Zynyz 500 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ZYNYZ 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička s 20 ml koncentrátu obsahuje 500 mg retifanlimabu. Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg retifanlimabu. Retifanlimab je imunoglobulin G4 (IgG4), humanizovaná monoklonální protilátka proti proteinu 1 programované buněčné smrti (PD-1) produkovaná v suspenzní kultuře ovariálních buněk křečíka čínského (CHO) rekombinantní technologií DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok s pH 5,1 a osmolalitou mezi 275 a 355 mosm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Dlaždicobuněčný karcinom análního kanálu (SCAC) ZYNYZ je indikován v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem k léčbě první linie u dospělých pacientů s metastazujícím nebo neoperabilním lokálně rekurentním dlaždicobuněčným karcinomem análního kanálu (SCAC). Karcinom z Merkelových buněk (MCC) ZYNYZ je indikován jako monoterapie k léčbě první linie u dospělých pacientů s metastazujícím nebo rekurentním lokálně pokročilým karcinomem z Merkelových buněk (MCC), u kterého nelze provést kurativní chirurgický zákrok ani radioterapii. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčbu má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi v léčbě nádorových onemocnění. Dávkování Dlaždicobuněčný karcinom análního kanálu (SCAC) Doporučená dávka je 500 mg retifanlimabu každé 4 týdny, podávaná jako intravenózní infuze po dobu 30 minut, v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem v 6 cyklech, následovaná retifanlimabem v dávce 500 mg v monoterapii každé 4 týdny ve všech následujících cyklech. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, a to nejvýše po dobu 1 roku.
Informace o dávkování a způsobu podání karboplatiny a paklitaxelu, včetně doporučeného postupu při léčbě pacientů, jsou uvedeny v příslušných Souhrnech údajů o přípravku (SmPC). Karcinom z Merkelových buněk (MCC) Doporučená dávka je 500 mg retifanlimabu každé 4 týdny, podávaná jako intravenózní infuze po dobu 30 minut. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, a to nejvýše po dobu 2 let. Úpravy dávky Zvýšení nebo snížení dávky retifanlimabu není indikováno. Doporučené úpravy dávky ke zvládnutí imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1 (viz také body 4.4 a 4.8). Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku ZYNYZ Závažnosta
Nežádoucí účinek
Pneumonitida Kolitida
Hepatitida bez nádorového postižení jater NEBO zvýšený celkový bilirubin
Hepatitida s nádorovým postižením jater NEBO zvýšený celkový bilirubin
Endokrinopatie
- adrenální insuficience
- hypotyreóza
- hypertyreóza
- diabetes mellitus 1. typu
- hyperglykemie
- hypofyzitida
Stupeň 2 Stupeň 3 nebo 4 Stupeň 2 nebo 3 Rekurentní stupeň 3, nebo stupeň 4 Stupeň 3 s AST nebo ALT vyšší než 3násobek, ale ne vyšší než 8násobek ULN NEBO Zvýšení TB na více než 1,5násobek až 3násobek ULN Stupeň 4 se zvýšením AST nebo ALT na více než 8násobek ULN NEBO TB vyšší než 3násobek ULN Stupeň 3 s AST nebo ALT vyšší než 5násobek až do 10násobku ULN NEBO TB vyšší než 1,5násobek, ale ne vyšší než 3násobek ULN Stupeň 4 se zvýšením AST nebo ALT na více než 10násobek ULN NEBO TB vyšší než 3násobek ULN Adrenální insuficience stupně 2
Adrenální insuficience stupně 3 nebo 4
Úprava dávky Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1. Trvale vysadit. Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1. Trvale vysadit. Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1. Trvale vysadit, nedojde-li do 12 týdnů od nasazení steroidů ke zmírnění příznaků nebo nelze-li do 12 týdnů od nasazení steroidů snížit dávku prednisonu na méně než 10 mg/den (nebo ekvivalent). Trvale vysadit. Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1. Trvale vysadit, nedojde-li do 12 týdnů od nasazení steroidů ke zmírnění příznaků nebo nelze-li do 12 týdnů od nasazení steroidů snížit dávku prednisonu na méně než 10 mg/den (nebo ekvivalent). Trvale vysadit. Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1 nebo nebudou jinak klinicky stabilní. Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1. Trvale vysadit, nedojde-li do 12 týdnů od nasazení steroidů ke zmírnění příznaků nebo nelze-li do 12 týdnů od nasazení steroidů snížit dávku prednisonu na méně než 10 mg/den (nebo ekvivalent).
Nežádoucí účinek
Závažnosta Hypotyreóza stupně 3 nebo 4 Hypertyreóza stupně 3 nebo 4 Diabetes mellitus 1. typu stupně 3 nebo 4 (nebo hyperglykemie)
Hypofyzitida stupně 2 (asymptomatická)
Hypofyzitida stupně 2 (symptomatická, např. bolesti hlavy, poruchy zraku)
Hypofyzitida stupně 3 nebo 4 (symptomatická)
Zvýšení kreatininu v krvi stupně 2 Nefritida s dysfunkcí ledvin
Zvýšení kreatininu v krvi stupně 3 nebo 4 Stupeň 3 nebo podezření na SJS nebo podezření na TEN
Kožní reakce
Myokarditida
Přetrvávající stupeň 2 (≥ 2 týdny) Stupeň 4 nebo potvrzený SJS nebo potvrzená TEN Potvrzený stupeň 2, 3 nebo 4
Úprava dávky Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1 nebo nebudou jinak klinicky stabilní. Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1 nebo nebudou jinak klinicky stabilní. Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1 nebo nebudou jinak klinicky stabilní. Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1. Lze obnovit po stabilizaci hormonální substituční léčbou. Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1. Lze obnovit po stabilizaci hormonální substituční léčbou, je-li indikována, a ukončení snižování dávky steroidů. Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1. Trvale vysadit, nedojde-li do 12 týdnů od nasazení steroidů ke zmírnění příznaků nebo nelze-li do 12 týdnů od nasazení steroidů snížit dávku prednisonu na méně než 10 mg/den (nebo ekvivalent). Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1. Trvale vysadit.b Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1. Trvale vysadit. Trvale vysadit.
Nežádoucí účinek Další imunitně zprostředkované nežádoucí účinky (včetně myozitidy, encefalitidy, demyelinizační neuropatie, Guillainova-Barrého syndromu, sarkoidózy, autoimunitní hemolytické anémie, pankreatitidy, uveitidy, diabetické ketoacidózy, artralgie) Přetrvávající imunitně zprostředkované nežádoucí účinky stupně 2 nebo 3 (kromě endokrinopatií)
Závažnosta Stupeň 3
Stupeň 4
Úprava dávky Přerušit, dokud se nežádoucí účinky nezmírní na stupně 0-1.
Trvale vysadit.
Stupeň 2 nebo 3 (≥ 12 týdnů po poslední dávce) Rekurentní stupeň 3 nebo stupeň 4 Rekurentní pneumonitida stupně 2 Stupeň 1
Stupeň 2
Trvale vysadit.
Přerušit nebo zpomalit rychlost infuze. První výskyt: Přerušit infuzi, a pokud příznaky do 1 hodiny vymizí, obnovit při 50 % původní rychlosti. Následné výskyty po doporučené profylaxi: trvale vysadit. Trvale vysadit.
