Zynlonta 10 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zynlonta 10 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička prášku pro koncentrát pro infuzní roztok obsahuje 10 mg lonkastuximabu tesirinu. Po rekonstituci obsahuje jeden ml 5 mg lonkastuximabu tesirinu. Lonkastuximab tesirin je konjugát protilátky proti CD19 a alkylačního činidla, který se skládá z humanizované monoklonální protilátky IgG1 kappa získané z ovariálních buněk křečíka čínského rekombinantní DNA technologií a konjugované prostřednictvím proteázou štěpitelného valin-alanin linkeru s SG3199, dimerem pyrrolobenzodiazepinu (PBD), který je cytotoxickým alkylačním činidlem. SG3199 připojený k linkeru je označován jako SG3249 neboli tesirin. Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička přípravku Zynlonta obsahuje 0,4 mg (0,2 mg/ml) polysorbátu 20. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek, který má vzhled koláče.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek Zynlonta jako monoterapie je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabovaným nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) a Bbuněčným lymfomem s vysokým stupněm malignity (HGBL, high-grade B-cell lymphoma) po dvou nebo více systémových terapiích. 4.2
Dávkování a způsob podání
Přípravek Zynlonta smí být podáván pouze pod dohledem zdravotnického pracovníka se zkušenostmi s diagnózou a léčbou pacientů s maligními nádory. Dávkování Doporučené dávkování přípravku Zynlonta je 0,15 mg/kg každých 21 dnů po dobu 2 cyklů a následně 0,075 mg/kg každých 21 dnů v následných cyklech do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Premedikace dexamethasonem Pokud není kontraindikován, dexamethason v dávce 4 mg se podává perorálně nebo intravenózně dvakrát denně po dobu 3 dnů, počínaje dnem předcházejícím podání přípravku Zynlonta, k zmírnění toxicit souvisejících s pyrrolobenzodiazepinem (PBD). Pokud podávání dexamethasonu není zahájeno den před podáním přípravku Zynlonta, je třeba dexamethason začít podávat perorálně nebo intravenózně podávat nejméně 2 hodiny před podáním přípravku Zynlonta. Opožděné nebo vynechané dávky Pokud je naplánovaná dávka přípravku Zynlonta vynechána, je třeba ji podat co nejdříve a rozpis dávkování upravit tak, aby byl zachován 21denní rozestup mezi dávkami. Úprava dávkování Informace o úpravě dávkování při hematologických a nehematologických nežádoucích účincích (viz bod 4.8) naleznete v tabulce 1 níže. Tabulka 1: Úprava dávkování přípravku Zynlonta při hematologických a nehematologických nežádoucích účincích Nežádoucí účinky Závažnost Hematologické nežádoucí účinky Absolutní počet Neutropenie (viz bod 4.8) neutrofilů nižší než 1 × 109/l Trombocytopenie (viz bod 4.8)
Počet trombocytů nižší než 50 000/µl
Nehematologické nežádoucí účinky Edém nebo efuze (viz bod 4.8)
Stupeň 2 nebo vyšší
Další nežádoucí účinky (viz bod 4.8)
Stupeň 3 nebo vyšší
Úprava dávkování Přípravek Zynlonta vysaďte, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu 1 × 109/l nebo vyšší. Přípravek Zynlonta vysaďte, dokud se počet trombocytů nevrátí na hodnotu 50 000/µl nebo vyšší. Přípravek Zynlonta vysaďte, dokud se toxicita nesníží na stupeň 1 nebo nižší. Přípravek Zynlonta vysaďte, dokud se toxicita nesníží na stupeň 1 nebo nižší.
Pokud je podání dávky vzhledem k toxicitě související s přípravkem Zynlonta opožděno o více než 3 týdny, je třeba následné dávky o 50 % snížit. Pokud je kvůli toxicitě nutné snížit dávkování po druhé dávce 0,15 mg/kg (cyklus 2), pacient v cyklu 3 dostane dávku 0,075 mg/kg. Pokud se toxicita vyskytne znovu po dvojím snížení dávkování po nežádoucím účinku, je třeba zvážit trvalé vysazení přípravku Zynlonta. Starší pacienti U starších pacientů (≥ 65 let) není nutná úprava dávkování přípravku Zynlonta (viz bod 5.1). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování přípravku Zynlonta (viz bod 5.2). Nebyly provedeny studie přípravku Zynlonta u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 15 až 29 ml/min). Účinek těžké poruchy funkce ledvin a terminálního stadia onemocnění ledvin, bez hemodialýzy nebo s hemodialýzou, na farmakokinetiku lonkastuximabu tesirinu není znám. U těchto pacientů může být při podávání lonkastuximabu tesirinu vhodné dodatečné monitorování nežádoucích účinků. U SG3199 vykazují data shromážděná ze zvířecího modelu (potkan) minimální vylučování ledvinami. Nejsou dostupné žádné klinické údaje.
