Azarga 10 mg/ml+5 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml suspenze obsahuje brinzolamidum 10 mg a timololum 5 mg (ve formě timololi maleas). Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml suspenze obsahuje 0,10 mg benzalkonium-chloridu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, suspenze (oční kapky) Bílá až našedlá homogenní suspenze, pH 7,2 (přibližně).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Snížení nitroočního tlaku (IOP) u dospělých pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí, u kterých monoterapie neposkytuje dostatečné snížení IOP (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Použití u dospělých včetně starších pacientů Dávka je jedna kapka přípravku AZARGA do spojivkového vaku postiženého oka (postižených očí) dvakrát denně. Při použití nasolakrimální okluze nebo při zavření víček se snižuje systémová absorpce. To může vést ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení lokální aktivity (viz bod 4.4). Při vynechání jedné dávky by měla léčba pokračovat další plánovanou dávkou. Dávka nemá překročit jednu kapku do postiženého oka (postižených očí) dvakrát denně. Nahrazuje-li se přípravkem AZARGA jiné oční antiglaukomatikum, má se podávání jiného léčivého přípravku ukončit a AZARGA se má začít podávat následující den. Zvláštní populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku AZARGA u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Porucha funkce jater a ledvin S přípravkem AZARGA nebo s očními kapkami s timololem 5 mg/ml nebyly provedeny žádné studie na pacientech se zhoršenou funkcí jater nebo ledvin. U pacientů se sníženou funkcí jater nebo lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není potřeba dávkování upravovat. 2

Přípravek AZARGA nebyl studován na pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin (s clearance kreatininu <30 ml/min.) nebo na pacientech s hyperchloremickou acidózou (viz bod 4.3). Protože brinzolamid a jeho hlavní metabolit se vylučují převážně ledvinami, je přípravek AZARGA kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3). Přípravek AZARGA se má používat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4). Způsob podání Oční podání. Pacienti by měli být upozorněni, aby lahvičku před použitím dobře protřepali. Pokud je po sejmutí víčka bezpečnostní kroužek uvolněný, je třeba jej před použitím přípravku odstranit. Aby se zabránilo kontaminaci hrotu kapátka a suspenze, je třeba dbát na to, aby se hrot kapátka lahvičky nedotkl víčka, okolních tkání nebo jiných povrchů. Upozorněte pacienty, aby uchovávali lahvičku pevně uzavřenou, pokud ji právě nepoužívají. Používá-li se více než jeden lokální oční léčivý přípravek, musí se léčivé přípravky podávat s odstupem alespoň 5 minut. Oční masti se mají aplikovat jako poslední. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiné betablokátory. Hypersenzitivita na sulfonamidy (viz bod 4.4). Reaktivní onemocnění dýchacích cest včetně bronchiálního astmatu v současnosti či v anamnéze a závažná chronická obstrukční plicní nemoc. Sinusová bradykardie, syndrom chorého sinu, sinoatriální blokáda, atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně nekontrolovaná kardiostimulátorem. Zjevné srdeční selhání, kardiogenní šok. Těžká alergická rýma. Hyperchloremická acidóza (viz bod 4.2). Těžká porucha funkce ledvin.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Systémové účinky

Brinzolamid a timolol jsou absorbovány systémově. Vzhledem k beta-adrenergní složce s blokátorovým účinkem, timololu, se mohou objevit stejné typy kardiovaskulárních, plicních a jiných nežádoucích účinků jako při podávání systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků po topickém očním podání je nižší než u systémového podání. Snížení systémové absorpce viz bod 4.2. U pacientů používajících přípravek AZARGA se mohou objevit hypersenzitivní reakce, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), hlášené u sulfoderivátů, protože se tento přípravek vstřebává systémově. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích a pozorně sledováni kvůli kožním reakcím. Pokud se vyskytnou známky závažných reakcí nebo hypersenzitivity, používání přípravku AZARGA má být ihned ukončeno.