Reakce související s infuzí
Při rychlé odpovědi na symptomatickou léčbu a /nebo na krátké přerušení infuze není nutné retifanlimab trvale vysadit. Stupeň 4 Trvale vysadit. AST = aspartátaminotransferáza; ALT = alaninaminotransferáza; ULN = horní hranice normálních hodnot; TB = celkový bilirubin; SJS = Stevensův-Johnsonův syndrom; TEN = toxická epidermální nekrolýza. a Toxicita klasifikována podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky podle Národního ústavu pro výzkum rakoviny v USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), verze 5. b Trvale vysadit pouze v případě, že se retifanlimab přímo podílí na renální toxicitě. Stupeň 3
Karta pacienta Všichni lékaři předepisující přípravek ZYNYZ mají být obeznámeni s kartou pacienta, na které je vysvětleno, co má pacient dělat, objeví-li se u něj jakékoli příznaky imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků, a informovat o této kartě pacienta. Karta pacienta bude poskytnuta každému pacientovi léčenému retifanlimabem. Zvláštní populace Starší osoby U pacientů starších 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) není k dispozici dostatek údajů a u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu nejsou k dispozici žádné údaje, takže nelze provést žádné doporučení ohledně dávkování (viz bod 5.2).
5. Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater není k dispozici dostatek údajů a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje, takže nelze provést žádné doporučení ohledně dávkování (viz bod 5.2). Pediatrická populace Použití retifanlimabu u dětí a dospívajících mladších 18 let s dlaždicobuněčným karcinomem análního kanálu a karcinomem z Merkelových buněk není relevantní. Způsob podání Přípravek ZYNYZ je určen k intravenóznímu podání. Musí být naředěn a podáván intravenózní infuzí po dobu 30 minut. Přípravek ZYNYZ se nesmí podávat jako intravenózní injekce nebo bolus. Přípravek ZYNYZ je nutné podávat pouze intravenózní linkou obsahující sterilní, nepyrogenní, 0,2mikrometrový až 5mikrometrový in-line nebo přídavný filtr z polyethersulfonu s nízkou vazbou na proteiny, polyvinylidenfluoridu nebo acetátu celulózy nebo 15mikrometrový síťový in-line nebo přídavný filtr. Stejnou infuzní linkou se nemají souběžně podávat jiné léčivé přípravky. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky U pacientů léčených retifanlimabem se mohou objevit imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které mohou být závažné nebo fatální. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky se mohou objevit v jakémkoli orgánu nebo tkáni a mohou postihnout více než jeden tělesný systém současně. Přestože se imunitně zprostředkované nežádoucí účinky obvykle vyskytují během léčby, příznaky se mohou projevit také po ukončení léčby. Významné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky uvedené v této části nezahrnují všechny možné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky. Pro zajištění bezpečného použití retifanlimabu je nezbytná včasná identifikace a zvládnutí imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků. Na začátku léčby je třeba provést krevní testy, včetně jaterních testů a testů funkce štítné žlázy, a pravidelně je opakovat během léčby. V případě podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky je třeba zajistit jejich odpovídající posouzení, včetně odborné konzultace, pro potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Na základě závažnosti nežádoucího účinku se má léčba retifanlimabem přerušit nebo trvale vysadit a mají se podat kortikosteroidy (1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentního přípravku) nebo jiná vhodná léčba. Po zlepšení na stupeň ≤ 1 se má zahájit snižování dávky kortikosteroidů a pokračovat v něm po dobu nejméně 1 měsíce (viz tabulka 1). U pacientů s preexistujícím autoimunitním onemocněním (autoimmune disease, AID) údaje z observačních studií naznačují, že riziko imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků po léčbě inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce může být zvýšené v porovnání s rizikem u pacientů bez
6. preexistujícího AID. Kromě toho docházelo častěji ke vzplanutí základních AID, většina z nich byla
ale mírná a zvládnutelná. Údaje specifické pro retifanlimab nejsou však dostatečné. Imunitně zprostředkovaná pneumonitida U pacientů léčených retifanlimabem byla hlášena imunitně zprostředkovaná pneumonitida (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky pneumonitidy. Podezření na pneumonitidu je třeba potvrdit rentgenovým snímkem a vyloučit jiné příčiny. Pneumonitida má být řešena úpravami léčby retifanlimabem a kortikosteroidy (viz tabulka 1). Imunitně zprostředkovaná kolitida U pacientů léčených retifanlimabem byla hlášena imunitně zprostředkovaná kolitida (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky kolitidy a řešit je úpravami léčby retifanlimabem, antidiarrhoiky a kortikosteroidy (viz tabulka 1). Imunitně zprostředkovaná hepatitida U pacientů léčených retifanlimabem byla hlášena imunitně zprostředkovaná hepatitida (viz bod 4.8). Před zahájením léčby a pravidelně během léčby je třeba u pacientů sledovat abnormální jaterní testy podle indikace na základě klinického vyhodnocení a řešit je úpravami léčby retifanlimabem a kortikosteroidy (viz tabulka 1). V případě hepatitidy stupně 1 se má monitorování jaterních testů zvýšit na dvakrát týdně, dokud se jaterní testy nevrátí k výchozímu stavu. Imunitně zprostředkované endokrinopatie U pacientů léčených retifanlimabem byly hlášeny imunitně zprostředkované endokrinopatie včetně hypotyreózy, hypertyreózy, adrenální insuficience, hypofyzitidy a diabetické ketoacidózy (viz bod 4.8). Před zahájením léčby a pravidelně během léčby je třeba u pacientů sledovat abnormální testy funkce štítné žlázy a kortizol podle indikace na základě příznaků a/nebo poklesu tyreostimulačního hormonu. Hypotyreóza a hypertyreóza U pacientů léčených retifanlimabem byly hlášeny imunitně zprostředkovaná hypotyreóza a hypertyreóza (včetně tyreoiditidy). Imunitně zprostředkovaná hypotyreóza a hypertyreóza (včetně tyreoiditidy) se má řešit úpravami léčby retifanlimabem, jak je doporučeno v tabulce 1. Hypofyzitida U pacientů léčených retifanlimabem byla pozorována imunitně zprostředkovaná hypofyzitida (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky hypofyzitidy a řešit je úpravami léčby retifanlimabem, kortikosteroidy a hormonální substituční terapií podle klinické indikace (viz tabulka 1). Adrenální insuficience U pacientů léčených retifanlimabem byla hlášena imunitně zprostředkovaná adrenální insuficience. U pacientů je třeba sledovat klinické známky a příznaky adrenální insuficience a řešit je kortikosteroidy a hormonální substituční terapií podle klinické indikace (viz tabulka 1). Diabetes mellitus 1. typu U pacientů léčených inhibitory PD-1 byl pozorován imunitně zprostředkovaný diabetes mellitus 1. typu (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat hyperglykemii a známky a příznaky onemocnění diabetes mellitus podle indikace na základě klinického vyhodnocení a řešit je perorálními antidiabetiky nebo inzulinem a úpravami léčby retifanlimabem (viz tabulka 1). Imunitně zprostředkovaná nefritida U pacientů léčených retifanlimabem byla hlášena imunitně zprostředkovaná nefritida (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat změny funkce ledvin a řešit je úpravami léčby retifanlimabem a kortikosteroidy (viz bod 4.2).