Porucha funkce jater Úprava dávkování se nedoporučuje u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin ≤ horní limit normálu [ULN] a aspartátaminotransferáza [AST] > ULN nebo celkový bilirubin >1 až 1,5 × ULN a libovolná hodnota AST). Nebyly provedeny studie přípravku Zynlonta u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin >1,5 × ULN a libovolná hodnota AST). U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje monitorování nežádoucích účinků. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost lonkastuximabu tesirinu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Zynlonta je pro intravenózní podání. Infuze se podává po dobu 30 minut intravenózní kanylou. Extravazace přípravku Zynlonta se pojí s podrážděním, otokem, bolestí a/nebo poškozením tkáně, které může být těžké (viz bod 4.8). Během podávání léčivého přípravku je třeba v místě infuze sledovat možnou subkutánní infiltraci. Přípravek Zynlonta je nutné pod dohledem zdravotnického pracovníka asepticky rekonstituovat a naředit. Musí se podávat pomocí vyhrazené infuzní kanyly opatřené sterilním, apyrogenním, in-line nebo přídatným filtrem s nízkou vazností proteinů (velikost pórů 0,2 nebo 0,22 μm) a katétru. Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Tento léčivý přípravek obsahuje cytotoxickou složku, která je kovalentně navázaná na monoklonální protilátku (viz zvláštní postupy pro zacházení a likvidaci v bodě 6.6). 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Efuze a edém U pacientů léčených přípravkem Zynlonta byly hlášeny závažné efuze a edémy (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat nové nebo zhoršující se edémy nebo efuze. Pokud se vyskytne edém nebo efuze stupně 2 nebo vyššího, přípravek Zynlonta je třeba do vymizení toxicity vysadit. Pokud se u pacientů rozvinou příznaky pleurálního nebo perikardiálního výpotku, např. nová nebo zhoršená dušnost, bolest na hrudi a/nebo ascites, např. otok v oblasti břicha nebo nadmutí, je třeba zvážit diagnostické zobrazovací vyšetření. Je třeba nasadit vhodnou léčbu edémů nebo efuzí (viz bod 4.2). U pacientů se zhoršující se efuzí nebo edémem, kteří vykazují známky a příznaky nárůstu tělesné hmotnosti, závažné hypotenze, hypalbuminemie a/nebo hemokoncentrace (na základě zvýšené
hodnoty hemoglobinu/hematokritu atd.), je třeba zvážit syndrom kapilárního úniku a nasadit vhodnou léčbu. Myelosuprese Léčba přípravkem Zynlonta může způsobit závažnou nebo těžkou myelosupresi včetně neutropenie, trombocytopenie a anémie (viz bod 4.8). Před každou dávkou přípravku Zynlonta je třeba posoudit krevní obraz. Cytopenie mohou vyžadovat častější laboratorní monitorování a/nebo přerušení podávání, snížení dávky nebo vysazení přípravku Zynlonta. Pokud je to relevantní, má se zvážit profylaktické podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (viz bod 4.2). Infekce U pacientů léčených přípravkem Zynlonta byly hlášeny fatální a závažné infekce včetně oportunních infekcí a sepse (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat nové nebo zhoršující se známky a příznaky odpovídající infekci. Při infekci stupně 3 nebo 4 je přípravek Zynlonta třeba vysadit, dokud infekce nevymizí (viz bod 4.2). Fotosenzitivita a kožní reakce U pacientů léčených přípravkem Zynlonta byly hlášeny závažné kožní reakce. V klinických studiích s přípravkem Zynlonta byly kožní reakce léčeny perorálními a lokálními kortikosteroidy a antipruritiky (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat nové nebo zhoršující se kožní reakce včetně fotosenzitivních reakcí. Při těžkých (stupeň 3) kožních reakcích je třeba přípravek Zynlonta do vymizení vysadit (viz bod 4.2). Pacienty je třeba poučit, aby minimalizovali nebo eliminovali vystavení přímému přírodnímu nebo umělému slunečnímu světlu včetně expozice přes skleněná okna. Pacienty je třeba instruovat, aby kůži před slunečním světlem chránili oděvy chránícími před sluncem a/nebo prostředky na ochranu proti slunečnímu záření. Pokud se rozvine kožní reakce nebo vyrážka, má se zvážit dermatologická konzultace (viz bod 5.3). Embryonální/fetální toxicita Přípravek Zynlonta může při podání těhotné ženě způsobit embryofetální poškození, protože obsahuje genotoxickou sloučeninu (SG3199), která působí na aktivně se dělící buňky. Těhotné ženy je nutné informovat o potenciálním