Ajovy 225 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

AJOVY 225 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce AJOVY 225 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Předplněná injekční stříkačka Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fremanezumabum 225 mg. Předplněné pero Jedno předplněné pero obsahuje fremanezumabum 225 mg. Fremanezumabum je humanizovaná monoklonální protilátka vyráběná technologií rekombinantní DNA v ovariálních buňkách křečíka čínského (CHO buňky). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý až opalizující, bezbarvý až mírně nažloutlý roztok s pH 5,5 a osmolalitou 320-420 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek AJOVY je indikován k profylaxi migrény u dospělých, kteří mívají migrénu nejméně 4 dny v měsíci. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou migrény. Dávkování Přípravek má dvě možné varianty dávkování:

• 225 mg jednou měsíčně (měsíční dávkování) nebo
• 675 mg každé tři měsíce (čtvrtletní dávkování) Při změně režimů dávkování má být první dávka nového režimu podána v nejbližší den, na který je naplánováno podání dávky v předchozím režimu. Při zahájení léčby fremanezumabem je možné pokračovat v konkomitantní preventivní léčbě migrény, pokud to předepisující lékař pokládá za nezbytné (viz bod 5.1). Přínos léčby je třeba vyhodnotit do 3 měsíců po jejím zahájení. Další rozhodnutí o případném pokračování léčby je třeba činit individuálně na základě stavu pacienta. Poté se doporučuje potřebu pokračování v léčbě pravidelně přehodnocovat.

Vynechaná dávka Pokud je podání injekce fremanezumabu v plánovaném termínu vynecháno, dávkování v indikované dávce a režimu má být co nejdříve obnoveno. Nesmí být podána dvojnásobná dávka, aby se nahradila vynechaná dávka. Zvláštní populace Starší pacienti Údaje o použití fremanezumabu u pacientů ve věku ≥ 65 let jsou omezené. Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin nebo jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku AJOVY u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Subkutánní podání. Přípravek AJOVY je určen pouze pro podání ve formě subkutánní injekce. Přípravek AJOVY lze podávat injekčně do břicha, stehna nebo horní části paže v místě, které není citlivé, zarudlé, nenachází se na něm podlitina ani indurace. Při podání více injekcí je nutno místa podání injekce střídat. Pacienti si mohou aplikovat injekce sami, pokud je zdravotnický pracovník zaškolí v technice samostatného podávání subkutánních injekcí. Další pokyny k aplikaci injekce viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Závažné hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce byly u fremanezumabu hlášeny vzácně (viz bod 4.8). Většina reakcí se vyskytla do 24 hodin po podání, avšak některé reakce byly opožděné. Pacienty je třeba na příznaky spojené s hypersenzitivními reakcemi upozornit. Pokud se vyskytne závažná reakce přecitlivělosti, je třeba zahájit vhodnou terapii a v léčbě fremanezumabem nepokračovat (viz bod 4.3). Závažná kardiovaskulární onemocnění Pacienti s určitými závažnými kardiovaskulárními onemocněními byli z klinických studií vyloučeni (viz bod 5.1). Pro tyto pacienty nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 3

