Afqlir 40 mg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Afqlir 40 mg/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden mililitr injekčního roztoku obsahuje 40 mg afliberceptu*. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 6,6 mg afliberceptu v 0,165 ml roztoku. To poskytuje využitelné množství pro podání jednorázové dávky 0,05 ml obsahující 2 mg afliberceptu. *Fuzní protein skládající se z fragmentů extracelulárních domén humánního VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) receptoru 1 a 2 fuzovaných na Fc fragment humánního IgG1 je vyráběn rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského. Pomocné látky se známým účinkem Jedna podaná dávka 0,05 ml obsahuje 0,02 mg polysorbátu 20 (E 432). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Roztok je čirý, bezbarvý až mírně hnědožlutý a izoosmotický.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Afqlir je indikován u dospělých k léčbě

neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) (viz bod 5.1),

poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze retinální žíly (RVO) (větve retinální žíly (BRVO) nebo centrální retinální žíly (CRVO)) (viz bod 5.1),

poruchy zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME) (viz bod 5.1),

poruchy zraku v důsledku myopické chorioidální neovaskularizace (myopická CNV) (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Afqlir je určen pouze pro intravitreální injekci. Přípravek Afqlir musí být podáván pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreální injekce. Dávkování Vlhká forma VPMD 2

Doporučená dávka přípravku Afqlir je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Na začátku léčby přípravkem Afqlir se podává jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách. Léčebný interval se pak prodlouží na dva měsíce. Na základě posouzení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na dvou měsících nebo dále prodloužen režimem „treat and extend“, kdy dochází k prodlužování intervalů mezi injekcemi o 2 nebo o 4 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Nejsou požadavky na sledování mezi injekcemi. Na základě posouzení lékařem mohou být kontrolní návštěvy častější, než je aplikace injekcí. Léčebné intervaly mezi injekcemi delší než čtyři měsíce nebo kratší než 4 týdny nebyly studovány (viz bod 5.1). Makulární edém v důsledku RVO (BRVO nebo CRVO) Doporučená dávka přípravku Afqlir je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Po první injekci je léčba aplikována jednou měsíčně. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc. Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Afqlir má být ukončeno. Léčba jednou měsíčně pokračuje, dokud nedojde k dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivního onemocnění. Zapotřebí mohou být tři nebo více po sobě následující injekce aplikované jednou měsíčně. Léčba může pokračovat v režimu „treat and extend“ s postupně prodlužujícími se léčebnými intervaly, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, avšak vzhledem k nedostatku údajů není možné určit délku těchto intervalů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Plán kontrol a léčby má stanovit ošetřující lékař na základě individuální odpovědi pacienta. Sledování aktivity nemoci může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherentní tomografii nebo fluorescenční angiografii). Diabetický makulární edém Doporučená dávka přípravku Afqlir je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Léčba přípravkem Afqlir se zahajuje jednou injekcí měsíčně s pěti po sobě jdoucími dávkami s následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce. Na základě zhodnocení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na 2 měsících nebo individualizován, např. režimem „treat and extend“, kdy obvykle dochází k prodlužování léčebných intervalů o 2 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. O léčebných intervalech delších než 4 měsíce jsou k dispozici omezené údaje. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Léčba s intervaly kratšími než 4 týdny nebyla studována (viz bod 5.1). Plán kontrol má určit ošetřující lékař.

Pokud výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Afqlir má být ukončeno. Myopická chorioideální neovaskularizace Doporučená dávka přípravku Afqlir je jedna intravitreální injekce 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Další dávky mohou být podány, pokud výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů ukazují, že onemocnění přetrvává. Rekurence mají být léčeny jako nová manifestace onemocnění. Plán kontrol má být stanoven ošetřujícím lékařem. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc. Zvláštní populace Porucha funkce jater a/nebo ledvin U afliberceptu nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce jater a/nebo ledvin. Dostupné údaje nenaznačují potřebu úpravy dávky afliberceptu u těchto pacientů (viz bod 5.2). Starší populace Nejsou nutná žádná zvláštní opatření. U pacientů s DME ve věku nad 75 let jsou zkušenosti omezené. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost afliberceptu a nebyly u dětí a dospívajících ve věku do 18 let stanoveny. Neexistuje žádné relevantní použití afliberceptu u pediatrické populace v indikacích vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV. Způsob podání Intravitreální injekce musí být prováděny podle lékařských standardů a příslušných pokynů kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreálních injekcí. Obecně musí být zajištěny odpovídající anestezie a asepse, zahrnující lokální širokospektrý mikrobicidní prostředek (např. jodovaný povidon aplikovaný na kůži kolem oka, oční víčko a povrch oka). Doporučuje se chirurgická dezinfekce rukou, sterilní rukavice, sterilní rouška a sterilní spekulum (nebo ekvivalentní náhrada). Ihned po intravitreálním podání mají být pacienti sledováni s ohledem na zvýšení nitroočního tlaku. Vhodné monitorování může zahrnovat kontrolu prokrvení papily optického nervu nebo tonometrii. Je- li to nutné, má být k dispozici sterilní vybavení pro paracentézu. Po intravitreální aplikaci mají být pacienti informováni, aby ihned hlásili všechny příznaky, které mohou svědčit pro endoftalmitidu (např. bolest oka, zarudnutí oka, fotofobie, rozmazané vidění). Každá předplněná injekční stříkačka může být použita pouze pro léčbu jednoho oka. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Předplněná injekční stříkačka obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml injekčního roztoku). Jedna předplněná injekční stříkačka přípravku Afqlir obsahuje objem 0,165 ml, ale nepoužije se celý. Přebytečný objem musí být vytlačen před aplikací doporučené dávky (viz bod 6.6).

Injekce celého objemu předplněné injekční stříkačky může mít za následek předávkování. Pro odstranění všech bublin a vytlačení přebytečného léčivého přípravku pomalu stlačte píst tak, aby byl okraj kupole pístu (nikoliv špička kupole pístu) zarovnán s dávkovací značkou na injekční stříkačce (odpovídá 0,05 ml tj. 2 mg afliberceptu) (viz body 4.9 a 6.6). Injekční jehla se do prostoru sklivce zavede 3,5-4,0 mm posteriorně od limbu, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje injekce o objemu 0,05 ml; následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry. Po injekci musí být veškerý nepoužitý přípravek zlikvidován. Pro manipulaci s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku aflibercept nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní oční nebo periokulární infekce nebo podezření na ni. Aktivní závažný intraokulární zánět. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přesně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Reakce spojené s aplikací intravitreální injekce Intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, jsou spojovány s endoftalmitidou, nitroočním zánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinou sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci přípravku Afqlir musí být vždy použity správné aseptické injekční postupy. Navíc mají být pacienti v týdnu, který následuje po aplikaci injekce, sledováni, aby se v případě infekce mohla zahájit včasná léčba. Pacienti mají být poučeni, aby neprodleně hlásili jakékoli příznaky naznačující endoftalmitidu nebo některou z výše uvedených příhod. Předplněná injekční stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (což odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací vytlačen (viz body 4.2 a 6.6). Během 60 minut po aplikaci intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, bylo pozorováno zvýšení nitroočního tlaku. (viz bod 4.8). Zvláštní opatření je nutné u pacientů s nedostatečně kontrolovaným glaukomem (neaplikujte injekci přípravku Afqlir, pokud je nitrooční tlak ≥ 30 mmHg). Ve všech případech proto musí být sledovány a vhodně léčeny jak nitrooční tlak, tak perfuze papily optického nervu. Imunogenita Vzhledem k tomu, že se jedná o terapeutický protein, existuje při použití přípravku Afqlir riziko imunogenity (viz bod 4.8). Pacienti musí být instruováni, aby hlásili jakékoli známky intraokulárního zánětu, např. bolest, fotofobii nebo zarudnutí, které by mohly souviset s hypersenzitivitou. Systémové účinky Po injekčním intravitreálním podání inhibitorů VEGF byly zaznamenány systémové nežádoucí účinky, zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické příhody, a je zde teoretické riziko, že mohly souviset s inhibicí VEGF. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorních ischemických atak nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců. Léčbu takových pacientů je třeba provádět s opatrností.

5. Další

Jako u jiných typů intravitreální anti-VEGF léčby u VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV platí také následující:

Bezpečnost a účinnost léčby afliberceptem podávaným do obou očí současně nebyly systematicky studovány (viz bod 5.1). Současně prováděná bilaterální léčba může vést ke zvýšené systémové expozici, která může zvýšit riziko systémových nežádoucích účinků. Souběžné použití jiných anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) K dispozici nejsou žádné údaje týkající se souběžného použití afliberceptu a jiných anti- VEGF léčivých přípravků (systémových nebo očních). Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání anti-VEGF léčby u vlhké formy VPMD zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice. U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice je třeba zahajovat léčbu přípravkem Afqlir s opatrností. Léčba má být vysazena u pacientů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo s výskytem makulárních děr stupně 3 nebo 4. Při výskytu retinální trhliny je třeba dávku vynechat a léčba nemá být obnovena, dokud se trhlina adekvátně nezhojí. V následujících případech se má dávka vynechat a v léčbě se nemá pokračovat dříve, než je naplánovaná další dávka: o při poklesu nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) o ≥30 písmen oproti předchozímu stanovení ostrosti zraku; o při výskytu subretinálního krvácení, zahrnujícího střed fovey nebo když je velikost hemoragie ≥ 50 % celkové plochy léze; Dávka nemá být podávána během 28 dní před plánovaným očním chirurgickým výkonem a 28 dní po provedeném očním chirurgickém výkonu. Přípravek Afqlir nemá být používán během těhotenství, pokud možný přínos nepřeváží možné riziko pro plod (viz bod 4.6). Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Zkušenosti s léčbou pacientů s ischemickou CRVO a BRVO jsou omezené. U pacientů, kteří jeví klinické známky ireverzibilní ischemické ztráty zrakové funkce, se léčba nedoporučuje.

Populace s omezenými daty K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti s léčbou pacientů s DME v důsledku diabetu mellitu 1. typu nebo u diabetických pacientů s HbA1c nad 12 % nebo s proliferativní diabetickou retinopatií. Aflibercept nebyl hodnocen u pacientů s aktivními systémovými infekcemi nebo u pacientů se souběžnými chorobami oka, jako je odchlípení sítnice nebo makulární díra. Také nejsou žádné zkušenosti s léčbou afliberceptem u diabetických pacientů s nekontrolovanou hypertenzí. Při léčbě takových pacientů má lékař zvážit tento nedostatek informací. U myopické CNV nejsou k dispozici žádné zkušenosti s afliberceptem v léčbě pacientů jiné než asijské rasy, pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu myopické CNV, a pacientů s extrafoveolárními lézemi. Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě ‚bez sodíku‘. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,02 mg polysorbátu 20 v jedné podané dávce 0,05 ml (50 mikrolitrů) roztoku. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Zeptejte se pacienta, zda má nějaké známé alergie.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Podpůrné použití fotodynamické léčby (PDT) s verteporfinem a afliberceptu nebylo hodnoceno, proto bezpečnostní profil nebyl stanoven. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Těhotenství Údaje o podávání afliberceptu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Ačkoli systémová expozice po očním podání je velmi nízká, nemá být přípravek Afqlir používán během těhotenství, pokud přínosy nepřeváží možná rizika pro plod. Kojení Na základě velmi omezených údajů získaných u lidí může být aflibercept v nízkých hladinách vylučován do mateřského mléka. Aflibercept je velká proteinová molekula a očekává se, že množství léku, které kojené dítě absorbuje, je minimální. Účinky afliberceptu na kojeného novorozence/dítě nejsou známy. Kojení během používání přípravku Afqlir se z preventivních důvodů nedoporučuje. Fertilita Výsledky ze studií na zvířatech s vysokou systémovou expozicí ukazují, že aflibercept může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou fertilitu (viz bod 5.3). Takovéto účinky se neočekávají po oční aplikaci s velmi nízkou systémovou expozicí. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Injekce přípravku Afqlir má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, a to v důsledku možného výskytu přechodných poruch zraku souvisejících buď s podáním injekce nebo s očním vyšetřením. Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud tyto poruchy zraku dostatečně neustoupí. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Celkem 3 102 pacientů představovalo bezpečnostní populaci v osmi studiích fáze III. Z těchto pacientů bylo 2 501 pacientů léčeno doporučenou dávkou 2 mg. Závažné oční nežádoucí účinky na hodnoceném oku související s injekční procedurou se vyskytly u méně než 1 z 1 900 intravitreálních injekcí afliberceptu a zahrnovaly slepotu, endoftalmitidu, odchlípení sítnice, traumatickou kataraktu, kataraktu, krvácení do sklivce, odloučení sklivce a zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.4). Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (u minimálně 5 % pacientů léčených afliberceptem) byly konjunktivální krvácení (25 %), retinální krvácení (11 %), snížení zrakové ostrosti (11 %), bolest oka (10 %), katarakta (8 %), zvýšení nitroočního tlaku (8 %), odloučení sklivce (7 %) a sklivcové vločky (7 %).

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Údaje o bezpečnosti popsané níže zahrnují všechny nežádoucí účinky z osmi studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV s opodstatněným předpokladem příčinné souvislosti s aplikací injekce nebo s léčivým přípravkem samotným. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence jejich výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Všechny s léčbou související nežádoucí účinky hlášené u pacientů ve studiích fáze III (souhrnné údaje ze studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV) nebo během sledování po uvedení na trh Třída orgánového systému Poruchy imunitního systému

Frekvence Méně časté

Nežádoucí účinek Hypersenzitivita***

Poruchy oka

Velmi časté

Snížení zrakové ostrosti, retinální krvácení, konjunktivální krvácení, bolest oka Trhlina v pigmentovém epitelu sítnice*, odchlípení pigmentového epitelu sítnice, degenerace sítnice, krvácení do sklivce, katarakta, kortikální katarakta, nukleární katarakta, subkapsulární katarakta, eroze rohovky, abraze rohovky, zvýšení nitroočního tlaku, rozmazané vidění, sklivcové vločky, odloučení sklivce, bolest v místě aplikace injekce, pocit cizího tělesa v očích, zvýšené slzení, otok víček, krvácení v místě aplikace injekce, keratitis punctata, konjunktivální hyperemie, okulární hyperemie Endoftalmitida**, odchlípení sítnice, trhlina sítnice, iritida, uveitida, iridocyklitida, zkalení čočky, defekt korneálního epitelu, podráždění v místě injekce, abnormální pocit v oku, podráždění očního víčka, záblesk v přední komoře oční, korneální edém Slepota, traumatická katarakta, vitritida, hypopyon Skleritida****

Časté

Méně časté

Vzácné Není známo

* ** *** ****

Stavy, o kterých je známo, že souvisí s vlhkou formou VPMD. Pozorované pouze ve studiích u vlhké formy VPMD. Endoftalmitida s pozitivním nebo negativním výsledkem kultivace. Během postmarketingového období, případy hypersenzitivity zahrnovaly vyrážku, svědění, kopřivku a izolované případy závažných anafylaktických/anafylaktoidních reakcí Z hlášení po uvedení na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků V rámci studií fáze III s vlhkou formou VPMD byla pozorována zvýšená incidence konjunktiválního krvácení u pacientů, kteří dostávali antitrombotika. Tato zvýšená incidence byla srovnatelná mezi pacienty, kteří dostávali ranibizumab či aflibercept. Arteriální tromboembolické příhody (ATE) jsou nežádoucí účinky potenciálně související se systémovou inhibicí VEGF. Po intravitreálním použití inhibitorů VEGF existuje teoretické riziko arteriální tromboembolické příhody, včetně mozkové příhody a infarktu myokardu. V klinických studiích s afliberceptem byla u pacientů s VPMD, DME, RVO, myopickou CNV a ROP pozorována nízká incidence arteriálních tromboembolických příhod. U všech indikací nebyl pozorován významný rozdíl mezi skupinami léčenými afliberceptem a příslušnými srovnávacími skupinami. 9