Srdeční poruchy U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. s ischemickou chorobou srdeční, Prinzmetalovou anginou a srdečním selháním) a hypotenzí má být léčba betablokátory kriticky posouzena a zvážena léčba jinými léčivými látkami. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním je třeba sledovat možné známky zhoršení těchto onemocnění a nežádoucí účinky. Vzhledem k negativně dromotropnímu účinku by měly být betablokátory podávány pacientům s atrioventrikulární blokádou prvního stupně pouze s opatrností. Cévní poruchy Pacienty se závažnou poruchou periferního oběhu (např. s těžkou formou Raynaudovy nemoci nebo s Raynaudovým syndromem) je nutno léčit s opatrností. Hypertyreóza Betablokátory mohou také maskovat známky hyperthyreózy. Svalová slabost Bylo hlášeno, že beta-adrenergní blokátory umocňují svalovou slabost odpovídající určitým myastenickým příznakům (např. diplopie, ptóza a generalizovaná slabost). Respirační poruchy Po podání některých očních betablokátorů byly hlášeny respirační reakce včetně úmrtí v důsledku bronchospasmu u pacientů s astmatem. Přípravek AZARGA je třeba používat s opatrností u pacientů s mírnou či středně závažnou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a pouze v případech, kdy potenciální přínos léčby převažuje nad potenciálním rizikem. Hypoglykemie/diabetes melliltus Betablokátory mají být podávány s opatrností u pacientů s výskytem spontánních hypoglykemií nebo u pacientů s labilním diabetem, protože betablokátory mohou maskovat známky a příznaky akutní hypoglykemie. Poruchy acidobazické rovnováhy AZARGA obsahuje brinzolamid, který patří mezi sulfonamidy. Po topickém podání se mohou objevit stejné typy nežádoucích účinků jako při podávání sulfonamidů. U perorálně podávaných inhibitorů karboanhydrázy byly hlášeny poruchy acidobazické rovnováhy. Tento léčivý přípravek se má používat s opatrností u pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin vzhledem k možnému riziku metabolické acidózy. Objeví-li se známky závažných účinků nebo přecitlivělosti, používání tohoto léčivého přípravku přerušte. Duševní bdělost Perorální inhibitory karboanhydrázy mohou narušit schopnost vykonávat činnosti vyžadující duševní bdělost a/nebo fyzickou koordinaci. Přípravek AZARGA se vstřebává systémově, a proto k tomu může dojít i po lokálním podání. Anafylaktické reakce Při léčbě betablokátory mohou být pacienti s atopií nebo těžkou anafylaktickou reakcí na různé alergeny v anamnéze reaktivnější na opakovanou expozici takovým alergenům a nemusí reagovat na obvyklé dávky adrenalinu používané pro léčbu anafylaktických reakcí. 4

