmezí: 2,8; 16,7) v ramenu s ibrutinibem. Výsledky hodnocené IRC byly odpovídající (5,55 měsíce oproti 5,63 měsíce ve větvi se zanubrutinibem a ibrutinibem). Při závěrečné analýze ORR u všech 652 randomizovaných pacientů se střední doba odpovědi nezměnila (5,59 měsíce oproti 5,65 měsíce podle hodnocení zkoušejícího a 5,52 měsíce oproti 5,62 měsíce podle hodnocení IRC v ramenu se zanubrutinibem a ibrutinibem). U pacientů s mutací del(17p) byla u prvních 415 randomizovaných pacientů ORR hodnocená zkoušejícím 83,3 % (95% CI 62,5; 95,3; 20 z 24 pacientů) v ramenu se zanubrutinibem a 53,8 % (95% CI 33,4; 73,4; 14 z 26 pacientů) v ramenu s ibrutinibem. Na základě hodnocení IRC byly ORR 79,2 % (95% CI 57,8; 92,9; 19 z 24 pacientů) v ramenu se zanubrutinibem a 61,5 % (95% CI 40,6; 79,8; 16 z 26 pacientů) v ramenu s ibrutinibem. Při závěrečné analýze ORR u všech 652 randomizovaných pacientů byla ORR hodnocená zkoušejícím 86,7 % (95% CI 73,2; 94,9; 39 ze 45 pacientů s mutací del(17p)) v ramenu se zanubrutinibem a 56,0 % (95% CI 41,3; 70,0; 28 z 50 pacientů s mutací del(17p)) v ramenu s ibrutinibem. Na základě hodnocení IRC byly ORR 86,7 % (95% CI 73,2; 94,9; 39 ze 45 pacientů s mutací del(17p)) v ramenu se zanubrutinibem a 64,0 % (95% CI 49,2; 77,1; 32 z 50 pacientů s mutací del (17p)) v ramenu s ibrutinibem. 18

V předem specifikovaném čase závěrečné analýzy PFS (datum ukončení sběru údajů 8. srpna 2022) bylo zařazeno celkem 652 pacientů. Medián doby sledování PFS byl 28,1 měsíce podle hodnocení zkoušejícího a 30,7 měsíce podle hodnocení IRC. Na základě hodnocení zkoušejícím i IRC prokázal zanubrutinib superioritu PFS oproti ibrutinibu. Výsledky účinnosti pro PFS jsou uvedeny v tabulce 9 a Kaplanův-Meierův graf pro PFS podle hodnocení IRC je uveden na obrázku 2. Tabulka 9: Výsledky účinnosti ve studii ALPINE (předem specifikovaná závěrečná analýza PFS u všech 652 randomizovaných pacientů) podle hodnocení zkoušejícího a IRC (datum ukončení sběru údajů 8. srpna 2022 ) Cílový parametr Přežití bez progrese Příhody, n (%) Poměr rizika (95% CI) 2stranná hodnota pb

Hodnoceno zkoušejícím Zanubrutinib Ibrutinib (n = 327) (n = 325)

Hodnoceno nezávisle* Zanubrutinib Ibrutinib (n = 327) (n = 325)

87 (26,6) 118 (36,3) 0,65 (0,49; 0,86)

88 (26,9) 120 (36,9) 0,65 (0,49; 0,86)

0,0024

0,0024

* Nezávislou centrální kontrolní komisí.

a

Na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu s ibrutinibem jako referenční skupinou.

b Na základě stratifikovaného log-rank testu.

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého centrálního hodnocení (ITT) (datum ukončení sběru údajů 8. srpna 2022)

Počet subjekt v riziku

Cenzorováno

Měsíců od randomizace

U pacientů s mutací del(17p)/TP53 byl poměr rizik pro přežití bez progrese podle hodnocení zkoušejícího 0,53 (95% CI 0,31; 0,88). Na základě nezávislého přezkumu byl poměr rizik 0,52 (95% CI 0,30; 0,88) (obrázek 3). Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého centrálního hodnocení u pacientů s mutací del(17p) nebo TP53 (ITT) (datum ukončení sběru údajů 8. srpna 2022)

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Cenzorováno

Počet subjekt v riziku

Měsíců od randomizace

Při odhadovaném mediánu sledování 32,8 měsíce nebylo dosaženo mediánu celkového přežití v žádném z ramen, přičemž příhoda se objevila u 17 % pacientů. Pacienti s folikulárním lymfomem (FL) Účinnost zanubrutinibu v kombinaci s obinutuzumabem oproti samotnému obinutuzumabu byla hodnocena ve studii ROSEWOOD (BGB-3111-212), randomizované, otevřené, multicentrické studii fáze 2. Celkově bylo do studie zařazeno 217 pacientů s relabovaným (definováno progresí onemocnění po dokončení poslední terapie) nebo refrakterním (definováno nedosažením CR nebo PR po poslední terapii) folikulárním lymfomem (FL) stupně 1-3a, kteří v minulosti podstoupili alespoň dvě předchozí systémové léčby včetně kombinované terapie protilátkami anti-CD20 s vhodnými alkylačními látkami. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání zanubrutinibu v dávce 160 mg perorálně dvakrát denně, až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, v kombinaci s obinutuzumabem v dávce 1 000 mg podávané intravenózně (rameno A) nebo k samotnému obinutuzumabu (rameno B). Obinutuzumab byl podáván 1., 8. a 15. den prvního cyklu, pak 1. den 2-6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dnů. Pacienti dostávali volitelnou udržovací léčbu obinutuzumabem ve formě jedné infuze každý druhý cyklus, maximálně 20 dávek.

Pacienti randomizovaní do ramene s obinutuzumabem mohli být převedeni na podávání kombinované léčby zanubrutinibem s obinutuzumabem v případě progresivního onemocnění nebo absence odpovědi (definováno stabilním onemocněním jako nejlepší odpovědí) po 12 cyklech. Randomizace byla stratifikována podle počtu předchozích linií léčby (2 až 3 oproti ˃ 3),

refrakternosti na rituximab (ano oproti ne) a geografické oblasti (Čína oproti ostatním zemím/oblastem).

Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly u 217 randomizovaných pacientů celkově vyrovnané mezi ramenem s kombinovanou léčbou se zanubrutinibem a ramenem s obinutuzumabem v monoterapii. Medián věku byl 64 let (rozsah: 31 až 88), 49,8 % byli muži a 64,1 % byli běloši. Většina (97,2 %) pacientů měla výchozí výkonnostní stav 0 nebo 1 podle ECOG. Při screeningu byla většina pacientů ve stadiu III nebo IV podle klasifikace Ann Arbor (179 pacientů [82,5 %]). Osmdesát osm pacientů (40,6 %) mělo zvětšenou nádorovou masu (definováno jako > 1 výchozí cílová léze o průměru > 5 cm). Sto dvacet tři pacientů (56,7 %) splňovalo kritéria francouzské skupiny pro studium folikulárního lymfomu (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires, GELF). Medián počtu přechozích onkologických terapií byl 3 linie (rozsah: 2 až 11 linií). Všech 217 pacientů podstoupilo > 2 předchozí linie léčby, které zahrnovaly léčbu rituximabem (v monoterapii nebo 20

v kombinaci s chemoterapií) a 59 z 217 pacientů (27,2 %) podstoupilo > 3 předchozí linie léčby. Z 217 pacientů bylo 114 (52,5 %) refrakterních na rituximab (definováno jako absence odpovědi nebo zhoršení během libovolného předchozího režimu zahrnujícího rituximab [v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií] nebo zhoršení během 6 měsíců po poslední dávce rituximabu v rámci indukční nebo udržovací léčby). Dvanáct (5,5 %) pacientů dostalo v minulosti obinutuzumab. Z celkového počtu 217 pacientů bylo 145 randomizováno do ramene s kombinovanou léčbou se zanubrutinibem a 72 bylo randomizováno do ramene s obinutuzumabem v monoterapii. Medián doby následného sledování je uveden v tabulce 10. Medián doby trvání expozice zanubrutinibu byl k datu ukončení sběru dat 31. prosince 2024 12,4 měsíce. Ze 72 pacientů randomizovaných do ramene s obinutuzumabem v monoterapii bylo 36 převedeno na kombinovanou léčbu. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla celková míra odpovědi (definovaná jako částečná odpověď nebo úplná odpověď) posuzovaná nezávislou hodnoticí komisí za použití Luganské klasifikace pro nehodgkinský lymfom (NHL). Hlavní sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání odpovědi (duration of response, DOR), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (overall survival, OS). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10 a na obrázku 4. Tabulka 10: Výsledky účinnosti podle nezávislé hodnoticí komise (populace ITT) (studie ROSEWOOD)

Datum ukončení sběru dat

Medián doby sledování (měsíce) Celková míra odpovědi, n (%) (95% CIa) Hodnota pb CR PR Doba trvání odpovědi (měsíce) Medián (95% CI)c Přežití bez progrese (měsíce) Medián (95% CI)c

Zanubrutinib + Zanubrutinib + obinutuzumab Obinutuzumab obinutuzumab Obinutuzumab (n = 145) (n = 72) (n = 145) (n = 72) n (%) n (%) n (%) n (%)

31. prosince 2024 36,83 31,52

25. června 2022 20,21 20,40

32 (44,4) (32,7; 56,6)

100 (69,0) (60,8; 76,4)

61 (42,1)

14 (19,4)

57 (39,3)

14 (19,4)

41 (28,3)

18 (25,0)

43 (29,7)

19 (26,4)

32,9 (19,6; 43,1)

14,0 (9,2; 26,5)

NE (25,3; NE)

14 (9,2; 25,1)

22,1 (16,1; 34,0)

10,3 (6,5; 13,8)

28,0 (16,1; NE)

10,4 (6,5; 13,8)

102 (70,3) (62,2; 77,6)

0,0003

33 (45,8) (34,0; 58,0) 0,0012

Celková míra odpovědi: CR + PR, CR: úplná odpověď, PR: částečná odpověď a Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. b Cochranova-Mantelova-Haenszelova metoda stratifikovaná podle refrakternosti na rituximab, počtu předchozích linií léčby a geografické oblasti podle IRT. c Mediány odhadované podle Kaplanovy-Meierovy metody; 95% CI odhadované metodou podle Brookmeyera a Crowleyho. d Míry DOR odhadované podle Kaplanovy-Meierovy metody; 95% CI odhadované pomocí Greenwoodova vzorce. DOR nebyla kontrolována na chybu typu I a CI jsou nominální povahy.

Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese hodnoceného nezávislou hodnoticí komisí (populace ITT)

Rameno A, zanubrutinib + obinutuzumab; rameno B, obinutuzumab

Celkové přežití K 31. prosinci 2024 zemřelo 51 pacientů (35,2 %) v ramenu s kombinovanou léčbou a 33 pacientů (45,8 %) v ramenu s obinutuzumabem v monoterapii. Po 18 měsících byly míry celkového přežití 84,1 % (95% CI: 76,6; 89,3) v ramenu s kombinovanou léčbou a 71,5 % (95% CI: 59,0; 80,8) v ramenu s obinutuzumabem v monoterapii. Analýza OS může být zkreslená kvůli 36 pacientům (50,0 %), kteří byli převedeni z ramene s obinutuzumabem v monoterapii do ramene s kombinovanou léčbou. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem BRUKINSA u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu lymfoplazmocytického lymfomu a zralých novotvarů B-buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) zanubrutinibu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC) se zvyšují úměrně při dávce v rozsahu od 40 mg do 320 mg (0,13násobek až 1násobek doporučené denní dávky). Po opakovaném podávání po dobu jednoho týdne byla pozorována omezená systémová kumulace zanubrutinibu. Geometrický průměr (%CV) ustálené denní AUC zanubrutinibu činí 2 099 (42 %) ng·h/ml po dávce 160 mg dvakrát denně, a 1 917 (59 %) ng·h/ml po dávce 320 mg jednou denně. Geometrický průměr (%CV) ustálené hodnoty Cmax zanubrutinibu činí 299 (56 %) ng/ml po dávce 160 mg dvakrát denně, a 533 (55 %) ng/ml po dávce 320 mg jednou denně. 22

Absorpce Medián tmax zanubrutinibu je 2 hodiny. Po podání vysoce tučného jídla (přibližně 1 000 kalorií s 50 % celkového kalorického obsahu z tuku) nebyly u zdravých subjektů pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v hodnotách AUC nebo Cmax zanubrutinibu. Distribuce Geometrický průměr (%CV) zdánlivého ustáleného distribučního objemu zanubrutinibu během terminální fáze (Vz/F) byl 522 l (71 %). Vazba zanubrutinibu na plazmatické proteiny je přibližně 94 % a poměr krev:plazma byl 0,7-0,8. Metabolismus Zanubrutinib je primárně metabolizován cytochromem P450(CYP)3A. Eliminace Průměrný eliminační poločas (t½) zanubrutinibu je přibližně 2 až 4 hodiny po jedné perorální dávce 160 mg nebo 320 mg zanubrutinibu. Geometrický průměr (%CV) zdánlivé perorální clearance (CL/F) zanubrutinibu během terminální fáze byl 128 (61 %) l/h. Po jedné radioizotopicky značené dávce 320 mg zanubrutinibu u zdravých subjektů bylo přibližně 87 % dávky zjištěno ve stolici (38 % v nezměněné podobě) a 8 % v moči (méně než 1 % v nezměněné podobě). Zvláštní populace Starší osoby Na základě populační FK analýzy neměl věk (19 až 90 let, střední věk 65±12,5) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku zanubrutinibu (n = 1291). Pohlaví Na základě populační FK analýzy nemělo pohlaví (872 mužů a 419 žen) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku zanubrutinibu. Rasa Na základě populační FK analýzy neměla rasa (964 bělochů, 237 Asiatů, 30 černochů a 25 jiná rasa) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku zanubrutinibu. Tělesná hmotnost Na základě populační FK analýzy neměla tělesná hmotnost (36 až 149 kg, střední hmotnost 76,5±16,9 kg) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku zanubrutinibu (N=1291).

Porucha funkce ledvin Eliminace zanubrutinibu ledvinami je minimální. Na základě populační FK analýzy neměla mírná a středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] ≥ 30 ml/min, odhadovaná podle Cockcroft-Gaultovy rovnice) žádný vliv na expozici zanubrutinibu. Analýza byla založena na 362 pacientech s normální funkcí ledvin, mírnou poruchu funkce ledvin mělo 523 pacientů, středně těžkou poruchu funkce ledvin 303 pacientů, těžkou poruchu funkce ledvin mělo 11 pacientů a ESRD jeden pacient. Účinek závažné poruchy funkce ledvin (CrVl <30 ml/min) a dialýzy na farmakokinetiku zanubrutinibu není znám. Porucha funkce jater Celková hodnota AUC zanubrutinibu byla zvýšena o 11 % u subjektů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A), o 21 % u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a o 60 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) oproti hodnotě u subjektů s normální funkcí jater. Hodnota AUC nevázaného zanubrutinibu byla zvýšena o 23 % u subjektů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A), o 43 % u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a o 194 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) oproti hodnotě u subjektů s normální funkcí jater. Významná korelace byla pozorována skórem podle Child-Pugh, výchozí hodnotou sérového albuminu, výchozí hodnotou protrombinového času a hodnotou AUC nevázaného zanubrutinibu. Studie in vitro Enzymy CYP Zanubrutinib je slabý induktor CYP2B6 a CYP2C8. Zanubrutinib není induktor CYP1A2. Souběžné podávání s transportními substráty/inhibitory Zanubrutinib je pravděpodobně substrátem P-gp. Zanubrutinib není substrátem nebo inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 nebo OATP1B3. Farmakodynamické interakce Jedna studie in vitro ukázala, že potenciální farmakodynamická interakce mezi zanubrutinibem a rituximabem je nízká a není pravděpodobné, že by zanubrutinib narušoval účinek protilátky antiCD20 indukované ADCC. Studie in vitro, ex vivo a studie na zvířatech ukázaly, že zanubrutinib nemá žádný nebo minimální účinek na aktivaci trombocytů, exprimaci glykoproteinu nebo tvorbu krevních sraženin. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxicita Celkové toxikologické profily zanubrutinibu byly určeny perorálně u potkanů Sprague-Dawley při léčbě v trvání do 6 měsíců a psů beagle při léčbě v trvání 9 měsíců. Ve studiích u potkanů s opakovanými dávkami a léčbou v trvání až 6 měsíců byla zaznamenána úmrtnost v souvislosti s testovaným přípravkem při dávce 1000 mg/kg/den (81násobek klinické AUC) s histopatologickými nálezy v gastrointestinálním traktu. Další nálezy byly zaznamenány především v pankreatu (atrofie, fibroplazie, krvácení a/nebo infiltrace zánětlivých buněk) při dávkách ≥ 30 mg/kg/den (3násobek klinické AUC), v kůži v okolí nosu/ústní dutiny/očí (infiltrace zánětlivých buněk, eroze/ulcerace) při dávkách od 300 mg/kg/den (16násobek klinické AUC), a dále v plicích (přítomnost makrofagů v alveolu) při dávce 300 mg/kg/den. Všechny tyto zjištěné stavy úplně nebo částečně odezněly po 6týdenním zotavení, s výjimkou nálezů na pankreatu, které se nepokládaly za klinicky relevantní.

Ve studiích u psů s opakovanými dávkami a léčbou po dobu až 9 měsíců byly zaznamenány nálezy v souvislosti s testovaným přípravkem především v gastrointestinálním traktu (měkká/vodnatá/mukoidní stolice), na kůži (vyrážka, červené zbarvení, ztluštění/odlupování) a v mezenteriálních a mandibulárních mízních uzlinách a v mízních uzlinách v blízkosti střev a ve slezině (lymfoidní deplece nebo erytrofagocytóza) při dávkách od 10 mg/kg/den (3násobek klinické AUC) až 100 mg/kg/den (18násobek klinické AUC). Všechny tyto zjištěné stavy úplně nebo částečně odezněly po 6týdenním zotavení. Karcinogenita/genotoxicita Pro zanubrutinib nebyly provedeny studie kancerogenity. Zanubrutinib nebyl mutagenní v testu bakteriální mutagenity (Amesově testu) ani nebyl klastogenní v testu chromozomových aberací v savčích buňkách (CHO) a nebyl klastogenní ani v mikronukleárních testech kostní dřeně in vivo u potkanů. Vývojová a reprodukční toxicita Kombinovaná studie samčí a samičí fertility a ranného embryonálního vývoje byla provedena na potkanech při perorálních dávkách zanubrutinibu 30, 100 a 300 mg/kg/den. Nebyl zaznamenán žádný účinek na samčí a samičí fertilitu, ale při nejvyšších testovaných dávkách byly zjištěny morfologické abnormality ve spermatu a zvýšená postimplantační ztráta. Dávka 100 mg/kg/den je přibližně 13krát vyšší než humánní terapeutická expozice. Studie toxicity pro embryofetální vývoj byly provedeny u potkanů i králíků. Zanubrutinib byl podáván perorálně březím samicím potkanů během období organogeneze v dávkách 30, 75 a 150 mg/kg/den. Na všech úrovních dávek byly zaznamenány malformace srdce (2komorové nebo 3komorové srdce s incidencí 0,3 % až 1,5 %) při absenci maternální toxicity. Dávka 30 mg/kg/den je přibližně 5násobek humánní terapeutické expozice. Podání zanubrutinibu březím samicím králíků během období organogeneze v dávkách 30, 70 a 150 mg/kg/den vedlo při nejvyšší dávce k postimplantačním ztrátám. Dávka 70 mg/kg je přibližně 25násobně vyšší než humánní terapeutická expozice a byla spojena s maternální toxicitou. Ve studii toxicity při prenatálním a postnatálním vývoji byl zanubrutinib podáván perorálně potkanům v dávkách 30, 75 a 150 mg/kg/den od implantace po odstavení. Mláďata ze skupin se střední a vysokou dávkou měla před odstavením nižší tělesnou hmotnost, a všechny skupiny se všemi dávkami měly nepříznivé oční nálezy (např. katarakta, protruze oka). Dávka 30 mg/kg/den je přibližně 5násobně vyšší než humánní terapeutická expozice. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-lauryl-sulfát (E 487) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Tobolka Želatina Oxid titaničitý (E 171) 25

Potiskový inkoust Šelak (E 904) Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol (E 1520) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku se 120 tvrdými tobolkami. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BeOne Medicines Ireland Limited. 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Irsko Tel. +353 1 566 7660 E-mail beone.ireland@beonemed.com 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1576/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22. listopadu 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

BRUKINSA 160 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 160 mg zanubrutinibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Pomocné látky se známým účinkem Jedna 160 mg potahovaná tableta obsahuje 312,2 mg monohydrátu laktózy. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Oválné modré potahované tablety o délce 16 mm a šířce 7,8 mm s vyraženým označením „zanu“ na jedné straně a s půlicí rýhou uprostřed na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek BRUKINSA je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií (WM), kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu, nebo v první linii k léčbě pacientů nevhodných pro chemoimunoterapii. Přípravek BRUKINSA je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s lymfomem marginální zóny (MZL), kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu na bázi protilátky anti-CD20. Přípravek BRUKINSA je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL). Přípravek BRUKINSA je indikován v kombinaci s obinutuzumabem k léčbě dospělých pacientů s refrakterním nebo relabovaným folikulárním lymfomem (FL), kteří podstoupili alespoň dvě předchozí systémové léčby. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba tímto léčivým přípravkem má být zahájena a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s použitím protinádorových léčivých přípravků. Dávkování Doporučená celková denní dávka zanubrutinibu je 320 mg. Denní dávku je možné užívat jednou denně (dvě tablety 160 mg jednou denně) nebo dvakrát denně (jedna tableta 160 mg dvakrát denně). Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. 27

Přípravek BRUKINSA v kombinaci s obinutuzumabem Zanubrutinib musí být podáván před infuzí obinutuzumabu. Doporučená dávka obinutuzumabu je 1 000 mg intravenózně 1., 8. a 15. den 1. cyklu a 1. den každého 28denního cyklu od 2. do 6. cyklu. Podle posouzení lékaře může být obinutuzumab podán v dávce 100 mg 1. den a 900 mg 2. den 1. cyklu místo dávky 1 000 mg 1. den 1. cyklu. Může být předepsána udržovací dávka obinutuzumabu (jedna infuze každé dva měsíce po dobu až dvou let). Další informace o dávkování, včetně premedikace před každou infuzí, jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pro obinutuzumab. Úpravy dávky z důvodu nežádoucích účinků Doporučené úpravy dávky zanubrutinibu z důvodu nežádoucích účinků 3. nebo vyššího stupně jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky z důvodu nežádoucích účinků Nežádoucí účinek Nehematologické toxicity ≥ 3. stupně

Výskyt nežádoucího účinku První

Febrilní neutropenie ≥ 3. stupně Trombocytopenie 3. stupně s významným krvácením

Druhý

Neutropenie 4. stupně (trvající > 10 po sobě následujících dnů)

Třetí

Trombocytopenie 4. stupně (trvající > 10 po sobě následujících dnů)

Čtvrtý

Úprava dávky (Počáteční dávka: 320 mg jednou denně nebo 160 mg dvakrát denně) Přerušte podávání přípravku BRUKINSA. Jakmile toxicita odezní na ≤ 1. stupeň nebo na výchozí stupeň: Začněte znovu podávat přípravek v dávce 320 mg jednou denně nebo 160 mg dvakrát denně. Přerušte podávání přípravku BRUKINSA. Jakmile toxicita odezní na ≤ 1. stupeň nebo na výchozí stupeň: Začněte znovu podávat přípravek v dávce 160 mg jednou denně nebo 80 mg dvakrát denně. Přerušte podávání přípravku BRUKINSA. Jakmile toxicita odezní na ≤ 1. stupeň nebo na výchozí stupeň: Začněte znovu podávat přípravek v dávce 80 mg jednou denně. Ukončete podávání přípravku BRUKINSA.