7. Imunitně zprostředkované kožní reakce
U pacientů léčených retifanlimabem byly hlášeny imunitně zprostředkované kožní reakce, jako je toxická epidermální nekrolýza (viz bod 4.8). U pacientů léčených inhibitory PD-1 byly hlášeny případy Stevensova-Johnsonova syndromu. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky kožních reakcí. Imunitně zprostředkované kožní reakce mají být řešeny tak, jak je doporučeno v tabulce 1. Při zvažování použití retifanlimabu u pacienta, u kterého se dříve vyskytly závažné nebo život ohrožující kožní nežádoucí účinky při předchozí léčbě jinými inhibitory kontrolních bodů, je třeba postupovat s opatrností. Další imunitně zprostředkované nežádoucí účinky U pacientů léčených retifanlimabem v klinických studiích byly hlášeny klinicky významné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky včetně uveitidy, artritidy, myozitidy, demyelinizační polyneuropatie (např. Guillainův-Barrého syndrom), pankreatitidy, myokarditidy, cholangitidy a stomatitidy (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků a řešit je úpravami léčby retifanlimabem, jak je popsáno v bodě 4.2. Reakce související s infuzí Stejně jako jiné terapeutické proteiny může i retifanlimab způsobit reakce související s infuzí, z nichž některé mohou být závažné. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky reakcí souvisejících s infuzí. Na základě závažnosti reakce a odpovědi na léčbu je třeba léčbu retifanlimabem přerušit nebo zpomalit rychlost infuze nebo léčbu trvale ukončit (viz bod 4.2). U pacientů, u kterých se dříve vyskytly klinicky významné reakce na infuze terapeutických proteinů, je třeba zvážit premedikaci antipyretiky a/nebo antihistaminiky (viz bod 4.8). Hematologie Souběžné podávání retifanlimabu s karboplatinou a paklitaxelem zvyšovalo riziko a závažnost neutropenie. Doporučuje se časté hematologické sledování a dodržování pokynů pro léčbu neutropenie. Nežádoucí účinky související s transplantací Rejekce transplantovaného solidního orgánu U pacientů léčených inhibitory PD-1 byla při postmarketingovém sledování hlášena rejekce transplantovaného solidního orgánu. Léčba retifanlimabem může riziko rejekce transplantovaného solidního orgánu zvýšit. U těchto pacientů je třeba zvážit přínos léčby retifanlimabem oproti riziku možné rejekce orgánu. Komplikace alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) U pacientů, kteří před zahájením léčby protilátkami blokujícími receptor PD-1/PD-L1 nebo po ní podstoupili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk, se mohou vyskytnout fatální a jiné závažné komplikace. Ke komplikacím souvisejícím s transplantací patří hyperakutní reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), akutní GvHD, chronická GvHD, venookluzivní jaterní nemoc po přípravném režimu se sníženou intenzitou a febrilní syndrom vyžadující podání steroidů (bez identifikované příčiny infekce). Tyto komplikace se mohou objevit navzdory intervenční terapii mezi blokádou PD-1/PD-L1 a alogenní HSCT. U pacientů je třeba pečlivě sledovat známky komplikací souvisejících s transplantací a v případě potřeby okamžitě zasáhnout. Je třeba zvážit přínos oproti rizikům léčby protilátkou blokující receptor PD-1/PD-L1 před nebo po alogenní HSCT. Pacienti vyloučení z klinického programu Z klinického programu byli vyloučeni pacienti s následujícím stavem: výchozí skóre výkonnosti podle skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2; symptomatické metastázy v centrálním nervovém systému; předchozí imunoterapie nebo autoimunitní onemocnění, které vyžadovaly systémovou terapii imunosupresivy; další malignity v anamnéze v posledních 3 letech; orgánová
8. transplantace nebo aktivní infekční hepatitida. Vyloučeni byli rovněž pacienti s nekontrolovanou
infekcí HIV (počet CD4+ < 300 buněk/μl, detekovatelná virová nálož nebo pacienti neléčení vysoce aktivní antiretrovirovou terapií). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5.
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
S retifanlimabem nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie lékových interakcí. Vzhledem k tomu, že retifanlimab je odstraňován z oběhu prostřednictvím katabolismu, neočekávají se žádné metabolické lékové interakce. Před zahájením léčby retifanlimabem je třeba se vyhnout použití systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv s výjimkou fyziologických dávek systémových kortikosteroidů (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního přípravku), a to z důvodu jejich možného narušení farmakodynamické aktivity a účinnosti retifanlimabu. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva lze však použít po zahájení léčby retifanlimabem k léčbě imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků(viz body 4.2 a 4.4). Nepředpokládá se, že by retifanlimab byl ovlivňován nebo naopak způsoboval lékové interakce zahrnující lékové transportéry nebo enzymy CYP. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce Ženy ve fertilním věku mají během léčby retifanlimabem a ještě nejméně 4 měsíce po poslední dávce retifanlimabu používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání retifanlimabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s retifanlimabem provedeny. Studie na zvířatech prokázaly, že inhibice dráhy PD-1/PD-L1 může vést ke zvýšenému riziku imunitně zprostředkované rejekce vyvíjejícího se plodu, což vede k úmrtí plodu. Retifanlimab proto může na základě mechanismu účinku způsobit poškození plodu, jeli podáván těhotné ženě. Je známo, že lidské imunoglobuliny IgG4 procházejí placentou; retifanlimab má tedy potenciál přenosu z matky na vyvíjející se plod. Podávání přípravku ZYNYZ se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 5.3). Kojení Není známo, zda se retifanlimab vylučuje do lidského mateřského mléka. Informace o vylučování retifanlimabu do mateřského mléka u zvířat nejsou dostatečné. Je známo, že lidské IgG se během prvních několika dní po narození vylučují do mateřského mléka a brzy poté se jejich koncentrace značně sníží; proto riziko pro kojené děti během tohoto krátkého období nelze vyloučit. Na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda v tomto konkrétním období ukončit/přerušit podávání retifanlimabu nebo přerušit kojení. Poté lze retifanlimab používat v období kojení, je-li to klinicky nutné. Fertilita Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o možných účincích retifanlimabu na fertilitu. Reprodukční studie na zvířatech hodnotící vliv retifanlimabu na fertilitu nebyly provedeny.