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální klinické studie lékových interakcí přípravku AJOVY. Na základě vlastností fremanezumabu se neočekávají žádné farmakokinetické lékové interakce. Kromě toho nemělo konkomitantní používání léčivých přípravků na akutní migrénu (jmenovitě analgetik, ergotových přípravků a triptanů) a léčivých přípravků k prevenci migrény v průběhu klinických studií vliv na farmakokinetiku fremanezumabu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku AJOVY těhotným ženám jsou omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku AJOVY v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se fremanezumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Bylo zjištěno, že během prvních dnů po porodu se lidské protilátky IgG vylučují do mateřského mléka a že brzy poté se toto množství snižuje na nízkou koncentraci. Riziko pro kojené děti proto nelze v tomto krátkém období vyloučit. Po uplynutí této doby je možné podávání fremanezumabu během kojení zvážit pouze tehdy, pokud je to klinicky indikováno. Fertilita Údaje o vlivu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Dostupné neklinické údaje nenaznačují vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek AJOVY nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti V registračních studiích bylo léčeno přípravkem AJOVY celkem přes 2 500 pacientů (což představuje více než 1 900 pacientoroků). Více než 1 400 pacientů bylo léčeno po dobu alespoň 12 měsíců. Často hlášenými nežádoucími účinky léčiva byly lokální reakce v místě aplikace injekce (indurace [17 %], erytém [16 %] a pruritus [2 %]). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky léčivého přípravku z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny podle klasifikace tříd orgánových systémů používané databází MedDRA. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Kategorie frekvencí jsou založeny na následující konvenci: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky léčiva seřazeny podle frekvence výskytu, nejčastější reakce jsou uváděny jako první. U přípravku AJOVY byly identifikovány následující nežádoucí účinky (tabulka 1).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třídy orgánového systému dle MedDRA Poruchy imunitního systému

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Frekvence

Nežádoucí účinek

Méně časté

Hypersenzitivní reakce jako vyrážka, pruritus, kopřivka a otok Anafylaktická reakce Bolest v místě aplikace injekce Indurace v místě aplikace injekce Erytém v místě aplikace injekce Pruritus v místě aplikace injekce Vyrážka v místě aplikace injekce

