Alhemo 150 mg/1,5 ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alhemo 15 mg/1,5 ml injekční roztok v předplněném peru Alhemo 60 mg/1,5 ml injekční roztok v předplněném peru Alhemo 150 mg/1,5 ml injekční roztok v předplněném peru Alhemo 300 mg/3 ml injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Alhemo 15 mg/1,5 ml injekční roztok v předplněném peru Jeden ml roztoku obsahuje 10 mg koncizumabu*. Jedno předplněné pero obsahuje 15 mg koncizumabu v 1,5 ml roztoku (10 mg/ml). Alhemo 60 mg/1,5 ml injekční roztok v předplněném peru Jeden ml roztoku obsahuje 40 mg koncizumabu*. Jedno předplněné pero obsahuje 60 mg koncizumabu v 1,5 ml roztoku (40 mg/ml). Alhemo 150 mg/1,5 ml injekční roztok v předplněném peru Jeden ml roztoku obsahuje 100 mg koncizumabu*. Jedno předplněné pero obsahuje 150 mg koncizumabu v 1,5 ml roztoku (100 mg/ml). Alhemo 300 mg/3 ml injekční roztok v předplněném peru Jeden ml roztoku obsahuje 100 mg koncizumabu*. Jedno předplněné pero obsahuje 300 mg koncizumabu v 3 ml roztoku (100 mg/ml). *Koncizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4 vyrobená pomocí technologie rekombinantní DNA v ovariálních buňkách křečíka čínského (CHO). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirá až mírně opalizující, bezbarvá až nažloutlá tekutina, prakticky bez viditelných částic, které mohou obsahovat průsvitné až bílé proteinové částice. Izotonický roztok s pH přibližně 6. Osmolalita je 316-387 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Alhemo je indikován k rutinní profylaxi krvácení u pacientů ve věku 12 let a více s:

hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII) s inhibitory FVIII.

těžká hemofilie A (vrozený deficit faktoru VIII, FVIII < 1 %) bez inhibitorů FVIII.

hemofilií B (vrozený deficit faktoru IX) s inhibitory FIX.

středně těžká/těžká hemofilie B (vrozený deficit faktoru IX, FIX ≤ 2 %) bez inhibitorů FIX. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a monitorována pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie anebo krvácivých poruch. Dávkování Léčba má být zahájena ve stavu bez krvácení. Léčba rFVIIa má být ukončena nejméně 12 hodin před zahájením léčby koncizumabem a léčba aPCC má být ukončena nejméně 48 hodin před zahájením léčby. Profylaktické používání přípravků s faktorem VIII (FVIII) a faktorem IX (FIX) má být ukončeno dva poločasy před zahájením profylaxe koncizumabem. Z klinických hodnocení nejsou k dispozici žádné údaje, které by pomohly převést pacienty z jiné než substituční léčby na koncizumab. Před zahájením profylaxe koncizumabem má být zvážen vymývací interval přibližně 5 poločasů předchozí léčby, na základě poločasu uvedeného v příslušném SmPC. Během přechodu z přípravků bez faktorů může být nutná hemostatická podpora pomocí přípravků s faktorem nebo bypassovými přípravky. Doporučený režim dávkování je

1. den: jednorázová nasycovací dávka 1 mg/kg.

2. den a do individuálního nastavení udržovací dávky (viz níže): dávkování 0,20 mg/kg jednou denně.

4 týdny po zahájení léčby: měření plazmatické koncentrace koncizumabu před podáním další plánované dávky. Měření musí být provedeno pomocí validovaného diagnostického testu in vitro.

Jakmile je k dispozici výsledek plazmatické koncentrace koncizumabu: je nastavena individuální udržovací dávka na základě koncentrace koncizumabu v plazmě, jak je uvedeno níže v tabulce 1. Tabulka 1 Individuální udržovací dávka založená na plazmatické koncentraci koncizumabu Koncentrace koncizumabu v plazmě Dávka přípravku Alhemo jednou denně < 200 ng/ml 0,25 mg/kg 200−4 000 ng/ml 0,20 mg/kg > 4 000 ng/ml 0,15 mg/kg Individuální nastavení udržovací dávky má být provedeno co nejdříve (po získání výsledku plazmatické koncentrace koncizumabu) a doporučeno nejpozději 8 týdnů po zahájení léčby. Další měření plazmatické koncentrace koncizumabu lze provést po 8 týdnech ve stejné udržovací dávce podle zdravotního stavu pacienta. To má být zváženo například v případě, že se u pacienta vyskytne zvýšená frekvence krvácení, velká změna tělesné hmotnosti, vynechání dávky před stanovením udržovací dávky nebo dojde ke vzniku komorbidity, což může vést k nárůstu celkového rizika tromboembolie. Vzhledem k tomu, že se koncizumab dávkuje podle tělesné hmotnosti (mg/kg), je důležité přepočítat dávku (mg), pokud se tělesná hmotnost změní.

Výpočet dávky Dávka (v mg) se vypočítá následovně: Tělesná hmotnost pacienta (kg) × dávka (1; 0,15; 0,20 nebo 0,25 mg/kg) = celkové množství (mg) koncizumabu, které má být podáno. Dávka se nastavuje v přírůstcích

0,1 mg na předplněném peru 15 mg/1,5 ml (modré),

0,4 mg na předplněném peru 60 mg/1,5 ml (hnědé) a

1,0 mg na předplněných perech 150 mg/1,5 ml a 300 mg/3 ml (zlaté). Vypočítaná dávka se zaokrouhlí na nejbližší injekční dávku na peru. Lékař nebo zdravotní sestra musí pacientovi pomoci při zaokrouhlování a identifikaci vhodné injekční dávky na peru. V ideálním případě má být pacientům předepsáno pero, kterým lze podat požadovanou denní udržovací dávku v jedné injekci. Nejbližší injekční dávku lze identifikovat otáčením voliče dávky na peru nebo ji lze vypočítat následovně: Vydělte celkovou dávku v mg dávkou přírůstku. Zaokrouhlete na nejbližší celé číslo. Vynásobte dávkou přírůstku. Příklady: Tělesná hmotnost pacienta je 42 kg, udržovací dávka je 0,15 mg/kg. 1. den: podání nasycovací dávky 1 mg/kg:

• 42 kg × 1 mg/kg = 42 mg koncizumabu 2. den a do individuálního nastavení udržovací dávky s dávkováním 0,20 mg/kg:
• 42 kg × 0,20 mg/kg = 8,4 mg koncizumabu Udržovací dávka:
• 42 kg × 0,15 mg/kg = 6,3 mg koncizumabu Pacientovi má být podáno 6,3 mg koncizumabu předplněným perem o objemu 60 mg/1,5 ml, aby byla zajištěna nejdelší doba použití pera (dny) pro tělesnou hmotnost tohoto pacienta. Identifikace nejbližší injekční dávky:
• 6,3 mg děleno 0,4 mg/přírůstek = 15,75 přírůstků
• 15,75 přírůstků se zaokrouhlí na 16 přírůstků
• 16 násobeno 0,4 mg/přírůstek = 6,4 mg 6,4 mg je dávka, kterou lze nastavit na předplněném peru o objemu 60 mg/1,5 ml a jedná se o injekční dávku nejbližší k 6,3 mg. Tělesná hmotnost pacienta je 67 kg, udržovací dávka je 0,2 mg/kg. 1. den: podání nasycovací dávky 1 mg/kg:
• 67 kg × 1 mg/kg = 67 mg koncizumabu 2. den a do individuálního nastavení udržovací dávky s dávkováním 0,20 mg/kg:
• 67 kg × 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumabu Udržovací dávka:
• 67 kg × 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumabu

Pacientovi má být podáno 13,4 mg koncizumabu předplněným perem o objemu 300 mg/3 ml, aby byla zajištěna nejdelší doba použití pera (dny) pro tělesnou hmotnost tohoto pacienta. Identifikace nejbližší injekční dávky:

• 13,4 mg děleno 1,0 mg/přírůstek = 13,4 přírůstků
• 13,4 přírůstků se zaokrouhlí na 13 přírůstků
• 13 násobeno 1,0 mg/přírůstek = 13,0 mg 13 mg je dávka, kterou lze nastavit na předplněném peru o objemu 300 mg/3 ml a jedná se o injekční dávku nejbližší k 13,4 mg. Volba síly a objemu přípravku Na základě technických vlastností jsou předplněná pera přípravku Alhemo vhodná pro následující rozsahy tělesné hmotnosti: Pro pacienty s denní dávkou 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti Síla přípravku Tělesná hmotnost Přírůstek dávky 15 mg / 1,5 ml 60 mg / 1,5 ml 150 mg / 1,5 ml 300 mg / 3 ml

5–53 kg 19–213 kg 47 kg a více 73 kg a více

0,1 mg 0,4 mg 1,0 mg 1,0 mg

Pro pacienty s denní dávkou 0,20 mg/kg tělesné hmotnosti Síla přípravku Tělesná hmotnost Přírůstek dávky 15 mg / 1,5 ml 60 mg / 1,5 ml 150 mg / 1,5 ml 300 mg / 3 ml

4–40 kg 14–160 kg 35 kg a více 55 kg a více

0,1 mg 0,4 mg 1,0 mg 1,0 mg

Pro pacienty s denní dávkou 0,25 mg/kg tělesné hmotnosti Síla přípravku Tělesná hmotnost Přírůstek dávky 15 mg / 1,5 ml 60 mg / 1,5 ml 150 mg / 1,5 ml 300 mg / 3 ml

3–32 kg 11–128 kg 28 kg a více 44 kg a více

0,1 mg 0,4 mg 1,0 mg 1,0 mg

Maximální dávka na injekci 8 mg 32 mg 80 mg 80 mg Maximální dávka na injekci 8 mg 32 mg 80 mg 80 mg Maximální dávka na injekci 8 mg 32 mg 80 mg 80 mg

Pokud je na základě rozsahu tělesné hmotnosti možné použít více per přípravku Alhemo, má se vybrat pero s nejvyšší silou přípravku. Pero s vyšší silou obsahuje více dávek, které lze podat, což umožňuje pero používat více dní. Délka léčby Přípravek Alhemo je určen k dlouhodobé profylaktické léčbě. Vynechaná dávka Koncizumab lze podat kdykoli během dne. Je důležité, aby každý pacient dodržoval své denní dávkování. Dodržování pokynů je obzvláště důležité během prvních 4 týdnů, aby bylo zajištěno správné stanovení udržovací dávky na základě plazmatické koncentrace koncizumabu ve 4. týdnu (viz bod 4.2 Dávkování). Je třeba, aby pacienti,

5. kteří vynechali dávku před stanovením udržovací dávky, co nejdříve obnovili léčbu počáteční dávkou

0,2 mg/kg denně a informovali svého zdravotnického pracovníka. Vynechané dávky po stanovení udržovací dávky Následující pokyny pro dávkování platí POUZE v případě, že pacient zapomněl nebo zanedbal podání své udržovací dávky jednou denně.

1 vynechaná denní dávka: pacient má pokračovat v denní udržovací dávce bez dodatečné dávky.

2 až 6 vynechaných po sobě jdoucích denních dávek: pacient si má podat denní dávku dvakrát (jako dvě samostatné injekce, každá odpovídající denní dávce) a poté pokračovat v podávání denní udržovací dávky následující den.

7 nebo více vynechaných po sobě jdoucích denních dávek: Pacient musí ihned kontaktovat svého lékaře. Pacient možná bude muset dostat novou nasycovací dávku, než bude pokračovat v denní udržovací dávce následující den, po pečlivém zvážení klinického obrazu. V případě pochybností má pacient kontaktovat svého lékaře. Zvládání průlomového krvácení V případě průlomového krvácení se nemá provádět žádná úprava dávky přípravku Alhemo. Lékaři musí s pacientem anebo pečovatelem probrat dávku a rozpis používání bypassových přípravků, pokud je to nutné během profylaxe koncizumabem. Léčba FVIII, FIX nebo bypassovými přípravky (např. rFVIIa nebo aPCC) může být použita pro průlomové krvácení, dávka a trvání budou záviset na místě a závažnosti krvácení. U lehkých a středně těžkých krvácení, která vyžadují další léčbu FVIII, FIX nebo bypassovými přípravky (např. rFVIIa nebo aPCC), se doporučuje nejnižší schválená dávka a interval dávek, jak je uvedeno ve schválené příbalové informaci. Kromě toho se u aPCC doporučuje maximální dávka 100 U/kg tělesné hmotnosti během 24 hodin. U závažných krvácení se doporučuje dodržovat dávkovací schéma uvedené ve schválené příbalové informaci pro konkrétní přípravek na základě klinického posouzení. Opatření v perioperačním prostředí V případě menších chirurgických výkonů není nutná úprava dávky přípravku Alhemo. Před velkým chirurgickým výkonem se doporučuje konzultace s lékařem, který má zkušenosti s léčbou hemofilie anebo krvácivých poruch. Vzhledem k tomu, že existují jen omezené klinické zkušenosti s používáním koncizumabu během velkých chirurgických výkonů, obecně se doporučuje 4 dny před plánovaným velkým chirurgickým výkonem přerušit léčbu koncizumabem. Léčba koncizumabem má být obnovena 10–14 dní po operaci se stejnou udržovací dávkou bez nové nasycovací dávky, s ohledem na celkový klinický obraz pacienta. Kritéria pro velký chirurgický výkon jsou jakýkoli invazivní operační zákrok, který vyžaduje ≥ 3 dávky léčby bypassovými přípravky anebo pokud nastane jedna nebo více z následujících situací: Vstup do tělní dutiny Vstup přes mezenchymální bariéru (např. pleura, peritoneum nebo dura mater) Vstup přes fascii Odstranění orgánu Chirurgický výkon měnící normální anatomii