Asymptomatická lymfocytóza nemá být považována za nežádoucí účinek a tito pacienti mají pokračovat v užívání přípravku BRUKINSA. Informace o úpravě dávky obinutuzumabu v případě nežádoucích účinků jsou uvedeny v SmPC pro obinutuzumab. Úpravy dávky z důvodu konkomitantní léčby Úpravy dávky při užívání inhibitorů nebo induktorů CYP3A jsou uvedeny v tabulce 2 (viz body 4.4, 4.5 a 5.2):

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky při souběžném podávání s jinými léčivými přípravky CYP3A Inhibice

Indukce

Souběžně podávaný lék Silný inhibitor CYP3A (např. posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir) Středně silný inhibitor CYP3A (např. erythromycin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grapefruitová šťáva, sevillské pomeranče) Silný induktor CYP3A (např. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná) Středně silný induktor CYP3A (např. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin)

Doporučená dávka 80 mg jednou denně

160 mg jednou denně nebo 80 mg dvakrát denně Nepoužívejte k souběžné léčbě s těmito přípravky; zvažte alternativní látky se slabší indukcí CYP3A

Vynechaná dávka Nemá se užívat dvojitá dávka jako náhrada za zapomenutou dávku. Pokud pacient neužije dávku v plánovaný čas, má užít příští dávku podle normálního plánu. Zvláštní populace Starší osoby U starších pacientů (ve věku ≥ 65 let) nejsou zapotřebí žádné specifické úpravy dávky. Renální insuficience U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl ≥30 ml/min podle odhadu s použitím Cockcroft-Gaultovy metody) se nedoporučuje provádět žádné úpravy dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min) a ESRD (n = 12) je k dispozici pouze omezené množství údajů. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min.) nebo dialýzou je nutno sledovat výskyt nežádoucích účinků (viz bod 5.2). Jaterní insuficience Úpravy dávky nejsou nutné u pacientů s mírnou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha). V klinických studiích přípravku BRUKINSA byli léčeni pacienti s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Doporučená dávka přípravku BRUKINSA u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) je 80 mg perorálně dvakrát denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla hodnocena bezpečnost přípravku BRUKINSA. U těchto pacientů je nutno bedlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku BRUKINSA u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek BRUKINSA je určen k perorálnímu podání. Potahované tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Pacienty je nutné instruovat, aby tablety zapíjeli vodou, a aby je nekousali ani nedrtili. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky v případě, že je nutno upravit dávku (viz bod 4.2). 29

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení U pacientů léčených přípravkem BRUKINSA se vyskytly závažné a fatální hemoragické příhody. U pacientů byl hlášen výskyt krvácivých příhod 3. nebo vyššího stupně, včetně intrakraniálního a gastrointestinálního krvácení, hematurie a hemotoraxu (viz bod 4.8). U pacientů s hematologickými malignitami docházelo ke krvácivým příhodám jakéhokoli stupně, včetně purpury a petechie. Mechanismus krvácivých příhod dosud není zcela jasný. U pacientů podstupujících antiagregační nebo antikoagulační léčbu může přípravek BRUKINSA zvyšovat riziko krvácení a známky krvácení je proto u nich nutno sledovat. Úprava dávky dle doporučení může být nutná při výskytu nežádoucích účinků třídy 3 nebo vyšší (viz bod 4.2). Současně s přípravkem BRUKINSA nemá být podáván Warfarin nebo další antagonisté vitaminu K. U pacientů je nutno sledovat známky a příznaky krvácení a sledovat celkový krevní obraz. Je nutno zvážit rizika a přínosy antikoagulační nebo antiagregační léčby při podávání společně s přípravkem BRUKINSA. Je nutno zvážit poměr přínosů a rizik vysazení zanubrutinibu na 3 až 7 dnů před operací a po operaci v závislosti na typu operace a riziku krvácení. Infekce U pacientů léčených přípravkem BRUKINSA se vyskytly fatální a nefatální infekce (včetně bakteriálních, virových nebo mykotických infekcí nebo sepse) a oportunní infekce (např. herpetické virové infekce, kryptokokové infekce, aspergilóza a pneumocystóza). U pacientů se vyskytly infekce 3. nebo vyššího stupně (viz bod 4.8). Nejčastější infekcí 3. nebo vyššího stupně byla pneumonie. Vyskytly se rovněž infekce způsobené reaktivací viru hepatitidy B (HBV). Před začátkem léčby přípravkem BRUKINSA je nutné u pacientů zjistit výskyt HBV. U pacientů, u kterých byl test na HBV pozitivní nebo u kterých je pozitivní sérologie hepatitidy B se před začátkem léčby doporučuje konzultace s lékařem specializovaným na onemocnění jater. Pacienty je nutné sledovat a zajistit zdravotní standardy pro prevenci reaktivace hepatitidy B. Je nutno zvážit možnosti profylaxe podle standardní péče u pacientů s vyšším rizikem infekce. U pacientů je nutno sledovat případné známky a příznaky infekce a poskytnout jim příslušnou léčbu. Cytopenie U pacientů léčených přípravkem BRUKINSA byl na základě laboratorních měření hlášen výskyt cytopenií 3. nebo 4. stupně, včetně neutropenie, trombocytopenie a anemie (viz bod 4.8). Během léčby je nutno sledovat jednou měsíčně celkový krevní obraz (viz bod 4.2). Druhé primární malignity U pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem BRUKINSA se vyskytly druhé primární malignity, včetně nekožního karcinomu. Nejčastějšími druhými primárními malignitami byly karcinomy kůže (bazocelulární karcinom a dlaždicobuněčný karcinom kůže). Pacientům je nutno doporučit, aby používali ochranu před sluncem. Fibrilace síní a flutter U pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem BRUKINSA, zejména u pacientů s rizikovými faktory srdečních komplikací, hypertenzí a akutními infekcemi a u starších pacientů (≥ 65 let), se vyskytla fibrilace síní a flutter síní. Je nutno sledovat známky a příznaky fibrilace síní a flutteru síní a poskytnout pacientům léčbu podle potřeby. 30

Syndrom nádorového rozpadu Při léčbě zanubrutinibem v monoterapii byl méně často hlášen syndrom nádorového rozpadu, zejména u pacientů, kteří byli léčeni pro chronickou lymfocytární leukemii (CLL) (viz bod 4.8). Je nutno zhodnotit relevantní rizika (např. vysokou nádorovou zátěž nebo hladinu kyseliny močové v krvi) a přijmout příslušná opatření. Pacienty je nutno pečlivě sledovat a podle potřeby léčit. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během užívání přípravku BRUKINSA používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Pomocné látky se známými účinky Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Zanubrutinib je primárně metabolizován enzymem 3A cytochromu P450 (CYP3A). Látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace zanubrutinibu Souběžné užívání přípravku BRUKINSA a léčivých přípravků silně nebo středně silně inhibujících CYP3A může zvyšovat expozici zanubrutinibu. Silné inhibitory CYP3A Souběžné podávání více dávek itrakonazolu (silný inhibitor CYP3A) zvyšovalo u zdravých dobrovolníků Cmax zanubrutinibu 2,6násobně a AUC 3,8násobně. Souběžné podávání více dávek silných inhibitorů CYP3A, vorikonazolu a klarithromycinu, vedlo u pacientů s malignitami B-buněk ke zvýšení expozic zanubrutinibu 3,30násobně resp. 1,92násobně pro dávkově normalizovanou AUC024h a 3,29násobně resp. 2,01násobně pro dávkově normalizovanou Cmax. Pokud je nutné užívat silné inhibitory CYP3A (např. posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), snižte po dobu užívání inhibitoru dávku přípravku BRUKINSA na 80 mg (půl tablety). Pacienty je nutno pečlivě sledovat z hlediska toxicity a podle potřeby se řídit doporučením pro úpravu dávky (viz bod 4.2). Středně silné inhibitory CYP3A Souběžné podávání více dávek středně silných inhibitorů CYP3A, flukonazolu a diltiazemu, vedlo u pacientů s malignitami B-buněk ke zvýšení expozic zanubrutinibu 1,88násobně resp. 1,62násobně pro dávkově normalizovanou AUC0-24h a 1,81násobně resp. 1,62násobně pro dávkově normalizovanou Cmax. Pokud je nutné užívat středně silné inhibitory CYP3A (např. erythromycin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grapefruitový džus, sevillské pomeranče), snižte po dobu užívání inhibitoru dávku přípravku BRUKINSA na 160 mg (jedna tableta). Pacienty je nutno pečlivě sledovat z hlediska toxicity a podle potřeby se řídit doporučením pro úpravu dávky (viz bod 4.2). Mírné inhibitory CYP3A 31

