Aldurazyme 100 u/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aldurazyme 100 U/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml obsahuje 100 U (přibližně 0,58 mg) laronidázy. Jedna 5 ml injekční lahvička obsahuje 500 U laronidázy. Jednotka aktivity (U) je definována jako množství potřebné k hydrolýze jednoho mikromolu substrátu (4-MUI) za minutu. Laronidáza je rekombinantní formou lidské α-L-iduronidázy a je produkována rekombinantní DNA technologií s využitím savčí kultury ovariálních buněk křečka čínského (CHO). Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna injekční lahvička o obsahu 5 ml obsahuje 1,29 mmol sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Aldurazyme je indikován k dlouhodobé substituční enzymové terapii pacientů s potvrzenou diagnózou mukopolysacharidosy I (MPS I; deficience α-L-iduronidázy) k léčbě non-neurologických manifestací choroby (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Aldurazyme má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů s MPS I nebo s jinými dědičnými metabolickými onemocněními. Podávání přípravku Aldurazyme se má provádět v příslušném klinickém zařízení, kde je pohotově dostupné resuscitační vybavení k zvládání naléhavých stavů. Dávkování Doporučovaný dávkovací režim přípravku Aldurazyme je 100 U/kg tělesné hmotnosti každý týden. Pediatrická populace Pro použití u pediatrické populace není nutná úprava dávky. Starší pacienti Bezpečnost a účinnost přípravku Aldurazyme u pacientů starších 65 let nebyla stanovena, a proto u těchto pacientů nelze doporučit žádný dávkovací režim.

Porucha funkce jater a ledvin Bezpečnost a účinnost přípravku Aldurazyme u pacientů s renální nebo jaterní insuficiencí nebyla hodnocena a u těchto pacientů nelze doporučit žádný dávkovací režim. Způsob podání Přípravek Aldurazyme se podává intravenózní infuzí. Počáteční rychlost infuze 2 U/kg/h se může postupně zvyšovat po 15 minutách, podle tolerance, až na maximum 43 U/kg/h. Celkový objem má být podán přibližně v průběhu 3–4 hodin. Informace o premedikaci viz bod 4.4. Návod k naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Domácí infuze Domácí infuze přípravku Aldurazyme lze zvažovat u pacientů, kteří infuze dobře snášejí a u nichž se v anamnéze po dobu několika měsíců nevyskytly středně závažné nebo závažné reakce související s infuzí (IAR). Rozhodnutí o převedení pacienta na domácí infuze lze učinit až po zhodnocení a doporučení ošetřujícím lékařem. Musí být vytvořena vhodná infrastruktura pro použití domácí infuze, včetně potřebných zdrojů a postupů pro domácí infuzi a příslušného zaškolení, dostupná pro zdravotnického pracovníka. Domácí infuze se musí podávat pod dohledem zdravotnického pracovníka, který má být vždy dostupný po celou dobu podávání domácí infuze a po stanovenou dobu po infuzi. Před zahájením domácí infuze má ošetřující lékař a/nebo zdravotní sestra poskytnout pacientovi a/nebo pečovateli odpovídající informace. Dávka a rychlost domácí infuze mají zůstat konstantní a nesmí se měnit bez dohledu zdravotnického pracovníka. Pokud se u pacienta během podávání domácí infuze vyskytnou nežádoucí účinky, je třeba infuzi okamžitě zastavit a zahájit vhodnou léčbu (viz bod 4.4). Následné infuze může být nutné podat v nemocnici nebo ve vhodném zařízení poskytujícím ambulantní péči, dokud výskyt těchto nežádoucích účinků nevymizí. 4.3

Kontraindikace

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce) na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaxe) U pacientů léčených přípravkem Aldurazyme byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe (viz bod 4.8). Některé z těchto reakcí byly život ohrožující a zahrnovaly respirační selhání/tíseň, stridor, obstrukční onemocnění dýchacích cest, hypoxii, hypotenzi, bradykardii a kopřivku. Při podávání přípravku Aldurazyme musí být k dispozici vhodná lékařská podpůrná opatření, včetně vybavení pro kardiopulmonální resuscitaci. V případě výskytu anafylaxe nebo jiné závažné hypersenzitivní reakce se musí infuze přípravku Aldurazyme okamžitě přerušit. Zvažuje-li se podání epinefrinu u pacientů s MPS I, je třeba opatrnosti z důvodu zvýšené prevalence onemocnění koronárních tepen u těchto pacientů. U pacientů se závažnou hypersenzitivitou lze zvážit postup desenzibilizace na přípravek Aldurazyme. Rozhodne-li se o opětovném nasazení léčivého přípravku, je třeba postupovat s maximální opatrností a musí být k 3