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek ZYNYZ má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům, jako je únava (viz bod 4.8), je třeba pacienty poučit, aby při řízení nebo obsluze strojů byli opatrní, dokud si nebudou jisti, že retifanlimab na ně nemá nepříznivý vliv. 4.8
Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu U retifanlimabu se vyskytly imunitně zprostředkované nežádoucí účinky. Většina z nich, včetně závažných reakcí, ustoupila po zahájení vhodné léčby nebo vysazení retifanlimabu (viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže). Bezpečnost retifanlimabu v monoterapii byla hodnocena u 452 pacientů s pokročilými solidními malignitami, kterým byla podávána doporučená dávka 500 mg každé 4 týdny, včetně 107 pacientů s metastazujícím nebo rekurentním lokálně pokročilým MCC. Medián doby trvání léčby byl 5,4 měsíců (rozmezí 1 den–27 měsíců). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava (35,4 %), vyrážka (18,8 %), průjem (18,6 %), anémie (16,2 %), pruritus (15,9 %), artralgie (13,3 %), zácpa (13,3 %), nauzea (13,3 %), pyrexie (13,1 %) a snížená chuť k jídlu (12,6 %). Nežádoucí účinky byly závažné u 11,7 % pacientů, přičemž většina závažných nežádoucích účinků byly imunitně zprostředkované nežádoucí účinky. U 8 % pacientů byl přípravek ZYNYZ z důvodu nežádoucích účinků, z nichž většina byla imunitně zprostředkovaných, trvale vysazen. Bezpečnost retifanlimabu v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem byla hodnocena u 154 pacientů s metastazujícím nebo neoperabilním lokálně rekurentním SCAC. Medián doby trvání léčby byl 7,4 měsíců (rozmezí 1 den–14,6 měsíců). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly neutropenie (70,1 %), pruritus (24 %), vyrážka (23,4 %), lymfopenie (14,3 %), hypotyreóza (14,3 %) a zvýšená alaninaminotransferáza (10,4 %). Nežádoucí účinky byly závažné u 13,6 % pacientů, přičemž většina závažných nežádoucích účinků byly imunitně zprostředkované nežádoucí účinky. U 5,8 % pacientů byl přípravek ZYNYZ z důvodu nežádoucích účinků, z nichž většina byla imunitně zprostředkovaných, trvale vysazen. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené v souboru údajů u pacientů léčených přípravkem ZYNYZ v monoterapii (n = 452) a v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem (n = 154) jsou uvedeny v tabulce 2. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti. Četnosti nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesajícího výskytu.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů léčených retifanlimabem Retifanlimab v monoterapii (n = 452) Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému
Četnost všech stupňů Velmi časté anémiea
Četnost stupňů 3-4
Endokrinní poruchy
Časté hypotyreóza hypertyreóza
Méně časté adrenální insuficience hypofyzitida diabetes mellitus 1. typue
Méně časté adrenální insuficience tyreoiditidad hypofyzitida diabetes mellitus 1. typue
Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému
Časté anémiea
Retifanlimab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem (n = 154) Četnost všech Četnost stupňů 3-4 stupňů Velmi časté Velmi časté lymfopenieb neutropeniec c neutropenie Časté lymfopenieb Velmi časté hypotyreóza Časté adrenální insuficience hypertyreóza hypofyzitida hyperglykemie Méně časté autoimunitní tyreoiditida sekundární nedostatečnost kůry nadledvin
Časté adrenální insuficience Méně časté hypotyreóza hypertyreóza sekundární nedostatečnost kůry nadledvin
Velmi časté snížená chuť k jídlu
Méně časté snížená chuť k jídlu
Časté hyponatremie
Časté hyponatremie
Časté parestezie
Méně časté polyneuropatief radikulopatie
Velmi časté periferní senzorická neuropatie
Časté periferní senzomotorická neuropatie
Méně časté polyneuropatief radikulopatie obrna hlasivek
Časté periferní motorická neuropatie periferní senzomotorická neuropatie
Poruchy oka
Méně časté uveitidag keratitida
Méně časté uveitidag
Srdeční poruchy
Méně časté perikarditida myokarditida
Méně časté myokarditida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté pneumonitidah
Méně časté pneumonitidah
Retifanlimab v monoterapii (n = 452) Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem nauzea zácpa
Méně časté průjem pankreatitida kolitidai
Časté kolitidai
Retifanlimab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem (n = 154) Velmi časté Časté kolitidaj kolitidaj Časté stomatitida
Méně časté pankreatitida Méně časté hepatitidak hepatocelulární poškození cholangitida hyperbilirubinemie
Časté hepatitidal
Časté hepatitidal
Méně časté imunitně zprostředkovaná cholangitida
Méně časté imunitně zprostředkovaná cholangitida
Velmi časté vyrážkam pruritus
Časté vyrážkam
Velmi časté pruritus vyrážkan
Časté vyrážkan
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté artralgie
Méně časté artralgie artritidao myozitida eozinofilní fasciitida
Poruchy ledvin a močových cest
Časté akutní poškození ledvin renální selhání
Poruchy jater a žlučových cest
Časté hepatocelulární poškození hepatitidak Méně časté hyperbilirubinemie cholangitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté artritidao myozitida eozinofilní fasciitida polymyalgia rheumatica
Méně časté tubulointersticiální nefritida Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté únavap pyrexie
Méně časté pruritus
Časté artritida
Méně časté akutní poškození ledvin tubulointersticiální nefritida
Časté únavap Méně časté pyrexie
Velmi časté astenie
Časté astenie
Retifanlimab v monoterapii (n = 452) Vyšetření
Časté zvýšené aminotransferázyq zvýšený kreatinin v krvi zvýšená amyláza zvýšená lipáza zvýšený bilirubin v krvi zvýšený tyreostimulační hormon v krvi
Časté zvýšené aminotransferázyq Méně časté zvýšený bilirubin v krvi zvýšená lipáza zvýšený kreatinin v krvi zvýšená amyláza
Méně časté snížený tyreostimulační hormon v krvi Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté reakce související s infuzír
Méně časté reakce související s infuzír
Retifanlimab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem (n = 154) Velmi časté Časté zvýšená zvýšená alaninaminotransfer alaninaminotransfer áza áza zvýšená Časté aspartátaminotransf zvýšená eráza aspartátaminotransf zvýšená lipáza eráza zvýšená lipáza Méně časté zvýšený kreatinin zvýšený kreatinin v krvi v krvi zvýšená amyláza zvýšená amyláza
Časté reakce související s infuzí
Méně časté reakce související s infuzí
a
Zahrnuje anémii, anémii z nedostatku železa, anémii u maligních onemocnění a deficit vitamínu B12. Zahrnuje lymfopenii a snížený počet lymfocytů. c Zahrnuje neutropenii a snížený počet neutrofilů. d Zahrnuje tyreoiditidu a autoimunitní tyreoiditidu. e Zahrnuje diabetickou ketoacidózu. f Zahrnuje polyneuropatii a demyelinizační polyneuropatii. g Zahrnuje uveitidu a iritidu. h Zahrnuje pneumonitidu, intersticiální plicní onemocnění, organizující se pneumonii a plicní infiltraci. i Zahrnuje kolitidu a imunitně zprostředkovanou enterokolitidu. j Zahrnuje kolitidu, imunitně zprostředkovanou enterokolitidu a imunitně zprostředkovaný průjem. k Zahrnuje hepatitidu a autoimunitní hepatitidu. l Zahrnuje hepatitidu a imunitně zprostředkovanou hepatitidu. m Zahrnuje vyrážku, makulopapulózní vyrážku, erytematózní vyrážku, svědící vyrážku, dermatitidu, psoriázu, makulózní vyrážku, papulózní vyrážku, lichenoidní keratózu, pustulózní vyrážku, bulózní dermatitidu, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, toxickou epidermální nekrolýzu a toxický kožní výsev. n Zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku a svědící vyrážku. o Zahrnuje artritidu a polyartritidu p Zahrnuje astenii a únavu q Zahrnuje zvýšené aminotransferzy, zvýšení alaninaminotransferázy a zvýšení aspartátaminotransferázy r Zahrnuje lékovou hypersenzitivitu a reakci související s infuzí b