Simulace při užití nalačno naznačují, že mírné inhibitory CYP3A (např. cyklosporin a fluvoxamin) mohou zvyšovat AUC zanubrutinibu <1,5násobně. Při užívání v kombinaci s mírnými inhibitory není vyžadována úprava dávky. Pacienty je nutno pečlivě sledovat z hlediska toxicity a podle potřeby se řídit doporučením pro úpravu dávky. Látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace zanubrutinibu Souběžné používání zanubrutinibu a silných nebo středně silných induktorů CYP3A může snižovat plazmatické koncentrace zanubrutinibu. Induktory CYP3A Souběžné podávání více dávek rifampicinu (silný induktor CYP3A) snižovalo u zdravých subjektů Cmax zanubrutinibu o 92 % a AUC o 93 %. Přípravek BRUKINSA nemá být užíván souběžně se silnými induktory CYP3A (např. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná) a středně silnými induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) (viz bod 4.2). Souběžné podávání vice dávek rifabutinu (středně silný induktor CYP3A) snižovalo u zdravých subjektů Cmax zanubrutinibu o 48 % a AUC o 44 %. Je nutno se vyhnout souběžnému užívání zanubrutinibu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A (viz bod 4.2). Mírné induktory CYP3A je možné s opatrností užívat během léčby přípravkem BRUKINSA. Látky snižující hladinu žaludeční kyseliny Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice zanubrutinibu při souběžném podávání s látkami snižujícími hladinu žaludeční kyseliny (inhibitory protonové pumpy, antagonisty receptoru H2). Látky, jejichž plazmatické koncentrace se mohou vlivem zanubrutinibu měnit. Zanubrutinib je mírný induktor CYP3A a CYP2C19. Souběžné užívání zanubrutinibu může snižovat plazmatické koncentrace těchto substrátů léčivých přípravků. Substráty CYP3A Souběžné podávání více dávek zanubrutinibu snižovalo Cmax midazolamu (substrátu CYP3A) o 30 % a AUC o 47 %. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou metabolizovány CYP3A (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, quinidin, sirolimus a tacrolimus) je nutno užívat s opatrností, protože zanubrutinib může snižovat plazmatické expozice těchto léčivých přípravků. Substráty CYP2C19 Souběžné podávání více dávek zanubrutinibu snižovalo Cmax omeprazolu (substrátu CYP2C19) o 20 % a AUC o 36 %. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou metabolizovány CYP2C19 (např. S-mefenytoin) je nutno užívat s opatrností, protože zanubrutinib může snižovat plazmatické expozice těchto léčivých přípravků. Souběžné podávání s transportními substráty/inhibitory Souběžné podávání více dávek zanubrutinibu snižovalo Cmax digoxinu (substrátu P-gp) o 34 % a AUC o 11 %. Při souběžném podávání se zanubrutinibem nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice rosuvastatinu (substrát BCRP). Při souběžném podávání perorálních P-gp substrátů s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin) je nutná opatrnost, protože zanubrutinib může zvyšovat jejich koncentrace.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen Na základě nálezů u zvířat může BRUKINSA při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu (viz bod 5.3). Ženy se během užívání přípravku BRUKINSA a po dobu do jednoho měsíce po ukončení léčby mají vyhnout otěhotnění. Ženy ve fertilním věku proto musí během užívání přípravku BRUKINSA a po dobu do jednoho měsíce po ukončení terapie používat vysoce účinnou antikoncepci. V současné době není známo, zda zanubrutinib může snížit účinnost hormonální antikoncepce, a proto ženy užívající hormonální antikoncepci mají přidat i bariérovou metodu. U žen ve fertilním věku se před zahájením léčby doporučuje provést těhotenský test Těhotenství Přípravek BRUKINSA se nemá během těhotenství používat. Údaje o podávání zanubrutinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení Není známo, zda se zanubrutinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka, nebyly prováděny žádné neklinické studie. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Brukinsa přerušeno. Fertilita Nebyl zaznamenán žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů, avšak byly zaznamenány morfologické abnormality ve spermatu a vyšší postimplantační ztráty při dávce 300 mg/kg/den (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek BRUKINSA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů užívajících přípravek BRUKINSA byla hlášena únava, závratě a astenie, což je nutno vzít v úvahu při hodnocení schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Zanubrutinib v monoterapii Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky (≥ 20 %) léčby zanubrutinibem v monoterapii byly infekce horních cest dýchacích§ (36 %), podlitiny§ (32 %), krvácení/hematom§ (30 %), neutropenie§ (30 %), muskuloskeletální bolest§ (27 %), vyrážka§ (25 %), pneumonie§ (24 %), průjem (21 %) a kašel§ (21 %) (tabulka 3). Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyššího (> 3 %) léčby zanubrutinibem v monoterapii byly neutropenie§ (21 %), pneumonie§ (14 %), hypertenze (8 %), trombocytopenie§ (6 %), anemie (6 %) a krvácení/hematom§ (4 %). Z důvodu nežádoucích účinků ukončilo léčbu 4,8 % pacientů z 1 550 pacientů léčených zanubrutinibem. Nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k ukončení léčby, byla pneumonie§ (2,6 %). U 5,0 % pacientů došlo k nežádoucímu účinku, který vedl ke snížení dávky. Zanubrutinib v kombinaci s obinutuzumabem

Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky (≥ 20 %) léčby zanubrutinibem v kombinaci s obinutuzumabem byly trombocytopenie§ (37 %), neutropenie§ (31 %) a únava§ (27 %) (tabulka 4). Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyššího (> 3 %) léčby zanubrutinibem v kombinaci s obinutuzumabem byly neutropenie§ (25 %), trombocytopenie§ (16 %), pneumonie§ (15 %) a anemie (5 %). Z důvodu nežádoucích účinků ukončilo léčbu 4,9 % pacientů ze 143 pacientů léčených zanubrutinibem v kombinaci s obinutuzumabem. Nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k ukončení léčby, byla pneumonie§ (4,2 %). U 7,0 % pacientů došlo k nežádoucímu účinku, který vedl ke snížení dávky. Snížené trombocyty† (na základě laboratorních hodnot) byly pozorovány u 65 % (všechny stupně) a 12 % (3. nebo 4. stupeň) pacientů, kterým byl podáván zanubrutinib v kombinaci s obinutuzumabem, ve srovnání se 43 % (všechny stupně) a 11 % (3. nebo 4. stupeň) pacientů, kterým byl podáván obinutuzumab. Snížené trombocyty byly hlášeny pro všechny stupně u 39 % pacientů a pro 3. nebo 4. stupeň u 7,8 %, kterým byl podáván zanubrutinib v monoterapii. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Bezpečnostní profil je založen na souhrnných údajích od 1 550 pacientů s malignitami B-buněk, včetně pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (n = 938), Waldenströmovou makroglobulinemií (n = 249), lymfomem z plášťových buněk (n = 140), lymfomem marginální zóny (n = 93), folikulárním lymfomem (n = 59) a dalšími malignitami B-buněk (n = 71), léčených přípravkem BRUKINSA v rámci klinických studií se střední dobou expozice 34,41 měsíce. Bezpečnostní profil zanubrutinibu v kombinaci s obinutuzumabem je založen na údajích od 143 pacientů s FL léčených přípravkem BRUKINSA v kombinaci s obinutuzumabem ve studii ROSEWOOD se střední dobou expozice 12,35 měsíce. Nežádoucí účinky u pacientů léčených pro malignity B-buněk přípravkem BRUKINSA v monoterapii jsou uvedeny v tabulce 3 a v kombinaci s obinutuzumabem v tabulce 4 podle třídy orgánových systémů a skupiny frekvence výskytu. Frekvence výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v sestupném pořadí podle závažnosti. Tabulka 3: Nežádoucí účinky zanubrutinibu v monoterapii hlášené v klinických studiích u pacientů s malignitami B-buněk (n = 1 550) Třídy orgánových systémů podle MedDRA

Termíny podle MedDRA

Infekce horních cest dýchacích§ Pneumonie§ # Pneumonie Infekce a infestace Infekce dolních cest dýchacích Infekce močových cest Bronchitida Reaktivace hepatitidy B Neutropenie§ Febrilní neutropenie Poruchy krve a lymfatického systému Trombocytopenie§ Anemie§ Poruchy metabolismu a Syndrom nádorového 34

Všechny stupně* (%)

3. stupeň nebo vyšší (%)

Velmi časté (36)

Velmi časté (24) Velmi časté (15)

Časté (5)

<1

Velmi časté (14) Časté (4) Méně časté (< 1) Velmi časté (30) Časté (2) Velmi časté (18) Velmi časté (16) Méně časté (<1)

2 <1 <1 21 2 6 6 <1

Třídy orgánových systémů podle MedDRA výživy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Termíny podle MedDRA

Všechny stupně* (%)

rozpadu§#

3. stupeň nebo vyšší (%)

Závrať§

Velmi časté (12)

<1

Fibrilace síní a flutter Podlitiny§ Zhmožděniny Petechie Purpura Ekchymóza Krvácení/hematom§ # Hematurie Epistaxe Gastrointestinální krvácení Hypertenze§

Časté (5) Velmi časté (32) Velmi časté (20) Časté (7) Časté (5) Časté (3) Velmi časté (30) Velmi časté (11) Časté (8)

2 <1 0 <1 <1 <1 3 <1 <1

Méně časté (< 1)

<1

Velmi časté (17)

Velmi časté (21) Velmi časté (21) Velmi časté (14) Velmi časté (25) Časté (8)

<1 2 <1 <1 <1

Kašel§ Průjem Zácpa Vyrážka§ Poruchy kůže Pruritus a podkožní tkáně Generalizovaná exfoliativní dermatitida Muskuloskeletální bolest§ Poruchy svalové a kosterní soustavy a Artralgie pojivové tkáně Bolest zad Únava§ Únava Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie Periferní edém Snížený počet neutrofilů†± Vyšetření† Snížený počet destiček†± Snížený hemoglobin†±

Není známo Velmi časté (27) Velmi časté (15) Velmi časté (12) Velmi časté (18) Velmi časté (14) Časté (4) Časté (9) Velmi časté (52) Velmi časté (39) Velmi časté (26)

Není známo 2 <1 <1 1 1 <1 <1 22 8 4

* Stupně byly vyhodnoceny podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody amerického Národního institutu pro zhoubné nádory (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) verze 4.03. † Na základě laboratorních měření ± Procentuální hodnoty jsou založeny na počtu pacientů, u nichž je dostupné výchozí vyšetření a nejméně jedno vyšetření po výchozím § Zahrnuje několik termínů pro nežádoucí účinky # Zahrnuje příhody s fatálním následkem.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky zanubrutinibu v kombinaci s obinutuzumabem hlášené ve studii ROSEWOOD (BGB-3111-212) u pacientů s folikulárním lymfomem (n = 143) Třídy orgánových systémů podle MedDRA Infekce a infestace

Termíny podle MedDRA Infekce horních cest dýchacích§ Pneumonie§# Pneumonie 35

Všechny stupně* (%) Velmi časté (14) Velmi časté (20) Velmi časté (13)

Stupeň ≥ 3 (%) <1 15 11

Třídy orgánových systémů podle MedDRA

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření †±

Termíny podle MedDRA Infekce dolních cest dýchacích Infekce močových cest§ Bronchitida Trombocytopenie§ Neutropenie§ Anemie§ Závrať§

Všechny stupně* (%) Časté (4)

Stupeň ≥ 3 (%) <1

Časté (10) Časté (2) Velmi časté (37) Velmi časté (31) Velmi časté (12) Časté (4)

Fibrilace síní a flutter§ Krvácení/hematom§ Epistaxe Hematurie Zhmoždění§ Kontuze Petechie Purpura Ekchymóza Hypertenze§ Kašel§

Časté (3) Velmi časté (16) Časté (5) Časté (< 1) Velmi časté (15) Velmi časté (8) Časté (6) Časté (2) Časté (1) Časté (4) Velmi časté (13)

1 <1 0 0 0 0 0 0 0 <1 0

Průjem Zácpa Vyrážka§ Pruritus Generalizovaná exfoliativní dermatitida Muskuloskeletální bolest§ Bolest zad Artralgie Únava§ Únava Astenie Periferní otok Snížené trombocyty†± Snížený počet neutrofilů†± Snížený hemoglobin†±

Velmi časté (19) Velmi časté (13) Velmi časté (10) Časté (7) Není známo

3 0 0 0 Není známo 2 <1 0 1 0 <1 0 12 18 <1

Velmi časté (18) Velmi časté (11) Časté (4) Velmi časté (27) Velmi časté (15) Časté (12) Časté (2) Velmi časté (65) Velmi časté (48) Velmi časté (31)

* Stupně byly vyhodnoceny podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody amerického Národního institutu pro zhoubné nádory (NCI-CTCAE verze 5.0.). † Na základě laboratorních měření. § Zahrnuje několik termínů pro nežádoucí účinky. # Zahrnuje příhody s fatálním následkem. ± Procentuální hodnoty jsou založeny na počtu pacientů, u nichž je dostupné výchozí vyšetření a nejméně jedno vyšetření po výchozím.