Vzácné Velmi časté

Časté Méně časté Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě aplikace Nejčastěji pozorovanými lokálními reakcemi v místě aplikace injekce byla bolest, indurace a erytém. Všechny lokální reakce v místě aplikace byly přechodné a jejich závažnost byla převážně lehká až středně těžká. Bolest, indurace a erytém byly obvykle pozorovány ihned po aplikaci injekce, zatímco pruritus a vyrážka se objevovaly s mediánem 24 hodin, resp. 48 hodin. Všechny reakce v místě aplikace injekce ustoupily většinou během několika hodin nebo dnů. Reakce v místě aplikace obecně nevedly k nutnosti přerušení podávání léčivého přípravku. Závažné hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce byly hlášeny vzácně. Většina těchto reakcí se vyskytla do 24 hodin po podání, avšak některé reakce byly opožděné. Imunogenita V placebem kontrolovaných studiích se u 0,4 % pacientů léčených fremanezumabem (6 z 1 701) vyvinuly protilátky proti léčivému přípravku (anti-drug antibodies, ADA). Tyto protilátkové reakce měly velmi nízké titry. U jednoho z těchto 6 pacientů se vyvinuly neutralizující protilátky. Po 12 měsících léčby byly protilátky ADA zjištěny u 2,3 % pacientů (43 z 1 888), přičemž u 0,95 % pacientů se vyvinuly neutralizující protilátky. Bezpečnost a účinnost fremanezumabu nebyly vývojem protilátek ADA ovlivněny. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických hodnoceních byly intravenózně podávány dávky do 2 000 mg bez projevů toxicity vedoucích k omezení dávky. V případě předávkování se doporučuje, aby u pacienta byly sledovány případné známky nebo příznaky nežádoucích účinků a v případě potřeby byla zahájena příslušná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, antagonisté CGRP (calcitonin gene-related peptide). ATC kód: N02CD03. Mechanismus účinku Fremanezumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG2Δa/kappa, odvozená od myšího prekurzoru. Fremanezumab se selektivně váže na ligand peptidu příbuzného kalcitoninovému genu (calcitonin gene-related peptide, CGRP) a blokuje obě izoformy CGRP (α-a β-CGRP), takže se nemohou navázat na receptor pro CGRP. Ačkoli přesný mechanismus účinku, kterým fremanezumab brání záchvatům migrény, není známý, předpokládá se, že prevence migrény se dosahuje díky účinku modulujícímu trigeminální systém. Bylo prokázáno, že hladina CGRP se během migrény významně zvyšuje a po úlevě od bolesti hlavy se vrací k normálním hodnotám. Fremanezumab je vysoce specifický pro CGRP a neváže se na blízce příbuzné členy této rodiny (např. amylin, kalcitonin, intermedin a adrenomedulin). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost fremanezumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III u dospělých pacientů s epizodickou (studie 1) a chronickou (studie 2) migrénou. Zařazení pacienti měli nejméně 12měsíční anamnézu migrény (s aurou nebo bez aury) podle diagnostických kritérií Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (International Classification of Headache Disorders, verze ICHD-III). Starší pacienti (> 70 let), pacienti užívající opioidy nebo barbituráty více než 4 dny v měsíci a pacienti s dřívějším infarktem myokardu, cévní mozkovou příhodou a tromboembolickou příhodou byli vyloučeni. Studie epizodické migrény (studie 1) Účinnost fremanezumabu u epizodické migrény byla hodnocena v randomizované, multicentrické, 12týdenní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii (studie 1). Do studie byli zařazeni dospělí s anamnézou epizodické migrény (méně než 15 dní bolesti hlavy za měsíc). Celkový počet 875 pacientů (742 žen, 133 mužů) byl randomizován do jednoho ze tří ramen: 675 mg fremanezumabu každé tři měsíce (čtvrtletně, n = 291), 225 mg fremanezumabu jednou za měsíc (měsíčně, n = 290) nebo jednou za měsíc podávání placeba (n = 294) subkutánně. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi rameny studie vyvážené a srovnatelné. Medián věku pacientů byl 42 let (rozsah 18 až 70 let), 85 % byly ženy a 80 % byli běloši. Průměrná frekvence výskytu migrény ve výchozím stavu byla přibližně 9 dní s migrénou za měsíc. Pacientům bylo dovoleno, aby v průběhu studie užívali kvůli bolesti hlavy akutní léčbu. Podskupině pacientů (21 %) bylo také dovoleno, aby souběžně užívali jeden běžný preventivní léčivý přípravek (betablokátory, blokátor kalciového kanálu/benzocyklohepten, antidepresiva, antikonvulziva). Celkem 19 % pacientů dříve užívalo topiramát. Celkem 791 pacientů dokončilo 12týdenní období dvojitě zaslepené léčby. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu během 12týdenního období léčby. Hlavními sekundárními cílovými parametry bylo dosažení nejméně 50% snížení počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu (podíl respondérů s 50% odpovědí), průměrná změna pacientem uváděného skóre v dotazníku MIDAS oproti výchozímu stavu a změna průměrného měsíčního počtu dnů, kdy byl užíván akutní léčivý přípravek kvůli bolesti hlavy, oproti výchozímu stavu. Jak měsíční, tak čtvrtletní dávkovací režim fremanezumabu vykázal ve srovnání s placebem statisticky významné a klinicky smysluplné zlepšení hlavních cílových parametrů oproti výchozímu stavu (viz tabulka 2). Účinek se dostavoval již od prvního měsíce a přetrvával po celé období léčby (viz obrázek 1).

6. Průměrná

Obrázek 1: Průměrná změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu ve studii 1

Průměrná hodnota ve výchozím stavu (průměrný měsíční počet dnů s migrénou): placebo: 9,1, přípravek AJOVY čtvrtletně: 9,2, přípravek AJOVY měsíčně: 8,9.

Tabulka 2: Hlavní výsledky účinnosti u epizodické migrény ve studii 1 Cílový parametr Placebo Fremanezumab účinnosti (n = 290) 675 mg čtvrtletně (n = 288) MMD Průměrná změnaa (95% -2,2 (-2,68; -1,71) -3,4 (-3,94; -2,96) CI) -1,2 (-1,74; -0,69) TD (95% CI)b 9,1 (2,65) 9,2 (2,62) Výchozí stav (SD) P-hodnota (vs. placebo)a p < 0,0001 MHD Průměrná změnaa (95% -1,5 (-1,88; -1,06) -3,0 (-3,39; -2,55) CI) -1,5 (-1,95; -1,02) TD (95% CI)b 6,9 (3,13) 7,2 (3,14) Výchozí stav (SD) P-hodnota (vs. placebo)a p < 0,0001 Podíl 50% respondérů – MMD 27,9 % 44,4 % Procento [%] P-hodnota (vs. placebo) p < 0,0001 Podíl 75% respondérů – MMD 9,7 % 18,4 % Procento [%] P hodnota (vs. placebo) p = 0,0025 MIDAS celkem Průměrná změnaa (95% -17,5 (-20,62; -14,47) -23,0 (-26,10; CI) 37,3 (27,75) 19,82) Výchozí stav (SD) 41,7 (33,09) P-hodnota (vs. placebo)a p = 0,0023 MAHMD Průměrná změnaa (95% CI) -1,6 (-2,04; -1,20) -2,9 (-3,34; -2,48)