Popis vybraných nežádoucích účinků Vybrané nežádoucí účinky popsané níže vycházejí z údajů o bezpečnosti retifanlimabu v monoterapii, získaných v souhrnné populaci 452 pacientů s pokročilými solidními malignitami, u níž byla sledována bezpečnost, včetně pacientů s metastazujícím nebo rekurentním lokálně pokročilým MCC a z údajů o bezpečnosti retifanlimabu v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem u 154 pacientů s metastazujícím nebo neoperabilním lokálně rekurentním SCAC. Pokyny ke zvládání těchto nežádoucích účinků jsou popsány v bodě 4.2. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky (viz bod 4.4) Imunitně zprostředkovaná pneumonitida Imunitně zprostředkovaná pneumonitida se vyskytla u 3,1 % pacientů léčených retifanlimabem v monoterapii, což zahrnuje 1,3 % pacientů se stupněm 2, 0,9 % pacientů se stupněm 3 a 0,2 % pacientů se stupněm 5. Medián doby do nástupu pneumonitidy činil 100 dnů (rozmezí 43–673 dnů). Pneumonitida vedla k přerušení léčby retifanlimabem u 0,2 % pacientů. 71,4 % pacientů 13
s pneumonitidou dostávalo systémové kortikosteroidy. Pneumonitida odezněla u 78,6 % pacientů, přičemž medián doby do odeznění byl 37 dnů (rozmezí 9–104 dnů). Imunitně zprostředkovaná kolitida Imunitně zprostředkovaná kolitida se vyskytla u 2,7 % pacientů léčených retifanlimabem v monoterapii, což zahrnuje 1,1 % pacientů se stupněm 2, 0,4 % pacientů se stupněm 3 a 0,2 % pacientů se stupněm 4. Medián doby do nástupu kolitidy činil 165,5 dnů (rozmezí 11–749 dnů). Kolitida vedla k ukončení léčby retifanlimabem u 0,9 % pacientů. 75 % pacientů s kolitidou dostávalo systémové kortikosteroidy a 8,3 % pacientů s kolitidou dostávalo jiné imunosupresivum (infliximab). Kolitida odezněla u 66,7 % pacientů, přičemž medián doby do odeznění byl 83,5 dnů (rozmezí 15– 675 dnů). U pacientů se SCAC léčených retifanlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem se imunitně zprostředkovaná kolitida vyskytla u 10,4 % pacientů, což zahrnuje 3,2 % pacientů se stupněm 2, 2,6 % pacientů se stupněm 3 a 0,6 % pacientů se stupněm 4. Medián doby do nástupu kolitidy činil 83,5 dnů (rozmezí 3–271 dnů). Kolitida vedla k ukončení léčby retifanlimabem u 1,3 % pacientů. 93,8 % pacientů s kolitidou dostávalo systémové kortikosteroidy a 6,3 % pacientů s kolitidou dostávalo jiné imunosupresivum (infliximab). Kolitida odezněla u 93,8 % pacientů, přičemž medián doby do odeznění byl 27 dnů (rozmezí 1–102 dnů). Imunitně zprostředkovaná nefritida Imunitně zprostředkovaná nefritida se vyskytla u 2 % pacientů léčených retifanlimabem v monoterapii, což zahrnuje 0,4 % pacientů se stupněm 2, 1,1 % pacientů se stupněm 3 a 0,4 % pacientů se stupněm 4. Medián doby do nástupu nefritidy činil 176 dnů (rozmezí 15–515 dnů). Nefritida vedla k ukončení léčby retifanlimabem u 1,1 % pacientů. 66,7 % pacientů s nefritidou dostávalo systémové kortikosteroidy. Nefritida odezněla u 44,4 % pacientů, přičemž medián doby do odeznění byl 22,5 dnů (rozmezí 9–136 dnů). Imunitně zprostředkované endokrinopatie Hypotyreóza se vyskytla u 10,2 % pacientů léčených retifanlimabem v monoterapii, což zahrnuje 4,9 % pacientů se stupněm 2. Medián doby do nástupu hypotyreózy činil 88 dnů (rozmezí 1–505 dnů). Žádná z těchto příhod nevedla k ukončení léčby retifanlimabem. Hypotyreóza odezněla u 32,6 % pacientů, přičemž medián doby do odeznění byl 56 dnů (rozmezí 2–224 dnů). U pacientů se SCAC léčených retifanlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem se hypotyreóza vyskytla u 14,3 % pacientů, což zahrnuje 9,1 % pacientů se stupněm 2 a 0,6 % pacientů se stupněm 4. Medián doby do nástupu hypotyreózy činil 138,5 dnů (rozmezí 55–390 dnů). Hypotyreóza vedla k ukončení léčby retifanlimabem u 1 pacienta. Hypotyreóza odezněla u 27,3 % pacientů, přičemž medián doby do odeznění byl 114 dnů (rozmezí 57–212 dnů). Hypertyreóza se vyskytla u 5,8 % pacientů léčených retifanlimabem v monoterapii, což zahrnuje 2,7 % pacientů se stupněm 2. Medián doby do nástupu hypertyreózy činil 55,5 dnů (rozmezí 8– 575 dnů). Žádná z těchto příhod nevedla k ukončení léčby retifanlimabem. Hypertyreóza odezněla u 61,5 % pacientů, přičemž medián doby do odeznění byl 74 dnů (rozmezí 15–295 dnů). U pacientů se SCAC léčených retifanlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem se hypertyreóza vyskytla u 8,4 % pacientů, což zahrnuje 3,2 % pacientů se stupněm 2 a 0,6 % pacientů se stupněm 3. Medián doby do nástupu hypertyreózy činil 82 dnů (rozmezí 8–278 dnů). Žádná z těchto příhod nevedla k ukončení léčby retifanlimabem. Hypertyreóza odezněla u 76,9 % pacientů, přičemž medián doby do odeznění byl 29 dnů (rozmezí 8–130 dnů). Hypofyzitida se vyskytla u 0,7n% pacientů léčených retifanlimabem v monoterapii, což zahrnuje 0,4 % pacientů se stupněm 2 a 0,2 % pacientů se stupněm 3. Medián doby do nástupu hypofyzitidy činil 308 dnů (rozmezí 266–377 dnů). Hypofyzitida vedla k ukončení léčby retifanlimabem u 0,2 % pacientů. Hypofyzitida odezněla u 33,3 % pacientů, přičemž doba do odeznění byla 6 dnů.
U pacientů se SCAC léčených retifanlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem se hypofyzitida vyskytla u 2 pacientů, (1,3 %, oba stupeň 2). Medián doby do nástupu hypofyzitidy činil 192 dnů (rozmezí 90–294 dnů). Žádná z těchto příhod nevedla k ukončení léčby retifanlimabem. Hypofyzitida odezněla u 1 ze 2 pacientů, přičemž doba do odeznění byla 8 dnů. Adrenální insuficience se vyskytla u 0,9 % pacientů léčených retifanlimabem v monoterapii, což zahrnuje 0,4 % pacientů se stupněm 2 a 0,4 % pacientů se stupněm 3. Medián doby do nástupu adrenální insuficience činil 220,5 dnů (rozmezí 146–275 dnů). Žádná z těchto příhod nevedla k ukončení léčby retifanlimabem. Adrenální insuficience odezněla u 25 % pacientů, přičemž doba do odeznění byla 12 dnů. U pacientů se SCAC léčených retifanlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem se adrenální insuficience vyskytla u 5,8 % pacientů, což zahrnuje 1,9 % pacientů se stupněm 2 a 1,9 % pacientů se stupněm 3. Medián doby do nástupu adrenální insuficience činil 197 dnů (rozmezí 63– 302 dnů). Jedna příhoda vedla k ukončení léčby retifanlimabem. Adrenální insuficience odezněla u 44,4 % pacientů, přičemž doba do odeznění byla 13,5 dnů. Diabetes mellitus 1. typu, který se projevuje jako diabetická ketoacidóza (stupeň 3), se vyskytl u 0,2 % pacientů léčených retifanlimabem v monoterapii. Doba do nástupu diabetické ketoacidózy činila 284 dní. Příhoda nevedla k přerušení léčby retifanlimabem a odzněla během 6 dnů. Imunitně zprostředkovaná hepatitida Imunitně zprostředkovaná hepatitida se vyskytla u 3,5 % pacientů léčených retifanlimabem v monoterapii, což zahrnuje 0,9 % pacientů se stupněm 2, 2,4 % pacientů se stupněm 3 a 0,2 % pacientů se stupněm 4. Medián doby do nástupu hepatitidy činil 70,5 dnů (rozmezí 8–580 dnů). Hepatitida vedla k ukončení léčby retifanlimabem u 1,5 % pacientů. 