6. Indukce imunitní tolerance (ITI)

Bezpečnost a účinnost souběžného použití s koncizumabem u pacientů, kteří podstupují ITI, desenzibilační strategii s cílem eradikace inhibitoru, nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Pokud se zvažuje pokračování nebo zahájení léčby koncizumabem během ITI, je třeba pečlivě posoudit potenciální přínosy a rizika. Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let se nedoporučuje provádět žádné úpravy dávky (kromě individuálního nastavení udržovací dávky). U pacientů ve věku 65 let a starších jsou dostupné omezené údaje. Další informace naleznete v bodě 5.2. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučují žádné úpravy dávky (kromě individuálního nastavení udržovací dávky). U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené nebo žádné údaje, viz bod 5.2. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater se nedoporučují žádné úpravy dávky (kromě individuálního nastavení udržovací dávky). U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené nebo žádné údaje, viz bod 5.2. Pediatrická populace Účinnost a bezpečnost přípravku Alhemo u dětí ve věku < 12 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Alhemo je určen pouze k subkutánnímu podání. Koncizumab se dodává v předplněném peru připraveném k aplikaci. Jehly nejsou součástí balení, viz bod 6.5. Koncizumab má být podáván jednou denně, kdykoli během dne. Není nutné dodržovat stejný čas každý den. Koncizumab může aplikovat pacient, zdravotnický pracovník nebo jej může podávat pečovatel poté, co absolvuje příslušné školení a přečte si návod k použití. Koncizumab má být podáván subkutánní injekcí do břicha nebo stehna se změnou místa vpichu každý den. Subkutánní injekce se nesmí podávat do míst, kde je kůže citlivá, pohmožděná, zarudlá nebo tvrdá, či v oblastech, kde jsou mateřská znaménka nebo jizvy. Pro každou injekci má být vždy použita nová jehla. Každé předplněné pero Alhemo je určeno k použití jedním pacientem. Předplněné pero přípravku Alhemo nesmí být sdíleno více pacienty, ani po výměně jehly. Podrobné pokyny k podávání léčivého přípravku viz bod 6.6 a příbalová informace. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivní reakce Alergické hypersenzitivní reakce se u koncizumabu vyskytly během prvních týdnů léčby, včetně hospitalizace a trvalého ukončení léčby. Pacienti musí být informováni o známkách akutních hypersenzitivních reakcí. Pokud se objeví příznaky hypersenzitivity, pacient má být poučen, aby přípravek Alhemo přestal používat a kontaktoval lékaře, který má zajistit vhodnou léčbu. Imunogenita Tvorba neutralizačních protilátek proti koncizumabu, pozorovaná u některých pacientů, nevedla ke ztrátě účinnosti (viz bod 5.1). Pacienti s klinickými známkami ztráty účinnosti (např. zvýšený výskyt příhod průlomového krvácení) však mají být vyšetřeni k posouzení etiologie a v případě podezření na neutralizační protilátky proti koncizumabu je třeba zvážit další terapeutické možnosti. Tromboembolické příhody V klinických studiích s koncizumabem byly hlášeny případy nefatálních arteriálních a venózních tromboembolických příhod. Tyto případy se vyskytovaly u pacientů s více rizikovými faktory, včetně vysokých nebo častých dávek léčby průlomového krvácení (viz bod 4.8). Pacienti léčení koncizumabem musí být informováni a sledováni s ohledem na výskyt známek a příznaků tromboembolických příhod. V případě podezření na tromboembolické příhody je třeba koncizumab vysadit a zahájit další šetření a vhodnou léčbu. U pacientů s vysokým rizikem tromboembolických příhod má být zváženo, zda potenciální přínos léčby koncizumabem převažuje nad potenciálním rizikem. Tento přístup má být pravidelně přehodnocován. U stavů, kdy je nadměrně exprimován tkáňový faktor (např. pokročilé aterosklerotické onemocnění, drtivá poranění, rakovina nebo septikemie), může existovat riziko tromboembolických příhod nebo diseminované intravaskulární koagulace (DIC). V těchto případech je třeba zvážit potenciální přínos léčby koncizumabem oproti riziku takovýchto komplikací. Účinky koncizumabu na koagulační testy Léčba koncizumabem nevyvolává klinicky významné změny základních koagulačních testů, včetně aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) a protrombinového času (PT). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,25 mg polysorbátu 80 v jednom ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí. Byla provedena studie toxicity lékové interakce s rFVIIa u makaků jávských léčených koncizumabem. U normokoagulačních opic nebyly pozorovány žádné známky trombózy ani jiných nežádoucích účinků při přidávání tří po sobě jdoucích dávek až 1 mg/kg rFVIIa navíc ke koncizumabu v ustáleném stavu, viz bod 5.3. Byly provedeny in vitro a ex vivo studie lékových interakcí s rFVIIa, aPCC, rFVIII nebo rFIX v krvi u pacientů s hemofilií, kteří podstupují profylaktickou léčbu koncizumabem. Tyto studie nenaznačily klinicky relevantní lékové interakce. V plazmě pacientů s hemofilií, kteří byli profylakticky léčeni koncizumabem za současné přítomnosti rFVIII, rFIX nebo bypassových přípravků včetně rFVIIa a aPCC, bylo pozorováno aditivní a někdy synergické zvýšení vrcholu trombinu kvantifikovaného v trombin generačním testu. V závislosti na koncentraci koncizumabu a hemostatických látek se vliv na vrchol trombinu pohyboval od aditivního účinku u všech hemostatických látek až po extra 40% účinek u rFVIIa, extra 33% účinek u aPCC, extra 22% účinek u rFVIII a méně než 13% účinek u rFIX. Přidání koncizumabu k plazmě obsahující sekvenčně identický analog (SIA) emicizumabu vedlo k dosažení 33% synergického účinku bez zvýšení známé pozitivní interakce mezi emicizumabem-SIA a aPCC nebo negativní interakce mezi emicizumabem-SIA a rFVIII. Léková interakce mezi koncizumabem a rFVIIa přetrvávala i při současném podání s emicizumabem-SIA. Pokyny k použití bypassových přípravků k léčbě epizod průlomového krvácení u pacientů, kteří dostávají profylaxi koncizumabem, viz bod 4.2. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku, které používají koncizumab, musí používat během léčby koncizumabem a po dobu 7 týdnů po ukončení léčby vysoce účinnou antikoncepci. Přínosy a tromboembolická rizika používané antikoncepce musí vyhodnotit ošetřující lékař. Těhotenství Údaje o podávání koncizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. S koncizumabem nebyly prováděny žádné reprodukční studie na zvířatech. Není známo, zda koncizumab může způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotné ženě, nebo zda může ovlivnit reprodukční schopnost. Koncizumab má být používán během těhotenství pouze, pokud potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko pro plod. Kojení Není známo, zda se koncizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je známo, že humánní IgG jsou vylučovány do mateřského mléka během prvních několika dnů po porodu a brzy poté jejich koncentrace klesají, proto nelze riziko pro kojené dítě během daného krátkého období vyloučit. Poté lze koncizumab použít v období kojení, pokud je to klinicky nutné. Fertilita Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na fertilitu, viz bod 5.3. Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility u lidí. Účinek koncizumabu na mužskou a ženskou fertilitu tedy není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Alhemo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 9