7. Fremanezumab

225 mg měsíčně (n = 287) -3,7 (-4,15; -3,18) -1,4 (-1,96; -0,90) 8,9 (2,63) p < 0,0001 -2,9 (-3,34; -2,51) -1,5 (-1,92; -0,99) 6,8 (2,90) p < 0,0001 47,7 % p < 0,0001

18,5 % p = 0,0023 -24,6 (-27,68; -21,45) 38 (33,30) p < 0,0001

-3,0 (-3,41; -2,56)

Cílový parametr účinnosti

Placebo (n = 290)

TD (95% CI)b Výchozí stav (SD) P-hodnota (vs. placebo)a

7,7 (3,60)

Fremanezumab 675 mg čtvrtletně (n = 288) -1,3 (-1,73; -0,78) 7,7 (3,70) p < 0,0001

Fremanezumab 225 mg měsíčně (n = 287) -1,3 (-1,81; -0,86) 7,7 (3,37) p < 0,0001

CI = interval spolehlivosti; MAHMD = počet dnů v měsíci, kdy byl kvůli bolesti hlavy užíván akutní léčivý přípravek; MHD = počet dnů v měsíci, kdy byla bolest hlavy nejméně středně silná; MIDAS = Migraine Disability Assessment, dotazník k určení míry disability způsobené migrénou; MMD = počet dnů s migrénou za měsíc; SD = standardní odchylka; TD = rozdíl mezi léčbami a Průměrná změna a interval spolehlivosti (CI) pro všechny cílové parametry jsou založeny na modelu ANCOVA, který zahrnuje léčbu, pohlaví, region a užívání výchozí preventivní léčby (ano/ne) jako fixní efekty a odpovídající výchozí hodnotu a roky od nástupu migrény jako kovariáty. b Rozdíl mezi léčbami je založen na analýze MMRM s léčbou, pohlavím, regionem a užíváním výchozí preventivní léčby (ano/ne), měsícem a měsícem léčby jako fixními efekty a odpovídající výchozí hodnotou a roky od nástupu migrény jako kovariátami.