Jako u všech terapeutických proteinů existuje u přípravku Afqlir možnost imunogenity. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích byly použity dávky až 4 mg v měsíčních intervalech a objevily se ojedinělé případy předávkování při dávce 8 mg. Předávkování společně s větším objemem injekce může vést ke zvýšení nitroočního tlaku. Proto má být v případě předávkování monitorován nitrooční tlak a je-li to podle ošetřujícího lékaře nezbytné, má být zahájena odpovídající léčba (viz bod 6.6). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika/ antineovaskularizační látky ATC kód: S01LA05 Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1. Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského. Aflibercept působí jako rozpustný falešný („decoy“) receptor, který váže VEGF-A a PlGF s vyšší afinitou než jejich přirozené receptory a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných receptorů VEGF. Přípravek Afqlir je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. Mechanismus účinku Vaskulární endoteliální růstový faktor-A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF) jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory; VEGFR-1 a VEGFR-2 nacházející se na povrchu endoteliálních buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A, a je také známo, že podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět. Farmakodynamické účinky Vlhká forma VPMD Vlhká forma VPMD je charakterizována patologickou choroidální neovaskularizací (CNV). Průsak krve a tekutiny z CNV může způsobit ztluštění nebo edém sítnice a/nebo subretinální/intraretinální hemoragii, které následně vedou ke ztrátě zrakové ostrosti. 10

U pacientů léčených afliberceptem (jedna injekce měsíčně po dobu tří po sobě jdoucích měsíců s následnou jednou injekcí každé dva měsíce) se snížila centrální tloušťka sítnice [CRT] brzy po zahájení léčby a také se snížila průměrná velikost CNV léze, což odpovídalo výsledkům, které byly pozorovány u ranibizumabu v dávce 0,5 mg podávaného každý měsíc. Ve studii VIEW1 došlo k průměrnému snížení CRT při vyšetření pomocí optické koherentní tomografie (OCT) (-130 mikrometrů v 52. týdnu léčby 2 mg afliberceptu každé dva měsíce a - 129 mikrometrů v 52. týdnu léčby ranibizumabem v dávce 0,5 mg každý měsíc). V 52. týdnu došlo také ve studii VIEW2 k průměrnému snížení CRT na OCT (-149 mikrometrů ve skupinách léčených 2 mg afliberceptu podávaným každé dva měsíce a -139 mikrometrů ranibizumabem v dávce 0,5 mg podávaným každý měsíc). Snížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií. Studie ALTAIR provedená u japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD ukázala podobné výsledky jako studie VIEW s použitím 3 počátečních injekcí 2 mg afliberceptu podávaných měsíčně, dále jedné injekce podávané po dalších 2 měsících s následným pokračováním „treat and extend“ režimem s různými léčebnými intervaly (jejich 2týdenní nebo 4týdenní úprava) až do maximálního intervalu 16 týdnů podle předem stanovených kritérií. V týdnu 52 došlo k průměrnému poklesu centrální tloušťky sítnice (CRT) na OCT o -134,4 mikrometrů a -126,1 mikrometrů pro skupiny s 2týdenní, respektive 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů bez tekutiny na OCT v týdnu 52 byl 68,3% a 69,1% ve skupinách s 2týdenní, respektive se 4týdenní úpravou intervalu. V obou léčebných ramenech byl pokles CRT ve druhém roce studie ALTAIR obecně udržen. Studie ARIES byla navržená k posouzení non-inferiority 2 mg afliberceptu v dávkovacím režimu „treat and extend“ zahájeným ihned po podání 3 úvodních injekcí podávaných měsíčně a jedné další injekce podané po 2 měsících oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po 1 roce léčby. U pacientů vyžadujících dávkování častější než každých 8 týdnů alespoň jednou v průběhu studie zůstala CRT vyšší, ale průměrné snížení CRT od výchozí hodnoty po hodnotu v týdnu 104 bylo -160,4 mikrometrů, podobně jako u pacientů léčených v intervalech každých 8 týdnů nebo méně častých. Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO U CRVO a BRVO dochází k retinální ischemii, která signalizuje uvolnění VEGF, který střídavě destabilizuje těsná spojení a podporuje proliferaci endoteliálních buněk. Zvýšená tvorba VEGF souvisí s rozpadem bariéry mezi krví a sítnicí, zvýšením vaskulární permeability, edémem sítnice a komplikacemi spojenými s neovaskularizací. U pacientů léčených 6 následnými injekcemi 2 mg afliberceptu jednou měsíčně byla pozorována konzistentní, rychlá a silná morfologická odpověď (při měření zlepšení průměrné CRT). V týdnu 24 byla redukce CRT statisticky významně lepší (superior) oproti kontrole ve všech třech studiích (COPERNICUS u CRVO: -457 vs. -145 mikrometrů; GALILEO u CRVO: -449 vs. -169 mikrometrů; VIBRANT u BRVO: -280 vs. -128 mikrometrů). Tento pokles od výchozího stavu CRT byl udržen do konce každé studie, týdne 100 u studie COPERNICUS, týdne 76 u studie GALILEO a týdne 52 u studie VIBRANT. Diabetický makulární edém Diabetický makulární edém je následek diabetické retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou cévní permeabilitou a poškozením retinálních kapilár, což může vést ke ztrátě zrakové ostrosti. U pacientů léčených afliberceptem, z nichž většina byla klasifikována jako pacienti s diabetem typu II, byla brzy po zahájení léčby pozorována rychlá a masivní morfologická odpověď (CRT, stupeň DRSS). Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od výchozího stavu do týdne 52 pozorováno u pacientů léčených afliberceptem než v kontrolní skupině 11

léčené laserem, -192,4 a -183,1 mikrometrů pro skupiny léčené afliberceptem 2Q8 a -66,2 a -73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. V týdnu 100 bylo udrženo snížení - 195,8 a -191,1 mikrometrů pro skupiny léčené afliberceptem 2Q8 a -85,7 a -83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny ve studiích VIVIDDME a VISTADME, v uvedeném pořadí. Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS. Skóre DRSS bylo hodnotitelné u 73,7 % pacientů ve studii VIVIDDME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTADME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS u 27,7 % a 29,1 % pacientů ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 7,5 % a 14,3 % v kontrolních skupinách. V týdnu 100 byla příslušná procenta 32,6 % a 37,1 % ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 8,2 % a 15,6 % v kontrolních skupinách. Studie VIOLET srovnávala 3 různé dávkovací režimy 2 mg afliberceptu v léčbě DME po proběhlém nejméně jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. V týdnu 52 a v týdnu 100 studie, to je ve druhém a třetím roce léčby, průměrné změny CRT byly klinicky podobné v režimu „treat and extend“ (2T&E), „pro re nata“ (2PRN) a 2Q8, což bylo -2,1; 2,2 a -18,8 mikrometrů v týdnu 52 a 2,3; -13,9 a -15,5 mikrometrů v týdnu 100. Myopická chorioideální neovaskularizace Myopická chorioideální neovaskularizace (myopická CNV) je častá příčina ztráty zraku u dospělých s patologickou myopií. Vyvíjí se v důsledku mechanismu hojení rány, které následuje po rupturách Bruchovy membrány a představuje nejnebezpečnější zrak ohrožující příhodu u patologické myopie. U pacientů léčených afliberceptem ve studii MYRROR (jedna injekce podávaná na začátku léčby s dalšími injekcemi podávanými v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění) se CRT snížila brzy po zahájení léčby ve prospěch afliberceptu v týdnu 24 (-79 mikrometrů a -4 mikrometry u skupiny léčené 2 mg afliberceptu a kontrolní skupinou, v uvedeném pořadí), a která přetrvávala do týdne 48. Navíc poklesla průměrná velikost CNV léze. Klinická účinnost a bezpečnost Vlhká forma VPMD Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s vlhkou formou VPMD (VIEW1 a VIEW2) s celkem 2412 pacienty léčenými a hodnotitelnými z hlediska účinnosti (1817 s afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 49 do 99 let s průměrným věkem 76 let. V těchto klinických hodnoceních bylo přibližně 89 % (1 616/1 817) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 63 % (1 139/1 817) ve věku 75 let nebo starších. V každé studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1:1:1 do 1 ze 4 dávkovacích režimů: 1) 2) 3) 4)

aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách (aflibercept 2Q8); aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4); aflibercept podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (aflibercept 0,5Q4); ranibizumab podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (ranibizumab 0,5Q4).

Ve druhém roce studií pokračovali pacienti v léčbě na dávce, do které byli původně randomizováni, ale s upraveným plánem dávkování na základě výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů při protokolem definovaném maximálním intervalu dávkování 12 týdnů. V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů v souboru podle protokolu, u kterých byl udržen zrak, to znamená ztráta méně než 15 písmen zrakové ostrosti v týdnu 52 oproti výchozímu stavu. 12

Ve studii VIEW1 byl zrak udržen v týdnu 52 u 95,1 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. Ve studii VIEW2 byl zrak udržen v týdnu 52 u 95,6 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. V obou studiích aflibercept prokázal, že není horší (non-inferior) a že je klinicky ekvivalentní skupině léčené ranibizumabem 0,5Q4. Podrobné výsledky kombinované analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1 níže.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti v týdnu 52 (primární analýza) a v týdnu 96; kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2B) Výsledek účinnosti

Aflibercept 2Q8E) (aflibercept 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách)

Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg každé 4 týdny) (N = 595)

(N = 607) týden 52 týden 96

týden 52 týden 96 Průměrný počet injekcí od 7,6 11,2 12,3 16,5 výchozího stavu. Průměrný počet injekcí od 4,2 4,7 týdne 52 do 96. Podíl pacientů se ztrátou < 15 písmen oproti 95,33 %B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 % A) výchozímu stavu (PPS ). RozdílC) 0,9 % 0,8 % (95 % CI)D) (-1,7; 3,5)F) (-2,3; 3,8)F) Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre 8,40 7,62 8,74 7,89 písmen ETDRSA) od výchozího stavu. Rozdíl v průměrné změně -0,32 -0,25 LS A) (písmena ETDRS)C) (-1,87; 1,23) (-1,98; 1,49) (95 % CI)D) Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen oproti 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 % výchozímu stavu. RozdílC) -1,5 % 1,8 % (95 % CI)D) (-6,8; 3,8) (-3,5; 7,1) A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlepší korigovaná zraková ostrost. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA. PPS: Per Protocol Set (soubor dle protokolu) B) Soubor pro plnou analýzu (Full Analysis Set - FAS), metoda extrapolace posledních získaných údajů (Last Observation Carried Forward, LOCF) pro všechny analýzy kromě podílu pacientů s udrženou zrakovou ostrostí v týdnu 52, což je soubor dle protokolu (PPS). C) Rozdíl je hodnota ve skupině afliberceptu minus hodnota ve skupině ranibizumabu. Pozitivní hodnoty jsou ve prospěch afliberceptu. D) Interval spolehlivosti (Confidence Interval - CI) vypočtený normálním odhadem. E) Po zahájení léčby třemi dávkami po 1 měsíci. F) Interval spolehlivosti ležící zcela nad -10 % ukazuje non-inferioritu afliberceptu proti ranibizumabu.

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

Obrázek 1. Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 96 pro kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2

Týdny Aflibercept 2 mg Q8 týdny*

Ranibizumab 0,5 mg Q4 týdny*

V kombinované analýze dat ze studií VIEW1 a VIEW2 prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdílů oproti ranibizumabu. Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, které odpovídaly zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). V druhém roce studií byla účinnost obecně udržena do posledního hodnocení v týdnu 96, a u 2-4 % pacientů bylo třeba podávat všechny injekce po měsíci a třetině pacientů bylo třeba podat minimálně jednu injekci v jednoměsíčním léčebném intervalu. Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích. Výsledky účinnosti u všech hodnocených podskupin (např. dle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, typu léze, velikosti léze) v každé studii a v kombinované analýze odpovídaly výsledkům u celkové populace. ALTAIR byla 96týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená studie u 247 japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD, která byla navržena k posouzení účinnosti a bezpečnosti afliberceptu po dvou různých úpravách intervalu (2týdenní a 4týdenní) „treat and extend“ režimu dávkování. Všichni pacienti dostávali dávky 2 mg afliberceptu měsíčně po dobu 3 měsíců a následovala jedna injekce po dalším 2měsíčním intervalu. V týdnu 16 byli pacienti randomizováni v poměru 1: 1 do dvou léčebných skupin: 1) aflibercept v režimu „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu a 2) aflibercept v režimu „treat and extend“ se 4týdenní úpravou intervalu. O prodloužení nebo zkrácení intervalu léčby bylo rozhodnuto na základě vizuálních a/nebo anatomických kritérií definovaných protokolem s maximálním intervalem léčby 16 týdnů pro obě skupiny. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52. Sekundární cílové ukazatele účinnosti představovaly podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen, a podíl pacientů, kteří získali nejméně 15 písmen BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52.

V týdnu 52 pacienti ve skupině s režimem „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu získali průměrně 9,0 písmen od výchozí hodnoty ve srovnání s 8,4 písmeny u pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu [LS průměrný rozdíl písmen (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen ve dvou léčebných skupinách, byl podobný (96,7% ve skupině s 2týdenní úpravou režimu a 95,9% ve skupině se 4týdenní úpravou). Podíl pacientů, kteří získali ≥ 15 písmen v týdnu 52, byl 32,5% ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 30,9% ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu). Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 42,3% ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 49,6% ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Kromě toho ve skupině se 4týdenní úpravou došlo u 40,7% pacientů k prodloužení léčebného intervalu na 16 týdnů. Při poslední návštěvě do týdne 52 mělo 56,8% pacientů ve skupině s 2týdenní a 57,8% pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo déle. Ve druhém roce studie byla účinnost obecně udržena až do posledního hodnocení v týdnu 96 včetně, a to s průměrným ziskem 7,6 písmen od výchozí hodnoty pro skupinu s 2týdenní úpravou a 6,1 písmen pro skupinu se 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 týdnů nebo déle, byl 56,9 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 60,2 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Při poslední návštěvě před týdnem 96 mělo 64,9 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 61,2 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo delším. Během druhého roku léčby pacienti ve skupině s 2týdenní a 4týdenní úpravou intervalu dostali v průměru 3,6, respektive 3,7 injekcí. Během 2letého období léčby dostali pacienti v průměru 10,4 injekcí. Oční a systémové bezpečnostní profily byly podobné těm, které byly pozorovány v pivotních studiích VIEW1 a VIEW2. ARIES byla 104týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u 269 pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD navržená k posouzení non-inferiority z hlediska účinnosti i bezpečnosti dávkovacího režimu „treat and extend“ zahájeného po 3 po sobě jdoucích měsíčních dávkách následovaných prodloužením na 2měsíční léčebný interval oproti dávkovacímu režimu treat and extend zahájenému po prvním roce léčby. Studie ARIES také posuzovala procentuální podíl pacientů, jejichž stav na základě rozhodnutí zkoušejícího vyžadoval léčbu častější než každých 8 týdnů. Z 269 pacientů 62 dostávalo častější dávkování alespoň jednou v průběhu studie. Tito pacienti zůstali ve studii a dostávali léčbu dle nejlepšího klinického úsudku zkoušejícího, ale ne častěji než každé 4 týdny a poté mohly být jejich léčebné intervaly znovu prodlouženy. Průměrný léčebný interval po rozhodnutí léčit častěji byl 6,1 týdnů. BCVA v týdnu 104 byla u pacientů vyžadujících intenzivnější léčbu alespoň jednou v průběhu studie nižší ve srovnání s pacienty, kteří toto nevyžadovali a průměrná změna BCVA na konci studie ve srovnání s výchozí hodnotou byla +2,3 ± 15,6 písmen. Mezi pacienty léčenými častěji si jich 85,5 % udrželo vizus, tj. ztratilo méně než 15 písmen a 19,4 % získalo 15 nebo více písmen. Bezpečnostní profil pacientů léčených častěji než každých 8 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními údaji ze studií VIEW 1 a VIEW 2. Makulární edém v důsledku CRVO Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou („sham“) procedurou u pacientů s makulárním edémem v důsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO) s celkem 358 pacienty léčenými a hodnotitelnými z hlediska účinnosti (217 na afliberceptu). Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V těchto CRVO studiích bylo přibližně 52 % (112/217) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % (38/217) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď do léčby 2 mg afliberceptu podávaného každé 4 týdny (2Q4) nebo do kontrolní skupiny, která dostávala předstírané („sham“) injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí.

Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze, pokud splnili předem specifikovaná kritéria pro opětovnou léčbu, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii GALILEO, kteří dále dostávali předstírané injekce (kontrola kontroly) do týdne 52. Od tohoto časového bodu byli všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria. V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Sekundárním cílovým ukazatelem účinnosti byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu v obou studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizací zrakové ostrosti a CRT až do 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do týdne 52. Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.

Tabulka 3: Parametry účinnosti v týdnu 24, 52 a 76/100 (soubor pro plnou analýzu s LOCFC)) ve studiích COPERNICUS a GALILEO Parametry účinnosti

Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen od výchozího stavu Vážený rozdílA,B) (95% CI) p-hodnota Průměrná změna v BCVAC) měřená podle skóre písmen ETDRSC) od výchozího stavu (SD) Rozdíl v průměru LS A,C,D)

(95% CI) p-hodnota A) B) C)

24 týdnů Aflibercept Kontrola 2 mg Q4

COPERNICUS 52 týdnů Aflibercept KontrolaE) 2 mg

(N = 114)

(N = 73)

(N = 114)

(N = 73)

56 %

12 %

55 %

30 %

44,8 % (33,0; 56,6) p < 0,0001

17,3 (12,8)

21,7 (17,4; 26,0) p < 0,0001

25,9 % (11,8; 40,1) p = 0,0006

-4,0 (18,0)

16,2 (17,4)

12,7 (7,7; 17,7) p < 0,0001

100 týdnů AfliberceptF) KontrolaE,F) 2 mg (N = 73) (N = 114)

49,1 %

23,3 %

26,7 % (13,1; 40,3) p = 0,0003

3,8 (17,1)

24 týdnů Aflibercept Kontrola 2 mg Q4

GALILEO 52 týdnů Aflibercept Kontrola 2 mg

(N = 103)

(N = 68)

(N = 103)

(N = 68)

(N = 103)

60 %

22 %

60 %

32 %

57,3 %

1,5 (17,7)

11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001

18,0 (12,2)

14,7 (10,8; 18,7) p < 0,0001

27,9 % (13,0; 42,7) p = 0,0004

3,3 (14,1)

16,9 (14,8)

13,2 (8,2; 18,2) p < 0,0001

29,4 %

28,0 % (13,3; 42,6) p = 0,0004

3,8 (18,1)

13,7 (17,8)

7,6 (2,1; 13,1) p =,0070

Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 týdny minus kontrola Rozdíl a interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu upraveného na region (Amerika vs. zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs. Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorii BCVA (>20/200 a ≤20/200) BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údaje SD: Standard Deviation - Standardní odchylka LS: Least Square - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA 18

KontrolaG) (N = 68)

38,3 % (24,4; 52,1) p < 0,0001

13,0 (17,7)

76 týdnů AfliberceptG) 2 mg

6,2 (17,7)

D) E) F) G)

LS průměrný rozdíl a interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s faktory léčebné skupiny, regionu (Amerika vs. zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs. Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorie BCVA (>20/200 a ≤20/200) Ve studii COPERNICUS dostávala kontrolní skupina pacientů aflibercept podle potřeby každé 4 týdny během týdne 24 až týdne 52; pacienti měli návštěvy každé 4 týdny Ve studii COPERNICUS dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každé 4 týdny od týdne 52 do týdne 96; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli mít návštěvy každé 4 týdny, podle potřeby Ve studii GALILEO dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině afliberceptu 2 mg afliberceptu u podle potřeby každých 8 týdnů od týdne 52 do týdne 68; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.

Obrázek 2: Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 76/100 podle léčebné skupiny ve studiích COPERNICUS a GALILEO (soubor pro plnou analýzu) COPERNICUS

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

+17.3

+13.0

Fixní měsíční dávkování

PRN s měsíčními intervaly sledování

PRN s prodlouženými intervaly sledování

+1.5

-4.0

Týdny

GALILEO

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

+18.0

+13.7 Fixní měsíční dávkování

PRN s prodlouženými intervaly sledování

PRN s měsíčními intervaly sledování

+6.2 +3.3

Týdny Aflibercept 2 mg

Kontrolní skupina

Ukazuje převedení kontrolní skupiny na PRN léčbu afliberceptem 2 mg

Ve studii GALILEO mělo 86,4 % (n = 89) pacientů ve skupině afliberceptu a 79,4 % (n = 54) pacientů v rameni s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. V týdnu 24 to bylo 91,8 % (n = 89) ve skupině afliberceptu a 85,5 % (n = 47) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 76 s 84,3 % (n = 75) ve skupině s afliberceptem a 84,0 % (n = 42) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou.

Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % (n = 77) pacientů ve skupině afliberceptu a 68,5 % (n = 50) pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. V týdnu 24 to bylo 87,4 % (n = 90) ve skupině afliberceptu a 58,6 % (n = 34) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 100 s 76,8 % (n = 76) ve skupině s afliberceptem a 78 % (n = 39) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Pacienti v „sham“ skupině byli způsobilí od týdne 24 nárok k léčbě afliberceptem. Příznivý účinek léčby afliberceptem na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, doby trvání CRVO) v každé studii odpovídaly obecně výsledkům u celkové populace. V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen u nejlépe korigované zrakové ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). Makulární edém v důsledku BRVO Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO (VIBRANT), který zahrnoval hemiretinální žilní okluzi. Celkem bylo léčeno a hodnoceno z hlediska účinnosti 181 pacientů (91 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 42 do 94 let s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % (53/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % (21/91) ve věku 75 let nebo starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě 2 mg afliberceptu aplikovanými každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně nebo k léčbě fotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby (kontrolní skupina léčená laserem). Pacienti v kontrolní skupině léčené laserem mohli být na počátku týdne 12 dodatečně léčeni fotokoagulací laserem (tzv. „rescue laser treatment“) s minimálním intervalem 12 týdnů. Na základě předem specifikovaných kritérií mohli pacienti ve skupině léčené laserem od týdne 24 obdržet záchrannou léčbu 2 mg afliberceptu, podávanou každé 4 týdny po dobu 3 měsíců následovanou léčbou každých 8 týdnů. Ve studii VIBRANT byl primárním cílovým parametrem poměr pacientů, kteří dosáhli hodnotu alespoň 15 písmen v BCVA v týdnu 24 ve srovnání se stavem na počátku léčby, a skupina léčená afliberceptem byla lepší (superior) než kontrolní skupina léčená laserem. Sekundární cílový parametr účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání se stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch afliberceptu. Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až do 12. měsíce. Ve skupině léčené laserem dostávalo 67 pacientů záchrannou léčbu afliberceptem na počátku týdne 24 (aktivní kontrola/2 mg afliberceptu), která vedla od týdne 24 do týdne 52 ke zlepšení zrakové ostrosti asi o 5 písmen. Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.

Tabulka 4: Parametry účinnosti v týdnu 24 a v týdnu 52 (soubor pro plnou analýzu LOCF) ve studii VIBRANT VIBRANT

Parametry účinnosti 24 týdnů

Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen oproti výchozímu stavu (%) Vážený rozdíl A,B (%) (95% CI) p-hodnota

A) B) C)

D) E)

F)

52 týdnů

Aflibercept 2mg Q4 (N = 91)

Aktivní kontrola (laser) (N = 90)

Aflibercept 2mg Q8 (N = 91) D)

Aktivní kontrola (laser)/aflibercept 2mgE) (N = 90)

52,7 %

26,7 %

57,1 %

41,1 %

26,6 % (13,0; 40,1) p=0,0003

Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu (SD)

17,0 (11,9)

Rozdíl v průměru LS A,C (95% CI) p-hodnota

10,5 (7,1; 14,0) p<0,0001

16,2 % (2,0; 30,5) p=0,0296 6,9 (12,9)

17,1 (13,1)

12,2 (11,9)

5,2 (1,7; 8,7) p=0,0035F)

Rozdíl u 2 mg afliberceptu Q4 týdny minus kontrola laserem Rozdíl a 95% interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného na region (Severní Amerika vs. Japonsko) a výchozí kategorii BCVA (>20/200 a ≤20/200) Průměrný rozdíl LS a 95% interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou, výchozí kategorie BCVA (>20/200 a ≤20/200) a regionu (Severní Amerika vs. Japonsko) jako fixní účinky a výchozí BCVA jako kovariát Od týdne 24 byl léčebný interval ve skupině s afliberceptem prodloužen pro všechny subjekty ze 4 týdnů na 8 týdnů do týdne 48. Na počátku týdne 24 mohly subjekty ve skupině léčené laserem obdržet záchrannou léčbu afliberceptem, pokud splňovaly alespoň jedno předem specifikované kritérium zařaditelnosti. Celkem 67 subjektů v této skupině obdrželo aflibercept jako záchrannou léčbu. Fixní režim pro aflibercept jako záchrannou léčbu byl třikrát 2 mg afliberceptu každé 4 týdny následované injekcemi každých 8 týdnů. Nominální p-hodnota

Obrázek 3: Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do týdne 52 ve studii VIBRANT VIBRANT +17.0 Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

+17.1

+12.2 +6.9

Týdny Aflibercept 2 mg

Kontrolní skupina (laser)

Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s afliberceptem 60 % a ve skupině léčené laserem 68 %. V týdnu 24 byl tento poměr 80 % a 67 %. Ve skupině s afliberceptem byl poměr pacientů s perfuzí udržován do týdne 52. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti vhodní pro záchrannou léčbu afliberceptem od týdne 24, se do týdne 52 zvýšil poměr pacientů s perfuzí na 78 %. Diabetický makulární edém Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME (VIVIDDME a VISTADME). Celkem 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 afliberceptem. Věk pacientů se pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % (268/576) pacientů přiřazených k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % (52/576) ve věku 75 let nebo starších. Většina pacientů v obou studiích měla diabetes mellitus II.typu. V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 1:1:1 do 1 ze 3 režimů dávkování: 1) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 5 úvodních měsíčních injekcích (aflibercept 2Q8), 2) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4) a 3) makulární laserová fotokoagulace (aktivní kontrola). Od 24. týdne byli pacienti, kteří splnili předem specifikovaný práh zrakové ztráty, zařaditelní do dodatečné léčby: pacienti ve skupinách léčených afliberceptem mohli dostat laserovou léčbu a pacienti v kontrolní skupině mohli dostat aflibercept. V obou studiích byla primárním cílovým ukazatelem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu v BCVA v týdnu 52, a obě skupiny afliberceptu 2Q8 a afliberceptu 2Q4 prokázaly statistickou významnost a byly lepší (superior) než kontrolní skupina. Tento přínos byl udržen a přetrvával do týdne 100. Podrobné výsledky z analýzy studií VIVIDDME a VISTADME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4 níže.

Tabulka 5: Parametry účinnosti v týdnu 52 a v týdnu 100 (soubor pro plnou analýzu s LOCF)) ve studiích VIVIDDME a VISTADME Parametry účinnosti

VIVIDDME

VISTADME

52 týdnů

100 týdnů

52 týdnů

100 týdnů

Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135)

Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136)

Aktivní kontrola (laser) (N = 132)

Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135)

Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136)

Aktivní kontrola (laser) (N = 132)

Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151)

Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154)

Aktivní kontrola (laser) (N = 154)

Aflibercept 2 mg Q8 A (N=151)

Aflibercept 2 mg Q4 (N=154)

Aktivní kontrola (laser) (N=154)

Průměrná změna v BCVA měřená podle skóre písmen ETDRS E od výchozího stavu

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

Rozdíl v průměru LSB,C,E (97,5% CI)

9,1 (6,4; 11,8)

9,3 (6,5; 12,0)

8,2 (5,2; 11,3)

10,7 (7,6; 13,8)

10,45 (7,7; 13,2)

12,19 (9,4; 15,0)

10,1 (7,0; 13,3)

10,6 (7,1; 14,2)

Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen od výchozího stavu

33 %

32 %

31,1 %

38,2 %

31 %

42 %

33,1%

38,3 %

24 % (13,5; 34,9)

23 % (12,6; 33,9)

19 % (8,0; 29.9)

26,1 % (14,8; 37,5)

23 % (13,5; 33,1)

34 % (24,1; 44,4)

20,1 % (9,6; 30,6)

25,8 % (15,1; 36,6)

Upravený rozdíl D,C,E (97,5% CI)

A B C D

9%

12,1 %

8%

Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu (1 injekce měsíčně) Průměr minimálních čtverců (LS) a CI na základě modelu ANCOVA s výchozím měřením BCVA jako kovariátou a faktorem pro léčebnou skupinu. Kromě toho byl region (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) přidán jako faktor pro studii VIVIDDME a anamnéza infarktu myokardu a/nebo cévní mozkové příhody jako faktor pro studii VISTA DME. Rozdíl u afliberceptu minus aktivní kontrola (laser) Rozdíl s intervalem spolehlivosti (CI) a statistickým testem je vypočten pomocí Mantel-Haenszelova váženého schéma upraveného podle regionu (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) pro VIVIDDME a anamnézy IM nebo cévní mozkové příhody pro studii VISTADME

13,0 %

E

BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údaje LS: Least Square Means - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA CI: Confidence Interval - Interval spolehlivosti

Obrázek 4: Průměrná změna BCVA podle měření skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do týdne 100 ve studiích VIVIDDME a VISTADME

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

VIVID +10.7

+11.4 +9.4

+10.5

+1.2 +0.7

Týdny

VISTA Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

+12.5 +11.5 +11.1

+10.7

+0.2 +0.9

Týdny Aflibercept 2mg Q4 týdny

Aflibercept 2mg Q8 týdny

Aktivní kontrola (laser)

Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí HbA1c, výchozí zraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčba) v každé studii a v kombinované analýze obecně odpovídaly výsledkům u celkové populace. Ve studiích VIVIDDME a VISTADME dostávalo 36 (9 %) a 197 (43 %) pacientů předchozí anti-VEGF léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby (wash-out period). Léčebné účinky v podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů, kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli. Pacienti s bilaterálním onemocněním byli zařaditelní do léčby pomocí anti-VEGF na jejich druhém oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTADME dostalo 217 (70,7 %) pacientů léčených afliberceptem bilaterální injekce afliberceptu do týdne 100; ve studii VIVIDDME dostalo 97 (35,8 %) pacientů léčených afliberceptem různou anti-VEGF léčbu u jejich druhého oka. Nezávislá srovnávací studie (DRCR.net Protocol T) použila flexibilní dávkovací režim na základě striktních kritérií při měření OCT a kritérií pro opětovnou léčbu zraku. Ve skupině léčené afliberceptem (n = 224) v týdnu 52 bylo v tomto dávkovacím režimu pacientům podáno průměrně 9,2 injekcí, což bylo podobné podané množství dávek jako ve skupině aflibercept 2Q8 ve studiích VIVIDDME a VISTADME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol T byla srovnatelná se skupinou aflibercept 2Q8 ve studiích VIVIDDME and VISTADME. Ve studii Protocol T byl pozorován průměrný zisk 13,3 písmen, přičemž 42 % pacientů získalo 26

nejméně 15 písmen ve srovnání s výchozím stavem. Výsledky týkající se bezpečnosti ukázaly, že celková incidence očních a neočních nežádoucích účinků (včetně ATE) byla srovnatelná napříč všemi léčebnými skupinami ve všech studiích a mezi studiemi. Studie VIOLET, 100týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u pacientů s DME srovnávala 3 různé dávkovací režimy 2 mg afliberceptu v léčbě DME po proběhlém nejméně jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. Studie hodnotila non- inferioritu 2 mg afliberceptu dávkovaného podle režimu treat and extend (2T&E, kdy intervaly mezi injekcemi byly udržovány na minimu 8 týdnů a postupně prodlužovány na základě anatomických a klinických výsledků) a afliberceptu v dávce 2 mg dávkovaného dle potřeby (2PRN, kdy pacienti byli sledování každé 4 týdny a dostávali injekci dle potřeby na základě klinických a anatomických výsledků), ve srovnání s afliberceptem v dávce 2 mg dávkovaným každých 8 týdnů (2Q8) ve druhém a třetím roce léčby. Primární ukazatel účinnosti (změna BCVA od výchozí hodnoty do 52. týdne) byl 0,5 ± 6,7 písmen ve skupině 2T&E a 1,7 ± 6,8 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,4 ± 6,7 písmen ve skupině 2Q8, ukázal statistickou non-inferioritu (p<0,0001 pro obě srovnání; rozpětí NI 4 písmena). Změny BCVA od výchozí hodnoty do týdne 100 byly konzistentní s výsledky v 52. týdnu: -0,1 ± 9,1 písmen ve skupině 2T&E a 1,8 ± 9,0 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,1 ± 7,2 písmen ve skupině 2Q8. Průměrný počet injekcí v průběhu 100 týdnů byl 12,3; 10,0 a 11,5 pro 2Q8 fix, 2T&E a 2PRN. Oční a systémový bezpečnostní profil u všech 3 léčebných skupin byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích VIVID a VISTA. Ve skupině 2T&E bylo prodloužení a zkrácení intervalů na zvážení lékaře; ve studii bylo doporučeno prodlužování o 2 týdny. Myopická chorioideální neovaskularizace Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii kontrolované „sham“ ramenem u dosud neléčených (naivních) asijských pacientů s myopickou CNV. Celkem 121 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost (90 afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 27 do 83 let s průměrným věkem 58 let. V myopické CNV studii bylo přibližně 36 % (33/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 10 % (9/91) ve věku 75 let nebo starších. Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 do léčby buď 2 mg afliberceptu intravitreálně nebo do léčby předstíranými („sham“) injekcemi podávanými jednou na začátku studie s dalšími injekcemi podávanými měsíčně v případě přetrvávání onemocnění nebo jeho rekurence do týdne 24, kdy byl hodnocen primární cílový ukazatel. V týdnu 24 byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do předstírané („sham“) léčby, zařaditelní pro podání první dávky afliberceptu. Poté byli pacienti v obou skupinách dále zařaditelní do podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu pro primární cílový ukazatel (změna BCVA) a konfirmační sekundární cílový ukazatel účinnosti (podíl pacientů, kteří získali 15 písmen v BCVA) v týdnu 24 v porovnání s výchozím stavem. Rozdíly v obou cílových ukazatelích byly udrženy do týdne 48. Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti v týdnu 24 (primární analýza) a týdnu 48 ve studii MYRROR (soubor pro plnou analýzu s LOCFA)) MYRROR 24 týdnů 48 týdnů Aflibercept Sham Aflibercept Sham/ 2 mg (N = 31) 2 mg aflibercept (N = 90) (N = 90) 2 mg (N = 31)

Výsledky účinnosti

Průměrná změna v BCVAB) měřená podle skóre písmen ETDRS od výchozího stavu (SD) B) Rozdíl v průměru LS C,D,E) (95 % CI) Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen od výchozího stavu Vážený rozdíl D,F) (95 % CI) A) B)

C)

D) E)

F)

12,1 (8,3)

-2,0 (9,7)

14,1 (10,8; 17,4) 38,9 %

13,5 (8,8)

3,9 (14,3)

9,5 (5,4; 13,7) 9,7 %

29,2 % (14,4; 44,0)

50,0 %

29,0 %

21,0 % (1,9; 40,1)

LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údaje BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: Standard Deviation - Standardní odchylka LS průměr: Least Square Means - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA CI: Confidence Interval - Interval spolehlivosti Rozdíl průměru minimálních čtverců a 95 % CI na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou a země (označení země) jako fixní účinky a výchozí BCVA jako kovariátou. Rozdíl a 95 % CI jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) schématu upraveného podle země (označení země)

Obrázek 5: Průměrný změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 48 podle léčebné skupiny pro studii MYRROR (soubor pro plnou analýzu, LOCF) MYRROR Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

+13.5 +12.1

+3.9

-2.0 Týdny Aflibercept 2 mg

Kontrolní skupina

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aflibercept u všech podskupin pediatrické populace u vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Aflibercept se podává přímo do sklivce pro dosažení lokálního účinku v oku. Absorpce/distribuce Aflibercept je po intravitreálním podání pomalu absorbován z oka do krevního oběhu a je převážně pozorován v systémovém oběhu jako neaktivní stabilní komplex s VEGF; avšak pouze „volný aflibercept“ je schopen vázat endogenní VEGF. Ve farmakokinetické podstudii u 6 pacientů s neovaskulární vlhkou formou VPMD s častým odběrem vzorků byly maximální plazmatické koncentrace volného afliberceptu (systémová Cmax) nízké, s průměrnou hodnotou přibližně 0,02 mikrogramů/ml (rozmezí 0 - 0,054) během 1 až 3 dnů po intravitreální injekci dávky 2 mg, a byly nedetekovatelné dva týdny po dávce téměř u všech pacientů. Při intravitreálním podání každé 4 týdny se Aflibercept neakumuluje v plazmě. Průměrná maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu je přibližně 50 až 500krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro inhibici biologické aktivity systémového VEGF o 50 % u zvířecích modelů, u kterých byly pozorovány změny krevního tlaku, kdy hladiny cirkulujícího volného afliberceptu dosáhly přibližně 10 mikrogramů/ml a vrátily se k výchozím hodnotám, když hladina poklesla pod přibližně 1 mikrogram/ml. Odhaduje se, že po intravitreálním podání dávky 2 mg je maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu u pacientů více než 100krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro polovinu maximální vazby na systémový VEGF (2,91 mikrogramů/ml) ve studii u zdravých dobrovolníků. Systémové farmakodynamické účinky, jako jsou změny krevního tlaku, jsou proto nepravděpodobné. Ve farmakokinetických podstudiích u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV byly průměrné Cmax volného afliberceptu v plazmě podobné hodnotám v rozmezí 0,03 až 0,05 mikrogramů/ml a individuálním hodnotám nepřesahujícím 0,14 mikrogramů/ml. Poté plazmatické koncentrace volného afliberceptu všeobecně klesly v jednom týdnu pod úroveň nebo blízko hodnotě dolního limitu kvantifikace; nedetekovatelné koncentrace byly dosaženy před dalším podáním po 4 týdnech u všech pacientů. Eliminace Protože aflibercept je léčivá látka na bázi proteinu, nebyly provedeny žádné studie hodnotící metabolismus. Volný aflibercept se váže na VEGF za tvorby stabilního a inertního komplexu. Jako u jiných velkých proteinů se očekává, že jak volný, tak vázaný aflibercept budou eliminovány proteolytickým katabolismem. Porucha funkce ledvin S afliberceptem nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Farmakokinetická analýza pacientů ve studii VIEW2, z nichž 40 % mělo poruchu funkce ledvin (24 % lehkou, 15 % středně těžkou a 1 % těžkou), neodhalila po intravitreálním podání každých 4 nebo 8 týdnů žádné rozdíly s ohledem na plazmatické koncentrace aktivního léku. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s CRVO ve studii GALILEO, u pacientů s DME ve studii VIVIDDME a u pacientů s myopickou CNV ve studii MYRROR.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány pouze při systémových expozicích významně přesahujících maximální expozici u člověka po intravitreálním podání zamýšlené klinické dávky, což svědčí pro malý význam pro klinické použití. Při systémové expozici přesahující maximální expozici u člověka byly pozorovány eroze a ulcerace respiračního epitelu nosních průduchů u opic léčených afliberceptem aplikovaným intravitreálně. Systémová expozice založená na Cmax a AUC pro volný aflibercept byla asi 200krát, respektive 700krát vyšší při srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg. Při dávce, kdy ještě nebylo možné pozorovat nežádoucí účinek látky (No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)), 0,5 mg/oko u opic byla systémová expozice 42krát vyšší na základě Cmax a 56krát vyšší na základě AUC. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící mutagenní nebo karcinogenní potenciál afliberceptu. Účinek afliberceptu na intrauterinní vývoj byl prokázán ve studiích embryo-fetálního vývoje u březích samic králíků při intravenózním podání (3 až 60 mg/kg) a rovněž při subkutánním podání (0,1 až 1 mg/kg). NOAEL pro matku byla 3 mg/kg nebo 1 mg/kg, v uvedeném pořadí. Vývojová NOAEL nebyla identifikována. Při dávce 0,1 mg/kg byly systémové expozice na základě Cmax a kumulativní AUC pro volný aflibercept přibližně 17krát, respektive 10krát vyšší ve srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg. Účinky na mužskou a ženskou fertilitu byly hodnoceny v rámci 6měsíční studie u opic při intravenózním podání afliberceptu v dávkách od 3 do 30 mg/kg. Chybějící nebo nepravidelná menstruace spojená se změnami hladin ženských pohlavních hormonů a změny morfologie a motility spermií byly pozorovány při všech úrovních dávek. Na základě Cmax a AUC pro volný aflibercept pozorovanými při aplikaci intravenózní dávky 3 mg/kg byly systémové expozice asi 4900krát, respektive 1500krát vyšší než expozice pozorované u člověka po dávce 2 mg aplikované intravitreálně. Všechny změny byly reverzibilní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Polysorbát 20 Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Dihydrát trehalózy Hydroxid sodný (na úpravu pH) Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. 30

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neotevřený blistr může být uchováván mimo chladničku při teplotě do 30 °C po dobu až 7 dní. Po otevření blistru postupujte za dodržení aseptických podmínek. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Roztok v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) označené dávkovací značkou, s pístovou zátkou (elastomerová pryž) a Luer lock adaptérem s krytem jehly (elastomerová pryž). Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje objem 0,165 ml. Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předplněná injekční stříkačka je pouze na jednorázové použití u jednoho oka. Extrakce více dávek z jedné předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Předplněná injekční stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (což odpovídá 0,05 ml). Návod k použití předplněné injekční stříkačky: Uchovávání a kontrola Přípravek Afqlir uchovávejte v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C; chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před použitím může být neotevřený blistr přípravku Afqlir uchováván při teplotě do 30 °C po dobu až 7 dní. Po otevření blistru postupujte za dodržení aseptických podmínek.

Přípravek Afqlir je čirý a bezbarvý až mírně hnědožlutý roztok.

Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny cizorodé částice, zda není zakalený a/nebo nejsou přítomny změny zabarvení, případně změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý přípravek zlikvidujte. Nepoužívejte, je-li obal nebo předplněná injekční stříkačka poškozená nebo po datu použitelnosti.

Příprava a podání Každá předplněná injekční stříkačka může být použita pouze pro léčbu jednoho oka. Neotvírejte sterilní blistr předplněné injekční stříkačky mimo čistou místnost určenou k aplikaci. K intravitreální injekci má být použita injekční jehla 30 G x ½ palce. Při provádění následujících kroků dodržujte aseptické podmínky.

Popis předplněné injekční stříkačky Kryt injekční stříkačky

Prstový úchop

Dávkovací značka 0,05 ml

Pryžová zátka Píst

Luer lock 1

Až budete připraven(a) aplikovat přípravek Afqlir, otevřete krabičku a vyjměte sterilní blistr. Opatrně otevřete sterilní blistr při zajištění sterility jeho obsahu. Nechte injekční stříkačku ve sterilním zásobníku, dokud nejste připraven(a) k sestavení. S použitím aseptické techniky vyjměte injekční stříkačku ze sterilního blistru. K sejmutí krytu injekční stříkačky držte injekční stříkačku jednou rukou a druhou ruku použijte k uchopení krytu injekční stříkačky pomocí palce a ukazováku. Odlomte (neotáčejte ani nešroubujte) kryt injekční stříkačky. Poznámka: K zabránění narušení sterility přípravku nezatahujte zpět píst.

S použitím aseptické techniky pevně nasaďte otáčením injekční jehlu 30 G x ½ palce na Luer lock hrot injekční stříkačky.

Držte injekční stříkačku s jehlou směřující nahoru a zkontrolujte, zda v ní nejsou bubliny. Pokud jsou tam bubliny, jemně poklepejte na injekční stříkačku prstem, až se bubliny dostanou do horní části. Opatrně odstraňte kryt jehly jeho vytažením v přímém směru.

Odstraňte všechny bubliny a vytlačte přebytečné léčivo pomalým stlačením pístu injekční stříkačky tak, aby byl okraj kupole pístu zarovnán s černou dávkovací značkou na injekční stříkačce (odpovídá 50 mikrolitrům). 0,05 ml

Poznámka: Po naplnění injekční stříkačky ihned injikujte.