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Celkový bezpečnostní profil koncizumabu je založen na údajích z klinických hodnocení. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky v klinických hodnoceních s koncizumabem byly tromboembolické příhody (0,9 %) a hypersenzitivita (0,3 %). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Následující nežádoucí účinky jsou založeny na údajích z postmarketingového sledování a souhrnných údajích z klinických hodnocení NN7415-4159 (fáze 1b), NN7415-4310 (fáze 2), NN74154255 (fáze 2), NN7415-4311 (fáze 3) a NN7415-4307 (fáze 3), ve kterých celkem 320 pacientů mužského pohlaví s hemofilií A s inhibitory a bez nich a s hemofilií B s inhibitory a bez nich dostalo alespoň jednu dávku koncizumabu jako rutinní profylaxi. Pacienti byli vystaveni celkově 475 rokům expozice v klinických hodnoceních. Tabulka 2 uvedená níže odpovídá klasifikaci dle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA (TOS a preferované termíny frekvencí). Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2 Nežádoucí účinky z kombinovaných sdružených klinických studií s koncizumabem Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Časté Cévní poruchy Tromboembolické příhody* Méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě vpichu injekce

Velmi časté

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce v místě vpichu injekce Reakce v místě vpichu injekce byly hlášeny v klinických hodnoceních s více dávkami. Nejčastěji hlášenými příznaky byly erytém v místě vpichu injekce (5,9 %), modřina v místě vpichu injekce (4,4 %) a hematom v místě vpichu injekce (4,1 %). Většina byla hlášena jako mírná. Pediatrická populace Celkem 78 účastníků klinického hodnocení byli dospívající (≥ 12 až < 18 let). Bezpečnostní profil byl u dospívajících a dospělých pacientů podobný a dle očekávání pro danou věkovou skupinu. Bezpečnost a účinnost koncizumabu u dětí ve věku do 12 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Existují jen omezené zkušenosti s předávkováním koncizumabem. Byly hlášeny případy až pětinásobku zamýšlené dávky bez klinických následků. Náhodné předávkování může vést k hyperkoagulabilitě a pacienti se mají obrátit na svého lékaře kvůli monitorování. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, jiná systémová hemostatika; ATC kód: B02BX10. Mechanismus účinku Koncizumab je protilátka proti inhibitoru tkáňového faktoru (anti-TFPI). TFPI je inhibitor faktoru Xa (FXa). Vazba koncizumabu na TFPI zabraňuje inhibici FXa TFPI. Zvýšená aktivita FXa prodlužuje zahajovací fázi koagulace a umožňuje dostatečnou tvorbu trombinu pro účinnou hemostázu. Koncizumab působí nezávisle na FVIII a FIX. Farmakodynamické účinky V klinických hodnoceních NN7415-4311 a NN7415-4307 se střední hodnota volného TFPI (TFPI v plazmě nevázaný na koncizumab) u pacientů léčených profylaxí koncizumabem snížila během 24 hodin po podání nasycovací dávky koncizumabu o 87 %, respektive o 86 % a v průběhu času zůstala stabilní. Obnovená schopnost tvorby trombinu u koncizumabu se projevila průměrným vrcholem trombinu v rozmezí normální plazmy a u 94 % pacientů s vrcholovými hodnotami trombinu v rozmezí normální plazmy (26–147 nM) při 56týdenní mezní hodnotě v obou hodnoceních. U 37,6 % pacientů v klinickém hodnocení NN7415-4311 a 22,1 %pacientů v klinickém hodnocení NN7415-4307 byly hlášeny přechodně mírně zvýšené maximální hladiny trombinu, aniž by byly zaznamenány bezpečnostní obavy. Byly hlášeny zvýšené hladiny fibrin D-dimeru a fragmentu 1.2 protrombinu během klinických hodnocení s více dávkami. Plazmatická koncentrace koncizumabu je pozitivně korelována s hladinami fibrin D-dimeru a fragmentu 1.2 protrombinu, což naznačuje hemostatický účinek koncizumabu. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v hladinách fibrinogenu, antitrombinu a krevních destiček. Klinická účinnost a bezpečnost Hemofilie A a B s inhibitory (HAwI a HBwI) ve věku 12 let a více (NN7415-4311) Klinické hodnocení NN7415-4311 bylo mezinárodní, multicentrické, otevřené klinické hodnocení fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost koncizumabu při profylaxi krvácivých epizod u 91 dospělých (58 HAwI a 33 HBwI) a 42 dospívajících (22 HAwI a 20 HBwI) pacientů mužského pohlaví s hemofilií A nebo B s inhibitory. Klinické hodnocení se skládalo ze 4 ramen, včetně dvou nerandomizovaných ramen:

Ramena 1 a 2: 52 pacientů dříve léčených v případě potřeby bylo randomizováno do skupiny bez profylaxe (léčba v případě potřeby bypassovými přípravky; rameno 1) nebo profylaxe koncizumabem (rameno 2), s ≥ 6 léčenými krváceními za posledních 24 týdnů nebo ≥ 12 léčenými krváceními za posledních 52 týdnů před screeningem, nebo kteří byli převedeni ze studie NN7415-4322

Ramena 3 a 4: dalších 81 pacientů (53 HAwI a 28 HBwI) léčených profylaxí koncizumabem

Pacienti byli ve věku ≥ 12 let a s tělesnou hmotností > 25 kg s vrozenou hemofilií A nebo B jakékoli závažnosti se zdokumentovanou anamnézou inhibitoru (≥ 0,6 BU), kterým byla předepsána léčba nebo kteří potřebují léčbu bypassovými přípravky během posledních 24 týdnů před screeningem. Pacienti dostávali dávkovací režim v souladu s doporučeními SmPC. Primárním cílem studie bylo porovnat účinek profylaxe koncizumabem s nulovou profylaxí (léčba v případě potřeby bypassovými přípravky) při snižování počtu krvácivých epizod u dospělých a dospívajících pacientů s hemofilií A nebo B s inhibitory (viz tabulka 3). Při použití negativního binomického modelu byl odhadnut poměr roční míry krvácení (ABR) na 0,14 (p < 0,001), což odpovídá snížení ABR o 86 % u subjektů na profylaktické léčbě koncizumabem ve srovnání s žádnou profylaxí. Další analýza zahrnující všechny dostupné informace podle principu ITT ukazuje odhadovaný poměr ABR 0,20 (95% CI [0,09;0,45], p<0,001). Dále byl vypočítán počet pacientů s nulovým krvácením. Medián ABR a počet pacientů s nulovým krvácením jsou uvedeny v tabulce 3. Účinnost byla také hodnocena, když všichni pacienti v ramenu 2, 3 a 4 dokončili nejméně 56 týdnů léčby a výsledky byly konzistentní s výsledky uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 Roční míra krvácení s profylaxí koncizumabem versus nulová profylaxe u pacientů s hemofilií A s inhibitory a hemofilií B s inhibitory ve věku ≥ 12 let (studie NN7415-4311, ramena 1 a 2) HAwI a HBwI HAwI a HBwI Poměr ABR profylaxe žádná profylaxe [95% CI] koncizumabem n=19 n=33 Léčba spontánního a traumatického krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% CI] Medián (min; max) ABR

2,1 [1,32; 3,46] 0,00 (0,0; 66,4) 17 (51,5%) 4 (12,1%)