dispozici vhodná resuscitační opatření. V případě mírných nebo středně závažných hypersenzitivních reakcí může být rychlost infuze zpomalena nebo může být infuze dočasně zastavena. Jakmile pacient začne infuzi tolerovat, lze dávku zvyšovat až do dosažení schválené dávky. Reakce související s infuzí (IAR) U pacientů léčených přípravkem Aldurazyme byly hlášeny IAR definované jako jakákoliv související nežádoucí příhoda, která se objeví během infuze nebo i později do konce dne jejího podání (viz bod 4.8). Pacienti, kteří mají v době podávání infuze přípravku Aldurazyme akutní onemocnění, jsou ohroženi vyšším rizikem IAR. Před podáním přípravku Aldurazyme je třeba pečlivě zvážit klinický stav pacienta. Při zahájení léčby přípravkem Aldurazyme nebo při znovuzahájení léčby po jejím přerušení se doporučuje pacienta premedikovat (antihistaminiky a/nebo antipyretiky) přibližně 60 minut před začátkem infuze, čímž se minimalizuje možný výskyt IAR. Podle klinické indikace se pak nutnost podání premedikace zvažuje i u dalších infuzí přípravku Aldurazyme. Pro nedostatek zkušeností se znovuzahájením léčby po delším přerušení je kvůli teoreticky zvýšenému riziku hypersenzitivních reakcí třeba zvýšené opatrnosti. Závažné IAR byly hlášeny u pacientů, u nichž předem existovalo závažné postižení horních cest dýchacích, a proto je třeba konkrétně tyto pacienty i nadále důkladně monitorovat a aplikovat jim infuzi přípravku Aldurazyme v příslušném klinickém zařízení, kde je pohotově dostupné resuscitační vybavení k zvládání naléhavých stavů. V případě jednotlivé závažné IAR se musí infuze zastavit až do vymizení příznaků a je třeba zvážit symptomatickou léčbu (např. antihistaminiky a antipyretiky/antiflogistiky). Je třeba zvážit přínosy a riziko opětovného podávání přípravku Aldurazyme po závažných IAR. Infuze se může znovu zahájit s rychlostí sníženou na 1/2 – 1/4 rychlosti, při níž se reakce objevila. V případě rekurentní středně závažné IAR nebo opětovného nasazení léčby po jednotlivé závažné IAR má být zvážena premedikace (antihistaminiky a antipyretiky/protizánětlivými léky a/nebo kortikosteroidy) a snížení rychlosti infuze na 1/2 – 1/4 rychlosti, při níž se předchozí reakce objevila. V případě mírné nebo středně závažné IAR je třeba zvážit symptomatickou léčbu (např. antihistaminiky a antipyretiky/antiflogistiky) a/nebo snížení rychlosti infuze na polovinu rychlosti, při níž se reakce objevila. Jakmile pacient infuzi toleruje, lze dávku zvyšovat až do dosažení schválené dávky. Imunogenita Na základě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze 3 se dá u většiny pacientů očekávat tvorba protilátek typu IgG proti laronidáze, většinou do 3 měsíců od zahájení léčby. Jako u mnoha léčivých přípravků obsahujících intravenózní proteiny, jsou možné závažné hypersenzitivní reakce alergického typu. IAR a hypersenzitivní reakce se mohou objevit nezávisle na tvorbě protilátek proti přípravku (ADA). U pacientů, u kterých se vytvořily protilátky nebo příznaky IAR, má být přípravek Aldurazyme podáván s opatrností (viz body 4.3 a 4.8). Pacienti léčení přípravkem Aldurazyme musí být pečlivě sledováni a musí být hlášeny všechny případy reakcí souvisejících s infuzí, pozdních reakcí a možných imunologických reakcí. Stav protilátek, včetně protilátek typu IgG, IgE, neutralizačních protilátek pro enzymatickou aktivitu nebo zpětné vychytávání enzymu, má být pravidelně monitorován a hlášen. 4