7. Pomalu injikujte, dokud pryžová zátka nedosáhne dna injekční

stříkačky, abyste podal(a) objem 0,05 ml. Ověřte podání celé dávky zkontrolováním, zda pryžová zátka dosáhla dna válce injekční stříkačky. Předplněná injekční stříkačka je pouze na jednorázové použití. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1867/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. listopadu 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Afqlir 40 mg/ml injekční roztok v injekční lahvičce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden mililitr injekčního roztoku obsahuje 40 mg afliberceptu*. Jedna injekční lahvička obsahuje nejméně 0,1 ml plnicího objemu, což odpovídá nejméně 4 mg afliberceptu. To poskytuje využitelné množství pro dodání jedné dávky 0,05 ml obsahujících 2 mg afliberceptu. *Fuzní protein skládající se z fragmentů extracelulárních domén humánního VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) receptoru 1 a 2 fuzovaných na Fc fragment humánního IgG1 je vyráběn rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského. Pomocné látky se známým účinkem Jedna podaná dávka 0,05 ml obsahuje 0,02 mg polysorbátu 20 (E 432). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Roztok je čirý, bezbarvý až mírně hnědožlutý a izoosmotický. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Afqlir je indikován u dospělých k léčbě

neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) (viz bod 5.1),

poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze retinální žíly (RVO) (větve retinální žíly (BRVO) nebo centrální retinální žíly (CRVO)) (viz bod 5.1),

poruchy zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME) (viz bod 5.1),

poruchy zraku v důsledku myopické chorioidální neovaskularizace (myopická CNV) (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Afqlir je určen pouze pro intravitreální injekci. Přípravek Afqlir musí být podáván pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreální injekce. Dávkování 34

Vlhká forma VPMD Doporučená dávka přípravku Afqlir je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Na začátku léčby přípravkem Afqlir se podává jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách. Léčebný interval se pak prodlouží na 2 měsíce. Na základě posouzení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na dvou měsících nebo dále prodloužen režimem „treat and extend“, kdy dochází k prodlužování intervalů mezi injekcemi o 2 nebo o 4 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Nejsou požadavky na sledování mezi injekcemi. Na základě posouzení lékařem mohou být kontrolní návštěvy častější, než je aplikace injekcí. Léčebné intervaly mezi injekcemi delší než čtyři měsíce nebo kratší než 4 týdny nebyly studovány (viz bod 5.1). Makulární edém v důsledku RVO (BRVO nebo CRVO) Doporučená dávka přípravku Afqlir je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Po první injekci je léčba aplikována jednou měsíčně. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc. Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Afqlir má být ukončeno. Léčba jednou měsíčně pokračuje, dokud nedojde k dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivního onemocnění. Zapotřebí mohou být tři nebo více po sobě následující injekce aplikované jednou měsíčně. Léčba může pokračovat v režimu „treat and extend“ s postupně prodlužujícími se léčebnými intervaly, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, avšak vzhledem k nedostatku údajů není možné určit délku těchto intervalů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Plán kontrol a léčby má stanovit ošetřující lékař na základě individuální odpovědi pacienta. Sledování aktivity nemoci může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherentní tomografii nebo fluorescenční angiografii). Diabetický makulární edém Doporučená dávka přípravku Afqlir je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Léčba přípravkem Afqlir se zahajuje jednou injekcí měsíčně s pěti po sobě jdoucími dávkami s následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce. Kontroly mezi injekcemi nejsou požadovány. Na základě zhodnocení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na 2 měsících nebo individualizován, např. režimem „treat and extend“, kdy obvykle dochází k prodlužování léčebných intervalů o 2 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. O léčebných intervalech delších něž 4 měsíce jsou k dispozici omezené údaje. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Léčba s intervaly kratšími než 4 týdny nebyla studována (viz bod 5.1). Plán kontrol má proto určit ošetřující lékař. 35

Pokud výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Afqlir má být ukončeno. Myopická chorioideální neovaskularizace Doporučená dávka přípravku Afqlir je jedna intravitreální injekce 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Další dávky mohou být podány, pokud výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů ukazují, že onemocnění přetrvává. Rekurence mají být léčeny jako nová manifestace onemocnění. Plán kontrol má být stanoven ošetřujícím lékařem. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc. Zvláštní populace Porucha funkce jater a/nebo ledvin U afliberceptu nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce jater a/nebo ledvin. Dostupné údaje nenaznačují potřebu úpravy dávky afliberceptu u těchto pacientů (viz bod 5.2). Starší populace Nejsou nutná žádná zvláštní opatření. U pacientů s DME ve věku nad 75 let jsou zkušenosti omezené. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost afliberceptu nebyly u dětí a dospívajících stanoveny. Neexistuje žádné relevantní použití afliberceptu u pediatrické populace v indikacích vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV. Způsob podání Intravitreální injekce musí být prováděny podle lékařských standardů a příslušných pokynů kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreální injekce. Obecně musí být zajištěny odpovídající anestézie a asepse, zahrnující lokální širokospektrý mikrobicidní prostředek (např. jodovaný povidon aplikovaný na kůži kolem oka, oční víčko a povrch oka). Doporučuje se chirurgická dezinfekce rukou, sterilní rukavice, sterilní rouška a sterilní spekulum (nebo ekvivalentní náhrada). Injekční jehla se do prostoru sklivce zavede 3,5-4,0 mm posteriorně od limbu, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje injekce o objemu 0,05 ml; následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry. Ihned po intravitreálním podání mají být pacienti sledováni s ohledem na zvýšení nitroočního tlaku. Vhodné monitorování může zahrnovat kontrolu prokrvení papily optického nervu nebo tonometrii. Je- li to nutné, má být k dispozici sterilní vybavení pro paracentézu. Po intravitreální aplikaci mají být pacienti informováni, aby ihned hlásili všechny příznaky, které mohou svědčit pro endoftalmitidu (např. bolest oka, zarudnutí oka, fotofobie, rozmazané vidění). Každá injekční lahvička může být použita pouze pro léčbu jednoho oka. Extrakce více dávek z jednotlivé injekční lahvičky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Injekční lahvička obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml injekčního roztoku). Jedna injekční lahvička Afqlir obsahuje plnicí objem nejméně 36

0,100 ml, ale nepoužije se celý. Přebytečný objem musí být před injekcí doporučené dávky vytlačen (viz bod 6.6). Aplikace celého objemu injekční lahvičky může mít za následek předávkování. Pro odstranění vzduchových bublin spolu s přebytečným léčivým přípravkem pomalu stlačte píst tak, abyste zarovnali plochý okraj pístu se značkou, která na injekční stříkačce označuje 0,05 ml (tj.odpovídající 0,05ml, tj. 2 mg afliberceptu) (viz body 4.9 a 6.6). Po aplikaci injekce musí být veškerý nespotřebovaný přípravek zlikvidován. Pro manipulaci s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku aflibercept nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní oční nebo periokulární infekce nebo podezření na ni. Aktivní závažný intraokulární zánět. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přesně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Reakce spojené s aplikací intravitreální injekce Intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, jsou spojovány s endoftalmitidou, nitroočním zánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinou sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci přípravku Afqlir musí být vždy použity správné aseptické injekční postupy. Navíc mají být pacienti v týdnu, který následuje po aplikaci injekce, sledováni, aby se v případě infekce mohla zahájit včasná léčba. Pacienti mají být poučeni, aby neodkladně hlásili jakékoli příznaky, které mohou svědčit pro endoftalmitidu nebo jakoukoli výše uvedenou příhodu. Injekční lahvička obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován. (viz body 4.2 a 6.6). Během 60 minut po intravitreální aplikaci, včetně injekcí s afliberceptem, bylo pozorováno zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.8). Zvláštní opatření je nutné u pacientů s nedostatečně kontrolovaným glaukomem (neaplikujte injekci přípravku Afqlir, pokud je nitrooční tlak ≥ 30 mmHg). Ve všech případech proto musí být sledovány a vhodně léčeny jak nitrooční tlak, tak perfuze papily optického nervu. Imunogenita Vzhledem k tomu, že se jedná o terapeutický protein, existuje při použití přípravku Afqlir riziko imunogenity (viz bod 4.8). Pacienti musí být instruováni, aby hlásili jakékoli známky intraokulárního zánětu, např. bolest, fotofobii nebo zarudnutí, které by mohly souviset s hypersenzitivitou. Systémové účinky Po injekčním intravitreálním podání inhibitorů VEGF byly zaznamenány systémové nežádoucí účinky, zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické příhody, a je zde teoretické riziko, že mohly souviset s inhibicí VEGF. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorních ischemických atak nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců. Léčbu takových pacientů je třeba provádět s opatrností. Další Jako u jiných typů intravitreální anti-VEGF léčby u VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV platí také následující:

Bezpečnost a účinnost léčby afliberceptem podávaným do obou očí současně nebyly 37

systematicky studovány (viz bod 5.1). Současně prováděná bilaterální léčba může vést ke zvýšené systémové expozici, která může zvýšit riziko systémových nežádoucích účinků. Souběžné použití jiných anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) K dispozici nejsou žádné údaje týkající se souběžného použití afliberceptu a jiných anti- VEGF léčivých přípravků (systémových nebo očních). Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání anti-VEGF léčby u vlhké formy VPMD zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice. U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice je třeba zahajovat léčbu přípravkem Afqlir s opatrností. Léčba má být vysazena u pacientů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo s výskytem makulárních děr stupně 3 nebo 4. Při výskytu retinální trhliny je třeba dávku vynechat a léčba nemá být obnovena, dokud se trhlina adekvátně nezhojí. V následujících případech se má dávka vynechat a v léčbě se nemá pokračovat dříve, než je naplánovaná další dávka: o při poklesu nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) o ≥30 písmen oproti předchozímu stanovení ostrosti zraku; o při výskytu subretinálního krvácení, zahrnujícího střed fovey nebo když je velikost hemoragie ≥ 50% celkové plochy léze; Dávka nemá být podávána během 28 dní před plánovaným očním chirurgickým výkonem a 28 dní po provedeném očním chirurgickém výkonu. Přípravek Afqlir nemá být používán během těhotenství, pokud možný přínos nepřeváží možné riziko pro plod (viz bod 4.6). Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Zkušenosti s léčbou pacientů s ischemickou CRVO a BRVO jsou omezené. U pacientů, kteří jeví klinické známky ireverzibilní ischemické ztráty zrakové funkce, se léčba nedoporučuje.

Populace s omezenými daty K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti s léčbou pacientů s DME v důsledku diabetu mellitu 1. typu nebo u diabetických pacientů s HbA1c nad 12 % nebo s proliferativní diabetickou retinopatií. Aflibercept nebyl hodnocen u pacientů s aktivními systémovými infekcemi nebo u pacientů se souběžnými chorobami oka, jako je odchlípení sítnice nebo makulární díra. Také nejsou žádné zkušenosti s léčbou přípravkem Afqlir u diabetických pacientů s nekontrolovanou hypertenzí. Při léčbě takových pacientů má lékař zvážit tento nedostatek informací. U myopické CNV nejsou k dispozici žádné zkušenosti s přípravkem Afqlir v léčbě pacientů jiné než asijské rasy, pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu myopické CNV, a pacientů s extrafoveolárními lézemi. Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě ‚bez sodíku‘. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,02 mg polysorbátu 20 v jedné podané dávce 0,05 ml (50 mikrolitrů) roztoku. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Zeptejte se pacienta, zda má nějaké známé alergie. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Podpůrné použití fotodynamické léčby (PDT) s verteporfinem a afliberceptu nebylo hodnoceno, proto bezpečnostní profil nebyl stanoven.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Těhotenství Údaje o podávání afliberceptu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Ačkoli systémová expozice po očním podání je velmi nízká, nemá být přípravek Afqlir používán během těhotenství, pokud přínosy nepřeváží možná rizika pro plod. Kojení Na základě velmi omezených údajů získaných u lidí může být aflibercept v nízkých hladinách vylučován do mateřského mléka. Aflibercept je velká proteinová molekula a očekává se, že množství léku, které kojené dítě absorbuje, je minimální. Účinky afliberceptu na kojeného novorozence/dítě nejsou známy. Kojení během používání přípravku Afqlir se z preventivních důvodů nedoporučuje. Fertilita Výsledky ze studií na zvířatech s vysokou systémovou expozicí ukazují, že aflibercept může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou fertilitu (viz bod 5.3). Takovéto účinky se neočekávají po oční aplikaci s velmi nízkou systémovou expozicí. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Injekce přípravku Afqlir má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, a to v důsledku možného výskytu přechodných poruch zraku souvisejících buď s podáním injekce nebo s očním vyšetřením. Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud tyto poruchy zraku dostatečně neustoupí. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Celkem 3 102 pacientů představovalo bezpečnostní populaci v osmi studiích fáze III. Z těchto pacientů bylo 2 501 pacientů léčeno doporučenou dávkou 2 mg. Závažné oční nežádoucí účinky na hodnoceném oku související s injekční procedurou se vyskytly u méně než 1 z 1 900 intravitreálních injekcí afliberceptu a zahrnovaly slepotu, endoftalmitidu, odchlípení sítnice, traumatickou kataraktu, kataraktu, krvácení do sklivce, odloučení sklivce a zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.4). Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (u minimálně 5 % pacientů léčených afliberceptem) byly konjunktivální krvácení (25 %), retinální krvácení (11 %), snížení zrakové ostrosti (11 %), bolest oka (10 %), katarakta (8 %), zvýšení nitroočního tlaku (8 %), odloučení sklivce (7 %) a sklivcové vločky (7 %). Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Údaje o bezpečnosti, popsané níže, zahrnují všechny nežádoucí účinky z osmi studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV s opodstatněným předpokladem příčinné souvislosti s aplikací injekce nebo s léčivým přípravkem samotným. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence jejich výskytu za použití následující konvence: 39

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Všechny s léčbou související nežádoucí účinky hlášené u pacientů ve studiích fáze III (souhrnné údaje ze studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV) nebo během sledování po uvedení na trh Třída orgánového systému Poruchy imunitního systému

Frekvence Méně časté

Nežádoucí účinek Hypersenzitivita***

Poruchy oka

Velmi časté

Snížení zrakové ostrosti, retinální krvácení, konjunktivální krvácení, bolest oka Trhlina v pigmentovém epitelu sítnice*, odchlípení pigmentového epitelu sítnice, degenerace sítnice, krvácení do sklivce, katarakta, kortikální katarakta, nukleární katarakta, subkapsulární katarakta, eroze rohovky, abraze rohovky, zvýšení nitroočního tlaku, rozmazané vidění, sklivcové vločky, odloučení sklivce, bolest v místě aplikace injekce, pocit cizího tělesa v očích, zvýšené slzení, otok víček, krvácení v místě aplikace injekce, keratitis punctata, konjunktivální hyperemie, okulární hyperemie Endoftalmitida**, odchlípení sítnice, trhlina sítnice, iritida, uveitida, iridocyklitida, zkalení čočky, defekt korneálního epitelu, podráždění v místě injekce, abnormální pocit v oku, podráždění očního víčka, záblesk v přední komoře oční, korneální edém Slepota, traumatická katarakta, vitritida, hypopyon

Časté

Méně časté

Vzácné Není známo

* ** *** ****

Skleritida****

Stavy, o kterých je známo, že souvisí s vlhkou formou VPMD. Pozorované pouze ve studiích u vlhké formy VPMD. Endoftalmitida s pozitivním nebo negativním výsledkem kultivace. Během postmarketingového období, případy hypersenzitivity zahrnovaly vyrážku, svědění, kopřivku a izolované případy závažných anafylaktických/anafylaktoidních reakcí Z hlášení po uvedení na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků V rámci studií fáze III s vlhkou formou VPMD byla pozorována zvýšená incidence konjunktiválního krvácení u pacientů, kteří dostávali antitrombotika. Tato zvýšená incidence byla srovnatelná mezi pacienty, kteří dostávali ranibizumab či aflibercept.