14,8 [8,96; 24,35] 9,76 (0,0; 94,7) 1 (5,3%) 1 (5,3%)

0,14 [0,07; 0,29]

Odhadovaný průměr ABR [95% CI] Léčené krvácení do cílových kloubů

1,7 [1,00; 2,97]

11,4 [6,60; 19,68]

0,15 [0,07; 0,32]

Odhadovaný průměr ABR [95% CI] Léčená a neléčená krvácení

1,4 [0,40; 4,80]

6.8 [2,00; 22,87]

0,21 [0,04; 1,17]

Odhadovaný průměr ABR [95% CI]

5,2 [3,43; 8,02]

15,8 [9,59; 26,10]

0,33 [0,17; 0,64]

# pacientů s 0 krváceními, kteří dokončili 24týdenní léčbu (%) # pacientů s 0 krváceními, kteří nedokončili 24týdenní léčbu (%) Léčené krvácení do kloubů

# – počet; HAwI – hemofilie A s inhibitory; HBwI – hemofilie B s inhibitory; ABR – roční míra krvácení; definice krvácení byly podle kritérií Světové federace hemofilie. Účinnost byla hodnocena u pacientů s hemofilií A a B s inhibitory, když všichni pacienti v ramenech 1 a 2 dokončili hlavní část klinického hodnocení (nejméně 24, resp. nejméně 32 týdnů), porovnáním počtu léčených krvácivých epizod mezi profylaxí koncizumabem (rameno 2) a žádnou profylaxí (rameno 1). Odhadovaná průměrná ABR a související poměry ABR jsou založeny na negativně binomické regresi, kde počet krvácení pacienta je analyzován jako funkce randomizovaného léčebného režimu, typu hemofilie (HAwI nebo HBwI) a frekvenci krvácení (< 9 nebo ≥ 9 epizod krvácení během posledních 24 týdnů před screeningem) a logaritmu délky observačního období, který je zahrnut jako offset v modelu. Odhadované průměry ABR jsou marginální odhady založené na kovariační 12

distribuci přítomné ve studované populaci. Model je založen na všech randomizovaných pacientech a zohledňuje použití doplňkové léčby. Statistický model pro léčená krvácení do cílových kloubů je určen pouze pro pacienty s cílovými klouby ve výchozím stavu.

Hemofilie A a B (HA a HB) ve věku 12 let a více (NN7415-4307) Klinické hodnocení NN7415-4307 bylo mezinárodní, multicentrické, otevřené klinické hodnocení fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost koncizumabu při profylaxi krvácivých epizod u 118 dospělých (67 HA a 51 HB) a 38 dospívajících (23 HA a 15 HB) pacientů mužského pohlaví s hemofilií A nebo B bez inhibitorů. Klinické hodnocení se skládalo ze 4 ramen, včetně dvou nerandomizovaných ramen:

Ramena 1 a 2: 63 pacientů (27 HA a 36 HB) dříve léčených v případě potřeby bylo randomizováno do skupiny bez profylaxe (léčba v případě potřeby FVIII/FIX, rameno 1) nebo profylaxe koncizumabem (rameno 2), se stratifikací podle typu hemofilie (HA, HB) a předchozí 24týdenní míry krvácení (< 9 nebo ≥ 9)

Ramena 3 a 4: dalších 93 pacientů (63 HA a 30 HB) léčených profylaxí koncizumabem, z toho o Ve studii NN7415-4322 bylo 29 pacientů s HA a 22 pacientů s HB, kteří dříve byli léčeni profylaxí přípravkem s faktorem (neintervenční, léčeno dle běžné klinické praxe), použito pro porovnání v rámci jednoho pacienta. o 34 pacientů s HA a 8 pacientů s HB bylo zařazeno do léčby profylaxí koncizumabem. Pacienti byli ve věku ≥ 12 let a s tělesnou hmotností > 25 kg, s vrozenou těžkou hemofilií A (FVIII<1%) nebo středně těžkou, těžkou hemofílií B (FIX≤2%), kterým byla předepsána léčba nebo kteří potřebovali léčbu koagulačním faktorem během posledních 24 týdnů před screeningem. Pacienti dostávali dávkovací režim v souladu s doporučeními SmPC. Primárním cílem studie bylo porovnat účinek profylaxe koncizumabem s nulovou profylaxí (léčba v případě potřeby přípravky FVIII/FIX) při snižování počtu krvácivých epizod u dospělých a dospívajících pacientů s těžkou hemofilií A nebo středně těžkou/těžkou hemofílií B (viz tabulka 4 a 5). Účinnost byla hodnocena zvlášť u pacientů s HA a HB bez inhibitorů, když všichni pacienti v ramenech 1, 2 a 4 dokončili hlavní část studie (24 týdnů v rameni 1, nejméně 32 týdnů v ramenech 2 a 4). Při porovnání snížení počtu krvácivých epizod v rameni 1 a v rameni 2 u dospělých a dospívajících pacientů s HA nebo HB byla potvrzena superiorita profylaxe koncizumabem oproti léčbě s nulovou profylaxí. Při použití negativního binomického modelu byl odhadnut poměr roční míry krvácení (ABR) na 0,14 (p< 0,001) pro pacienty s HA, což odpovídá snížení ABR o 86 % u subjektů na profylaktické léčbě koncizumabem ve srovnání s žádnou profylaxí. Při použití stejného modelu pro pacienty s HB byl poměr odhadnut na 0,21 (p< 0,001), což odpovídá snížení ABR o 79 % u subjektů na profylaktické léčbě koncizumabem ve srovnání s žádnou profylaxí. Tabulka 4 Roční míra krvácení s profylaxí koncizumabem versus nulová profylaxe u pacientů s hemofilií A bez inhibitorů ve věku ≥ 12 let (studie NN7415-4307, ramena 1 a 2) HA HA Poměr ABR profylaxe žádná profylaxe [95% CI] koncizumabem n=9 n = 18 Léčba spontánního a traumatického krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% 3,5 24,5 0,14 CI] [2,18; 5,54] [14,50; 41,48] [0,07; 0,29] Medián (min; max) ABR 2,92 19,57 (0,0; 29,5) (3,3; 71,7) # pacientů s 0 krváceními, kteří 6 0 dokončili 24týdenní léčbu (%) (33,3%) (0.0%)

# pacientů s 0 krváceními, kteří nedokončili 24týdenní léčbu (%)

HA profylaxe koncizumabem n = 18 0 (0,0%)

HA žádná profylaxe n=9

Poměr ABR [95% CI]

0 (0,0%)

Léčené krvácení do kloubů Odhadovaný průměr ABR [95% 2,8 CI] [1,71; 4,56] Léčené krvácení do cílových kloubů

17,6 [10,19; 30,39]

0,16 [0,08; 0,33]

Odhadovaný průměr ABR [95% CI] Léčená a neléčená krvácení

2,0 [1,19; 3,47]

8,8 [4,84; 15,91]

0,23 [0,11; 0,48]

Odhadovaný průměr ABR [95% CI]

6,2 [4,03; 9,48]

26,8 [15,37; 46,72]

0,23 [0,11; 0,47]