Odchlípení choroidey Při podávání léků potlačujících tvorbu komorového moku (např. timololu, acetazolamidu) po filtračních výkonech bylo hlášeno odchlípení choroidey. Chirurgická anestezie Oční přípravky blokující betareceptory mohou blokovat systémový účinek beta-agonistů, např. adrenalinu. Je-li pacient léčen timololem, musí o tom být informován anesteziolog. Souběžná léčba Účinek na nitrooční tlak či známé účinky systémové betablokády mohou být potencovány, pokud je timolol podáván pacientům již léčeným systémovým betablokátorem. Odpověď těchto pacientů je třeba pečlivě sledovat. Použití dvou topických beta-adrenergních blokátorů nebo dvou lokálních inhibitorů karboanhydrázy se nedoporučuje (viz bod 4.5). Existuje potenciál pro aditivní účinek u známých systémových účinků inhibice karboanhydrázy u pacientů léčených perorálním inhibitorem karboanhydrázy a přípravkem AZARGA. Souběžné podávání přípravku AZARGA a perorálních inhibitorů karboanhydrázy nebylo zkoumáno a nedoporučuje se (viz bod 4.5). Účinky na oči S léčbou pacientů s pseudoexfoliativním glaukomem nebo pigmentovým glaukomem přípravkem AZARGA jsou jen omezené zkušenosti. Těmto pacientům má být věnována zvýšená pozornost a je doporučováno časté monitorování jejich IOP. Přípravek AZARGA nebyl studován u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem a není u těchto pacientů doporučován. Oční betablokátory mohou způsobit suchost očí. Pacienty s onemocněním rohovky je třeba léčit s opatrností. Možný účinek brinzolamidu na endoteliální funkci rohovky nebyl zkoumán u pacientů s poškozenou rohovkou (především u pacientů s nízkým počtem buněk endotelu). Konkrétně nebyli studováni pacienti nosící kontaktní čočky a doporučuje se pečlivé monitorování těchto pacientů, když užívají brinzolamid, protože inhibitory karboanhydrázy mohou ovlivnit hydrataci rohovky. To může vést k dekompenzaci a edému rohovky a nošení kontaktních čoček může zvýšit riziko pro rohovku. Doporučuje se pečlivé monitorování pacientů s poškozenou rohovkou, jako jsou pacienti s cukrovkou nebo dystrofií rohovky. Přípravek AZARGA lze používat při nošení kontaktních čoček za pečlivého sledování pacienta (viz níže pod „Benzalkonium-chlorid“). Benzalkonium-chlorid AZARGA obsahuje benzalkonium-chlorid, který může vyvolávat podráždění oka, a o němž je známo, že zbarvuje měkké kontaktní čočky. Kontaktu s měkkými kontaktními čočkami je třeba zamezit. Pacienti musí být poučeni, že si mají před aplikací přípravku AZARGA čočky vyjmout, vyčkat po nakapání dávky přípravku 15 minut a teprve potom si čočky opět nasadit. Rovněž bylo hlášeno, že benzalkonium-chlorid vyvolal tečkovitou keratopatii a/nebo toxickou ulcerativní keratopatii. Při častém nebo dlouhodobém používání je nutné pacienta pečlivě sledovat.

5. Porucha funkce jater

Přípravek AZARGA se má používat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U přípravku AZARGA nebyly provedeny žádné studie interakcí se specifickými léky. AZARGA obsahuje brinzolamid, což je inhibitor karboanhydrázy, a i když je podáván topicky, absorbuje se systémově. U perorálních inhibitorů karboanhydrázy byly hlášeny poruchy acidobazické rovnováhy. U pacientů léčených přípravkem AZARGA je třeba vzít v úvahu možnost interakcí. U pacientů užívajících perorální inhibitor karboanhydrázy a oční kapky s brinzolamidem existuje možnost přídatného účinku na známé systémové účinky inhibice karboanhydrázy. Souběžné podávání očních kapek obsahujících brinzolamid a perorálních inhibitorů karboanhydrázy se nedoporučuje. Mezi izoenzymy cytochromu P-450, odpovědné za metabolismus brinzolamidu, patří CYP3A4 (hlavní), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. Předpokládá se, že inhibitory CYP3A4 jako ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir a troleandomycin budou inhibovat metabolismus brinzolamidu izoenzymem CYP3A4. Při souběžném podávání inhibitorů CYP3A4 se doporučuje opatrnost. Akumulace brinzolamidu je však nepravděpodobná, protože hlavní cestu eliminace představuje vylučování ledvinami. Brinzolamid není inhibitorem izoenzymů cytochromu P-450. Existuje potenciál pro aditivní účinky vedoucí k hypotenzi a/nebo k výrazné bradykardii, když se podává oční roztok betablokátorů souběžně s perorálními blokátory kalciových kanálů, blokátory betaadrenergních receptorů, antiarytmiky (včetně amiodaronu), digitalisovými glykosidy, parasympatomimetiky nebo guanethidinem. Betablokátory mohou snížit odpověď na adrenalin používaný k léčbě anafylaktických reakcí. U pacientů s atopií nebo anafylaxí v anamnéze by se mělo postupovat se zvláštní opatrností (viz bod 4.4). Při užívání betablokátorů se může zesílit hypertenzní reakce na náhlé vysazení klonidinu. Při souběžném používání tohoto léčivého přípravku s klonidinem se doporučuje postupovat s opatrností. Při kombinované léčbě inhibitory CYP2D6 (např. chinidinem, fluoxetinem, paroxetinem) a timololem byla hlášena zvýšená systémová beta-blokáda (např. snížení srdeční frekvence, deprese). Doporučuje se postupovat s opatrností. Betablokátory mohou zvyšovat hypoglykemický účinek antidiabetik. Betablokátory mohou maskovat známky a příznaky hypoglykemie (viz bod 4.4). Příležitostně byla hlášena mydriáza v důsledku souběžného podávání očních betablokátorů a adrenalinu (epinefrinu). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství O použití očních přípravků s brinzolamidem nebo timololem u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje. Studie s brinzolamidem na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po systémovém podání (viz bod 5.3). Přípravek AZARGA by během těhotenství neměl být podáván, pokud to není absolutně nezbytné. Snížení systémové absorpce viz bod 4.2. V epidemiologických studiích nebyly zjištěny malformační účinky, ale při perorálním podávání betablokátorů bylo prokázáno riziko retardace intrauterinního růstu. Dále byly u novorozenců v