V klinických studiích byly IAR obvykle zvládnutelné zpomalením rychlosti infuze a (pre)medikací antihistaminiky a/nebo antipyretiky (paracetamol nebo ibuprofen), což umožňuje pacientovi pokračovat v léčbě. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje 30 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 1,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku a podává se nitrožilně v 0,9% roztoku chloridu sodného (viz bod 6.6). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vzhledem k metabolizaci laronidázy se interakce zprostředkované cytochromem P450 neočekávají. Přípravek Aldurazyme se nemá podávat současně s chlorochinem nebo prokainem kvůli možnému riziku jejich zásahu do intracelulárního vychytávání laronidázy. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistují dostatečné údaje o užití přípravku Aldurazyme u těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj (viz bod 5.3). Možné riziko při použití v humánní medicíně není známo. Proto se přípravek Aldurazyme nemá podávat během těhotenství, pokud není tato léčba nezbytná. Kojení Laronidáza může být vylučována do mateřského mléka. Protože nejsou dostupná data o vlivu laronidázy na novorozence exponované mateřským mlékem, je doporučováno po dobu léčby přípravkem Aldurazyme kojení přerušit. Fertilita Neexistují žádné klinické údaje o účincích laronidázy na fertilitu. Preklinická data neodhalila žádná významná zjištění ohledně nežádoucích účinků (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Většina souvisejících nežádoucích účinků v klinických studiích byla klasifikována jako reakce související s infuzí (IAR), které se vyskytly u 53 % pacientů ve studii fáze 3 (pacienti léčeni po dobu až 4 let) a u 35 % pacientů ve studii s pacienty mladšími 5 let (až 1 rok léčby). Některé z těchto IAR byly závažné. Během času se počet těchto reakcí snížil. Nejčastějšími nežádoucími účinky léku (NÚ) byly: bolest hlavy, nauzea, bolest břicha, vyrážka, artralgie, bolest zad, bolest v končetině, zrudnutí, pyrexie, reakce v místě podání infuze, zvýšený krevní tlak, snížená saturace kyslíkem, tachykardie a třesavka. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující reakce související s infuzí: cyanóza, hypoxie, tachypnoe, pyrexie, zvracení, zimnice a erytém. Některé z těchto účinků byly závažné. Tabulkový přehled nežádoucích účinků NÚ přípravku Aldurazyme hlášené během klinické studie fáze 3 a jejího prodloužení u celkem 45 pacientů ve věku 5 let a starších zahrnutých do čtyřleté léčby jsou uvedeny níže podle následujících kategorií frekvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až <1/100), vzácné (1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Z důvodu nízkého počtu pacientů jsou NÚ hlášené u jediného pacienta klasifikovány jako časté.

5. Třídy orgánových systémů MedDRA

Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy

Velmi časté

Časté Anafylaktická reakce

Není známo Hypersenzitivita

Neklid Parestezie, závrať

Bolest hlavy

Zrudnutí

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Tachykardie Hypotenze, bledost, periferní chlad

Bradykardie Hypertenze

Respirační tíseň, dušnost, kašel

Cyanóza, hypoxie, tachypnoe, bronchospazmus, respirační zástava, laryngeální edém, respirační selhání, otok faryngu, stridor, obstrukční onemocnění dýchacích cest Otoky rtu, otok jazyka

Gastrointestinální poruchy

Nauzea, bolest břicha

Zvracení, průjem

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Artropatie, artralgie, bolest zad, bolest v končetině Pyrexie, reakce v místě vpichu

Angioedém, otok tváře, Erytém, faciální edém kopřivka, svědění, studený pot, alopecie, hyperhidróza Muskuloskeletální bolest

Extravazace, periferní Třesavka, pocit horka, edém pocit chladu, únava, onemocnění podobající se chřipce, bolest v místě injekce Vyšetření Zvýšená tělesná teplota, Lékově specifická saturace kyslíkem protilátka, neutralizační snížená protilátky, zvýšený krevní tlak * Během klinických studií a po uvedení přípravku na trh zahrnovaly reakce v místě infuze/injekce zejména: otok, erytém, edém, diskomfort, kopřivku, bledost, makulu a zteplání.