# – počet; HA – hemofilie A, ABR – roční míra krvácení; definice krvácení byly podle kritérií Světové federace hemofilie. Účinnost byla hodnocena u pacientů s hemofilií A, když všichni pacienti v ramenech 1 a 2 dokončili hlavní část klinického hodnocení (nejméně 24, resp. nejméně 32 týdnů), porovnáním počtu léčených krvácivých epizod mezi profylaxí koncizumabem (rameno 2) a žádnou profylaxí (rameno 1). Odhadovaná průměrná ABR a související poměry ABR jsou založeny na negativně binomické regresi, kde počet krvácení pacienta je analyzován jako funkce randomizovaného léčebného režimu a frekvenci krvácení (< 9 nebo ≥ 9 epizod krvácení během posledních 24 týdnů před screeningem) a logaritmu délky observačního období, který je zahrnut jako offset v modelu. Odhadované průměry ABR jsou marginální odhady založené na kovariační distribuci přítomné ve studované populaci. Model je založen na všech randomizovaných pacientech a zohledňuje použití doplňkové léčby. Statistický model pro léčená krvácení do cílových kloubů je určen pouze pro pacienty s cílovými klouby ve výchozím stavu.

Tabulka 5 Roční míra krvácení s profylaxí koncizumabem versus nulová profylaxe u pacientů s hemofilií B bez inhibitorů ve věku ≥ 12 let (studie NN7415-4307, ramena 1 a 2) HB HB Poměr ABR profylaxe žádná profylaxe [95% CI] koncizumabem n = 12 n = 24 Léčba spontánního a traumatického krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% 3,2 15,4 0,21 CI] [2,00; 5,22] [8,55; 27,78] [0,10; 0,45] Medián (min; max) ABR 1,62 14,92 (0,0; 11,9) (0.0; 50.9) # pacientů s 0 krváceními, kteří 10 1 dokončili 24týdenní léčbu (%) (41,7%) (8,3%) # pacientů s 0 krváceními, kteří nedokončili 24týdenní léčbu (%)

1 (4,2%)

0 (0,0%)

Odhadovaný průměr ABR [95% CI] Léčené krvácení do cílových kloubů

2,7 [1,58; 4,72]

13,1 [6,63; 26,01]

0,21 [0,09; 0,50]

Odhadovaný průměr ABR [95% CI] Léčená a neléčená krvácení

1,9 [0,95; 3,67]

5,4 [2,22; 13,21]

0,34 [0,11; 1,06]

Odhadovaný průměr ABR [95% CI]

4,2 [2,71; 6,37]

20,2 [11,90; 34,17]

0,21 [0,10; 0,41]

Léčené krvácení do kloubů

# – počet; HB – hemofilie B, ABR – roční míra krvácení; definice krvácení byly podle kritérií Světové federace hemofilie. Účinnost byla hodnocena u pacientů s hemofilií B, když všichni pacienti v ramenech 1 a 2 dokončili hlavní část klinického hodnocení (nejméně 24, resp. nejméně 32 týdnů), porovnáním počtu léčených krvácivých epizod mezi profylaxí koncizumabem (rameno 2) a žádnou profylaxí (rameno 1). 14

Odhadovaná průměrná ABR a související poměry ABR jsou založeny na negativně binomické regresi, kde počet krvácení pacienta je analyzován jako funkce randomizovaného léčebného režimu a frekvenci krvácení (< 9 nebo ≥ 9 epizod krvácení během posledních 24 týdnů před screeningem) a logaritmu délky observačního období, který je zahrnut jako offset v modelu. Odhadované průměry ABR jsou marginální odhady založené na kovariační distribuci přítomné ve studované populaci. Model je založen na všech randomizovaných pacientech a zohledňuje použití doplňkové léčby. Statistický model pro léčená krvácení do cílových kloubů je určen pouze pro pacienty s cílovými klouby ve výchozím stavu.

Sekundárním cílem studie bylo porovnat účinek profylaxe koncizumabem s předchozí profylaktickou léčbou pacientů přípravky FVIII a FIX se standardním poločasem nebo prodlouženým poločasem ve snížení počtu krvácivých epizod u dospělých a dospívajících pacientů s HA nebo HB bez inhibitorů (viz tabulka 6 a 7). Odhadovaný poměr četnosti (95% CI) pro ABR byl 1,39 (0,73; 2,63) pro HA a 1,75 (0,81; 3,78) pro HB. Tabulka 6 Intra-pacientské porovnání roční míry krvácení s profylaxí koncizumabem versus předchozí profylaxi FVIII u pacientů s hemofilií A bez inhibitorů ve věku ≥ 12 let (NN7415-4307, rameno 4 versus NN7415-4322) HA HA Poměr ABR profylaxe předchozí [95% CI] koncizumabem profylaxe FVIII n = 29 n = 29 Léčba spontánního a traumatického krvácení Odhadovaný průměr 5,1 3,7 1,39 ABR [95% CI] [2,71; 9,65] [2,51; 5,42] [0,73; 2,63] Medián (min; max) ABR 2,33 2,17 (0,0; 46,7) (0,0; 13,5) # pacientů s 0 krváceními, kteří 11 10 dokončili prvních 24 týdnů (37,9%) (34,5%) stabilní léčby (%) # pacientů s 0 krváceními, kteří 0 nedokončili 24týdenní stabilní (0,0%) léčbu (%) Léčené krvácení do kloubů Odhadovaný průměr ABR [95% CI] Léčená a neléčená krvácení

3,9 [1,35; 7,58]

2,6 [1,80; 3,72]

1,50 [0,69; 3,28]

Odhadovaný průměr ABR [95% CI]

5,5 [3,13; 9,79]

3,9 [2,68; 5,57]

1,43 [0,80; 2,55]

# – počet; HA – hemofilie A, ABR – roční míra krvácení; definice krvácení byly podle kritérií Světové federace hemofilie. Účinnost byla hodnocena u pacientů s hemofilií A, když všichni pacienti v ramenech 1 a 2 dokončili hlavní část klinického hodnocení (nejméně 24, resp. nejméně 32 týdnů), porovnáním počtu léčených krvácivých epizod mezi profylaxí koncizumabem (rameno 4) a předchozí profylaxí (NN7415-4322). Odhadovaná průměrná ABR a související poměry ABR jsou založeny na negativně binomické regresi, kde počet krvácení pacienta je analyzován jako funkce randomizovaného léčebného režimu a logaritmu délky observačního období, který je zahrnut jako offset v modelu a na opakovaných měřeních v rámci pacienta začleněných pomocí nestrukturované kovariační matice. Non-inferiorita byla potvrzena, pokud horní hranice 95% CI ABR poměru byla nižší než 2,0.