Další zvláštní populace

Starší osoby Z 1 550 pacientů léčených přípravkem BRUKINSA v monoterapii bylo 61,3 % pacientů ve věku 65 let nebo starších. Výskyt nežádoucích příhod 3. nebo vyššího stupně byl poněkud vyšší u starších pacientů léčených zanubrutinibem (u 69,6 % pacientů ve věku ≥ 65 let oproti 62,7 % pacientů ve věku < 65 let). Žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti nebyly pozorovány mezi pacienty ≥ 65 let a pacienty mladšími. Ze 143 pacientů léčených přípravkem BRUKINSA v kombinaci s obinutuzumabem bylo 42,0 % pacientů ve věku 65 let nebo starších. Výskyt nežádoucích příhod 3. nebo vyššího stupně byl poněkud vyšší u starších pacientů léčených zanubrutinibem v kombinaci s obinutuzumabem (u 70,0 % pacientů ve věku ≥ 65 let oproti 62,7 % pacientů ve věku < 65 let). Žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti nebyly pozorovány mezi pacienty ≥ 65 let a pacienty mladšími. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.* 4.9

Předávkování

Pro přípravek BRUKINSA neexistuje žádné specifické antidotum. Pacienty, u nichž dojde k předávkování, je nutno bedlivě sledovat a poskytnout jim příslušnou podpůrnou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy, ATC kód: L01EL03. Mechanismus účinku Zanubrutinib je inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTK). Zanubrutinib vytváří kovalentní vazbu s cysteinovým zbytkem v aktivním místě BTK, což vede k inhibici aktivity BTK. BTK je signalizační molekula drah B-buněčných receptorů antigenů (BCR) a cytokinových receptorů. V B-buňkách vede signalizace BTK k aktivaci drah nezbytných k proliferaci B-buněk, jejich transportu, chemotaxi a adhezi. Farmakodynamické účinky Obsazenost BTK v PBMC a biopsiích lymfatických uzlin U pacientů s malignitami B-buněk byla při celkové denní dávce 320 mg udržována ustálená střední hodnota obsazenosti BTK v mononukleárních buňkách periferní krve na 100 % po dobu 24 hodin. Ustálená hodnota střední obsazenosti BTK v lymfatických uzlinách byla po doporučené dávce 94 % až 100 %. Účinek na interval QT/QTc a srdeční elektrofyziologii Při doporučených dávkách (320 mg jednou denně nebo 160 mg dvakrát denně) nebyly zaznamenány žádné klinicky relevantní účinky na interval QTc. Při podání jedné dávky představující 1,5násobek maximální doporučené dávky (480 mg) zanubrutinib neprodloužil interval QT v jakémkoli klinicky relevantním rozsahu (tj. ≥ 10 ms). 37

Klinická účinnost a bezpečnost Pacienti s Waldenströmovou makroglobulinemií (WM) Bezpečnost a účinnost přípravku BRUKINSA při léčbě WM byly hodnoceny v randomizované, nezaslepené, multicentrické klinické studii porovnávající zanubrutinib a ibrutinib (Studie ASPEN, BGB-3111-302) u pacientů dosud neléčených inhibitorem BTK. Způsobilí pacienti byli ve věku nejméně 18 let s klinickou a definitivní histologickou diagnózou relabující/refrakterní WM nebo bez předchozí léčby, pokud pro ně jejich ošetřující lékař nepokládal za vhodnou standardní chemoimunoterapii. Pacienti museli splnit alespoň jedno kritérium pro léčbu podle kritérií konsenzuálního panelu sedmého Mezinárodního semináře k Waldenströmově makroglobulinemii (IWWM) a mít měřitelné onemocnění, definované hladinou IgM v séru > 0,5 g/dl. Pacienti s mutací MYD88 (MYD88MUT) byli zařazeni do kohorty 1 (N = 201) a randomizováni v poměru 1:1 pro užívání buď zanubrutinibu v dávce 160 mg dvakrát denně (rameno A) nebo ibrutinibu v dávce 420 mg jednou denně (rameno B) až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Subjekty, u nichž bylo zjištěno, že mají divoký typ MYD88 (MYD88WT) na základě sekvenování genů (který se podle odhadu vyskytoval u přibližně 10 % zařazených subjektů), byly zařazeny do kohorty 2 (N = 28) a dostávaly zanubrutinib v dávce 160 mg dvakrát denně ve třetím, nerandomizovaném, ramenu studie (rameno C). V kohortě 1 (MYD88MUT) byl střední věk 70 let (v rozmezí 38 až 90 let), celkem 71 % pacientů ve věku > 65 let bylo léčeno ibrutinibem a 60 % zanubrutinibem. Celkem 33 % pacientů v rameni s zanubrutinibem a 22 % pacientů v rameni s ibrutinibem bylo ve věku > 75 let. Muži tvořili 67 % i a běloši 91 %. Při zahájení studie mělo 44 % pacientů v rameni s ibrutinibem a 46 % pacientů v rameni se zanubrutinibem vysokou hodnotu podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System, IPSS). Sto šedesát čtyři pacienti měli relabující nebo refrakterní onemocnění; střední počet předchozích terapií byl 1 (v rozsahu 1 až 8). Měřítkem primárního parametru byla míra úplné odpovědi (Complete Response, CR) nebo velmi dobré částečné odpovědi (Very Good Partial Response, VGPR), na základě posouzení nezávislou hodnoticí komisí (IRC) s adaptací kritérií odpovědi aktualizovaných na šestém IWWM. Sekundární cílové parametry pro kohortu 1 zahrnují míru významné odpovědi (major response rate, MRR), trvání odpovědi, míru CR nebo VGPR stanovenou zkoušejícím, a přežití bez progrese (progression-free survival ,PFS). Testování nadřazenosti primárního cílového parametru míry VGPR nebo CR vyžadovalo testování v sadě relabující/refrakterní analýzy před testováním v sadě analýzy ITT. Medián následného sledování byl 19,4 měsíců. U relabujících/refrakterních pacientů bylo dosaženo odpovědi VGPR nebo CR u 19,8 % a 28,9 % v rameni s ibrutinibem, respektive zanubrutinibem. Primární cílový parametr účinnosti nebyl v sadě relabující/refrakterní analýzy významný (2stranný p = 0,1160). Tabulka 5 shrnuje odpovědi hodnocené IRC pro relabující/refrakterní a ITT sadu analýzy. Odpovědi byly pozorovány v rámci podskupin se zanubrutinibem, včetně pacientů MYD88WT (kohorta 2) u nichž byla míra odpovědi VGPR nebo CR 26,9 % a MRR 50 %. Tabulka 5: Primární analýza odpovědi onemocnění podle nezávislé hodnotící komise (studie ASPEN)

Kategorie odpovědi Střední doba následného sledování, měsíce (rozsah) CR VGPR PR

Relabující/refrakterní Ibrutinib Zanubrutinib n = 81 n = 83 18,79 18,73 (0,5; 30,0) (0,4; 28,7) 0 (0,0) 0 (0,0) 16 (19,8) 24 (28,9) 49 (60,5) 41 (49,4) 38

ITT Ibrutinib Zanubrutinib n = 99 n = 102 19,38 19,47 (0,5; 31,1) (0,4; 31,2) 0 (0,0) 0 (0,0) 19 (19,2) 29 (28,4) 58 (58,6) 50 (49,0)

Kategorie odpovědi Míra VGPR nebo CR, n (%) 95% CI a Rozdíl rizik (%) b 95% CI a p-hodnota c MRR (PR nebo lepší), n (%) 95% CI a Rozdíl rizik (%) b 95% CI Trvání významné odpovědi Míra odpovědi bez příhod v % (95% CIa)d 18 měsíců

Relabující/refrakterní ITT Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib n = 81 n = 83 n = 99 n = 102 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) (11,7; 30,1) (19,5; 39,9) (12,0; 28,3) (19,9; 38,2) 10,7 10,2 (-2,5; 23,9) (-1,5; 22,0) 0,1160 65 (80,2) 65 (78,3) 77 (77,8) 79 (77,5) (69,9; 88,3) (67,9; 86,6) (68,3; 85,5) (68,1; 85,1) -3,5 -0,5 (-16,0; 9,0) (-12,2; 11,1) 85,6 (73,1; 92,6)

87,0 (72,5; 94,1)

87,9 (77,0; 93,8)

85,2 (71,7; 92,6)

Procenta jsou založena na n. a 2stranný Clopper-Pearsonův 95% interval spolehlivosti. b Společný rozdíl rizika podle Mantel-Haenszelovy metody s 95% intervalem spolehlivosti vypočítaný pomocí normální aproximace a standardní chyby podle Sato se stratifikací s použitím stratifikačních faktorů podle IRT (strata CXCR4 WT a UNK jsou kombinovány) a věkové skupiny (≤ 65 a > 65 let). Ibrutinib je referenční skupina. c Na základě CMH testu stratifikovaného s použitím stratifikačních faktorů podle IRT (strata CXCR4 WT a UNK jsou kombinovány) a věkové skupiny (≤ 65 a > 65 let) d Míry odpovědi bez příhod jsou odhadnuty podle metody Kaplan-Meier s 95% CI s použitím Greenwoodova vzorce

Při dodatečném následném sledování ve studii po 30 měsících byla míra odpovědi bez progrese a bez příhod podle hodnocení zkoušejícího 77,6 % proti 84,9 % za 30 měsíců (ibrutinib vs. zanubrutinib) s odhadovaným celkovým poměrem rizika 0,734 (95% CI: 0,380; 1,415). Pacienti s lymfomem marginální zóny (MZL) Účinnost zanubrutinibu byla hodnocena v otevřeném, multicentrickém, jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2 u 68 pacientů s MZL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu na bázi protilátky anti-CD20 (studie MAGNOLIA, BGB-3111-214). Dvacet šest (38,2 %) pacientů mělo extranodální MZL, 26 (38,2 %) nodální MZL, 12 (17,6 %) splenický MZL a u 4 (6 %) pacientů byl subtyp neznámý. Zanubrutinib byl podáván perorálně v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů byl 70 let (v rozmezí 37 až 95 let) a 53 % tvořili muži. Medián doby od prvotní diagnózy byl 61,5 měsíce (v rozpětí 2,0 až 353,6 měsíce). Medián počtu předchozích terapií byl 2 (v rozsahu 1 až 6), přičemž 27,9 % pacientů mělo 3 nebo více linií systémové léčby; 98,5 % (n = 67) pacientů v minulosti dostalo chemoterapii na bázi rituximabu a 85,3 % (n = 58) pacientů bylo v minulosti léčeno alkylačními látkami; 5,9 % pacientů (n = 4) v minulosti dostalo transplantaci kmenových buněk. Šedesát tři (92,6 %) pacientů mělo výchozí výkonnostní stav 0 nebo 1 podle kritérií Východní skupiny pro spolupráci v onkologii (ECOG). Dvacet dva (32,4 %) pacienti měli při zahájení studie refrakterní onemocnění. Odpověď nádoru odpovídala luganské klasifikaci z roku 2014 a primárním cílovým parametrem účinnosti byla celková míra odpovědi na základě posouzení nezávislou hodnoticí komisí (IRC) (tabulka 6). Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s MZL podle nezávislé hodnotící komise (studie MAGNOLIA) Studie BGB-3111-214 (n = 66)a 68 % (55,6; 79,1) 26 % 42 % NE (25,0; NE)

ORR (95% CI) CR PR Střední DoR v měsících (95% CI) DOR míra odpovědi bez příhodb za 24 měsíců, % (95% CI)

72,9 (54,4; 84,9) 39

Studie BGB-3111-214 (n = 66)a

Medián následného sledování ve studii v měsících (min, max)

28,04 (1,64; 32,89)

a U dvou pacientů ve studii BGB-3111-214 nebylo možné hodnotit účinnost z důvodu centrálně potvrzené transformace MZL na difuzní velkobuněčný B-lymfom. b Míry odpovědi bez příhod jsou odhadnuty podle Kaplanovy-Meierovy metody s 95% CI s použitím Greenwoodova vzorce. ORR: celková míra odpovědi, CR: úplná odpověď, PR: částečná odpověď, DoR: trvání odpovědi, CI: interval spolehlivosti, NE: nehodnotitelné