Arteriální tromboembolické příhody (ATEs) jsou nežádoucí účinky potenciálně související se systémovou inhibicí VEGF. Po intravitreálním použití inhibitorů VEGF existuje teoretické riziko arteriální tromboembolické příhody, včetně mozkové příhody a infarktu myokardu. V klinických studiích s afliberceptem byla u pacientů s VPMD, DME, RVO a myopickou CNV pozorována nízká incidence arteriálních tromboembolických příhod. U všech indikací nebyl pozorován významný rozdíl mezi skupinami léčenými afliberceptem a příslušnými srovnávacími skupinami. Jako u všech terapeutických proteinů existuje u přípravku Afqlir možnost imunogenity. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích byly použity dávky až 4 mg v měsíčních intervalech a objevily se ojedinělé případy předávkování při dávce 8 mg. Předávkování společně s větším objemem injekce může vést ke zvýšení nitroočního tlaku. Proto má být v případě předávkování monitorován nitrooční tlak a je-li to podle ošetřujícího lékaře nezbytné, má být zahájena odpovídající léčba (viz bod 6.6). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika/ antineovaskularizační látky ATC kód: S01LA05 Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1. Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského. Aflibercept působí jako rozpustný falešný („decoy“) receptor, který váže VEGF-A a PlGF s vyšší afinitou než jejich přirozené receptory a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných receptorů VEGF. Přípravek Afqlir je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. Mechanismus účinku Vaskulární endoteliální růstový faktor-A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF) jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory; VEGFR-1 a VEGFR-2 nacházející se na povrchu endoteliálních buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A a je také známo, že 41

podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět. Farmakodynamické účinky Vlhká forma VPMD Vlhká forma VPMD je charakterizována patologickou choroidální neovaskularizací (CNV). Průsak krve a tekutiny z CNV může způsobit ztluštění nebo edém sítnice a/nebo subretinální/intraretinální hemoragii, které následně vedou ke ztrátě zrakové ostrosti. U pacientů léčených afliberceptem (jedna injekce měsíčně po dobu tří po sobě jdoucích měsíců s následnou jednou injekcí každé dva měsíce) se snížila centrální tloušťka sítnice [CRT] brzy po zahájení léčby a také se snížila průměrná velikost CNV léze, což odpovídalo výsledkům, které byly pozorovány u ranibizumabu v dávce 0,5 mg podávaného každý měsíc. Ve studii VIEW1 došlo k průměrnému snížení CRT při vyšetření pomocí optické koherentní tomografie (OCT) (-130 mikrometrů v 52. týdnu léčby 2 mg afliberceptu každé dva měsíce a - 129 mikrometrů v 52. týdnu léčby ranibizumabem v dávce 0,5 mg každý měsíc). V 52. týdnu došlo také ve studii VIEW2 k průměrnému snížení CRT na OCT (-149 mikrometrů ve skupinách léčených 2 mg afliberceptu podávaným každé dva měsíce a -139 mikrometrů ranibizumabem v dávce 0,5 mg podávaným každý měsíc). Snížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií. Studie ALTAIR provedená u japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMDukázala podobné výsledky jako studie VIEW s použitím 3 počátečních injekcí 2 mg afliberceptu podávaných měsíčně, dále jedné injekce podávané po dalších 2 měsících s následným pokračováním „treat and extend“ režimem s různými léčebnými intervaly (jejich 2týdenní nebo 4týdenní úprava) až do maximálního intervalu 16 týdnů podle předem stanovených kritérií. V týdnu 52 došlo k průměrnému poklesu centrální tloušťky sítnice (CRT) na OCT o -134,4 mikrometrů a -126,1 mikrometrů pro skupiny s 2týdenní, respektive 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů bez tekutiny na OCT v týdnu 52 byl 68,3% a 69,1% ve skupinách s 2týdenní, respektive se 4týdenní úpravou intervalu. V obou léčebných ramenech byl pokles CRT ve druhém roce studie ALTAIR obecně udržen. Studie ARIES byla navržená k posouzení non-inferiority 2 mg afliberceptu v dávkovacím režimu „treat and extend“ zahájeným ihned po podání 3 úvodních injekcí podávaných měsíčně a jedné další injekce podané po 2 měsících oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po 1 roce léčby. U pacientů vyžadujících dávkování častější než každých 8 týdnů alespoň jednou v průběhu studie zůstala CRT vyšší, ale průměrné snížení CRT od výchozí hodnoty po hodnotu v týdnu 104 bylo -160,4 mikrometrů, podobně jako u pacientů léčených v intervalech každých 8 týdnů nebo méně častých. Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO U CRVO a BRVO dochází k retinální ischemii, která signalizuje uvolnění VEGF, který střídavě destabilizuje těsná spojení a podporuje proliferaci endoteliálních buněk. Zvýšená tvorba VEGF souvisí s rozpadem bariéry mezi krví a sítnicí, zvýšením vaskulární permeability, edémem sítnice a komplikacemi spojenými s neovaskularizací. U pacientů léčených 6 následnými injekcemi 2 mg afliberceptu jednou měsíčně byla pozorována konzistentní, rychlá a silná morfologická odpověď (při měření zlepšení průměrné CRT). V týdnu 24 byla redukce CRT statisticky významně lepší (superior) oproti kontrole ve všech třech studiích (COPERNICUS u CRVO: -457 vs. -145 mikrometrů; GALILEO u CRVO: -449 vs. -169 mikrometrů; VIBRANT u BRVO: -280 vs. -128 mikrometrů). Tento pokles od výchozího stavu CRT byl udržen do konce každé studie, týdne 100 u studie COPERNICUS, týdne 76 u studie GALILEO a týdne 52 u studie VIBRANT.

Diabetický makulární edém Diabetický makulární edém je následek diabetické retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou cévní permeabilitou a poškozením retinálních kapilár, což může vést ke ztrátě zrakové ostrosti. U pacientů léčených afliberceptem, z nichž většina byla klasifikována jako pacienti s diabetem typu II, byla brzy po zahájení léčby pozorována rychlá a masivní morfologická odpověď (CRT, stupeň DRSS). Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od výchozího stavu do týdnu 52 pozorováno u pacientů léčených afliberceptem než v kontrolní skupině léčené laserem, -192,4 a -183,1 mikrometrů pro skupiny léčené afliberceptem 2Q8 a -66,2 a -73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. V týdnu 100 bylo udrženo snížení - 195,8 a -191,1 mikrometrů pro skupiny léčené afliberceptem 2Q8 a -85,7 a -83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny ve studiích VIVIDDME a VISTADME, v uvedeném pořadí. Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS. Skóre DRSS bylo hodnotitelné u 73,7 % pacientů ve studii VIVIDDME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTADME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS u 27,7 % a 29,1 % pacientů ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 7,5 % a 14,3 % v kontrolních skupinách. V týdnu 100 byla příslušná procenta 32,6 % a 37,1 % ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 8,2 % a 15,6 % v kontrolních skupinách. Studie VIOLET srovnávala 3 různé dávkovací režimy 2 mg afliberceptu v léčbě DME po proběhlém nejméně jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. V týdnu 52 a v týdnu 100 studie, to je ve druhém a třetím roce léčby, průměrné změny CRT byly klinicky podobné v režimu „treat and extend“ (2T&E), „pro re nata“ (2PRN) a 2Q8, což bylo -2,1; 2,2 a -18,8 mikrometrů v týdnu 52 a 2,3; -13,9 a -15,5 mikrometrů v týdnu 100. Myopická chorioideální neovaskularizace Myopická chorioideální neovaskularizace (myopická CNV) je častá příčina ztráty zraku u dospělých s patologickou myopií. Vyvíjí se v důsledku mechanismu hojení rány, které následuje po rupturách Bruchovy membrány a představuje nejnebezpečnější zrak ohrožující příhodu u patologické myopie. U pacientů léčených afliberceptem ve studii MYRROR (jedna injekce podávaná na začátku léčby s dalšími injekcemi podávanými v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění) se CRT snížila brzy po zahájení léčby ve prospěch afliberceptu v týdnu 24 (-79 mikrometrů a -4 mikrometry u skupiny léčené 2 mg afliberceptu a kontrolní skupinou, v uvedeném pořadí), a která přetrvávala do týdne 48. Navíc poklesla průměrná velikost CNV léze. Klinická účinnost a bezpečnost Vlhká forma VPMD Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s vlhkou formou VPMD (VIEW1 a VIEW2) s celkem 2412 pacienty léčenými a hodnotitelnými z hlediska účinnosti (1817 s afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 49 do 99 let s průměrným věkem 76 let. V těchto klinických hodnoceních bylo přibližně 89 % (1 616/1 817) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 63 % (1 139/1 817) ve věku 75 let nebo starších. V každé studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1:1:1 do 1 ze 4 dávkovacích režimů: 1) 2)

aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách (aflibercept 2Q8); aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4); 43

3) 4)

aflibercept podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (aflibercept 0,5Q4); ranibizumab podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (ranibizumab 0,5Q4).

Ve druhém roce studií pokračovali pacienti v léčbě na dávce, do které byli původně randomizováni, ale s upraveným plánem dávkování na základě výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů při protokolem definovaném maximálním intervalu dávkování 12 týdnů. V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů v souboru podle protokolu, u kterých byl udržen zrak, to znamená ztráta méně než 15 písmen zrakové ostrosti v týdnu 52 oproti výchozímu stavu. Ve studii VIEW1 byl zrak udržen v týdnu 52 u 95,1 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. Ve studii VIEW2 byl zrak udržen v týdnu 52 u 95,6 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. V obou studiích aflibercept prokázal, že není horší (non-inferior) a že je klinicky ekvivalentní skupině léčené ranibizumabem 0,5Q4. Podrobné výsledky kombinované analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1 níže.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti v týdnu 52 (primární analýza) a v týdnu 96; kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2B) Výsledek účinnosti

Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách)

Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg každé 4 týdny) (N = 595)

(N = 607) týden 52 týden 96 Průměrný počet injekcí od výchozího stavu. Průměrný počet injekcí od týdne 52 do 96. Podíl pacientů se ztrátou < 15 písmen oproti výchozímu stavu (PPSA)). RozdílC) (95 % CI)D) Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRSA) od výchozího stavu. Rozdíl v průměrné změně LS A) (písmena ETDRS)C) (95 % CI)D) Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen oproti výchozímu stavu. RozdílC) (95 % CI)D). A)

B)

C)

D) E) F)

7,6

11,2

týden 52

týden 96

12,3

16,5

4,1 95,33 %B)

92,42 %

0,9 % (-1,7; 3,5)F)

0,8 % (-2,3; 3,8)F)

8,40

7,62

-0,32 (-1,87; 1,23)

-0,25 (-1,98; 1,49)

30,97 %

33,44 %

-1,5 % (-6,8; 3,8)

1,8 % (-3,5; 7,1)

4,6 94,42 % B)

91,60 %

8,74

7,89

32,44 %

31,60 %

BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlepší korigovaná zraková ostrost. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA. PPS: Per Protocol Set (soubor dle protokolu) Soubor pro plnou analýzu (Full Analysis Set - FAS), metoda extrapolace posledních získaných údajů (Last Observation Carried Forward, LOCF) pro všechny analýzy kromě podílu pacientů s udrženou zrakovou ostrostí v týdnu 52, což je soubor dle protokolu (PPS). Rozdíl je hodnota ve skupině afliberceptu minus hodnota ve skupině ranibizumabu. Pozitivní hodnoty jsou ve prospěch afliberceptu. Interval spolehlivosti (Confidence Interval - CI) vypočtený normálním odhadem. Po zahájení léčby třemi dávkami po 1 měsíci. Interval spolehlivosti ležící zcela nad -10 % ukazuje non-inferioritu afliberceptu proti ranibizumabu.

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

Obrázek 1. Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 96 pro kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2.

Týdny Ranibizumab 0,5 mg Q4 týdny*

Aflibercept 2 mg Q8 týdny*

V kombinované analýze dat ze studií VIEW1 a VIEW2 prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdílů oproti ranibizumabu. Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, které odpovídaly zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). V druhém roce studií byla účinnost obecně udržena do posledního hodnocení v týdnu 96, a u 2-4 % pacientů bylo třeba podávat všechny injekce po měsíci a třetině pacientů bylo třeba podat minimálně jednu injekci v jednoměsíčním léčebném intervalu. Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích. Výsledky účinnosti u všech hodnocených podskupin (např. dle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, typu léze, velikosti léze) v každé studii a v kombinované analýze odpovídaly výsledkům u celkové populace. ALTAIR byla 96týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená studie u 247 japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD, která byla navržena k posouzení účinnosti a bezpečnosti afliberceptu po dvou různých úpravách intervalu (2týdenní a 4týdenní) „treat and extend“ režimu dávkování. Všichni pacienti dostávali měsíční dávky 2 mg afliberceptu měsíčně po dobu 3 měsíců a následovala jedna injekce po dalším 2měsíčním intervalu. V týdnu 16 byli pacienti randomizováni v poměru 1: 1 do dvou léčebných skupin: 1) aflibercept v režimu „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu a 2) aflibercept v režimu „treat and extend“ se 4týdenní úpravou intervalu. O prodloužení nebo zkrácení intervalu léčby bylo rozhodnuto na základě vizuálních a/nebo anatomických kritérií definovaných protokolem, s maximálním intervalem léčby 16 týdnů pro obě skupiny. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52. Sekundární cílové ukazatele účinnosti představovaly podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen, a podíl pacientů, kteří získali nejméně 15 písmen BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52. V týdnu 52 pacienti ve skupině s režimem „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu získali průměrně 9,0 písmen od výchozí hodnoty ve srovnání s 8,4 písmeny u pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu [LS průměrný rozdíl písmen (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Podíl pacientů, 46

kteří neztratili ≥ 15 písmen ve dvou léčebných skupinách, byl podobný (96,7% ve skupině s 2týdenní úpravou režimu a 95,9% ve skupině se 4týdenní úpravou). Podíl pacientů, kteří získali ≥ 15 písmen v týdnu 52, byl 32,5% ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 30,9% ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu). Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 42,3% ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 49,6% ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Kromě toho ve skupině se 4týdenní úpravou došlo u 40,7% pacientů k prodloužení léčebného intervalu na 16 týdnů. Při poslední návštěvě do týdne 52 mělo 56,8% pacientů ve skupině s 2týdenní a 57,8% pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo déle. Ve druhém roce studie byla účinnost obecně udržena až do posledního hodnocení v týdnu 96 včetně, a to s průměrným ziskem 7,6 písmen od výchozí hodnoty pro skupinu s 2týdenní úpravou a 6,1 písmen pro skupinu se 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 týdnů nebo déle, byl 56,9 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 60,2 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Při poslední návštěvě před týdnem 96 mělo 64,9 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 61,2 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo delším. Během druhého roku léčby pacienti ve skupině s 2týdenní a 4týdenní úpravou intervalu dostali v průměru 3,6, respektive 3,7 injekcí. Během 2letého období léčby dostali pacienti v průměru 10,4 injekcí. Oční a systémové bezpečnostní profily byly podobné těm, které byly pozorovány v pivotních studiích VIEW1 a VIEW2. ARIES byla 104týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u 269 pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD navržená k posouzení non-inferiority z hlediska účinnosti i bezpečnosti dávkovacího režimu „treat and extend“ zahájeného po 3 po sobě jdoucích měsíčních dávkách následovaných prodloužením na 2měsíční léčebný interval oproti dávkovacímu režimu treat and extend zahájenému po prvním roce léčby. Studie ARIES také posuzovala procentuální podíl pacientů, jejichž stav na základě rozhodnutí zkoušejícího vyžadoval léčbu častější než každých 8 týdnů. Z 269 pacientů 62 dostávalo častější dávkování alespoň jednou v průběhu studie. Tito pacienti zůstali ve studii a dostávali léčbu dle nejlepšího klinického úsudku zkoušejícího, ale ne častěji než každé 4 týdny a poté mohly být jejich léčebné intervaly znovu prodlouženy. Průměrný léčebný interval po rozhodnutí léčit častěji byl 6,1 týdnů. BCVA v týdnu 104 byla u pacientů vyžadujících intenzivnější léčbu alespoň jednou v průběhu studie nižší ve srovnání s pacienty, kteří toto nevyžadovali, a průměrná změna BCVA na konci studie ve srovnání s výchozí hodnotou byla +2,3 ± 15,6 písmen. Mezi pacienty léčenými častěji si jich 85,5 % udrželo vizus, tj. ztratilo méně než 15 písmen a 19,4 % získalo 15 nebo více písmen. Bezpečnostní profil pacientů léčených častěji než každých 8 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními údaji ze studií VIEW 1 a VIEW 2. Makulární edém v důsledku CRVO Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou („sham“) procedurou u pacientů s makulárním edémem v důsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO) s celkem 358 pacienty léčenými a hodnotitelnými z hlediska účinnosti (217 na afliberceptu). Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V těchto CRVO studiích bylo přibližně 52 % (112/217) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % (38/217) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď do léčby 2 mg afliberceptu podávaného každé 4 týdny (2Q4) nebo do kontrolní skupiny, která dostávala předstírané („sham“) injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí. Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze, pokud splnili předem specifikovaná kritéria pro opětovnou léčbu, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii GALILEO, kteří dále dostávali předstírané injekce (kontrola kontroly) do týdne 52. Od tohoto časového bodu byli všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria. 47

V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Sekundárním cílovým ukazatelem účinnosti byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu v obou studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizací zrakové ostrosti a CRT až do 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do týdne 52. Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.