Tabulka 7 Intra-pacientské porovnání roční míry krvácení s profylaxí koncizumabem versus předchozí profylaxi FIX u pacientů s hemofilií A bez inhibitorů ve věku ≥ 12 let (NN7415-4307, rameno 4 versus NN7415-4322) HB HB PoměrABR profylaxe předchozí [95% CI] koncizumabem profylaxe FIX n = 22 n = 22 Léčba spontánního a traumatického krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% 5,4 3,1 1,75 CI] [2,27; 12,91] [2,07; 4,62] [0,81; 3,78] Medián (min; max) ABR 1,44 2,07 (0,0; 50,6) (0,0; 10,6) 15

# pacientů s 0 krváceními, kteří dokončili prvních 24 týdnů stabilní léčby (%) # pacientů s 0 krváceními, kteří nedokončili 24týdenní stabilní léčbu (%) Léčené krvácení do kloubů

HB profylaxe koncizumabem n = 22 9 (40,9%)

HB předchozí profylaxe FIX n = 22

(31,8%)

PoměrABR [95% CI]

1 (4,5%)

Odhadovaný průměr ABR [95% CI] Léčená a neléčená krvácení

4,2 [1,94; 8,95]

2,6 [1,69; 4,13]

1,58 [0,80; 3,11]

Odhadovaný průměr ABR [95% CI]

6,4 [2,94; 13,68]

3,4 [2,22; 5,10]

1,89 [0,90; 3,95]

# – počet; HB – hemofilie B, ABR – roční míra krvácení; definice krvácení byly podle kritérií Světové federace hemofilie. Účinnost byla hodnocena u pacientů s hemofilií B, když všichni pacienti v ramenech 1 a 2 dokončili hlavní část klinického hodnocení (nejméně 24, resp. nejméně 32 týdnů), porovnáním počtu léčených krvácivých epizod mezi profylaxí koncizumabem (rameno 4) a předchozí profylaxí (NN7415-4322). Odhadovaná průměrná ABR a související poměry ABR jsou založeny na negativně binomické regresi, kde počet krvácení pacienta je analyzován jako funkce randomizovaného léčebného režimu a logaritmu délky observačního období, který je zahrnut jako offset v modelu a na opakovaných měřeních v rámci pacienta začleněných pomocí nestrukturované kovariační matice. Non-inferiorita byla potvrzena, pokud horní hranice 95% CI ABR poměru byla nižší než 2,0.

Studie také hodnotila účinnost profylaxe koncizumabem u pacientů s HA a HB bez inhibitorů při snižování počtu léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubů, léčených krvácení do cílových kloubů a všech krvácení (léčených i neléčených). Medián ABR a počet pacientů s nulovým krvácením jsou uvedeny v tabulkách 4 a 5 (randomizovaná ramena 1 a 2) a v tabulkách 6 a 7 (intra-pacientské porovnání v rameni 4).

Účinnost byla také hodnocena, když všichni pacienti v ramenech 2, 3 a 4 dokončili alespoň 56 týdnů léčby a výsledky byly konzistentní s výsledky uvedenými v tabulkách 4 a 5. Léčba průlomového krvácení v klinických hodnoceních Při použití dávkovacího režimu koncizumabu a pokynů pro průlomové krvácení v bodě 4.2 byla krvácení účinně a bezpečně léčena bez pozorovaných tromboembolických příhod. Bezpečnost a účinnost souběžného používání profylaktického režimu koncizumabu a léčby průlomového krvácení byly potvrzeny v klinických hodnoceních NN7415-4311 a NN7415-4307 (≥ 56 týdnů pro léčebná ramena s koncizumabem). Celkem 408 krvácení v klinickém hodnocení NN7415-4311 bylo léčeno přípravkem rFVIIa (většina) a přípravkem FEIBA, zatímco celkem 662 krvácivých epizod v klinickém hodnocení NN7415-4307 bylo léčeno FVIII a FIX. Imunogenita Během léčebných období v klinických hodnoceních NN7415-4159 (11 týdnů), NN7415-4310 a NN7415-4255 (≥ 76 týdnů), NN7415-4311 (≥ 56 týdnů v léčebných ramenech s koncizumabem) a NN7415-4307 (≥ 56 týdnů v léčebných ramenech s koncizumabem) bylo 71 z 320 pacientů (22,2 %) léčených koncizumabem pozitivně testováno na protilátky proti koncizumabu, z nichž 18 pacientů (5,6 %) bylo pozitivně testováno na neutralizační protilátky in vitro. U 2 (2,8 %) ze 71 pacientů s pozitivním testem na protilátky proti koncizumabu se neutralizační protilátky in vitro vyskytovaly společně s obnovením volných hladin TFPI. U zbývajících 69 pacientů (97,2,5 %) nebyl zjištěn klinicky významný účinek protilátek na farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost nebo účinnost koncizumabu.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s koncizumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě vrozené hemofilie A s inhibitory nebo bez inhibitorů a při léčbě vrozené hemofilie B s inhibitory nebo bez inhibitorů (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická klinická hodnocení prokázala, že systémová expozice koncizumabu měřená pomocí AUC a Cmax se s rostoucí dávkou zvyšovala více než úměrně dávce. Toto nelineární farmakokinetické chování je způsobeno cílovou dispozicí léku (target-mediated drug disposition, TDD), ke které dochází, když se koncizumab váže na endoteliální TFPI s následnou eliminací komplexu lék-cíl. Jedná se o saturovatelný proces a rozsah eliminace koncizumabu TMDD je určen množstvím endoteliálního TFPI. Výsledkem je rychlá eliminace / vysoká clearance při nízkých koncentracích koncizumabu (kde je dominantní nelineární dráha) a pomalejší eliminace / nižší clearance při vyšších koncentracích koncizumabu (kde je dominantní lineární dráha). Expozice koncizumabu byla podobná u hemofilie A a B s inhibitory nebo bez inhibitorů. Geometrický průměr koncentrací koncizumabu v ustáleném stavu ve 24. týdnu je uveden v tabulce 4. Plazmatické koncentrace před podáním dávky (minimální) zůstaly stabilní po dobu 56 týdnů léčby. Tabulka 8 Plazmatické koncentrace koncizumabu v ustáleném stavu během 24hodinového intervalu dávkování ve 24. týdnu Parametry HA HB HAwI HBwI n = 73* n = 54* n = 62* n = 37* Cmax,ss (ng/ml), 1028,7 (129%) 721,8 (164%) 1165,9 (147%) 1168,9 (103%) geometrický průměr (CV%) Ctrough,ss (ng/ml), 724,4 (153%) 554,9 (216%) 652,1 (256%) 689,6 (172%) geometrický průměr (CV%) Poměr Cmax / 1,4 (0,4) 1,6 (0,6) 2,6 (6,.6) 1,5 (0,5) Ctrough, průměr (SD)

Cmax,ss = maximální koncentrace v plazmě v ustáleném stavu. Ctrough,ss = koncentrace v plazmě před podáním dávky (minimální) v ustáleném stavu. *na dávkovacím režimu koncizumabu.

Absorpce Po subkutánním podání jedné dávky 0,05–3 mg/kg koncizumabu zdravým pacientům a pacientům s hemofilií byla doba do maximální plazmatické koncentrace koncizumabu (tmax) v rozmezí od 8 hodin do 99 hodin (4,1 dne). Biotransformace Koncizumab je protilátka a stejně jako jiné velké proteiny se zejména katabolizuje lysozomální proteolýzou na aminokyseliny, které jsou následně vylučovány nebo opětovně využívány tělem. Očekává se, že koncizumab bude dodržovat katabolickou dráhu jak pro nelineární dráhu eliminace prostřednictvím TMDD, tak pro lineární dráhu eliminace prostřednictvím vazby Fc receptoru, která je běžná pro protilátky.