U jednoho pacienta s preexistujícím postižením dýchacích cest se tři hodiny po zahájení infuze (v 62. týdnu léčby) rozvinula závažná reakce, která zahrnovala urtikarii a obstrukci dýchacích cest, vyžadující tracheostomii. U tohoto pacienta byl pozitivní test na IgE. Kromě toho byly u několika pacientů s preexistujícím závažným postižením horních cest dýchacích a plic souvisejících s MPS I zaznamenány závažné reakce včetně bronchospazmu, zástavy dýchání a otoku tváře (viz bod 4.4). Pediatrická populace Nežádoucí účinky (NÚ) přípravku Aldurazyme hlášené během studie fáze 2 u celkového počtu 20 pacientů mladších 5 let, většinou se závažným fenotypem, léčených po dobu 12 měsíců, jsou uvedeny níže. Jednalo se o mírné až středně závažné NÚ.

6. MedDRA

Třídy orgánových systémů Srdeční poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

MedDRA Upřednostňovaný název tachykardie pyrexie třesavka zvýšený krevní tlak snížená saturace kyslíkem

Frekvence velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté velmi časté

Ve studii fáze 4 obdrželo 33 pacientů s MPS I jeden ze čtyř dávkových režimů: 100 U/kg intravenózně každý týden (doporučená dávka), 200 U/kg intravenózně každý týden, 200 U/kg intravenózně každé 2 týdny nebo 300 U/kg intravenózně každé 2 týdny. Skupina s doporučenou dávkou měla nejnižší počet pacientů, u kterých byly zaznamenány NÚ a IAR. Typ IAR odpovídal těm, které byly pozorovány v jiných klinických studiích. Popis vybraných nežádoucích účinků Imunogenita Téměř u všech pacientů se objevily protilátky typu IgG proti laronidáze. U většiny pacientů došlo do 3 měsíců od zahájení léčby k sérokonverzi; i když k sérokonverzi u pacientů mladších 5 let se závažnějším fenotypem došlo většinou do 1 měsíce (průměr 26 dní vs 45 dní u pacientů ve věku 5 let a starších). Na konci klinické studie fáze 3 (nebo v době předčasného ukončení účasti ve studii) nebyly u 13 ze 45 pacientů protilátky detekovatelné testem radioimunoprecipitace (RIP), včetně tří pacientů, u kterých k sérokonverzi nikdy nedošlo. Pacienti s nízkou hladinou nebo s žádnými protilátkami vykázali výrazný pokles hladiny GAG v moči, zatímco pacienti s vysokými titry protilátek vykazovali rozličné snížení GAG v moči. Kromě toho byly vyšší titry ADA pozorovány také v MPS I registru pacientů se závažnou formou onemocnění. Pacienti s trvale vysokými titry ADA měli tendenci k menšímu poklesu hladiny GAG v moči. V klinických studiích fáze 2 a 3 byla u 60 pacientů testována neutralizační aktivita in vitro. U čtyř pacientů (tři ve studii fáze 3 a jeden ve studii fáze 2) se in vitro objevila hraniční až nízká inhibice enzymatické aktivity laronidázy, neukázalo se však, že by měla dopad na klinickou účinnost a/nebo na snížení hodnot GAG v moči. U pacientů s klinickým zhoršením je třeba zvážit stanovení hladiny GAG v moči, ADA a neutralizačních protilátek. Přítomnost protilátek byla nebyla konzistentně spojena s výskytem IAR, i když se nástup IAR typicky časově shodoval s tvorbou protilátek typu IgG. Klinické a observační studie ukazují, že pouze malý počet pacientů byl pozitivně testován na protilátky typu IgE. Tvorba protilátek typu IgE může být spojena s hypersenzitivitou nebo anafylaktickými reakcemi. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V 4.9