Ve studii BGB-3111-214 byl medián doby do odpovědi 2,79 měsíce (v rozmezí 1,7 až 11,1 měsíce). Po mediánu doby následného sledování ve studii 28,04 měsíce (v rozmezí 1,64 až 32,89 měsíce) nebylo mediánu trvání odpovědi (DOR) dle hodnocení IRC dosaženo (95% CI 25,0 měsíce až NE) a odhadovalo se, že celkem 72,9 % (95% CI 54,4 až 84,9) pacientů s léčebnou odpovědí bylo bez příhod za 24 měsíců po počáteční odpovědi. Celkové míry odpovědi u tří subtypů MZL byly podobné (extranodální, nodální a splenický). Pacienti s chronickou lymfocytární leukemií (CLL) Účinnost přípravku BRUKINSA u pacientů s CLL byla hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích. Studie SEQUOIA (BGB-3111-304): Mezinárodní otevřená randomizovaná studie fáze 3 srovnávající zanubrutinib s bendamustinem plus rituximabem (BR) u pacientů s dosud neléčenou CLL. Studie SEQUOIA (BGB-3111-304) je randomizovaná, multicentrická, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze 3 srovnávající zanubrutinib v monoterapii s bendamustinem v kombinaci s rituximabem u 479 pacientů s dosud neléčenou CLL bez delece 17p (del(17p)) (ramena A a B; kohorta 1). Rameno C (kohorta 2) je multicentrická, jednoramenná studie zanubrutinibu v monoterapii u 110 pacientů s dosud neléčenou CLL s centrálně potvrzenou del(17p). Obě kohorty zahrnovaly pacienty ve věku 65 let nebo starší a také pacienty ve věku 18 až 65 let, kteří nebyli vhodní pro chemoimunoterapii fludarabinem, cyklofosfamidem a rituximabem (FCR). Obecně byly demografické a výchozí charakteristiky mezi ramenem A (zanubrutinib) a ramenem B (BR) kohorty 1 vyvážené. V obou ramenech byl střední věk 70,0 let, s mírně vyšším podílem pacientů ≥ 75 let (26,1 %) v ramenu A ve srovnání s ramenem B (22,3 %) a mírně nižším podílem pacientů ve věku 65-75 let (55,2 %) v ramenu A ve srovnání s ramenem B (58,4 %). V kohortě 1 mělo 92,7 % pacientů výchozí výkonnostní stav podle ECOG 0 nebo 1 (93,7 % v ramenu A a 91,6 % v ramenu B). V kohortě 2 (rameno C se zanubrutinibem) mělo 87,3 % pacientů výchozí výkonnostní stav podle ECOG 0 nebo 1. Obecně byly také podobné demografické a výchozí charakteristiky v ramenu A (zanubrutinib) v kohortě 1 a ramenu C (zanubrutinib) v kohortě 2. V kohortě 1 byla randomizace stratifikována podle věku (< 65 let oproti ≥ 65 let), Binetova stadia (C oproti A nebo B), mutačního stavu variabilní oblasti těžkého řetězce imunoglobulinového genu (IGHV) (mutovaný oproti nemutovaný) a geografické oblasti (Severní Amerika oproti Evropě oproti Asii a Tichomoří). Celkem bylo randomizováno 479 pacientů (soubor analýzy léčebného záměru [ITT]), 241 do kontinuální léčby zanubrutinibem v monoterapii a 238 až do 6 cyklů léčby bendamustinem a rituximabem (BR). V kohortě 1 dostávali pacienti v ramenu A zanubrutinib v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. V ramenu B pacienti dostávali bendamustin v dávce 90 mg/m2/den první 2 dny každého cyklu po dobu 6 cyklů a rituximab v dávce 375 mg/m2 pro cyklus 1 a v dávce 500 mg/m2 pro cykly 2 až 6. Každý léčebný cyklus sestával přibližně ze 28 dnů. V kohortě 2 (rameno C) dostávali pacienti zanubrutinib v dávce 160 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. 40

Pro kohortu 1 bylo primárním cílovým parametrem přežití bez progrese (PFS) hodnocené nezávislou centrální hodnoticí komisí (IRC). Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkovou míru odpovědi na základě hodnocení IRC. V kohortě 1 byla střední doba sledování PFS 25,0 měsíců (rozmezí: 0,0 až 41,4). Míra PFS po 24 měsících byla 85,5 % (95% CI: 80,1; 89,6) pro zanubrutinib a 69,5 % (95% CI: 62,4; 75,5) pro BR. V kohortě 2 byla střední doba sledování PFS 27,9 měsíce (rozmezí: 1,0 až 38,8) a míra PFS po 24 měsících 88,9 % (95% CI: 81,3; 93,6). Celková míra odpovědi (ORR) hodnocená IRC v kohortě 2 byla 90,0 % (95% CI: 82,8; 94,9). Medián doby do částečné nebo lepší odpovědi hodnocený IRC byl v ramenu se zanubrutinibem 2,89 měsíce (rozmezí: 1,8; 14,2) v kohortě 1 a 2,86 měsíce (rozmezí: 1,9; 13,9) v kohortě 2. Výsledky účinnosti pro kohortu 1 jsou uvedeny v tabulce 7. Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS pro obě ramena v kohortě 1 jsou uvedeny na obrázku 1. Tabulka 7: Výsledky účinnosti ve studii SEQUOIA (BGB 3111-304)

Cílový parametr Přežití bez progrese† Počet případů, n (%) Progrese onemocnění, n (%) Úmrtí, n (%) Medián (95% CI), měsícea Poměr rizik (95% CI)b Hodnota pc Celková míra odpovědi† % (95% CI)

Zanubrutinib (n = 241)

Kohorta 1* Pacienti bez del(17p) Bendamustin + rituximab (n = 238)

36 (14,9) 27 (11,2)

71 (29,8) 59 (24,8)

9 (3,7) NE (NE; NE)

12 (5,0) 33,7 (28,1; NE)

94,6 % (91,0; 97,1)

0,42 (0,28; 0,63) < 0,0001

85,3 % (80,1; 89,5)

Celková míra odpovědi CR + CRi + nPR + PR+PR-L, CR: úplná odpověď, CRi: úplná odpověď s neúplným obnovením krvetvorby, nPR: částečná nodulární odpověď, PR: částečná odpověď, PR-L: částečný odpověď s lymfocytomem CI: interval spolehlivosti, NE: nelze odhadnout, medián doby sledování PFS byl 25,0 měsíců (95% IS: 24,6; 25,2). * Soubor analýzy ITT. † Hodnoceno nezávislou centrální hodnoticí komisí. a Na základě Kaplanova-Meierova odhadu. b Na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu s bendamustinem + rituximabem jako referenční skupinou. c Na základě stratifikovaného log-rank testu.

Při aktualizované ad hoc analýze s mediánem sledování 33,5 měsíce pro PFS zůstal PFS hodnocený zkoušejícím konzistentní s primární analýzou s HR 0,33 (95% CI: 0,22 až 0,48, popisné P < 0,0001) v ramenu se zanubrutinibem oproti ramenu s BR. Medián PFS nebyl dosažen u ramena se zanubrutinibem a činil 39,2 měsíce pro rameno s BR. Po 36 měsících od randomizace se odhadovalo, že 83,6 % pacientů léčených zanubrutinibem a 55,1 % pacientů s BR je bez progrese a žije. Při mediánu sledování 35,8 měsíce nebylo u obou ramen dosaženo mediánu OS; odhadovaná míra OS po 36 měsících byla 90,9 % (95% CI: 86,3 až 94,0) v ramenu se zanubrutinibem, resp. 89,5 % (95% CI: 84,2 až 93,1) v ramenu s BR. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného IRC v kohortě 1 studie SEQUOIA (populace ITT)

Studie ALPINE (BGB-3111-305): Randomizovaná studie fáze 3 srovnávající zanubrutinib s ibrutinibem u pacientů s relabujícím/rafrakterním (R/R) CLL Studie ALPINE (BGB-3111-305) je randomizovaná, multicentrická, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze 3. Do studie bylo zařazeno 652 pacientů s relabujícím nebo refrakterním CLL po alespoň jedné předchozí systémové léčbě. Pacienti byli randomizováni buď k užívání zanubrutinibu v dávce 160 mg perorálně dvakrát denně, nebo ibrutinibu v dávce 420 mg perorálně jednou denně a pokračovali až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle věku (< 65 let oproti ≥ 65 let), geografické oblasti (Čína oproti jiným oblastem než Čína), refrakterního stavu (ano nebo ne) a stavu mutace del(17p)/TP53 (přítomná nebo nepřítomná). Obecně byly výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění mezi léčebnými rameny v souboru analýzy ITT a u prvních 415 randomizovaných pacientů vyvážené. V souboru analýzy ITT byl střední věk 67,0 let v ramenu se zanubrutinibem a 68,0 let v ramenu s ibrutinibem. Většina pacientů v obou ramenech měla výkonnostní stav (PS) podle ECOG 0 nebo 1 (97,9 % v ramenu se zanubrutinibem; 96,0 % v ramenu s ibrutinibem). Podobné demografické a výchozí charakteristiky byly pozorovány u prvních 415 randomizovaných pacientů. Medián počtu předchozích linií systémové terapie je 1,0 v ramenu se zanubrutinibem (rozsah 1 až 6) a 1,0 v ramenu s ibrutinibem (rozsah 1 až 8), jak v souboru analýzy ITT, tak u prvních 415 randomizovaných pacientů. Pacienti v minulosti léčení inhibitorem BTK byli ze studie 305 vyloučeni a pro zanubrutinib po předchozí léčbě inhibitorem BCL 2 jsou k dispozici omezené údaje. Z celkového počtu 652 pacientů bylo 327 přiřazeno k léčbě zanubrutinibem v monoterapii, 325 k léčbě ibrutinibem v monoterapii. Hodnocení účinnosti je založeno na předem specifikované průběžné analýze prvních 415 randomizovaných pacientů z ITT populace. Z nich bylo 207 randomizováno k léčbě zanubrutinibem v monoterapii, 208 k léčbě ibrutinibem v monoterapii. Výsledky účinnosti uvádí tabulka 8. Primárním cílovým parametrem byla celková míra odpovědi (ORR, definovaná jako částečná odpověď nebo lepší). Při předem specifikované průběžné analýze ORR u prvních 415 randomizovaných pacientů prokázal zanubrutinib neinferioritu (jednostranné p < 0,000 1) a superioritu (2stranné p = 0,000 6) oproti ibrutinibu pro protokolem specifikovaný primární cílový parametr ORR hodnocený zkoušejícím. 42

Odpověď stanovená IRC také prokázala neinferioritu zanubrutinibu vůči ibrutinibu (jednostranné p < 0,000 1). Při závěrečné analýze ORR je ORR hodnocená zkoušejícím nadále vyšší (79,5 % oproti 71,1 %) v ramenu se zanubrutinibem ve srovnání s ramenem s ibrutinibem (popisné p = 0,013 3); ORR stanovená IRC byla také významně vyšší v ramenu se zanubrutinibem ve srovnání s ramenem s ibrutinibem, což prokazuje superioritu (80,4 % oproti 72,9 %; 2stranné p = 0,026 4). Tabulka 8:

Výsledky účinnosti ve studii ALPINE (předem specifikovaná průběžná analýza prvních 415 randomizovaných pacientů) podle hodnocení zkoušejícího (primární cílový parametr definovaný v protokolu) a IRC

Cílový parametr Celková míra odpovědi n (%) (95% CI) Míra odpovědi (95% CI) Non-inferioritab Superioritac Doba trvání odpovědi:d 12měsíční míra bez příhod % (95% CI)

Hodnoceno zkoušejícím (primární cílový parametr definovaný v protokolu) Zanubrutinib Ibrutinib (n = 207) (n = 208)

Hodnoceno IRC Zanubrutinib (n = 207)

162 (78,3) 130 (62,5) (72,0; 83,7) (55,5; 69,1) 1,25 (1,10; 1,41) 1stranná hodnota p < 0,000 1 2stranná hodnota p 0,000 6 89,8 77,9 (78,1; 95,4) (64,7; 86,7)

158 (76,3) 134 (64,4) (69,9; 81,9) (57,5; 70,9) 1,17 (1,04; 1,33) 1straná hodnota p < 0,000 1 2stranná hodnota p 0,012 1 90,3 78,0 (82,3; 94,8) (66,1; 86,2)

Ibrutinib (n = 208)

Celková míra odpovědi CR + CRi + nPR + PR, CR: úplná odpověď, CRi: úplná odpověď s neúplným obnovením krvetvorby, nPR: částečná nodulární odpověď, PR: částečná odpověď, CI: interval spolehlivosti Střední doba trvání odpovědi hodnocené zkoušejícím nebylo v průběžné analýze dosaženo v ramenu se zanubrutinibem, střední doba sledování ve studii byla 15,31 měsíce (rozsah: 0,1; 23,1) v ramenu se zanubrutinibem a 15,43 měsíce (rozsah: 0,1; 26,0) v ramenu s ibrutinibem. § Testování hypotézy o noninferioritě celkové míře odpovědi ORR v průběžné analýze je založeno na prvních 415 randomizovaných pacientech pouze s 1strannou hladinou významnosti 0,005. a Míra odpovědi: odhadovaný poměr celkové míry odpovědi v ramenu se zanubrutinibem dělený poměrem v ramenu s ibrutinibem. b Stratifikovaný test proti poměru nulové odezvy 0,855 8. c Stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test. d Na základě Kaplanova-Meierova odhadu.