6. případě podávání betablokátorů až do porodu pozorovány známky a příznaky betablokády (např.

bradykardie, hypotenze, respirační distres a hypoglykémie). Pokud je přípravek AZARGA podáván až do porodu, musí být novorozenec během prvních dnů života pečlivě sledován. Kojení Není známo, zda se brinzolamid z očního přípravku vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly, že se brinzolamid po perorálním podání vylučuje do mateřského mléka, viz bod 5.3. Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Není však pravděpodobné, že by po terapeutických dávkách timololu v očních kapkách bylo v mateřském mléce přítomno dostatečné množství, které by mohlo způsobit klinické příznaky betablokády u kojence. Snížení systémové absorpce viz bod 4.2. Riziko pro kojené dítě však nelze vyloučit. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo přerušit/nepoužívat léčbu přípravkem AZARGA, je nutné zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Fertilita Studie hodnotící účinek topického očního podání přípravku AZARGA na fertilitu u člověka nebyly provedeny. Neklinické údaje neprokazují žádný účinek brinzolamidu ani timololu na mužskou či ženskou fertilitu po perorálním podávání. Při použití přípravku AZARGA se nepředpokládají žádné účinky na mužskou či ženskou fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek AZARGA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Schopnost řídit nebo obsluhovat stroje může být ovlivněna dočasně rozmazaným viděním nebo jinými vizuálními poruchami. Dojde-li při nakapání k rozmazanému vidění, musí pacient vyčkat, dokud se vidění opět neprojasní, a teprve potom může řídit nebo obsluhovat stroje. Inhibitory karboanhydrázy mohou zhoršit schopnost provádět činnosti vyžadující duševní bdělost a/nebo fyzickou koordinaci (viz bod 4.4). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu V klinických studiích byly nejčastějšími nežádoucími účinky rozmazané vidění, podráždění oka a bolest oka, které se vyskytovaly u přibližně 2% až 7% pacientů. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Níže uvedené nežádoucí účinky byly hlášeny během klinických studií a po uvedení přípravku AZARGA a jeho jednotlivých složek, brinzolamidu a timololu, na trh. Jsou roztříděny podle následující klasifikace: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