Předávkování

Nesprávné podávání laronidázy (předávkování a/nebo vyšší než doporučená rychlost infuze) může být spojeno s nežádoucími účinky. Příliš rychlé podání laronidázy může způsobit nauzeu, bolest břicha, bolest hlavy, závrať a dyspnoe. V takových situacích a v závislosti na klinickém stavu pacienta má být infuze okamžitě zastavena nebo rychlost infuze zpomalena. Pokud je to z lékařského hlediska vhodné, může být indikována další intervence.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Enzymy. ATC kód: A16AB05. Onemocnění MPS I Poruchy ukládání mukopolysacharidů jsou způsobeny deficitem specifických lysozomálních enzymů potřebných pro katabolismus glykosaminoglykanů (GAG). MPS I je heterogenní a multisystémové onemocnění charakterizované deficitem α-L-iduronidázy, lysozomální hydrolázy, která katalyzuje hydrolýzu terminálních α-L-iduronických zbytků dermatansulfátů a heparansulfátů. Redukovaná nebo chybějící aktivita -L-iduronidázy vede k akumulaci glykosaminoglykanů, dermatansulfátů a heparansulfátů v mnoha druzích buněk a tkání. Mechanismus účinku Cílem enzymové substituční terapie je dosáhnout takové úrovně enzymatické aktivity, která postačuje k hydrolýze akumulovaných substrátů a zabrání jejich dalšímu hromadění. Po intravenózní infuzi je laronidáza z cirkulace rychle odstraněna a vychytána buňkami do lysozomů; nejpravděpodobněji přes receptory pro mannoso-6 fosfát. Purifikovaná laronidáza je glykoprotein s molekulární hmotností přibližně 83 kD. Laronidáza je po sestřihu na N konci složena z 628 aminokyselin. Molekula obsahuje 6 N-vázaných oligosacharidových modifikačních míst. Klinická účinnost a bezpečnost Tři klinické studie s přípravkem Aldurazyme byly zaměřeny na vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti. Jedna klinická studie byla zaměřena zejména na zhodnocení účinku přípravku Aldurazyme na systémové manifestace MPS I, jako je nízká vytrvalost, restrikční plicní onemocnění, obstrukce horních dýchacích cest, omezená pohyblivost kloubů, hepatomegalie a poruchy zraku. Jedna studie hodnotila zejména bezpečnost a farmakokinetiku přípravku Aldurazyme u pacientů mladších pěti let, zahrnovala však rovněž některá měření účinnosti. Třetí studie byla provedena za účelem zhodnocení farmakodynamiky a bezpečnosti rozdílných dávkových režimů přípravku Aldurazyme. Zatím neexistují klinická data demonstrující jakoukoli prospěšnost laronidázy v léčbě neurologických manifestací choroby. Bezpečnost a účinnost přípravku Aldurazyme byla testována v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studii fáze 3 u 45 pacientů ve věku od 6 do 43 let. Přestože byli zařazeni pacienti reprezentující celé spektrum projevů nemoci, většina z nich se nacházela ve středně pokročilém stadiu a pouze u jednoho pacienta byla choroba závažnější. Zařazeni byli pacienti s usilovnou vitální kapacitou plic (FVC) menší než 80 % předpokládané hodnoty a kteří byli schopni stát po dobu 6 minut a ujít 5 metrů. Pacienti dostávali buď 100 U/kg přípravku Aldurazyme nebo placebo každý týden celkem po dobu 26 týdnů. Primárními cílovými parametry účinnosti byly procentuální změny předpokládané normální FVC a absolutní vzdálenost, kterou pacienti ušli v šestiminutovém testu chůze (6MWT). Všichni pacienti byli později zařazeni do otevřené rozšířené studie, kde všichni dostávali 100 U/kg přípravku Aldurazyme každý týden po dobu dalších 3,5 let (182 týdnů). Po 26 týdnech terapie pacienti léčení přípravkem Aldurazyme zaznamenali zlepšení dechové funkce a schopnosti chůze v porovnání s placebem, jak je uvedeno níže. Fáze 3, 26 týdnů léčby srovnání s placebem Hodnota p Odhadované procento

průměr

5,6

Interval spolehlivosti (95 %)

FVC (procentuální stupeň) 6MWT (metry)

medián

3,0

0,009

0,9 – 8,6

průměr medián

38,1 38,5

0,066

-2,0 – 79,0

Otevřená rozšířená studie vykázala zlepšení a/nebo udržení těchto účinků až po dobu 208 týdnů ve skupinách Aldurazyme/Aldurazyme a po dobu 182 týdnů ve skupinách Placebo/Aldurazyme, jak je ukázáno v níže uvedené tabulce. Aldurazyme/Aldurazyme po 208 týdnech