U pacientů užívajících jeden souběžný preventivní léčivý přípravek na migrénu byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s migrénou za měsíc (MMD) při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -1,8 dne (95% CI: -2,95; -0,55) a při srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně a placeba -2,0 dne (95% CI: -3,21; -0,86). U pacientů, kteří dříve užívali topiramát, byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s migrénou za měsíc (MMD) při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -2,3 dne (95% CI: -3,64; -1,00) a při srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně a placeba -2,4 dne (95% CI: -3,61; -1,13). Studie chronické migrény (studie 2) Fremanezumab byl hodnocen u chronické migrény v randomizované, multicentrické, 12týdenní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii (studie 2). Studovaná populace zahrnovala dospělé s anamnézou chronické migrény (15 nebo více dní bolesti hlavy za měsíc). Celkový počet 1 130 pacientů (991 žen, 139 mužů) byl randomizován do jednoho ze tří ramen: počáteční dávka 675 mg fremanezumabu, po které následovala dávka 225 mg fremanezumabu jednou za měsíc (měsíčně, n = 379), 675 mg fremanezumabu každé tři měsíce (čtvrtletně, n = 376) nebo jednou za měsíc podávání placeba (n = 375) subkutánně. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi rameny studie vyvážené a srovnatelné. Medián věku pacientů byl 41 let (rozsah 18 až 70 let), 88 % byly ženy a 79 % byli běloši. Průměrná frekvence výskytu bolesti hlavy ve výchozím stavu byla přibližně 21 dní s bolestí hlavy za měsíc (z nichž během 13 dnů byla bolest hlavy nejméně středně silná). Pacientům bylo dovoleno, aby v průběhu studie užívali kvůli bolesti hlavy akutní léčbu. Podskupině pacientů (21 %) bylo také dovoleno, aby souběžně užívali jeden běžný preventivní léčivý přípravek (betablokátory, blokátor kalciového kanálu/benzocyklohepten, antidepresiva, antikonvulziva). Celkem 30 % pacientů dříve užívalo topiramát a 15 % botulotoxin (onabotulin) typu A. Celkem 1 034 pacientů dokončilo 12týdenní období dvojitě zaslepené léčby. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna průměrného počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy za měsíc oproti výchozímu stavu během 12týdenního období léčby. Hlavními sekundárními cílovými parametry bylo dosažení nejméně 50% snížení počtu dnů s bolestí hlavy za měsíc oproti výchozímu stavu (podíl 50 % respondérů), průměrná změna pacientem uváděného skóre v dotazníku HIT-6 oproti výchozímu stavu a změna průměrného měsíčního počtu dnů, kdy byl užíván akutní léčivý přípravek kvůli bolesti hlavy, oproti výchozímu stavu. Jak měsíční, tak čtvrtletní dávkovací režim fremanezumabu vykázal ve srovnání s placebem statisticky a klinicky významné zlepšení hlavních cílových parametrů oproti výchozímu stavu (viz tabulka 3). Účinek se dostavoval již od prvního měsíce a přetrvával po celé období léčby (viz obrázek 2).

8. Průměrná

Obrázek 2: Průměrná změna průměrného počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy za měsíc oproti výchozímu stavu ve studii 2

Průměrná hodnota ve výchozím stavu (průměrný měsíční počet dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy): placebo: 13,3, přípravek AJOVY čtvrtletně: 13,2, přípravek AJOVY měsíčně: 12,8.

Tabulka 3: Hlavní výsledky účinnosti u chronické migrény ve studii 2 Cílový parametr Placebo Fremanezumab účinnosti (n = 371) 675 mg čtvrtletně (n = 375)

MHD Průměrná změnaa (95% CI) TD (95% CI)b Výchozí stav (SD) P-hodnota (vs. placebo)a MMD Průměrná změnaa (95% CI) TD (95% CI)b Výchozí stav (SD) P-hodnota (vs. placebo)a Podíl 50% respondérů – MHD Procento [%] P-hodnota (vs. placebo) Podíl 75% respondérů – MHD Procento [%] P-hodnota (vs. placebo) HIT-6 celkem Průměrná změnaa (95% CI) Výchozí stav (SD) P-hodnota (vs. placebo)a MAHMD

Fremanezumab 225 mg měsíčně při počáteční dávce 675 mg (n = 375)

-2,5 (-3,06; -1,85) 13,3 (5,80)

-4,3 (-4,87; -3,66) -1,8 (-2,45; -1,13) 13,2 (5,45)

-4,6 (-5,16; -3,97) -2,1 (-2,77; -1,46) 12,8 (5,79)

p < 0,0001

p < 0,0001

-3,2 (-3,86; -2,47) 16,3 (5,13)

-4,9 (-5,59; -4,20) -1,7 (-2,44; -0,92) 16,2 (4,87)

-5,0 (-5,70; -4,33) -1,9 (-2,61; -1,09) 16,0 (5,20)

p < 0,0001

p < 0,0001

18,1 %

37,6 % p < 0,0001

40,8 % p < 0,0001

7,0 %

14,7 % p = 0,0008

15,2 % p = 0,0003

-4,5 (-5,38; -3,60) 64,1 (4,79)

-6,4 (-7,31; -5,52) 64,3 (4,75)