7. Třídy orgánových systémů

Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Preferovaný výraz MedDRA (verze 18.0) Není známo: nazofaryngitida3, faryngitida3, sinusitida3, rinitida3 Méně časté: snížený počet leukocytů1 Není známo: snížený počet erytrocytů3, zvýšená hladina chloridů v krvi3 Není známo: anafylaxe2, anafylaktický šok1, systémové alergické reakce zahrnující angioedém2, lokalizovaný nebo generalizovaný exantém2, hypersenzitivita1, kopřivka2, svědění2 Není známo: hypoglykeie2 Vzácné: insomnie1 Není známo: halucinace2, deprese1, ztráta paměti2, apatie3, depresivní nálada3, snížení libida3, noční děsy2,3, nervozita3 Časté: dysgeuzie1 Není známo: mozková ischemie2, cévní mozková příhoda2, synkopa2, zhoršení známek a příznaků myastenie gravis2, somnolence3, porucha hybnosti3, amnézie3, poruchy paměti3, parestezie2,3, třes3, hypestezie3, ageuzie3, závratě1, bolest hlavy1 Časté: keratitis punctata1, rozmazané vidění1, bolest oka1, podráždění oka1 Méně časté: keratitida1,2,3, suché oko1, přítomné vitální barvení rohovky1, výtok z oka1, svědění oka1, pocit cizího tělíska v očích1, hyperemie oka1, hyperemie spojivek1 Vzácné: eroze rohovky1, záblesk v přední komoře oční1, fotofobie1, zvýšená tvorba slz1, hyperemie skléry1, erytém očního víčka1, krusty na okraji víčka1 Není známo: zvýšený poměr pohárku a terče optického nervu3, odchlípení choroidey po filtračním výkonu2 (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití), keratopatie3, defekt epitelu rohovky3, porucha epitelu rohovky3, zvýšení nitroočního tlaku3, oční depozita3, skvrny na rohovce3, otok rohovky3, snížení citlivosti rohovky2, konjunktivitida3, meibomitida3, diplopie2,3, glare efekt3, fotopsie3, snížená zraková ostrost3, zhoršené vidění1, pterygium3, oční diskomfort3, keratoconjunctivitis sicca3, hypestezie oka3, sklerální pigmentace3, subkonjunktivální cysta3, porucha vidění3, otok oka3, oční alergie3, madaróza3, onemocnění očních víček3, otok očních víček1, ptóza2 Není známo: vertigo3, tinitus3 Časté: snížená srdeční frekvence1 Není známo: srdeční zástava2, srdeční selhání2, městnavé srdeční selhání2, atrioventrikulární blokáda2, kardiorespirační selhání3, angina pectoris3, bradykardie2,3, nepravidelná srdeční činnost3, arytmie2,3, palpitace2,3, tachykrdie3, zvýšená tepová frekvence3, bolest na hrudi2, otoky2 Méně časté: pokles krevního tlaku1 Není známo: hypotenze2, hypertenze3, zvýšení krevního tlaku1, Raynaudův fenomén2, studené ruce a nohy2 Méně časté: kašel1 Vzácné: orofaryngeální bolest1, rinorea1 Není známo: bronchospasmus2 (především u pacientů s již dříve přítomným bronchospastickým onemocněním), dušnost1, astma3, epistaxe1, bronchiální hyperaktivita3, podráždění hrdla3, nazální kongesce3, zduření sliznice horních dýchacích cest3, výtok z nosu3, kýchání3, suchost nosní sliznice3

8. Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Není známo: zvracení2,3, bolesti v horní části břicha1, bolest břicha2, průjem1, sucho v ústech1, nauzea1, ezofagitida3, dyspepsie2,3, břišní diskomfort3, žaludeční diskomfort3, časté nucení na stolici3, gastrointestinální obtíže3, hypestezie v dutině ústní3, parastezie v dutině ústní3, flatulence3 Není známo: abnormální testy jaterních funkcí3 Není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS)/toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.4), kopřivka3, makulopapulární vyrážka3, generalizované svědění3, pocit napnuté kůže3, dermatiti3, alopecie1, psoriatická vyrážka nebo exacerbace psoriázy2, vyrážka1, erytém1 Není známo: myalgie1, svalové křeče3, artralgie3, bolesti zad3, bolesti končetin3 Méně časté: přítomná krev v moči1 Není známo: bolesti ledvin3, polakisurie3 Není známo: erektilní dysfunkce3, sexuální dysfunkce3, snížení libida3