81,3 % pacientů s hepatitidou dostávalo systémové kortikosteroidy a 6,3 % pacientů s kolitidou dostávalo jiné imunosupresivum (mofetil-mykofenolát). Hepatitida odezněla u 56,3 % pacientů, přičemž medián doby do odeznění byl 22 dnů (rozmezí 6–104 dnů). U pacientů se SCAC léčených retifanlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem se imunitně zprostředkovaná hepatitida vyskytla u 2 pacientů, (1,3 %, oba stupeň 3). Medián doby do nástupu hepatitidy činil 195,5 dnů (rozmezí 140–251 dnů). Hepatitida vedla k ukončení léčby retifanlimabem u 1 pacienta. Oba pacienti s hepatitidou dostávali systémové kortikosteroidy a jiná imunosupresiva (mofetil-mykofenolát). Hepatitida odezněla u obou pacientů, přičemž medián doby do odeznění byl 58,5 dnů (rozmezí 57–60 dnů). Imunitně zprostředkované kožní reakce Imunitně zprostředkované kožní reakce se vyskytly u 9,5 % pacientů léčených retifanlimabem v monoterapii, což zahrnuje 8 % pacientů se stupněm 2, 1,1 % pacientů se stupněm 3 a 0,2 % pacientů se stupněm 4. Medián doby do nástupu kožních reakcí činil 86 dnů (rozmezí 2–589 dnů). Kožní reakce vedly k ukončení léčby retifanlimabem u 0,7 % pacientů. 32,6 % pacientů s kožními reakcemi dostávalo systémové kortikosteroidy. Kožní reakce odezněly u 72,1 % pacientů, přičemž medián doby do odeznění byl 37 dnů (rozmezí 3–470 dnů). U pacientů se SCAC léčených retifanlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem se imunitně zprostředkované kožní reakce vyskytly u 11,7 % pacientů, což zahrnuje 9,7 % pacientů se stupněm 2 a 1,9 % pacientů se stupněm 3. Medián doby do nástupu kožních reakcí činil 46,5 dnů (rozmezí 2– 443 dnů). Kožní reakce vedly k ukončení léčby retifanlimabem u 2 pacientů. 33,3 % pacientů s kožními reakcemi dostávalo systémové kortikosteroidy. Kožní reakce odezněly u 72,2 % pacientů, přičemž medián doby do odeznění byl 22 dnů (rozmezí 5–385 dnů). Reakce související s infuzí Reakce související s infuzí se vyskytly u 6,2 % pacientů léčených retifanlimabem v monoterapii, což zahrnuje 2,2 % pacientů se stupněm 2 a 0,4 % pacientů se stupněm 3. Reakce související s infuzí vedly k ukončení léčby retifanlimabem u 0,4 % pacientů. 15
U pacientů se SCAC léčených retifanlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem se reakce související s infuzí vyskytly u 9,7 % pacientů, což zahrnuje 1,9 % pacientů se stupněm 3. Žádná reakce související s infuzí nevedla k ukončení léčby retifanlimabem. Laboratorní abnormality U pacientů se SCAC léčených retifanlimabem v kombinaci s chemoterapií činil podíl pacientů, u nichž došlo ke změně z výchozí hodnoty na laboratorní abnormalitu stupně 3 nebo 4, která se vyskytla u > 3 % pacientů, 42,8 % v případě snížených lymfocytů, 52 % v případě snížených neutrofilů, 4,5 % v případě lipázy, 3,9 % v případě alaninaminotransferázy a 3,9 % v případě aspartátaminotransferázy. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
V případě předávkování je třeba pacienty pečlivě sledovat s ohledem na známky nebo příznaky nežádoucích účinků a zahájit vhodnou symptomatickou léčbu. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory PD-1/PD-L1 (protein 1 programované buněčné smrti/ligand proteinu 1). ATC kód: L01FF10 Mechanismus účinku Retifanlimab je monoklonální protilátka proti imunoglobulinu G4 (IgG4), která se váže na receptor programované smrti 1 (PD-1) a blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2. Spojení PD-1 s jeho ligandy PD-L1 a PD-L2, které jsou exprimovány antigen prezentujícími buňkami a mohou být exprimovány nádorovými buňkami a /nebo jinými buňkami v nádorovém mikroprostředí, vede k inhibici funkce T-buněk, jako je proliferace, sekrece cytokinů a cytotoxická aktivita. Retifanlimab se váže na receptor PD-1, blokuje interakci s jeho ligandy PD-L1 a PD L2 a zesiluje aktivitu T-buněk. Farmakodynamické účinky Imunogenita Vzácně byly detekovány protilátky proti léku (ADA). Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. Klinická účinnost a bezpečnost Dlaždicobuněčný karcinom análního kanálu (SCAC) Účinnost a bezpečnost retifanlimabu v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem byly hodnoceny ve studii POD1UM-303/InterAACT-2, randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii fáze III, do které byli zařazeni pacienti s metastazujícím nebo neoperabilním lokálně rekurentním SCAC dosud neléčení chemoterapií. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem, který vyžadoval imunosupresi, těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin, klinicky významným srdečním onemocněním, orgánovou transplantací v anamnéze nebo výkonnostním skóre podle skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) ≥ 2 nebo s prokázaným intersticiálním plicním procesem nebo aktivní neinfekční pneumonitidou byli pro studii nezpůsobilí. Pacienti, kterým dosud nebyla podávána systémová léčba s výjimkou radiosenzibilizační léčby nebo neoadjuvantní či adjuvantní léčby ukončené > 6 měsíců před vstupem do studie, byli způsobilí, jakož i pacienti, kteří byli HIV-pozitivní, pokud měli nedetekovatelnou virovou nálož, počet CD4+ ≥ 200 buněk/mikrolitr 16
a dostávali antiretrovirovou terapii. Do studie nebyli zařazeni pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu přípravky cílenými na PD-(L)1. Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 (< 1 % versus ≥ 1 %), regionu a rozsahu onemocnění (lokálně rekurentní versus metastazující). Pacienti byli randomizováni (v poměru 1:1) k léčbě buď:
retifanlimabem v dávce 500 mg intravenózně každé 4 týdny v den 1, karboplatinou v cílové AUC 5 mg/ml v den 1 a paklitaxelem v dávce 80 mg/m2 ve dnech 1, 8 a 15, v 6 cyklech, po nichž následoval retifanlimab v dávce 500 mg intravenózně každé 4 týdny, nebo
placebem intravenózně každé 4 týdny v den 1, karboplatinou v cílové AUC 5 mg/ml v den 1 a paklitaxelem v dávce 80 mg/m2 ve dnech 1, 8 a 15, v 6 cyklech, po nichž následovalo placebo 500 mg intravenózně každé 4 týdny. Léčba retifanlimabem pokračovala až do progrese onemocnění, vzniku nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání informovaného souhlasu, a to nejvýše po dobu 12 měsíců. Stanovení odpovědi nádoru na léčbu bylo prováděno každých 8 týdnů po celou dobu léčby. Pacienti, kterým bylo podáváno placebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem a u nichž došlo ke zdokumentované progresi onemocnění (ověřené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením [BICR]), měli možnost přejít v období zkřížené léčby (crossover) na monoterapii retifanlimabem v dávce 500 mg. Medián věku 308 zařazených pacientů činil 62 let (rozmezí 29–86 let), přičemž 31 pacientů (10,1 %) bylo starších 75 let; 27,9 % pacientů byli muži, 87,3 % pacientů byli běloši a stav výkonnosti podle ECOG byl 0 (54,5 %) nebo 1 (45,1 %). U sedmdesáti jednoho procenta pacientů bylo hlášeno, že v minulosti podstoupili radioterapii a 34,7 pacientů podstoupilo operaci. Čtyři procenta pacientů byla HIV-pozitivní. Osmdesát tři procent pacientů mělo při zahájení léčby metastazující onemocnění. Exprese PD-L1 ≥ 1 % byla přítomna u 91 % nádorů. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené BICR podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 a klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (OS). Mezi další sekundární cílové parametry účinnosti patřila míra objektivní odpovědi (ORR) a doba trvání odpovědi (DOR). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 a na obrázku 1 a obrázku 2.