Tabulka 3: Parametry účinnosti v týdnu 24, 52 a 76/100 (soubor pro plnou analýzu s LOCFC)) ve studiích COPERNICUS a GALILEO Parametry účinnosti 24 týdnů Aflibercept 2 mg Q4

Kontrola

(N = 114)

(N = 73)

COPERNICUS 52 týdnů Aflibercept Kontrola E) 2 mg

100 týdnů AfliberceptF) 2 mg

Kontrola

(N = 114)

(N = 73)

E,F)

24 týdnů Aflibercept 2 mg Q4

Kontrola

(N = 103)

(N = 68)

GALILEO 52 týdnů 76 týdnů Aflibercept Kontrola 2 mg

Aflibercept

Kontrola

G)

G)

2 mg (N = 114)

(N = 73)

(N = 103)

(N = 68)

(N = 68) (N = 103)

Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen od výchozího stavu

56 %

12 %

55 %

30 %

49,1 %

23,3 %

60 %

22 %

60 %

32 %

57,3 %

Vážený rozdílA,B) (95% CI)

44,8 % (33,0; 56,6)

25,9 % (11,8; 40,1)

26,7 % (13,1; 40,3)

38,3 % (24,4; 52,1)

27,9 % (13,0; 42,7)

28,0 % (13,3; 42,6)

p-hodnota Průměrná změna v BCVAC) měřená podle skóre písmen ETDRSC) od výchozího stavu (SD) Rozdíl v průměru LS A,C,D) (95% CI) p-hodnota

p < 0,0001

p = 0,0006

p = 0,0003

p < 0,0001

p = 0,0004

p = 0,0004

A) B) C)

D) E) F) G)

17,3 (12,8)

-4,0 (18,0)

16,2 (17,4)

21,7 (17,4; 26,0)

12,7 (7,7; 17,7)

p < 0,0001

p < 0,0001

3,8 (17,1)

13,0 (17,7) 11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001

1,5 (17,7)

18,0 (12,2)

3,3 (14,1)

16,9 (14,8)

14,7 (10,8; 18,7)

13,2 (8,2; 18,2)

p < 0,0001

p < 0,0001

3,8 (18,1)

13,7 (17,8) 7,6 (2,1; 13,1) p =,0070

Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 týdny minus kontrola Rozdíl a interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu upraveného na region (Amerika vs. zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs. Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorii BCVA (>20/200 a ≤20/200) BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údaje SD: Standard Deviation - Standardní odchylka LS: Least Square - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA LS průměrný rozdíl a interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s faktory léčebné skupiny, regionu (Amerika vs. zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs. Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorie BCVA (>20/200 a ≤20/200) Ve studii COPERNICUS dostávala kontrolní skupina pacientů aflibercept podle potřeby každé 4 týdny během týdne 24 až týdne 52; pacienti měli návštěvy každé 4 týdny Ve studii COPERNICUS dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každé 4 týdny od týdne 52 do týdne 96; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli mít návštěvy každé 4 týdny, podle potřeby Ve studii GALILEO dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každých 8 týdnů od týdne 52 do týdne 68; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.

29,4 %

6,2 (17,7)

Obrázek 2: Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 76/100 podle léčebné skupiny ve studiích COPERNICUS a GALILEO (soubor pro plnou analýzu) COPERNICUS

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

+17.3

+13.0

Fixní měsíční dávkování

PRN s měsíčními intervaly sledování

PRN s prodlouženými intervaly sledování

+1.5

-4.0

Týdny

GALILEO

+13.7 (písmena)

Průměrná změna zrakové ostrosti

+18.0

Fixní měsíční dávkování

PRN s měsíčními intervaly sledování

PRN s prodlouženými intervaly sledování

+6.2 +3.3

Týdny Kontrolní skupina

Aflibercept 2 mg

Ukazuje převedení kontrolní skupiny na PRN léčbu afliberceptem 2 mg

Ve studii GALILEO mělo 86,4 % (n = 89) pacientů ve skupině afliberceptu a 79,4 % (n = 54) pacientů v rameni s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. V týdnu 24 to bylo 91,8 % (n = 89) ve skupině afliberceptu a 85,5 % (n = 47) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 76 s 84,3 % (n = 75) ve skupině s afliberceptem a 84,0 % (n = 42) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou.

Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % (n = 77) pacientů ve skupině afliberceptu a 68,5 % (n = 50) pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. V týdnu 24 to bylo 87,4 % (n = 90) ve skupině afliberceptu a 58,6 % (n = 34) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 100 s 76,8 % (n = 76) ve skupině s afliberceptem a 78 % (n = 39) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Pacienti v „sham“ skupině byli způsobilí od týdne 24 nárok k léčbě afliberceptem. Příznivý účinek léčby afliberceptem na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, doby trvání CRVO) v každé studii odpovídaly obecně výsledkům u celkové populace. V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen u nejlépe korigované zrakové ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). Makulární edém v důsledku BRVO Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO (VIBRANT), který zahrnoval hemiretinální žilní okluzi. Celkem bylo léčeno a hodnoceno z hlediska účinnosti 181 pacientů (91 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 42 do 94 let s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % (53/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % (21/91) ve věku 75 let nebo starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě 2 mg afliberceptu aplikovanými každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně nebo k léčbě fotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby (kontrolní skupina léčená laserem). Pacienti v kontrolní skupině léčené laserem mohli být na počátku týdne 12 dodatečně léčeni fotokoagulací laserem (tzv. „rescue laser treatment“) s minimálním intervalem 12 týdnů. Na základě předem specifikovaných kritérií mohli pacienti ve skupině léčené laserem od týdne 24 obdržet záchrannou léčbu 2 mg afliberceptu, podávanou každé 4 týdny po dobu 3 měsíců následovanou léčbou každých 8 týdnů. Ve studii VIBRANT byl primárním cílovým parametrem poměr pacientů, kteří dosáhli hodnotu alespoň 15 písmen v BCVA v týdnu 24 ve srovnání se stavem na počátku léčby, a skupina léčená afliberceptem byla lepší (superior) než kontrolní skupina léčená laserem. Sekundární cílový parametr účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání se stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch afliberceptu. Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až do 12. měsíce. Ve skupině léčené laserem dostávalo 67 pacientů záchrannou léčbu afliberceptem na počátku týdne 24 (aktivní kontrola/2 mg afliberceptu), která vedla od týdne 24 do týdne 52 ke zlepšení zrakové ostrosti asi o 5 písmen. Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.

Tabulka 4: Parametry účinnosti v týdnu 24 a v týdnu 52 (soubor pro plnou analýzu LOCF) ve studii VIBRANT VIBRANT

Parametry účinnosti 24 týdnů

Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen oproti výchozímu stavu (%) Vážený rozdíl A,B (%) (95% CI) p-hodnota Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu (SD)

52 týdnů

Aflibercept 2mg Q4 (N = 91)

Aktivní kontrola (laser) (N = 90)

Aflibercept 2mg Q8 (N = 91) D)

Aktivní kontrola (laser)/aflibercept 2mgE) (N = 90)

52,7 %

26,7 %

57,1 %

41,1 %

26,6 % (13,0; 40,1) p=0,0003

16,2 % (2,0; 30,5) p=0,0296

17,0 (11,9)

6,9 (12,9)

17,1 (13,1)

12,2 (11,9)

Rozdíl v průměru LS A,C (95% CI) p-hodnota A) B) C)

D) E)

F)

10,5 5,2 (7,1; 14,0) (1,7; 8,7) p<0,0001 p=0,0035F) Rozdíl u 2 mg afliberceptu Q4 týdny minus kontrola laserem Rozdíl a 95% interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného na region (Severní Amerika vs. Japonsko) a výchozí kategorii BCVA (>20/200 a ≤20/200) Průměrný rozdíl LS a 95% interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou, výchozí kategorie BCVA (>20/200 a ≤20/200) a regionu (Severní Amerika vs. Japonsko) jako fixní účinky a výchozí BCVA jako kovariát Od týdne 24 byl léčebný interval ve skupině s afliberceptem prodloužen pro všechny subjekty ze 4 týdnů na 8 týdnů do týdne 48. Na počátku týdne 24 mohly subjekty ve skupině léčené laserem obdržet záchrannou léčbu afliberceptem, pokud splňovaly alespoň jedno předem specifikované kritérium zařaditelnosti. Celkem 67 subjektů v této skupině obdrželo aflibercept jako záchrannou léčbu. Fixní režim pro aflibercept jako záchrannou léčbu byl třikrát 2 mg afliberceptu každé 4 týdny následované injekcemi každých 8 týdnů. Nominální p-hodnota

Obrázek 3: Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do týdne 52 ve studii VIBRANT

+17.0

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

+17.1

+12.2 +6.9

Týdny Aflibercept 2 mg

Kontrolní skupina (laser)

Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s afliberceptem 60 % a ve skupině léčené 52

laserem 68 %. V týdnu 24 byl tento poměr 80 % a 67 %. Ve skupině s afliberceptem byl poměr pacientů s perfuzí udržován do týdne 52. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti vhodní pro záchrannou léčbu afliberceptem od týdne 24, se do týdne 52 zvýšil poměr pacientů s perfuzí na 78 %. Diabetický makulární edém Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME (VIVIDDME a VISTADME). Celkem 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 afliberceptem. Věk pacientů se pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % (268/576) pacientů přiřazených k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % (52/576) ve věku 75 let nebo starších. Většina pacientů v obou studiích měla diabetes mellitus II.typu. V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 1:1:1 do 1 ze 3 režimů dávkování: 1) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 5 úvodních měsíčních injekcích (aflibercept 2Q8), 2) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4) a 3) makulární laserová fotokoagulace (aktivní kontrola). Od 24. týdne byli pacienti, kteří splnili předem specifikovaný práh zrakové ztráty, zařaditelní do dodatečné léčby: pacienti ve skupinách léčených afliberceptem mohli dostat laserovou léčbu a pacienti v kontrolní skupině mohli dostat aflibercept. V obou studiích byla primárním cílovým ukazatelem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu v BCVA v týdnu 52, a obě skupiny afliberceptu 2Q8 a afliberceptu 2Q4 prokázaly statistickou významnost a byly lepší (superior) než kontrolní skupina. Tento přínos byl udržen a přetrvával do týdne 100. Podrobné výsledky z analýzy studií VIVIDDME a VISTADME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4 níže.

Tabulka 5: Parametry účinnosti v týdnu 52 a v týdnu 100 (soubor pro plnou analýzu s LOCF)) ve studiích VIVIDDME a VISTADME VIVIDDME

Parametry účinnosti

VISTADME

52 týdnů

100 týdnů

52 týdnů

100 týdnů

Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135)

Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136)

Aktivní kontrola (laser) (N = 132)

Aflibercept 2 mg Q8A (N = 135)

Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136)

Aktivní kontrola (laser) (N = 132)

Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151)

Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154)

Aktivní kontrola (laser) (N = 154)

Aflibercept 2 mg Q8 A (N=151)

Aflibercept 2 mg Q4 (N=154)

Aktivní kontrola (laser) (N=154)

Průměrná změna v BCVA měřená podle skóre písmen ETDRS E od výchozího stavu

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

Rozdíl v průměru LSB,C,E (97,5% CI)

9,1 (6,4; 11,8)

9,3 (6,5; 12,0)

8,2 (5,2; 11,3)

10,7 (7,6; 13,8)

10,45 (7,7; 13,2)

12,19 (9,4; 15,0)

10,1 (7,0; 13,3)

10,6 (7,1; 14,2)

Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen od výchozího stavu

33 %

32 %

31,1 %

38,2 %

31 %

42 %

33,1%

38,3 %

24 % (13,5; 34,9)

23 % (12,6; 33,9)

19 % (8,0; 29.9)

26,1 % (14,8; 37,5)

23 % (13,5; 33,1)

34 % (24,1; 44,4)

20,1 % (9,6; 30,6)

25,8 % (15,1; 36,6)

Upravený rozdíl D,C,E (97,5% CI) A B C D E

9%

12,1 %

8%

Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu (1 injekce měsíčně) Průměr minimálních čtverců (LS) a CI na základě modelu ANCOVA s výchozím měřením BCVA jako kovariátou a faktorem pro léčebnou skupinu. Kromě toho byl region (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) přidán jako faktor pro studii VIVIDDME a anamnéza infarktu myokardu a/nebo cévní mozkové příhody jako faktor pro studii VISTA DME. Rozdíl u afliberceptu minus aktivní kontrola (laser) Rozdíl s intervalem spolehlivosti (CI) a statistickým testem je vypočten pomocí Mantel-Haenszelova váženého schéma upraveného podle regionu (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) pro VIVIDDME a anamnézy IM nebo cévní mozkové příhody pro studii VISTADME BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údaje LS: Least Square Means - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA CI: Confidence Interval - Interval spolehlivosti

13,0 %

Obrázek 4: Průměrná změna BCVA podle měření skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do týdne 100 ve studiích VIVIDDME a VISTADME

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

VIVID +10.7

+11.4 +9.4

+10.5

+1.2 +0.7

Týdny VISTA Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

+12.5 +11.5 +11.1 +10.7

+0.2 +0.9

Týdny Týdny Aflibercept 2mg Q4 týdny

Aflibercept 2mg Q8 týdny

Aktivní kontrola (laser)

Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí HbA1c, výchozí zraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčba) v každé studii a v kombinované analýze obecně odpovídaly výsledkům u celkové populace. Ve studiích VIVIDDME a VISTADME dostávalo 36 (9 %) a 197 (43 %) pacientů předchozí anti-VEGF léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby (wash-out period). Léčebné účinky v podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů, kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli. Pacienti s bilaterálním onemocněním byli zařaditelní do léčby pomocí anti-VEGF na jejich druhém oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTADME dostalo 217 (70,7 %) pacientů léčených afliberceptem bilaterální injekce afliberceptu do týdne 100; ve studii VIVIDDME dostalo 97 (35,8 %) pacientů léčených afliberceptem různou anti-VEGF léčbu u jejich druhého oka. Nezávislá srovnávací studie (DRCR.net Protocol T) použila flexibilní dávkovací režim na základě striktních kritérií při měření OCT a kritérií pro opětovnou léčbu zraku. Ve skupině léčené afliberceptem (n = 224) v týdnu 52 bylo v tomto dávkovacím režimu pacientům podáno průměrně 9,2 injekcí, což bylo podobné podané množství dávek jako ve skupině afliberceptu 2Q8 ve studiích VIVIDDME a VISTADME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol T byla srovnatelná se skupinou afliberceptu 2Q8 ve studiích VIVIDDME and VISTADME. Ve studii Protocol T byl pozorován průměrný zisk 13,3 písmen, přičemž 42 % pacientů získalo 55

nejméně 15 písmen ve srovnání s výchozím stavem. Výsledky týkající se bezpečnosti ukázaly, že celková incidence očních a neočních nežádoucích účinků (včetně ATE) byla srovnatelná napříč všemi léčebnými skupinami ve všech studiích a mezi studiemi. Studie VIOLET, 100týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u pacientů s DME srovnávala 3 různé dávkovací režimy 2 mg afliberceptu v léčbě DME po proběhlém nejméně jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. Studie hodnotila non-inferioritu 2 mg afliberceptu dávkovaného podle režimu treat and extend (2T&E, kdy intervaly mezi injekcemi byly udržovány na minimu 8 týdnů a postupně prodlužovány na základě anatomických a klinických výsledků) a afliberceptu v dávce 2 mg dávkovaného dle potřeby (2PRN, kdy pacienti byli sledováni každé 4 týdny a dostávali injekci dle potřeby na základě klinických a anatomických výsledků), ve srovnání s afliberceptem v dávce 2 mg dávkovaným každých 8 týdnů (2Q8) ve druhém a třetím roce léčby. Primární ukazatel účinnosti (změna BCVA od výchozí hodnoty do 52. týdne) byl 0,5 ± 6,7 písmen ve skupině 2T&E a 1,7 ± 6,8 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,4 ± 6,7 písmen ve skupině 2Q8, ukázal statistickou non-inferioritu (p<0,0001 pro obě srovnání; rozpětí NI 4 písmena). Změny BCVA od výchozí hodnoty do týdne 100 byly konzistentní s výsledky v 52. týdnu: -0,1 ± 9,1 písmen ve skupině 2T&E a 1,8 ± 9,0 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,1 ± 7,2 písmen ve skupině 2Q8. Průměrný počet injekcí v průběhu 100 týdnů byl 12,3; 10,0 a 11,5 pro 2Q8 fix, 2T&E a 2PRN. Oční a systémový bezpečnostní profil u všech 3 léčebných skupin byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích VIVID a VISTA. Ve skupině 2T&E bylo prodloužení a zkrácení intervalů na zvážení lékaře; ve studii bylo doporučeno prodlužování o 2 týdny. Myopická chorioideální neovaskularizace Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii kontrolované „sham“ ramenem u dosud neléčených (naivních) asijských pacientů s myopickou CNV. Celkem 121 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost (90 afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 27 do 83 let s průměrným věkem 58 let. V myopické CNV studii bylo přibližně 36 % (33/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 10 % (9/91) ve věku 75 let nebo starších. Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 do léčby buď 2 mg afliberceptu intravitreálně nebo do léčby předstíranými („sham“) injekcemi podávanými jednou na začátku studie s dalšími injekcemi podávanými měsíčně v případě přetrvávání onemocnění nebo jeho rekurence do týdne 24, kdy byl hodnocen primární cílový ukazatel. V týdnu 24 byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do předstírané („sham“) léčby, zařaditelní pro podání první dávky afliberceptu. Poté byli pacienti v obou skupinách dále zařaditelní do podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu pro primární cílový ukazatel (změna BCVA) a konfirmační sekundární cílový ukazatel účinnosti (podíl pacientů, kteří získali 15 písmen v BCVA) v týdnu 24 v porovnání s výchozím stavem. Rozdíly v obou cílových ukazatelích byly udrženy do týdne 48. Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti v týdnu 24 (primární analýza) a týdnu 48 ve studii MYRROR (soubor pro plnou analýzu s LOCFA)) MYRROR 24 týdnů 48 týdnů Aflibercept Sham Aflibercept Sham/ 2 mg (N = 31) 2 mg aflibercept (N = 90) (N = 90) 2 mg (N = 31)

Výsledky účinnosti

Průměrná změna v BCVAB) měřená podle skóre písmen ETDRS od výchozího stavu (SD) B) Rozdíl v průměru LS C,D,E) (95 % CI) Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen od výchozího stavu Vážený rozdíl D,F) (95 % CI) A) B)

C)

D) E)

F)

12,1 (8,3)

-2,0 (9,7)

14,1 (10,8; 17,4) 38,9 %

13,5 (8,8)

3,9 (14,3)

9,5 (5,4; 13,7) 9,7 %

29,2 % (14,4; 44,0)

50,0 %

29,0 %

21,0 % (1,9; 40,1)

LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údaje BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: Standard Deviation - Standardní odchylka LS průměr: Least Square Means - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA CI: Confidence Interval - Interval spolehlivosti Rozdíl průměru minimálních čtverců a 95 % CI na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou a země (označení země) jako fixní účinky a výchozí BCVA jako kovariátou. Rozdíl a 95 % CI jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) schématu upraveného podle země (označení země)

Obrázek 5: Průměrný změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 48 podle léčebné skupiny pro studii MYRROR (soubor pro plnou analýzu, LOCF) MYRROR

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

+13.5 +12.1

+3.9

-2.0

Týdny Aflibercept 2 mg

Kontrolní skupina

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aflibercept u všech podskupin pediatrické populace u 57

vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Aflibercept se podává přímo do sklivce pro dosažení lokálního účinku v oku. Absorpce/distribuce Aflibercept je po intravitreálním podání pomalu absorbován z oka do krevního oběhu a je převážně pozorován v systémovém oběhu jako neaktivní, stabilní komplex s VEGF; avšak pouze „volný aflibercept“ je schopen vázat endogenní VEGF. Ve farmakokinetické podstudii u 6 pacientů s neovaskulární vlhkou formou VPMD s častým odběrem vzorků byly maximální plazmatické koncentrace volného afliberceptu (systémová Cmax) nízké, s průměrnou hodnotou přibližně 0,02 mikrogramů/ml (rozmezí 0 - 0,054) během 1 až 3 dnů po intravitreální injekci dávky 2 mg, a byly nedetekovatelné dva týdny po dávce téměř u všech pacientů. Při intravitreálním podání každé 4 týdny se Aflibercept neakumuluje v plazmě. Průměrná maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu je přibližně 50 až 500krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro inhibici biologické aktivity systémového VEGF o 50 % u zvířecích modelů, u kterých byly pozorovány změny krevního tlaku, kdy hladiny cirkulujícího volného afliberceptu dosáhly přibližně 10 mikrogramů/ml a vrátily se k výchozím hodnotám, když hladina poklesla pod přibližně 1 mikrogram/ml. Odhaduje se, že po intravitreálním podání dávky 2 mg je maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu u pacientů více než 100krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro polovinu maximální vazby na systémový VEGF (2,91 mikrogramů/ml) ve studii u zdravých dobrovolníků. Systémové farmakodynamické účinky, jako jsou změny krevního tlaku, jsou proto nepravděpodobné. Ve farmakokinetických podstudiích u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV byly průměrné Cmax volného afliberceptu v plazmě podobné hodnotám v rozmezí 0,03 až 0,05 mikrogramů/ml a individuálním hodnotám nepřesahujícím 0,14 mikrogramů/ml. Poté plazmatické koncentrace volného afliberceptu všeobecně klesly v jednom týdnu pod úroveň nebo blízko hodnotě dolního limitu kvantifikace; nedetekovatelné koncentrace byly dosaženy před dalším podáním po 4 týdnech u všech pacientů. Eliminace Protože aflibercept je léčivá látka na bázi proteinu, nebyly provedeny žádné studie hodnotící metabolismus. Volný aflibercept se váže na VEGF za tvorby stabilního a inertního komplexu. Jako u jiných velkých proteinů se očekává, že jak volný tak vázaný aflibercept budou eliminovány proteolytickým katabolismem. Porucha funkce ledvin S afliberceptem nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Farmakokinetická analýza pacientů ve studii VIEW2, z nichž 40 % mělo poruchu funkce ledvin (24 % lehkou, 15 % středně těžkou a 1 % těžkou), neodhalila po intravitreálním podání každých 4 nebo 8 týdnů žádné rozdíly s ohledem na plazmatické koncentrace aktivního léku. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s CRVO ve studii GALILEO, u pacientů s DME ve studii VIVIDDME a u pacientů s myopickou CNV ve studii MYRROR. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány pouze při systémových expozicích významně přesahujících maximální expozici u člověka po intravitreálním 58

podání zamýšlené klinické dávky, což svědčí pro malý význam pro klinické použití. Při systémové expozici přesahující maximální expozici u člověka byly pozorovány eroze a ulcerace respiračního epitelu nosních průduchů u opic léčených afliberceptem aplikovaným intravitreálně. Systémová expozice založená na Cmax a AUC pro volný aflibercept byla asi 200krát, respektive 700krát vyšší při srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg. Při dávce, kdy ještě nebylo možné pozorovat nežádoucí účinek látky (No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)), 0,5 mg/oko u opic byla systémová expozice 42krát vyšší na základě Cmax a 56krát vyšší na základě AUC. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící mutagenní nebo karcinogenní potenciál afliberceptu. Účinek afliberceptu na intrauterinní vývoj byl prokázán ve studiích embryo-fetálního vývoje u březích samic králíků při intravenózním podání (3 až 60 mg/kg) a rovněž při subkutánním podání (0,1 až 1 mg/kg). NOAEL pro matku byla 3 mg/kg nebo 1 mg/kg, v uvedeném pořadí. Vývojová NOAEL nebyla identifikována. Při dávce 0,1 mg/kg byly systémové expozice na základě Cmax a kumulativní AUC pro volný aflibercept přibližně 17krát, respektive 10krát vyšší ve srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg. Účinky na mužskou a ženskou fertilitu byly hodnoceny v rámci 6měsíční studie u opic při intravenózním podání afliberceptu v dávkách od 3 do 30 mg/kg. Chybějící nebo nepravidelná menstruace spojená se změnami hladin ženských pohlavních hormonů a změny morfologie a motility spermií byly pozorovány při všech úrovních dávek. Na základě Cmax a AUC pro volný aflibercept pozorovanými při aplikaci intravenózní dávky 3 mg/kg byly systémové expozice asi 4900krát, respektive 1500krát vyšší než expozice pozorované u člověka po dávce 2 mg aplikované intravitreálně. Všechny změny byly reverzibilní. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Polysorbát 20 (E 432) Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Dihydrát trehalózy Hydroxid sodný (na úpravu pH) Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neotevřená injekční lahvička může být uchovávána mimo chladničku při teplotě do 30 °C po dobu až 7 dní. Po otevření injekční lahvičky postupujte za dodržení aseptických podmínek. 59

Druh obalu a obsah balení

Roztok v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (elastomerová pryž) a 18 G jehlou s filtrem. Jedna injekční lahvička obsahuje plnicí objem nejméně 0,100 ml. Velikost balení: 1 injekční lahvička + 1 jehla s filtrem. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvička je pouze na jednorázové použití u jednoho oka. Injekční lahvička obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před podáním zlikvidován. Návod k použití injekční lahvičky: Uchovávání a kontrola Přípravek Afqlir uchovávejte v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C; chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Před použitím může být neotevřená injekční lahvička přípravku Afqlir uchovávána při teplotě do 30 °C po dobu až 7 dní. Po otevření injekční lahvičky postupujte za dodržení aseptických podmínek. Přípravek Afqlir je čirý a bezbarvý až mírně hnědožlutý roztok.

Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny cizorodé částice, zda není zakalený a/nebo nejsou přítomny změny zabarvení, případně změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, přípravek Afqlir zlikvidujte. Nepoužívejte, jsou-li obal, injekční lahvička a/nebo další dodané zdravotnické prostředky poškozené nebo po datu použitelnosti. Příprava a podání Každá injekční lahvička může být použita pouze pro léčbu jednoho oka. K přípravě a intravitreální injekci jsou zapotřebí následující zdravotnické prostředky na jedno použití:

• 5µm tupá jehla s filtrem (18 G x 1 ½ palce), sterilní, dodávaná s injekční lahvičkou,
• injekční stříkačka o objemu 1 ml s dávkovací značkou 0,05 ml, sterilní,
• injekční jehla 30 G x ½ palce, sterilní. Při provádění následujících přípravných kroků dodržujte aseptické podmínky. Procedura podání

Sejměte ochranné plastové víčko z injekční lahvičky.

Očistěte horní část injekční lahvičky ubrouskem napuštěným alkoholem.

Nasaďte jehlu 18 G x 1 ½ palce s filtrem o velikosti 5 mikronů na sterilní injekční stříkačku Luer lock.

Zasuňte jehlu s filtrem do středu zátky injekční lahvičky tak, aby byla jehla zasunuta do injekční lahvičky celá a hrotem se dotýkala dna nebo okraje dna injekční lahvičky. Za použití aseptické techniky natáhněte celý obsah injekční lahvičky s přípravkem Afqlir do injekční stříkačky a držte přitom injekční lahvičku ve svislé poloze mírně nakloněnou pro usnadnění úplného nasátí. Abyste zabránil(a) natáhnutí vzduchu, zajistěte, aby byl zkosený hrot jehly s filtrem ponořen v tekutině. Během plnění injekční stříkačky udržujte injekční lahvičku nakloněnou tak, aby byl zkosený hrot jehly ponořený v tekutině. Ujistěte se, že píst injekční stříkačky je při vyprazdňování injekční lahvičky vytažen dostatečně daleko tak, aby jehla s filtrem byla úplně vyprázdněna. Sejměte jehlu s filtrem z injekční stříkačky a jehlu s filtrem správně zlikvidujte. Poznámky: Jehla s filtrem není určena pro aplikaci do sklivce. Nasaďte injekční jehlu 30 G x ½ palce k injekční stříkačce pevným otáčením injekční jehly na Luer lock hrot injekční stříkačky. Opatrně odstraňte kryt jehly jeho vytažením v přímém směru.

Držte injekční stříkačku s jehlou směřující nahoru, zkontrolujte, zda nejsou v injekční stříkačce bubliny. Pokud jsou v ní bubliny, jemně na injekční stříkačku poklepejte prstem, dokud se bubliny nedostanou nahoru.

Chcete-li odstranit všechny bubliny a vytlačit přebytečné léčivo, pomalu stlačte píst tak, aby se jeho hrot zarovnal se značkou, která na injekční stříkačce označuje 0,05 ml. 0,05 ml

Poznámka: Injekci aplikujte ihned po přípravě.

Pomalu injikujte, dokud pryžová zátka nedosáhne dna injekční stříkačky, abyste podal(a) objem 0,05 ml. Ověřte podání celé dávky zkontrolováním, zda pryžová zátka dosáhla dna válce injekční stříkačky. Injekční lahvička je určena pouze pro jedno použití. Extrakce více dávek z jednotlivé injekční lahvičky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Rakousko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1867/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. listopadu 2024 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.