Méně časté: malátnost1,3 Není známo: bolest na hrudi1, bolest3, únava1, astenie2,3, hrudní diskomfort3, nervozita3, podrážděnost3, periferní otoky3, rezidua léku3 Vyšetření Méně časté: zvýšená hladina draslíku v krvi1, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi1 1 nežádoucí reakce pozorované u přípravku Azarga 2 další nežádoucí účinky pozorované při monoterapii timololem 3 další nežádoucí účinky pozorované při monoterapii brinzolamidem Popis vybraných nežádoucích účinků Dysgeusie (hořkost nebo neobvyklá chuť v ústech po nakapání) byla často hlášeným systémovým nežádoucím účinkem spojeným s použitím přípravku AZARGA během klinických hodnocení. Je pravděpodobné, že je vyvolána průchodem očních kapek nasolakrimálním kanálem do nosohltanu, přičítá se brinzolamidu. Nasolakrimální okluze nebo lehké zavření očního víčka po nakapání může pomoci tento účinek snížit (viz bod 4.2). AZARGA obsahuje brinzolamid, který je sulfonamidovým inhibitorem karboanhydrázy se systémovou absorpcí. Účinky na zažívací systém, nervový systém, účinky hematologické, na ledviny a metabolismus jsou obvykle spojeny se systémovými inhibitory karboanhydrázy. Stejný typ nežádoucích účinků, jenž se připisuje perorálně podávaným inhibitorům karboanhydrázy, se může objevit i při topickém podání. Timolol se vstřebává do systémového oběhu. To může způsobit podobné nežádoucí účinky jako u léčivých přípravků obsahujících systémové betablokátory. Uváděné nežádoucí účinky zahrnují reakce pozorované u třídy očních betablokátorů. Další nežádoucí účinky spojené s používáním jednotlivých složek, které se mohou potenciálně vyskytnout u přípravku AZARGA, jsou uvedeny v tabulce viz výše. Incidence systémových nežádoucích účinků po topickém očním podání je nižší než u systémového podání. Snížení systémové absorpce viz bod 4.2 Pediatrická populace AZARGA se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti.

9. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě náhodného požití mohou příznaky předávkování způsobené beta-blokádou zahrnovat bradykardii, hypotenzi, srdeční selhání a bronchospasmus. Dojde-li k předávkování očními kapkami AZARGA, měla by být léčba symptomatická a podpůrná. V důsledku působení brinzolamidu může dojít k poruše rovnováhy elektrolytů, rozvoji acidózy a možné jsou i účinky na centrální nervový systém. Měly by se monitorovat hladiny elektrolytů v séru (především draslíku) a pH krve. Studie prokázaly, že timolol není snadné odstranit dialýzou. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, Antiglaukomatika a miotika ATC kód: S01ED51 Mechanismus účinku AZARGA obsahuje dvě léčivé látky: brinzolamid a timolol-maleinát. Tyto dvě složky snižují zvýšený nitrooční tlak především snížením sekrece komorové vody, jejich mechanismy účinku jsou ale odlišné. Kombinovaný účinek těchto dvou léčivých látek má za následek výraznější snížení nitroočního tlaku ve srovnání s každou jednotlivou složkou. Brinzolamid je silný inhibitor lidské karboanhydrázy II (CA-II), což je převládající izoenzym v oku. Inhibice karboanhydrázy v ciliárních procesech oka snižuje sekreci komorové vody, pravděpodobně zpomalením tvorby bikarbonátových iontů s následným snížením transportu sodíku a tekutin. Timolol je neselektivní adrenergní blokátor, jenž nemá žádný vnitřní sympatomimetický účinek, přímý depresivní účinek na myokard ani účinek na stabilizaci membrány. Tonografické a fluorofotometrické studie u člověka naznačují, že jeho převládající účinek je spojen se sníženou tvorbou komorové vody a mírným zvýšením jejího odtoku. Farmakodynamické účinky Klinické účinky Ve dvanáctiměsíčním kontrolovaném klinickém hodnocení na pacientech s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí, kteří dle mínění zkoušejícího mohli mít prospěch z kombinované léčby a kteří měli při zahájení studie průměrný nitrooční tlak 25 až 27 mm Hg, činilo střední snížení nitroočního tlaku přípravkem AZARGA, podávaným dvakrát denně, 7 až 9 mm Hg. Bylo prokázáno, že při podávání přípravku AZARGA není snížení středních hodnot nitroočního tlaku ve všech časových bodech při všech návštěvách horší než při podávání dorzolamidu 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml. V šestiměsíční kontrolované klinické studii na pacientech s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí a průměrným nitroočním tlakem na počátku hodnocení 25 až 27 mm Hg vedlo podávání přípravku AZARGA, dávkovaného dvakrát denně, ke střednímu snížení nitroočního tlaku o 8 až 9 mm Hg, což bylo až od 3 mm Hg více než při podávání brinzolamidu 10 mg/ml, dávkovaného dvakrát denně, a až o 2 mm Hg více než při podávání samotného timololu 5 mg/ml, dávkovaného dvakrát

10. denně. Statisticky lepší snížení středních hodnot nitroočního tlaku bylo pozorováno jak vzhledem

k brinzolamidu tak timololu ve všech časových bodech a návštěvách během celé studie. Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl oční diskomfort po nakapání přípravku AZARGA výrazně nižší, než tomu bylo u dorzolamidu 20 mg/ml + timololu 5 mg/ml. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po topickém podání do oka se brinzolamid a timolol absorbují přes rohovku a do systémového oběhu. Ve farmakokinetické studii dostávaly zdravé subjekty perorálně dvakrát denně brinzolamid (1 mg) po dobu 2 týdnů, aby se zkrátila doba do dosažení ustáleného stavu před zahájením podávání přípravku AZARGA. Po podávání přípravku AZARGA dvakrát denně po dobu 13 týdnů dosáhly průměrné koncentrace brinzolamidu v erytrocytech (RBC) v týdnu 4, 10 resp. 15 následujících hodnot: 18,8 ± 3,29 µM, 18,1 ± 2,68 µM a 18,4 ± 3,01 µM. To naznačuje, že se v erytrocytech udržovaly ustálené hodnoty koncentrace brinzolamidu. V ustáleném stavu byly po podání přípravku AZARGA střední hodnoty Cmax a AUC0-12h timololu v plazmě o 27% a 28% nižší (Cmax: 0,824 ± 0.453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng h/ml) oproti podání timololu 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng h/ml). Nižší systémová expozice timololem po podání přípravku AZARGA není klinicky relevantní. Po podání přípravku AZARGA bylo střední hodnoty Cmax timololu dosaženo za 0,79 ± 0,45 hodiny. Distribuce Vazba brinzolamidu na bílkoviny plazmy je středně silná (kolem 60%). Brinzolamid je sekvestrován v erytrocytech díky své vysoké afinitě k vazbě na CA-II a v menším rozsahu na CA-I. Jeho aktivní N-desetyl metabolit se také akumuluje v erytrocytech, kde se váže především na CA-I. Afinita brinzolamidu a metabolitu k erytrocytům a tkáňovému CA má za následek nízké koncentrace v plazmě. Data o distribuci v oční tkáni králíků ukázala, že timolol lze v komorové vodě naměřit ještě až 48 hodin po podání přípravku AZARGA. V ustáleném stavu je timolol detekován v lidské plazmě po dobu až 12 hodin po podání přípravku AZARGA. Biotransformace Metabolické dráhy pro metabolismus brinzolamidu zahrnují N-dealkylaci, O-dealkylaci a oxidaci jeho N-propylového bočního řetězce. N-desetyl-brinzolamid je hlavním metabolitem brinzolamidu, který se vytváří u člověka a který se také váže na CA-I v přítomnosti brinzolamidu a akumuluje se v erytrocytech. Studie in vitro ukazují, že metabolismus brinzolamidu zahrnuje především CYP3A4 a také minimálně čtyři další izoenzymy (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9). Timolol je metabolizován dvěma cestami. Jedna vede k etanolaminovému bočnímu řetězci na thiadiazolovém kruhu a druhá vytváří etanolový boční řetězec na morfolinovém dusíku a druhý podobný postranní řetězec s karbonylovou skupinou přiléhající k dusíku. Metabolismus timololu je zprostředkován především CYP2D6. Eliminace Brinzolamid se vylučuje především renální exkrecí (přibližně 60%). Zhruba 20% dávky bylo prokázáno v moči jako metabolit. Brinzolamid a N-desetyl-brinzolamid jsou hlavní složky nalezené v moči spolu se stopovými hladinami (<1%) N-desmetoxypropyl- a O-desmetylmetabolitů. Timolol a jeho metabolity se především vylučují ledvinami. Přibližně 20% dávky timololu se vylučuje močí v nezměněné formě a zbytek jako metabolity. Plazmatický poločas timololu t1/2 je 4,8 hodiny po podání přípravku AZARGA. 11