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studii POD1UM-303/InterAACT-2 u pacientů s metastazujícím nebo neoperabilním lokálně rekurentním SCAC
Cílový parametr
ZYNYZ v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem
Placebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem
(n = 154)
(n = 154)
92 (59,7)
110 (71,4)
9,3 (7,5; 11,3)
7,4 (7,1; 7,7)
Přežití bez progrese
a,b
Příhody, n (%) Medián v měsících (95% CI) Poměr rizik (95 % CI)
0,63 (0,47; 0,84)
hodnota pc Celkové přežití
0,0013 d
Úmrtí, n (%) Medián v měsících (95% CI) Poměr rizik (95 % CI)
78 (50,6)
94 (61,0)
32,8 (25,7; 44,5)
22,2 (15,7; 27,2)
0,75 (0,55; 1,01)
Míra objektivní odpovědi
a
Míra objektivní odpovědi (95% CI)
55,8 % (47,6; 63,8)
44,2 % (36,2; 52,4)
CI = interval spolehlivosti. a Na základě primární analýzy. b Medián doby následného sledování přežití bez progrese: ZYNYZ v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem = 7,6 měsíců (rozmezí 0–33,9 měsíců); placebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem = 7,1 měsíců (rozmezí 0– 27,4 měsíců). c Oboustranná hodnota p vychází ze stratifikovaného log-rank testu. d Na základě konečné analýzy; OS nedosáhlo předem stanovené prahové hodnoty statistické významnosti.
Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese (PFS) ve studii POD1UM303/InterAACT-2 (konečná analýza) 1.0
Léčba ZYNYZ + karboplatina + paklitaxel Placebo + karboplatina + paklitaxel
Pravděpodobnost přežití bez progrese
+ cenzorováno 0
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Doba od randomizace (měsíce)
Počet rizikových pacientů ZYNYZ+ karboplatina+ 154 139 117 103 75 paklitaxel PIacebo+ karboplatina+ 154 128 100 84 54 paklitaxel
Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (OS) ve studii POD1UM303/InterAACT-2 (konečná analýza) 1.0
Léčba ZYNYZ + karboplatina + paklitaxel Placebo + karboplatina + paklitaxel
Pravděpodobnost přežití bez progrese
+ cenzorováno 0
Doba od randomizace (měsíce) ZYNYZ+ karboplatina+ paklitaxel PIacebo+ karboplatina+ paklitaxel
Počet rizikových pacientů 154
Karcinom z Merkelových buněk (MCC) Účinnost a bezpečnost retifanlimabu byla hodnocena ve studii POD1UM-201, otevřené, jednoramenné, multiregionální studii, do které byli zařazeni pacienti s metastazujícím nebo rekurentním lokálně pokročilým MCC, kterým k léčbě jejich pokročilého onemocnění dosud nebyla podávána systémová léčba. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem, který vyžadoval imunosupresi, těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin, klinicky významným srdečním onemocněním, orgánovou transplantací v anamnéze nebo výkonnostním skóre podle skupiny ECOG PS ≥ 2 byli pro studii nezpůsobilí. Pacienti, kteří byli HIV pozitivní, měli nedetekovatelnou virovou nálož, počet CD4+ ≥ 300 buněk/mikrolitr a dostávali antiretrovirovou terapii, byli způsobilí. Pacienti dostávali retifanlimab v dávce 500 mg každé 4 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, a to po dobu maximálně 2 let. Hodnocení účinnosti bylo v prvním roce léčby prováděno každých 8 týdnů a poté každých 12 týdnů. Hlavní parametr hodnocení účinnosti míry potvrzené objektivní odpovědi a doba trvání odpovědi byly hodnoceny nezávislou ústřední hodnotící komisí podle kritérií RECIST v1.1. Všechny probíhající odpovědi byly sledovány po dobu minimálně 12 měsíců. Účinnost byla analyzována celkem u 101 pacientů. Medián věku zařazených pacientů činil 71,1 let (rozmezí 38–90 let), přičemž 39 pacientů (39 %) bylo starších 75 let; 67,3 % pacientů byli muži, všichni až na jednoho pacienta byli běloši a stav výkonnosti podle skupiny Eastern Cooperative Oncology Group byl 0 (73,3 %) nebo 1 (26,7 %). U 37 % pacientů bylo hlášeno, že v minulosti podstoupili radioterapii, a 68,3 % pacientů podstoupilo operaci. Devadesát procent pacientů mělo metastazující onemocnění. Jeden pacient byl HIV pozitivní. Většina testovaných vzorků nádorů (72,3 %) byla pozitivní na polyomavirus Merkelových buněk (MCPyV). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 4. Medián doby trvání léčby byl 10,3 měsíců (rozmezí 1 den
- 24,8 měsíců). 20
Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii POD1UM-201 u pacientů s metastazujícím nebo rekurentním lokálně pokročilým MCC ZYNYZ (n = 101)
Cílový parametr Míra objektivní odpovědia Míra objektivní odpovědi (95% CI)
53,5 % (43,3; 63,5)
Úplná odpověď
16,8 %
Částečná odpověď
36,6 %
Doba trvání odpovědi Medián v měsících (95% CI)
25,3 (14,2; NE)
Minimum, maximum (měsíce)
1,1; 38,7+
CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; + označuje průběžnou odpověď. Medián doby následného sledování: 17,6 měsíců (rozmezí 1,1–38,7 měsíců).
Účinnost a stav PD-L1/MCPyV Klinická aktivita byla pozorována bez ohledu na stav PD-L1 nebo MCPyV. V tabulce 5 je uveden souhrn objektivní míry odpovědi na základě exprese PD-L1 v nádoru a stavu MCPyV u pacientů s MCC dosud neléčených chemoterapií s výsledky centrálních biomarkerů ve studii POD1UM-201. Tabulka 5: Míry objektivní odpovědi na základě exprese PD-L1 v nádoru a stavu MCPyV
Exprese PD-L1a při ukončení sběru dat ≥ 1 % pozitivní (n = 83) negativní nebo chybějící (n = 18) Stav MCPyV pozitivní (n = 73) negativní, nejasný nebo chybějící (n = 28)
ZYNYZ Míry objektivní odpovědi (95% CI) n = 101 57,8 % (46,5; 68,6) 33,3 % (13,3; 59,0) 52,1 % (40; 63,9) 57,1 % (37,2; 75,5)
MCPyV = polyomavirus Merkelových buněk. a Exprese PD-L1 byla stanovena pomocí IHC s použitím interpretace dle kombinovaného pozitivního skóre (Combined Positive Score, CPS)
Starší populace Dlaždicobuněčný karcinom análního kanálu (SCAC) Ze 154 pacientů léčených retifanlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem ve studii POD1UM-303/InterAACT-2 v populaci, v níž byla sledována účinnost, bylo 37,7 % (58/154) pacientů starších 65 let a 9,1 % (14/154) pacientů starších 75 let. Mezi staršími a mladšími pacienty léčenými retifanlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti. Karcinom z Merkelových buněk (MCC) Ze 101 pacientů léčených retifanlimabem ve studii POD1UM-201 v populaci, v níž byla sledována účinnost, bylo 76,2 % (77/101) pacientů starších 65 let a 38,6 % (39/101) pacientů starších 75 let. Míra objektivní odpovědi v těchto věkových skupinách byla 55,8 % (95% CI: 44,1; 67,2), resp. 48,7 % (95% CI: 32,4; 65,2).