-6,7 (-7,71; -5,97) 64,6 (4,43)

p = 0,0001

p < 0,0001

-1,9 (-2,48; -1,28)

-3,7 (-4,25; -3,06)

-4,2 (-4,79; -3,61)

9. Cílový parametr účinnosti

Placebo (n = 371)

Fremanezumab 675 mg čtvrtletně (n = 375)

Průměrná změnaa (95% CI) TD (95% CI)b Výchozí stav (SD) P-hodnota (vs. placebo)a

13,0 (6,89)

-1,7 (-2,40; -1,09) 13,1 (6,79)

Fremanezumab 225 mg měsíčně při počáteční dávce 675 mg (n = 375) -2,3 (-2,95; -1,64) 13,1 (7,22)

p < 0,0001

p < 0,0001

CI = interval spolehlivosti; HIT-6 = dotazník vlivu bolesti hlavy; MAHMD = počet dnů v měsíci, kdy byl užíván akutní lék kvůli bolesti hlavy; MHD = počet dnů v měsíci, kdy byla bolest hlavy nejméně středně silná; MMD = počet dnů s migrénou za měsíc; SD = standardní odchylka; TD = rozdíl mezi léčbami a Průměrná změna a interval spolehlivosti (CI) pro všechny cílové parametry jsou založeny na modelu ANCOVA, který zahrnuje léčbu, pohlaví, region a užívání výchozí preventivní léčby (ano/ne) jako fixní efekty a odpovídající výchozí hodnotu a roky od nástupu migrény jako kovariáty. b Rozdíl mezi léčbami je založen na analýze MMRM s léčbou, pohlavím, regionem a užíváním výchozí preventivní léčby (ano/ne), měsícem a měsícem léčby jako fixními efekty a odpovídající výchozí hodnotou a roky od nástupu migrény jako kovariátami.

U pacientů užívajících jeden souběžný preventivní léčivý přípravek kvůli migréně byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy za měsíc (MHD) při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -1,3 dne (95% CI: -2,66; 0,03) a při srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně s počáteční dávkou 675 mg a placeba -2,0 dne (95% CI: -3,27; -0,67). U pacientů, kteří dříve užívali topiramát, byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy (MHD) při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -2,7 dne (95% CI: -3,88; -1,51) a při srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně s počáteční dávkou 675 mg a placeba -2,9 dne (95% CI: -4,10; -1,78). U pacientů, kteří dříve užívali botulotoxin (onabotulin) typu A, byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy za měsíc (MHD) při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -1,3 dne (95% CI: -3,01; -0,37) a při srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně s počáteční dávkou 675 mg a placeba -2,0 dne (95% CI: -3,84; -0,22). Přibližně 52 % pacientů v této studii nadužívalo akutní léky kvůli bolesti hlavy. U těchto pacientů byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy (MHD) při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -2,2 dne (95% CI: -3,14; -1,22) a při srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně s počáteční dávkou 675 mg a placeba -2,7 dne (95% CI: -3,71; -1,78). Dlouhodobá studie (studie 3) U všech pacientů s epizodickou a chronickou migrénou byla zachována účinnost po dobu až 12 dalších měsíců v dlouhodobé studii (studie 3), ve které pacienti dostávali 225 mg fremanezumabu měsíčně nebo 675 mg čtvrtletně. Dvanáctiměsíční období léčby ve studii 3 dokončilo 79 % pacientů. Jestliže se shrnou údaje získané z obou dávkovacích režimů, po 15 měsících bylo vzhledem k výchozímu stavu ve studii 1 a studii 2 zjištěno snížení počtu dnů s migrénou za měsíc o 6,6 dne. V posledním měsíci studie dosáhlo 61 % pacientů, kteří studii 3 dokončili, 50% odpovědi. Během 15měsíčního období kombinované léčby nebyl zjištěn žádný bezpečnostní signál. Vnitřní a vnější faktory Účinnost a bezpečnost fremanezumabu byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, použití souběžných preventivních léčivých přípravků (betablokátorů, blokátoru kalciového kanálu/benzocykloheptenu, antidepresiv, antikonvulziv), užívání topiramátu nebo botulotoxinu (onabotulinu) typu A na migrénu v minulosti a nadměrné užívání akutních léků kvůli bolesti hlavy. O používání fremanezumabu u pacientů ve věku ≥ 65 let (2 % pacientů) jsou k dispozici jen omezené údaje.