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Brinzolamid Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a studií topického podráždění oka neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie vývojové toxicity u králíků s perorálními dávkami brinzolamidu až 6 mg/kg/den (214násobek doporučené denní klinické dávky 28 µg/kg/den) neodhalily žádné účinky na vývoj plodu i přes významnou toxicitu pro matku. Podobné studie s potkany vedly k mírně snížené osifikaci lebky a segmentů sterna plodů matek, které dostávaly brinzolamid v dávkách 18 mg/kg/den (642násobek doporučené denní klinické dávky), ne však 6 mg/kg/den. K těmto nálezům docházelo při dávkách, které vyvolávaly metabolickou acidózu se sníženým přírůstkem hmotnosti u matek a sníženými hmotnostmi plodu. U mláďat samic, jež dostávaly brinzolamid perorálně, byly pozorovány na dávce závislé poklesy hmotnosti plodu, od mírného poklesu (zhruba 5-6%) při 2 mg/kg/den až po téměř 14% při dávce 18 mg/kg/den.V době kojení byla dávka, která nepůsobila žádné nežádoucí účinky na potomky, 5 mg/kg/den. Timolol Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a studií topického podráždění oka neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity s timololem prokázaly opožděnou osifikaci plodů potkanů bez jakýchkoliv nežádoucích účinků na postnatální vývoj (při dávce 50 mg/kg/den neboli 3 500násobku denní klinické dávky 14 µg/kg/den) a zvýšenou resorpci plodů u králíků (při dávce 90 mg/kg/den neboli 6 400násobku denní klinické dávky). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Benzalkonium-chlorid Mannitol (E421) Karbomer 974 P Tyloxapol Dinatrium-edetát Chlorid sodný Kyselina chlorovodíková a/nebo hydroxid sodný (pro úpravu pH) Čištěná voda 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 4 týdny po prvním otevření. 6.4

Zvláštní upozornění pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Druh obalu a obsah balení

Pětimililitrové kulaté lahvičky z polyethylenu o nízké hustotě s dávkovací zátkou a bílým polypropylenovým šroubovacím uzávěrem obsahující 5 ml suspenze. Krabičky obsahující 1 nebo 3 lahvičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/08/482/001-002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. listopadu .2008 Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2013 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.