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ZYNYZ u všech podskupin pediatrické populace při léčbě MCC a SCAC. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika (PK) retifanlimabu byla charakterizována pomocí populační farmakokinetické analýzy, přičemž údaje o koncentraci byly získány od 788 pacientů s různými druhy nádorového onemocnění, kterým byl podáván retifanlimab v dávkách 1, 3, 10 mg/kg každé 2 týdny, 375 mg každé 3 týdny nebo 3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg a 750 mg každé 4 týdny. Hodnota AUC byla ve studovaném rozmezí dávky úměrná dávce. Geometrický průměr (CV %) hodnot Cmax a AUC v ustáleném stavu u doporučené dávky 500 mg každé 4 týdny činil 197 mg/l (25,4 %) a 2 270 den*mg/l (35,1 %). Distribuce Geometrická průměrná hodnota (CV %) distribučního objemu v ustáleném stavu je 6 l (19,8 %). Biotransformace Metabolická cesta retifanlimabu nebyla charakterizována. Předpokládá se, že retifanlimab je katabolizován procesy degradace proteinů. Eliminace Geometrický průměr (CV %) clearance retifanlimabu po první dávce činil 0,301 l/den (38,3 %) a v průběhu času se snížil o 22,9 %, což vedlo ke clearance v rovnovážném stavu 0,232 l/den (35,7 %). Při doporučené dávce 500 mg každé 4 týdny je poločas 15,6 dní (31,5 %) po první dávce, resp. 19,8 dní (29,9 %) v ustáleném stavu. Zvláštní populace pacientů Nepředpokládá se, že na farmakokinetiku retifanlimabu mají klinicky významné účinky následující faktory: věk (rozmezí 18 až 94 let), tělesná hmotnost (33 až 133 kg), pohlaví, rasa nebo nádorová zátěž. Porucha funkce ledvin V populačních farmakokinetických analýzách byl hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na clearance retifanlimabu u pacientů s lehkou (n = 354) nebo středně těžkou (n = 151) poruchou funkce ledvin (eGFR mezi 89 a 30 ml/min/1,73 m2; n = 505) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 263). V clearance retifanlimabu nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je k dispozici jen omezené množství údajů (n = 4, nejnižší eGFR 26,0 ml/min/1,73 m2). Retifanlimab nebyl hodnocen u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu. Porucha funkce jater V populačních farmakokinetických analýzách byl hodnocen vliv poruchy funkce jater na clearance retifanlimabu u pacientů s lehkou (n = 93; TB > ULN až 1,5 ULN nebo AST > ULN) poruchou funkce jater ve srovnání s pacienty s normální (n = 692; TB a AST ≤ ULN) funkcí jater. V clearance retifanlimabu nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (n = 1; TB mezi 1,5- a 3,0násobkem ULN a jakákoli hodnota AST) je k dispozici jen omezené množství údajů. Retifanlimab nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (TB mezi 3,0- a 10násobkem ULN a jakákoli hodnota AST). 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích u opic prováděných po dobu až 13 týdnů při expozicích dostatečně převyšujících klinickou expozici při doporučené dávce 500 mg retifanlimabu každé 4 týdny nebyla pozorována žádná toxikologicky významná zjištění.
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily potenciál retifanlimabu z hlediska kancerogenity nebo genotoxicity. Reprodukční studie na zvířatech a studie vývojové toxicity nebyly s retifanlimabem provedeny. Jednou z centrálních funkcí dráhy PD-1/PD-L1 je zachovat těhotenství udržováním imunitní tolerance matky vůči plodu. U myších modelů březosti bylo prokázáno, že blokáda signalizace PD-L1 narušuje toleranci k plodu a vede ke zvýšení ztráty plodu; proto potenciální rizika podávání retifanlimabu během těhotenství zahrnují zvýšenou míru potratů nebo porodů mrtvého plodu. Jak je uvedeno v literatuře, v souvislosti s blokádou signalizace PD-1/PD-L1 nebyly zjištěny žádné malformace u potomků těchto zvířat, nicméně u knockoutovaných myší se vyskytly imunitně zprostředkované poruchy PD-1 a PD-L1. Na základě mechanismu účinku může expozice plodu retifanlimabu zvýšit riziko vzniku imunitně zprostředkovaných poruch nebo změny normální imunitní odpovědi. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Trihydrát natrium-acetátu (k úpravě pH) (E 262) Ledová kyselina octová (E 260) Sacharóza Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci 6.2
Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky a/nebo diluenty s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Stejnou infuzní linkou se nemají souběžně podávat jiné léčivé přípravky. 6.3
Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička 2 roky Po naředění Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C a 8 hodin při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Druh obalu a obsah balení
Skleněná injekční lahvička třídy I uzavřená chlorbutylovou pryžovou zátkou s povrchovou úpravou FluroTec, hliníkovým uzávěrem a plastovým odtrhovacím víčkem obsahující 20 ml koncentrátu. Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Příprava a podání
- Parenterální léčivé přípravky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice a zda nedošlo ke změně barvy. Retifanlimab je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok bez viditelných částic. Pokud je roztok zakalený, zbarvený nebo pozorujete viditelné částice, injekční lahvičku zlikvidujte.
- Netřepejte injekční lahvičkou.
- Odeberte z injekční lahvičky 20 ml (500 mg) koncentrátu retifanlimabu a přeneste ho do intravenózního infuzního vaku obsahujícího injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekční roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), čímž připravíte zředěný roztok s konečnou koncentrací mezi 1,4 mg/ml a 10 mg/ml. Použijte infuzní vaky z polyvinylchloridu (PVC) a dioktyl-ftalátu (DEHP), polyolefinového kopolymeru, polyolefinu s polyamidem nebo kopolymeru ethylenu a vinyl-acetátu.
- Naředěný roztok promíchejte opatrným převrácením. Infuzním vakem netřepejte.
- Z mikrobiologického hlediska má být naředěný roztok použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána:
- po dobu 8 hodin při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C) (včetně doby trvání infuze). NEBO
- po dobu 24 hodin v chladničce (2 °C až 8 °C). Pokud je naředěný roztok uchováván v chladničce, nechte ho před podáním dosáhnout pokojové teploty. Po vyjmutí z chladničky musí být naředěný roztok podán během 4 hodin (včetně doby trvání infuze). Chraňte před mrazem.
- Pokud je naředěný roztok zabarven nebo obsahuje cizí částice jiné než stopové množství průsvitných až bílých částic, zlikvidujte jej.
- Roztok retifanlimabu podávejte intravenózní infuzí po dobu 30 minut pomocí sterilního, nepyrogenního, 0,2 mikrometrů až 5 mikrometrů in-line nebo přídavného filtru z polyethersulfonu s nízkou vazbou na proteiny, polyvinylidenfluoridu nebo acetátu celulózy nebo 15 mikrometrového sítového in-line nebo přídavného filtru.
- Stejnou infuzní linkou nepodávejte jiné léčivé přípravky. Likvidace
- Retifanlimab je určen pouze k jednorázovému použití; nepoužitou část, která zůstala v injekční lahvičce, zlikvidujte.
- Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nizozemsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/24/1800/001 24
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. dubna 2024
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.