Placebo/Aldurazyme po 182 týdnech

Průměrná změna oproti výchozím hodnotám před léčbou Odhadované procento FVC (%)1

• 1,2
• 3,3 6 MWT (metry) + 39,2 + 19,4 Index apnoe/hypopnoe (AHI)
• 4,0
• 4,8 Rozsah pohybu ramenního kloubu (stupně) + 13,1 + 18,3 Index nepružnosti CHAQ/HAQ 2
• 0,43
• 0,26 1 Pokles odhadovaného procenta FVC není klinicky významný v tomto časovém úseku a absolutní objem plic i nadále rostl souměrně s výškou u rostoucích dětských pacientů. 2 Obě skupiny překročily minimální klinicky významný rozdíl (-0,24) Z 26 pacientů s abnormálním objemem jater před zahájením léčby bylo u 22 (85 %) na konci studie dosaženo normální velikosti jater. Došlo k rychlému snížení GAG vylučovaných močí (µg/mg kreatininu) během prvních 4 týdnů, což bylo během zbývající doby studie udrženo. Hladiny GAG v moči poklesly o 77 % ve skupině Placebo/Aldurazyme a o 66 % ve skupině Aldurazyme/Aldurazyme; na konci studie dosáhla jedna třetina pacientů (15 z 45) normálních hladin GAG v moči. Pro určení heterogenity projevu nemoci u všech pacientů pomocí složeného cílového parametru, který shrnoval klinicky významné změny napříč pěti proměnnými účinnosti (procento odhadovaného normálu FVC, vzdálenosti 6MWT, rozsah pohybu ramenního kloubu, AHI a ostrosti vidění), spočívala celková odezva ve zlepšení u 26 pacientů (58 %), žádná odezva nenastala u 10 pacientů (22 %) a ke zhoršení došlo u 9 pacientů (20 %). Byla provedena otevřená jednoroční klinická studie fáze 2, která hodnotila zejména bezpečnost a farmakokinetiku přípravku Aldurazyme u 20 pacientů mladších 5 let v době zařazení do studie (16 pacientů se závažným fenotypem a 4 pacienti se středně závažným fenotypem). Tito pacienti dostávali jednou týdně infuzi přípravku Aldurazyme 100 U/kg po celkovou dobu 52 týdnů. U 4 pacientů došlo ke zvýšení dávky na 200 U/kg během posledních 26 týdnů, protože měli zvýšené hladiny GAG v moči ve 22. týdnu. Osmnáct pacientů studii dokončilo. Aldurazyme byl v obou dávkách dobře snášen. Průměrné hladiny GAG v moči poklesly o 50 % ve 13. týdnu a na konci studie byly snížené o 61 %. Při dokončení studie vykázali všichni pacienti zmenšení velikosti jater a 50 % (9/18) mělo normální velikost jater. Podíl pacientů s hypertrofií levé komory poklesl z 53 % (10/19) na 17 % (3/18), a průměrná hmota levé komory se znormalizovala v poměru k tělesnému povrchu poklesem o 0,9 Z-skóre (n=17). Několik pacientů vykázalo výškový nárůst (n=7) a nárůst váhy (n=3) ve věkovém Z-skóre. Mladší pacienti se závažným fenotypem (< 2,5 roku) a všichni 4 pacienti se středně závažným fenotypem vykázali normální tempo mentálního rozvoje, zatímco starší pacienti se závažným fenotypem vykázali omezený nebo žádný rozvoj poznávacích schopností. Pro zhodnocení farmakodynamického účinku na hladiny GAG v moči, objem jater a šestiminutový test chůze (6MWT) u různých dávkových režimů přípravku Aldurazyme byla provedena studie fáze 4. V této 26 týdnů trvající otevřené studii dostalo 33 pacientů s MPS I jeden ze čtyř dávkových režimů přípravku Aldurazyme: 100 U/kg intravenózně každý týden (doporučená dávka), 200 U/kg intravenózně každý týden, 200 U/kg intravenózně každé 2 týdny nebo 300 U/kg intravenózně každé 2 týdny. Neprokázala se žádná výhoda vyššího dávkování oproti doporučené dávce. Režim podání 9

200 U/kg intravenózně jednou za dva týdny může být přijatelnou alternativou pro pacienty, kteří mají obtíže přijímat infuzi každý týden. Neexistují však důkazy, že by dlouhodobá klinická účinnost těchto dvou dávkových režimů byla rovnocenná. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti byly měřeny po intravenózním podání laronidázy v dávce 100 U/kg tělesné váhy 240 minut trvající infuzí v 1., 12. a 26. týdnu. Parametr