Střední doba odpovědi hodnocená zkoušejícím při průběžné analýze ORR u prvních 415 randomizovaných pacientů byla 5,59 měsíce (rozmezí: 2,7; 14,1) v ramenu se zanubrutinibem a 5,65 měsíce (rozmezí: 2,8; 16,7) v ramenu s ibrutinibem. Výsledky hodnocené IRC byly odpovídající (5,55 měsíce oproti 5,63 měsíce ve větvi se zanubrutinibem a ibrutinibem). Při závěrečné analýze ORR u všech 652 randomizovaných pacientů se střední doba odpovědi nezměnila (5,59 měsíce oproti 5,65 měsíce podle hodnocení zkoušejícího a 5,52 měsíce oproti 5,62 měsíce podle hodnocení IRC v ramenu se zanubrutinibem a ibrutinibem). U pacientů s mutací del(17p) byla u prvních 415 randomizovaných pacientů ORR hodnocená zkoušejícím 83,3 % (95% CI 62,5; 95,3; 20 z 24 pacientů) v ramenu se zanubrutinibem a 53,8 % (95% CI 33,4; 73,4; 14 z 26 pacientů) v ramenu s ibrutinibem. Na základě hodnocení IRC byly ORR 79,2 % (95% CI 57,8; 92,9; 19 z 24 pacientů) v ramenu se zanubrutinibem a 61,5 % (95% CI 40,6, 79,8; 16 z 26 pacientů) v ramenu s ibrutinibem. Při závěrečné analýze ORR u všech 652 randomizovaných pacientů byla ORR hodnocená zkoušejícím 86,7 % (95% CI 73,2; 94,9; 39 ze 45 pacientů s mutací del(17p)) v ramenu se zanubrutinibem a 56,0 % (95% CI 41,3; 70,0; 28 z 50 pacientů s mutací del(17p)) v ramenu s ibrutinibem. Na základě hodnocení IRC byly ORR 86,7 % (95% CI 73,2; 94,9; 39 ze 45 pacientů s mutací del(17p)) v ramenu se zanubrutinibem a 64,0 % (95% CI 49,2; 77,1; 32 z 50 pacientů s mutací del (17p)) v ramenu s ibrutinibem. V předem specifikovaném čase závěrečné analýzy PFS (datum ukončení sběru údajů 8. srpna 2022) bylo zařazeno celkem 652 pacientů. Medián doby sledování PFS byl 28,1 měsíce podle hodnocení zkoušejícího a 30,7 měsíce podle hodnocení IRC. Na základě hodnocení zkoušejícím i IRC prokázal 43

zanubrutinib superioritu PFS oproti ibrutinibu. Výsledky účinnosti pro PFS jsou uvedeny v tabulce 9 a Kaplanův-Meierův graf pro PFS podle hodnocení IRC je uveden na obrázku 2. Tabulka 9: Výsledky účinnosti ve studii ALPINE (předem specifikovaná závěrečná analýza PFS u všech 652 randomizovaných pacientů) podle hodnocení zkoušejícího a IRC (datum ukončení sběru údajů 8. srpna 2022 ) Cílový parametr Přežití bez progrese Příhody, n (%) Poměr rizika (95% CI) 2stranná hodnota pb

Hodnoceno zkoušejícím Zanubrutinib Ibrutinib (n = 327) (n = 325)

Hodnoceno nezávisle* Zanubrutinib Ibrutinib (n = 327) (n = 325)

87 (26,6) 118 (36,3) 0,65 (0,49; 0,86)

88 (26,9) 120 (36,9) 0,65 (0,49; 0,86)

0,0024

0,0024

* Nezávislou centrální kontrolní komisí.

a

Na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu s ibrutinibem jako referenční skupinou.

b Na základě stratifikovaného log-rank testu.

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého centrálního hodnocení (ITT) (datum ukončení sběru údajů 8. srpna 2022)

Cenzorováno

Měsíců od randomizace Počet ohrožených subjektů

U pacientů s mutací del(17p)/TP53 byl poměr rizik pro přežití bez progrese podle hodnocení zkoušejícího 0,53 (95% CI 0,31; 0,88). Na základě nezávislého přezkumu byl poměr rizik 0,52 (95% CI 0,30; 0,88) (obrázek 3). Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého centrálního hodnocení u pacientů s mutací del(17p) nebo TP53 (ITT) (datum ukončení sběru údajů 8. srpna 2022)

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Cenzorováno

Počet ohrožených subjektů

Měsíců od randomizace

Při odhadovaném mediánu sledování 32,8 měsíce nebylo dosaženo mediánu celkového přežití v žádném z ramen, přičemž příhoda se objevila u 17 % pacientů. Pacienti s folikulárním lymfomem (FL) Účinnost zanubrutinibu v kombinaci s obinutuzumabem oproti samotnému obinutuzumabu byla hodnocena ve studii ROSEWOOD (BGB-3111-212), randomizované, otevřené, multicentrické studii fáze 2. Celkově bylo do studie zařazeno 217 pacientů s relabovaným (definováno progresí onemocnění po dokončení poslední terapie) nebo refrakterním (definováno nedosažením CR nebo PR po poslední terapii) folikulárním lymfomem (FL) stupně 1-3a, kteří v minulosti podstoupili alespoň dvě předchozí systémové léčby včetně kombinované terapie protilátkami anti-CD20 s vhodnými alkylačními látkami. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání zanubrutinibu v dávce 160 mg perorálně dvakrát denně, až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, v kombinaci s obinutuzumabem v dávce 1 000 mg podávané intravenózně (rameno A) nebo k samotnému obinutuzumabu (rameno B). Obinutuzumab byl podáván 1., 8. a 15. den prvního cyklu, pak 1. den 2-6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dnů. Pacienti dostávali volitelnou udržovací léčbu obinutuzumabem ve formě jedné infuze každý druhý cyklus, maximálně 20 dávek. Pacienti randomizovaní do ramene s obinutuzumabem mohli být převedeni na podávání kombinované léčby zanubrutinibem s obinutuzumabem v případě progresivního onemocnění nebo absence odpovědi (definováno stabilním onemocněním jako nejlepší odpovědí) po 12 cyklech. Randomizace byla stratifikována podle počtu předchozích linií léčby (2 až 3 oproti ˃ 3), refrakternosti na rituximab (ano oproti ne) a geografické oblasti (Čína oproti ostatním zemím). Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly u 217 randomizovaných pacientů celkově vyrovnané mezi ramenem s kombinovanou léčbou se zanubrutinibem a ramenem s obinutuzumabem v monoterapii. Medián věku byl 64 let (rozsah: 31 až 88), 49,8 % byli muži a 64,1 % byli běloši. Většina (97,2 %) pacientů měla výchozí výkonnostní stav 0 nebo 1 podle ECOG. Při screeningu byla většina pacientů ve stadiu III nebo IV podle klasifikace Ann Arbor (179 pacientů [82,5 %]). Osmdesát osm pacientů (40,6 %) mělo zvětšenou nádorovou masu (definováno jako > 1 výchozí cílová léze o průměru > 5 cm). Sto dvacet tři pacientů (56,7 %) splňovalo kritéria francouzské skupiny pro studium folikulárního lymfomu (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires, GELF). Medián počtu přechozích onkologických terapií byl 3 linie (rozsah: 2 až 11 linií). Všech 217 pacientů podstoupilo > 2 předchozí linie léčby, které zahrnovaly léčbu rituximabem (v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií) a 59 z 217 pacientů (27,2 %) podstoupilo > 3 předchozí linie léčby. 45

Z 217 pacientů bylo 114 (52,5 %) refrakterních na rituximab (definováno jako absence odpovědi nebo zhoršení během libovolného předchozího režimu zahrnujícího rituximab [v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií] nebo zhoršení během 6 měsíců po poslední dávce rituximabu v rámci indukční nebo udržovací léčby). Dvanáct (5,5 %) pacientů dostalo v minulosti obinutuzumab. Z celkového počtu 217 pacientů bylo 145 randomizováno do ramene s kombinovanou léčbou se zanubrutinibem a 72 bylo randomizováno do ramene s obinutuzumabem v monoterapii. Medián doby následného sledování je uveden v tabulce 10. Medián doby trvání expozice zanubrutinibu byl k datu ukončení sběru dat 31. prosince 2024 12,4 měsíce. Ze 72 pacientů randomizovaných do ramene s obinutuzumabem v monoterapii bylo 36 převedeno na kombinovanou léčbu. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla celková míra odpovědi (definovaná jako částečná odpověď nebo úplná odpověď) posuzovaná nezávislou hodnoticí komisí za použití Luganské klasifikace pro nehodgkinský lymfom (NHL). Hlavní sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání odpovědi (duration of response, DOR), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (overall survival, OS). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10 a na obrázku 4. Tabulka 10: Výsledky účinnosti podle nezávislé hodnoticí komise (populace ITT) (studie ROSEWOOD)

Datum ukončení sběru dat

Medián doby sledování (měsíce) Celková míra odpovědi, n (%) (95% CIa) Hodnota pb CR PR Doba trvání odpovědi (měsíce) Medián (95% CI)c Přežití bez progrese (měsíce) Medián (95% CI)c

Zanubrutinib + Zanubrutinib + obinutuzumab Obinutuzumab obinutuzumab Obinutuzumab (n = 145) (n = 72) (n = 145) (n = 72) n (%) n (%) n (%) n (%)

31. prosince 2024

25. června 2022

36,83

31,52

20,21

20,40

102 (70,3) (62,2; 77,6)

32 (44,4) (32,7; 56,6)

100 (69,0) (60,8; 76,4)

33 (45,8) (34,0; 58,0)

61 (42,1) 41 (28,3)

14 (19,4) 18 (25,0)

57 (39,3) 43 (29,7)

14 (19,4) 19 (26,4)

32,9 (19,6; 43,1)

14,0 (9,2; 26,5)

NE (25,3; NE)

14 (9,2; 25,1)

22,1 (16,1; 34,0)

10,3 (6,5; 13,8)

28,0 (16;1, NE)

10,4 (6,5; 13,8)

0,0003

0,0012

Celková míra odpovědi: CR + PR, CR: úplná odpověď, PR: částečná odpověď a Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. b Cochranova-Mantelova-Haenszelova metoda stratifikovaná podle refrakternosti na rituximab, počtu předchozích linií léčby a geografické oblasti podle IRT. c Mediány odhadované podle Kaplanovy-Meierovy metody; 95% CI odhadované metodou podle Brookmeyera a Crowleyho. d Míry DOR odhadované podle Kaplanovy-Meierovy metody; 95% CI odhadované pomocí Greenwoodova vzorce. DOR nebyla kontrolována na chybu typu I a CI jsou nominální povahy.

Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese hodnoceného nezávislou hodnoticí komisí (populace ITT)

Rameno A, zanubrutinib + obinutuzumab; rameno B, obinutuzumab

Celkové přežití K 31. prosinci 2024 zemřelo 51 pacientů (35,2 %) v ramenu s kombinovanou léčbou a 33 pacientů (45,8 %) v ramenu s obinutuzumabem v monoterapii. Po 18 měsících byly míry celkového přežití 84,1 % (95% CI: 76,6; 89,3) v ramenu s kombinovanou léčbou a 71,5 % (95% CI: 59,0; 80,8) v ramenu s obinutuzumabem v monoterapii. Analýza OS může být zkreslená kvůli 36 pacientům (50,0 %), kteří byli převedeni z ramene s obinutuzumabem v monoterapii do ramene s kombinovanou léčbou. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem BRUKINSA u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu lymfoplazmocytického lymfomu a zralých novotvarů B-buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Brukinsa je dostupný ve formě tvrdých tobolek (80 mg) a potahovaných tablet (160 mg). Srovnávací studie biologické dostupnosti a bioekvivalence ukázaly, že při podání nalačno je Cmax 1,2krát vyšší a AUC je bioekvivalentní pro tabletovou formu oproti tobolkové formě. Při podání po jídle byl Cmax 1,5 až 1,8krát vyšší a AUC 1,1 až 1,2krát vyšší pro tabletovou formu oproti tobolkové formě. Vztah mezi expozicí a bezpečností ukázal, že vyšší expozice přípravku ve formě tablet nevede k dalším bezpečnostním problémům.

Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) zanubrutinibu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC) se zvyšují úměrně při dávce v rozsahu od 40 mg do 320 mg (0,13násobek až 1násobek doporučené denní dávky). Po opakovaném podávání po dobu jednoho týdne byla pozorována omezená systémová kumulace zanubrutinibu. Geometrický průměr (%CV) ustálené denní AUC zanubrutinibu činí 2 099 (42 %) ng·h/ml po dávce 160 mg dvakrát denně, a 1 917 (59 %) ng·h/ml po dávce 320 mg jednou denně. Geometrický průměr (%CV) ustálené hodnoty Cmax zanubrutinibu činí 299 (56 %) ng/ml po dávce 160 mg dvakrát denně, a 533 (55 %) ng/ml po dávce 320 mg jednou denně. Absorpce Medián tmax zanubrutinibu je 2 hodiny. Po podání vysoce tučného jídla (přibližně 1 000 kalorií s 50 % celkového kalorického obsahu z tuku) nebyly u zdravých subjektů pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v hodnotách AUC nebo Cmax zanubrutinibu. Distribuce Geometrický průměr (%CV) zdánlivého ustáleného distribučního objemu zanubrutinibu během terminální fáze (Vz/F) byl 522 l (71 %). Vazba zanubrutinibu na plazmatické proteiny je přibližně 94 % a poměr krev:plazma byl 0,7-0,8. Metabolismus Zanubrutinib je primárně metabolizován cytochromem P450(CYP)3A. Eliminace Průměrný eliminační poločas (t½) zanubrutinibu je přibližně 2 až 4 hodiny po jedné perorální dávce 160 mg nebo 320 mg zanubrutinibu. Geometrický průměr (%CV) zdánlivé perorální clearance (CL/F) zanubrutinibu během terminální fáze byl 128 (61 %) l/h. Po jedné radioizotopicky značené dávce 320 mg zanubrutinibu u zdravých subjektů bylo přibližně 87 % dávky zjištěno ve stolici (38 % v nezměněné podobě) a 8 % v moči (méně než 1 % v nezměněné podobě). Zvláštní populace Starší osoby Na základě populační FK analýzy neměl věk (19 až 90 let, střední věk 65±12,5) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku zanubrutinibu (n = 1291). Pohlaví Na základě populační FK analýzy nemělo pohlaví (872 mužů a 419 žen) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku zanubrutinibu. Rasa Na základě populační FK analýzy neměla rasa (964 bělochů, 237 Asijců, 30 černochů a 25 jiná rasa) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku zanubrutinibu. Tělesná hmotnost Na základě populační FK analýzy neměla tělesná hmotnost (36 až 149 kg, střední hmotnost 76,5±16,9 kg) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku zanubrutinibu (N=1291). 48

Porucha funkce ledvin Eliminace zanubrutinibu ledvinami je minimální. Na základě populační FK analýzy neměla mírná a středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] ≥ 30 ml/min, odhadovaná podle Cockcroft-Gaultovy rovnice) žádný vliv na expozici zanubrutinibu. Analýza byla založena na 362 pacientech s normální funkcí ledvin, mírnou poruchu funkce ledvin mělo 523 pacientů, středně těžkou poruchu funkce ledvin 303 pacientů, těžkou poruchu funkce ledvin mělo 11 pacientů a ESRD jeden pacient. Účinek těžké poruchy funkce ledvin (CrVl <30 ml/min) a dialýzy na farmakokinetiku zanubrutinibu není znám. Porucha funkce jater Celková hodnota AUC zanubrutinibu byla zvýšena o 11 % u subjektů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A), o 21 % u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a o 60 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) oproti hodnotě u subjektů s normální funkcí jater. Hodnota AUC nevázaného zanubrutinibu byla zvýšena o 23 % u subjektů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A), o 43 % u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a o 194 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) oproti hodnotě u subjektů s normální funkcí jater. Významná korelace byla pozorována skórem podle Child-Pugh, výchozí hodnotou sérového albuminu, výchozí hodnotou protrombinového času a hodnotou AUC nevázaného zanubrutinibu. Studie in vitro Enzymy CYP Zanubrutinib je slabý induktor CYP2B6 a CYP2C8. Zanubrutinib není induktor CYP1A2. Souběžné podávání s transportními substráty/inhibitory Zanubrutinib je pravděpodobně substrátem P-gp. Zanubrutinib není substrátem nebo inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 nebo OATP1B3. Farmakodynamické interakce Jedna studie in vitro ukázala, že potenciální farmakodynamická interakce mezi zanubrutinibem a rituximabem je nízká a není pravděpodobné, že by zanubrutinib narušoval účinek protilátky antiCD20 indukované ADCC. Studie in vitro, ex vivo a studie na zvířatech ukázaly, že zanubrutinib nemá žádný nebo minimální účinek na aktivaci trombocytů, exprimaci glykoproteinu nebo tvorbu krevních sraženin. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxicita Celkové toxikologické profily zanubrutinibu byly určeny perorálně u potkanů Sprague-Dawley při léčbě v trvání do 6 měsíců a psů beagle při léčbě v trvání 9 měsíců. Ve studiích u potkanů s opakovanými dávkami a léčbou v trvání až 6 měsíců byla zaznamenána úmrtnost v souvislosti s testovaným přípravkem při dávce 1000 mg/kg/den (81násobek klinické AUC) s histopatologickými nálezy v gastrointestinálním traktu. Další nálezy byly zaznamenány především v pankreatu (atrofie, fibroplazie, krvácení a/nebo infiltrace zánětlivých buněk) při dávkách ≥ 30 mg/kg/den (3násobek klinické AUC), v kůži v okolí nosu/ústní dutiny/očí (infiltrace zánětlivých buněk, eroze/ulcerace) při dávkách od 300 mg/kg/den (16násobek klinické AUC), a dále v plicích (přítomnost makrofagů v alveolu) při dávce 300 mg/kg/den. Všechny tyto zjištěné stavy úplně nebo částečně odezněly po 6týdenním zotavení, s výjimkou nálezů na pankreatu, které se nepokládaly za klinicky relevantní.

Ve studiích u psů s opakovanými dávkami a léčbou po dobu až 9 měsíců byly zaznamenány nálezy v souvislosti s testovaným přípravkem především v gastrointestinálním traktu (měkká/vodnatá/mukoidní stolice), na kůži (vyrážka, červené zbarvení, ztluštění/odlupování) a v mezenteriálních a mandibulárních mízních uzlinách a v mízních uzlinách v blízkosti střev a ve slezině (lymfoidní deplece nebo erytrofagocytóza) při dávkách od 10 mg/kg/den (3násobek klinické AUC) až 100 mg/kg/den (18násobek klinické AUC). Všechny tyto zjištěné stavy úplně nebo částečně odezněly po 6týdenním zotavení. Karcinogenita/genotoxicita Pro zanubrutinib nebyly provedeny studie kancerogenity. Zanubrutinib nebyl mutagenní v testu bakteriální mutagenity (Amesově testu) ani nebyl klastogenní v testu chromozomových aberací v savčích buňkách (CHO) a nebyl klastogenní ani v mikronukleárních testech kostní dřeně in vivo u potkanů. Vývojová a reprodukční toxicita Kombinovaná studie samčí a samičí fertility a ranného embryonálního vývoje byla provedena na potkanech při perorálních dávkách zanubrutinibu 30, 100 a 300 mg/kg/den. Nebyl zaznamenán žádný účinek na samčí a samičí fertilitu, ale při nejvyšších testovaných dávkách byly zjištěny morfologické abnormality ve spermatu a zvýšená postimplantační ztráta. Dávka 100 mg/kg/den je přibližně 13krát vyšší než humánní terapeutická expozice. Studie toxicity pro embryofetální vývoj byly provedeny u potkanů i králíků. Zanubrutinib byl podáván perorálně březím samicím potkanů během období organogeneze v dávkách 30, 75 a 150 mg/kg/den. Na všech úrovních dávek byly zaznamenány malformace srdce (2komorové nebo 3komorové srdce s incidencí 0,3 % až 1,5 %) při absenci maternální toxicity. Dávka 30 mg/kg/den je přibližně 5násobek humánní terapeutické expozice. Podání zanubrutinibu březím samicím králíků během období organogeneze v dávkách 30, 70 a 150 mg/kg/den vedlo při nejvyšší dávce k postimplantačním ztrátám. Dávka 70 mg/kg je přibližně 25násobně vyšší než humánní terapeutická expozice a byla spojena s maternální toxicitou. Ve studii toxicity při prenatálním a postnatálním vývoji byl zanubrutinib podáván perorálně potkanům v dávkách 30, 75 a 150 mg/kg/den od implantace po odstavení. Mláďata ze skupin se střední a vysokou dávkou měla před odstavením nižší tělesnou hmotnost, a všechny skupiny se všemi dávkami měly nepříznivé oční nálezy (např. katarakta, protruze oka). Dávka 30 mg/kg/den je přibližně 5násobně vyšší než humánní terapeutická expozice. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tablety Monohydrát laktosy Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-lauryl-sulfát (E487) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Povidon Mikrokrystalická celulosa Magnesium-stearát Potahová vrstva 50

Hypromelosa Oxid titaničitý (E171) Triacetin Hlinitý lak brilantní modře FCF (E133) Hlinitý lak indigokarmínu (E132) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku se 60 potahovanými tabletami. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BeOne Medicines Ireland Limited. 10 Earlsfort errace Dublin 2 D02 T380 Irsko Tel. +353 1 566 7660 E-mail beone.ireland@beonemed.com 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1576/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22. listopadu 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.