10. Obtížně léčitelná migréna

Účinnost a bezpečnost fremanezumabu u celkem 838 pacientů s epizodickou a chronickou migrénou s doloženou neadekvátní odpovědí na dvě až čtyři třídy v předchozí době podávaných léčivých přípravků k prevenci migrény hodnotila randomizovaná studie (studie 4), kterou tvořilo 12týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované období léčby, následované 12týdenním obdobím otevřené léčby. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu během 12týdenního dvojitě zaslepeného období léčby. Hlavními sekundárními cílovými parametry bylo dosažení nejméně 50% snížení počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu, průměrná změna průměrného počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy za měsíc oproti výchozímu stavu a změna průměrného měsíčního počtu dnů, kdy byl užíván léčivý přípravek na akutní bolest hlavy, oproti výchozímu stavu. Jak měsíční, tak čtvrtletní dávkovací režim fremanezumabu vykázal ve srovnání s placebem statisticky významné a klinicky smysluplné zlepšení hlavních cílových parametrů oproti výchozímu stavu. Výsledky studie 4 proto odpovídají hlavním zjištěním z předchozích studií účinnosti a navíc prokazují účinnost u migrény s obtížnou léčbou, včetně průměrného snížení počtu dnů s migrénou (MMD) o -3,7 (95% CI: -4,38; -3,05) u fremanezumabu podávaného čtvrtletně a o -4,1 (95% CI: -4,73; -3,41) u fremanezumabu podávaného měsíčně v porovnání se snížením o -0,6 (95% CI: -1,25; 0,07) u pacientů na placebu. 34 % pacientů léčených fremanezumabem podávaným čtvrtletně a 34 % pacientů léčených fremanezumabem podávaným měsíčně dosáhlo minimálně 50% snížení MMD v porovnání s 9 % u pacientů na placebu (p<0,0001) během 12týdenního léčebného období. Účinek se také dostavoval již od prvního měsíce a přetrvával po celé období léčby (viz obrázek 3). Během 6měsíčního období léčby nebyl zjištěn žádný bezpečnostní signál.

Průměrná

Obrázek 3: Průměrná změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu ve studii 4