Eliminace Lineární i nelineární dráhy přispívají k eliminaci koncizumabu. Terminální poločas u zdravých subjektů a subjektů s hemofilií, kterým byla podána jedna subkutánní dávka 0,25–3 mg/kg, byl měřen v rozmezí od 39 hodin (1,6 dne) do 195 hodin (8,1 dne). V ustáleném stavu, kde dominuje lineární eliminace, může být celkový poločas delší. Zvláštní populace Věk Věk neměl žádný vliv na expozici koncizumabu u pacientů s hemofilií A nebo B s inhibitory nebo bez inhibitorů. Studovaná populace byla ve věkovém rozmezí 12–68 let. Porucha funkce ledvin Údaje o poruše funkce ledvin jsou omezené. Z 256 pacientů léčených dávkovacím režimem koncizumabu ve studiích NN7415-4311 a NN7415-4307 mělo 19 pacientů v době podání nasycovací dávky lehkou poruchu funkce ledvin (eGFR mezi 60 a 90 ml/min/1,73 m2) a 1 pacient měl středně těžkou poruchu funkce ledvin (eGFR mezi 30 a 60 ml/min/1,73 m2). Nebyl pozorován žádný dopad na expozici koncizumabu. Údaje o těžké poruše funkce ledvin nejsou k dispozici. Porucha funkce jater Údaje o poruše funkce jater jsou omezené nebo žádné. Z 256 pacientů léčených dávkovacím režimem koncizumabu ve studiích NN7415-4311 a NN7415-4307 mělo 9 pacientů zvýšené jaterní enzymy (ALT nebo AST ≥ 1,5 x ULN) v době podání nasycovací dávky. Nebyl pozorován žádný dopad na expozici koncizumabu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Farmakologicky zprostředkovaná tvorba trombů byla pozorována v 52týdenní toxikologické studii na makacích jávských při subkutánních dávkách ≥ 1 mg/kg/den (což odpovídá 300násobku expozice u člověka na základě AUC0-24h). Karcinogenita Studie na zvířatech hodnotící karcinogenní potenciál koncizumabu nebo studie ke stanovení účinků koncizumabu na genotoxicitu nebyly provedeny. Fertilita Ve 26týdenní studii toxicity u sexuálně zralých makaků jávských se subkutánními dávkami až do 9 mg/kg/den (což odpovídá 3 400násobku expozice u člověka na základě AUC0-24h) neměl koncizumab vliv na fertilitu (velikost varlat, funkčnost spermatu nebo trvání menstruačního cyklu) a nezpůsobil žádné změny samčích nebo samičích reprodukčních orgánů. Teratogenita Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se možných nežádoucích účinků koncizumabu na embryofetální vývoj. Lékové interakce Ve 28denní studii toxicity lékové interakce u makaků jávských s denním dávkováním 1 mg/kg koncizumabu k dosažení ustáleného stavu byly zvířatům, kterým byl podáván koncizumab, podány tři po sobě jdoucí intravenózní dávky až 1 mg/kg rFVIIa v 2hodinových intervalech. Nebyly pozorovány 18

žádné nežádoucí nálezy při expozici koncizumabu odpovídající 200násobku expozice u člověka na základě AUC0-24h. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Arginin-hydrochlorid Histidin Chlorid sodný Sacharóza Polysorbát 80 (E 433) Fenol Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) (E 507) Hydroxid sodný (k úpravě pH) (E 524) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Před prvním použitím 3 roky. Po prvním použití Uchovávejte až 4 týdny při teplotě do 30 °C nebo v chladničce. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 28 dní při teplotě do 30 °C nebo v chladničce. Z mikrobiologického hlediska může být přípravek po otevření uchováván maximálně po dobu 28 dnů při teplotě do 30 °C nebo v chladničce. Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Před prvním použitím Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte mimo dosah chladicího zařízení v chladničce. Po prvním použití Uchovávejte předplněné pero s nasazeným uzávěrem, aby byl roztok chráněn před světlem. Předplněné pero uchovávejte bez nasazené jehly. Tím se zajistí přesné dávkování a zabrání se kontaminaci, infekci a úniku. Chraňte před mrazem. Uchovávejte mimo dosah chladicího zařízení v chladničce. Přípravek Alhemo má být chráněn před teplem a světlem a nemá být uchováván na přímém slunečním světle. 19

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek Alhemo se dodává v přenosném vícedávkovém jednorázovém předplněném peru, které se skládá ze skleněné zásobní vložky o objemu 1,5 ml nebo 3 ml uzavřené v injekčním peru, vyrobené z plastových součástí a kovových pružin. Zásobní vložka je dole uzavřena pryžovým diskem a nahoře laminátovým pryžovým diskem utěsněným hliníkovým uzávěrem. Pryžové disky nejsou vyrobeny z přírodního latexu. Předplněné pero je baleno v krabičce. Přípravek Alhemo je k dispozici v následujících velikostech balení a dávkovací tlačítko a držák zásobní vložky na injekčním peru jsou barevně označeny podle síly:

15 mg/1,5 ml (modré): jednotlivá balení obsahující 1 předplněné pero a vícečetná balení obsahující 5 (5 balení po 1) předplněných per.

60 mg/1,5 ml (hnědé): jednotlivá balení obsahující 1 předplněné pero a vícečetná balení obsahující 5 (5 balení po 1) předplněných per.

150 mg/1,5 ml (zlaté): jednotlivá balení obsahující 1 předplněné pero a vícečetná balení obsahující 5 (5 balení po 1) předplněných per.

300 mg/3 ml (zlaté): jednotlivá balení obsahující 1 předplněné pero. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Injekční jehly nejsou součástí balení. Přípravek Alhemo je určen pro použití s jehlami NovoFine Plus nebo NovoFine o velikosti 32 gauge a délce 4 mm. Pokud se používají jehly delší než 4 mm, je třeba použít injekční techniky, které minimalizují riziko intramuskulární injekce, např. injekce do volně držené kožní řasy. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud byl léčivý přípravek uchováván v chladničce, nechte jej zahřát na pokojovou teplotu pro pohodlnější (méně bolestivou) injekci. Nepoužívejte umělé zdroje tepla. Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Přípravek Alhemo je v okénku pera čirá až mírně opalizující, bezbarvá až nažloutlá tekutina a prakticky bez viditelných částic. Průsvitné až bílé proteinové částice jsou přijatelné. Nepoužívejte, pokud přípravek změnil zabarvení. Podrobné pokyny pro přípravu a podávání léčivého přípravku jsou uvedeny v „Návodu k použití“. Dospívající a pacienti s nízkou tělesnou hmotností mají být poučeni, aby používali injekční techniky, které minimalizují riziko intramuskulární injekce, např. injekci do volně držené kožní řasy. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsvaerd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1881/001 EU/1/24/1881/002 EU/1/24/1881/003 EU/1/24/1881/004 EU/1/24/1881/005 EU/1/24/1881/006 EU/1/24/1881/007

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. prosince 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.