Infuze 1

Infuze 12

Infuze 26

Cmax (U/ml) AUC (h•U/ml) CL (ml/min/kg) Vz (l/kg) Vss (l/kg) t1/2 (h)

průměr ± SD 0,197 ± 0,052 0,930 ± 0,214 1,96 ± 0,495 0,604 ± 0,172 0,440 ± 0,125 3,61 ± 0,894

průměr ± SD 0,210 ± 0,079 0,913 ± 0,445 2,31 ± 1,13 0,307 ± 0,143 0,252 ± 0,079 2,02 ± 1,26

průměr ± SD 0,302 ± 0,089 1,191 ± 0,451 1,68 ± 0,763 0,239 ± 0,128 0,217 ± 0,081 1,94 ± 1,09

Hodnoty Cmax rostly s časem. Pokles distribučního objemu s pokračováním léčby pravděpodobně souvisel s tvorbou protilátek a/nebo zmenšeným jaterním objemem. Farmakokinetický profil u pacientů mladších 5 let se podobal profilu starších a méně postižených pacientů. Laronidáza je protein, a proto se dá očekávat, že bude metabolicky degradována hydrolýzou peptidázami. Nepředpokládá se tedy, že by zhoršená jaterní funkce klinicky významně ovlivnila farmakokinetiku laronidázy. Renální eliminace laronidázy představuje minoritní podíl vymizení (viz bod 4.2). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jediném podání, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Neočekává se genotoxický a kancerogenní potenciál. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Polysorbát 80 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky: 3 roky 10

Zředěné roztoky: Z mikrobiologického hlediska bezpečnosti má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba uchovávání přípravku po naředění nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud ředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 C – 8 C). Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

5 ml koncentrátu pro přípravu roztoku v injekční lahvičce (sklo typu I) se zátkou (silikonizovaný chlorbutyl-kaučuk) a objímkou (aluminium) s flip-off uzávěrem (polypropylen). Velikosti balení: 1, 10 a 25 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jedna injekční lahvička přípravku Aldurazyme je určena pouze k jednorázovému použití. Koncentrát pro infuzní roztok se zředí roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) pro infuzi za použití aseptického postupu. Doporučuje se podat pacientovi naředěný roztok přípravku Aldurazyme infuzní soupravou vybavenou 0,2 µm filtrem. Přípravek Aldurazyme 100 IU/ml koncentrát pro infuzní roztok rekonstituovaný v 0,9% roztoku chloridu sodného má osmolalitu 415 – 505 mosmol/kg a pH 5,2 – 5,9. Příprava infuze přípravku Aldurazyme (Používejte aseptickou techniku)  Určete počet injekčních lahviček, které se mají použít ke zředění, individuálně na základě pacientovy tělesné hmotnosti. Vyjměte tyto injekční lahvičky z chladničky přibližně 20 minut předem, aby mohly dosáhnout pokojové teploty (do 30 C).  Před ředěním vizuálně zkontrolujte každou injekční lahvičku, zda neobsahuje částice či nemá nežádoucí zbarvení. Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok má být prostý jakýchkoli viditelných volných částic. Nepoužívejte injekční lahvičky, které obsahují částice nebo roztok jiné barvy.  Určete celkový objem infuze na základě pacientovy tělesné hmotnosti, buď 100 ml (je-li tělesná hmotnost menší nebo rovna 20 kg) nebo 250 ml (při tělesné hmotnosti nad 20 kg) roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) pro infuzi.  Z infuzního vaku odeberte a zlikvidujte takové objemové množství roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), které bude stejné jako celkový objem přidaného přípravku Aldurazyme.  Odeberte požadovaný objem přípravku Aldurazyme z injekčních lahviček a objemy smíchejte.  Smíchaný objem přípravku Aldurazyme pak přidejte k infuznímu roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).  Roztok pro infuzi jemně promíchejte.  Před použitím opět vizuálně zkontrolujte roztok, zda neobsahuje částice. Použit může být jen bezbarvý roztok, prostý viditelných částic. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/03/253/001-003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. června 2003 Datum posledního prodloužení registrace: 10. června 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.