Průměrná hodnota ve výchozím stavu (průměrný měsíční počet dnů s migrénou): placebo: 14,4 přípravek AJOVY čtvrtletně: 14,1 přípravek AJOVY měsíčně: 14,1.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem AJOVY u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci migrenózní bolesti hlavy (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po jednorázovém subkutánním podání 225 mg a 675 mg fremanezumabu byl medián doby do dosažení maximálních koncentrací (tmax) u zdravých subjektů 5 až 7 dnů. Absolutní biologická dostupnost fremanezumabu po subkutánním podání 225 mg a 900 mg zdravým subjektům činila 55 % (±SD 23 %) až 66 % (±SD 26 %). Na základě populační farmakokinetické analýzy byla zjištěna dávková úměrnost v rozmezí od 225 mg do 675 mg. U dávkovacích režimů 225 mg měsíčně a 675 mg čtvrtletně bylo dosaženo ustáleného stavu přibližně za 168 dní (přibližně 6 měsíců). Medián míry kumulace na základě dávkovacích režimů jednou měsíčně a jednou čtvrtletně činí přibližně 2,4 resp. 1,2. Distribuce Za předpokladu, že z modelu odvozená odhadovaná biologická dostupnost v hodnotě 66 % (±SD 26 %) platí pro populaci pacientů, byl distribuční objem u typického pacienta po subkutánním podání 225 mg, 675 mg a 900 mg fremanezumabu 3,6 l (35,1 % CV). Biotransformace Podobně jako u jiných monoklonálních protilátek se u fremanezumabu předpokládá, že bude odbouráván enzymatickou proteolýzou na malé peptidy a aminokyseliny. Eliminace Za předpokladu, že z modelu odvozená odhadovaná biologická dostupnost v hodnotě 66 % (±SD 26 %) platí pro populaci pacientů, byla centrální clearance u typického pacienta po subkutánním podání 225 mg, 675 mg a 900 mg fremanezumabu 0,09 l/den (23,4 % CV). Vzniklé malé peptidy a aminokyseliny mohou být v těle znovu použity k syntéze proteinů de novo nebo se vyloučí ledvinami. Odhadovaný poločas fremanezumabu činí 30 dní. Zvláštní populace Z údajů získaných od 2 546 pacientů byla provedena populační farmakokinetická analýza přihlížející k věku, rase, pohlaví a tělesné hmotnosti. V nejnižším kvartilu tělesné hmotnosti (43,5 až 60,5 kg) se předpokládá přibližně dvojnásobná expozice ve srovnání s nejvyšším kvartilem tělesné hmotnosti (84,4 až 131,8 kg). Na základě analýz expozice-odezva u pacientů s epizodickou a chronickou migrénou nicméně tělesná hmotnost neměla pozorovaný vliv na klinickou účinnost. Úprava dávky fremanezumabu se nevyžaduje. K dispozici nejsou žádné údaje o vztahu expozice-účinnost u subjektů s tělesnou hmotností > 132 kg. Porucha funkce ledvin nebo jater Protože není známo, že by monoklonální protilátky byly eliminovány renální cestou nebo metabolizovány v játrech, nepředpokládá se, že by porucha funkce ledvin nebo jater ovlivňovala farmakokinetiku fremanezumabu. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nebyli studováni. Populační farmakokinetická analýza sloučených údajů z klinických studií přípravku AJOVY nezjistila rozdíl ve farmakokinetice fremanezumabu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo poruchou funkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin nebo jater (viz bod 4.2). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Vzhledem k tomu, že fremanezumab je monoklonální protilátka, nebyly provedeny žádné studie genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního potenciálu.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Sacharóza Dihydrát dinatrium-edetátu (EDTA) Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Předplněná injekční stříkačka 3 roky Předplněné pero 3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněné injekční stříkačky nebo předplněná pera v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek AJOVY lze uchovávat mimo chladničku po dobu až 7 dní při teplotě do 30 °C. Přípravek AJOVY se musí zlikvidovat, pokud se nachází mimo chladničku déle než 7 dní. Jakmile začnete přípravek uchovávat při pokojové teplotě, nevracejte jej zpět do chladničky. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka 1,5 ml roztoku v injekční stříkačce ze skla třídy I o objemu 2,25 ml s pístovou zátkou (z brombutylové pryže) a jehlou. Velikost balení: 1 nebo 3 předplněné injekční stříkačky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Předplněné pero Předplněné pero obsahuje 1,5 ml roztoku v injekční stříkačce ze skla třídy I o objemu 2,25 ml s pístovou zátkou (z brombutylové pryže) a jehlou. Velikost balení: 1 nebo 3 předplněná pera. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokyny k použití

Podrobné pokyny k použití uvedené na konci příbalové informace je nutno pečlivě, krok za krokem dodržet. Předplněná injekční stříkačka a předplněné pero jsou určené pouze k jednorázovému použití. Přípravek AJOVY se nesmí použít, pokud je roztok zakalený, změnil barvu nebo obsahuje částice. Přípravek AJOVY se nesmí použít, pokud byl roztok zmrazen. Předplněná injekční stříkačka a předplněné pero se nesmí protřepávat. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Předplněná injekční stříkačka EU/1/19/1358/001 – 1 předplněná injekční stříkačka EU/1/19/1358/002 – 3 předplněné injekční stříkačky Předplněné pero EU/1/19/1358/003 – 1 předplněné pero EU/1/19/1358/004 – 3 předplněná pera 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. března 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 6. listopadu 2023

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.