riziku pro plod. Ženy ve fertilním věku je nutné poučit, aby během léčby přípravkem Zynlonta a ještě 10 měsíců po jeho poslední dávce používaly účinnou antikoncepci. Muže s partnerkami ve fertilním věku je nutné poučit, aby účinnou antikoncepci používali během léčby přípravkem Zynlonta a ještě 7 měsíců po jeho poslední dávce (viz bod 4.6). Fertilita V neklinických studiích byl lonkastuximab tesirin spojován s testikulární toxicitou a může tedy narušit mužskou reprodukční funkci a fertilitu (viz bod 5.3). Polysorbáty Tento léčivý přípravek obsahuje 0,4 mg polysorbátu 20 v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,2 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
U člověka nebyly provedeny žádné studie interakcí lonkastuximabu tesirinu, volného tesirinu, SG3199 a souvisejících metabolitů. Neočekávají se žádné klinicky důležité farmakokinetické interakce (viz bod 5.2). 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen Ženy Ženy ve fertilním věku je nutné poučit, aby během léčby lonkastuximabem tesirinem a nejméně ještě 10 měsíců po jeho poslední dávce používaly účinnou antikoncepci. Muži Vzhledem k možné genotoxicitě je nutné muže s partnerkami ve fertilním věku poučit, aby během léčby lonkastuximabem tesirinem a nejméně ještě 7 měsíců po jeho poslední dávce používali účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání lonkastuximabu tesirinu těhotným ženám nejsou k dispozici. S lonkastuximabem tesirinem nebyly provedeny žádné reprodukční studie na zvířatech. Přípravek Zynlonta může při podání těhotné ženě způsobit embryofetální toxicitu, protože obsahuje genotoxickou sloučeninu (SG3199) a působí na aktivně se dělící buňky. Přípravek Zynlonta se nedoporučuje podávat během těhotenství s výjimkou situací, kdy potenciální přínos pro ženu převáží riziko pro plod. Podávání přípravku Zynlonta se u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Před zahájením léčby přípravkem Zynlonta se doporučuje provést těhotenský test. Kojení Nejsou dostupné žádné údaje o přítomnosti lonkastuximabu tesirinu nebo SG3199 v lidském mateřském mléku ani o účincích na kojence či tvorbu mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Zynlonta a nejméně ještě 3 měsíce po jeho poslední dávce přerušeno. Fertilita Z výsledků studií na zvířatech vyplývá, že lonkastuximab tesirin může narušit mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Mužům léčeným tímto léčivým přípravkem se tedy má doporučit, aby před zahájením léčby zvážili odebrání a uložení vzorků spermatu. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Zynlonta nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů užívajících lonkastuximab tesirin však byla hlášena únava, což je třeba zohlednit při řízení nebo obsluze strojů.
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u lonkastuximabu tesirinu byly zvýšená γ-glutamyltransferáza (35,8 %), neutropenie (34,9 %), únava (30,2 %), anémie (28,8 %), trombocytopenie (28,4 %), nauzea (26,5 %), periferní edém (23,3 %) a vyrážka (20,0 %). Nejčastějšími těžkými nežádoucími účinky (≥ stupeň 3) byly neutropenie (24,2 %), zvýšená γ-glutamyltransferáza (17,2 %), trombocytopenie (15,8 %), anémie (11,6 %) a infekce (9,8 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly febrilní neutropenie (3,3 %), bolest břicha, dušnost a pleurální výpotek (u všech 1,9 %). Plicní infekce byla identifikována jako nežádoucí účinek spojovaný s fatálními následky (0,5 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k vysazení léčby byly zvýšená γ-glutamyltransferáza (8,8 %), periferní edém (2,8 %), trombocytopenie (1,9 %) a pleurální nebo perikardiální výpotek (obojí 1,4 %). Četnost úpravy nebo přerušení dávkování vzhledem k nežádoucím účinkům byla 47,4 %. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím ke snížení dávkování bylo zvýšení γ-glutamyltransferázy (3,3 %) a nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k opoždění podání dávky byly zvýšení γ-glutamyltransferázy (17,7 %), neutropenie (11,2 %) a trombocytopenie (7,9 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Četnosti nežádoucích účinků vycházejí z údajů 215 pacientů s relabovaným nebo refrakterním DLBCL, kterým byl přípravek Zynlonta podáván v monoterapii formou intravenózní infuze v doporučené počáteční dávce (0,15 mg/kg) ve dvou studiích monoterapie; z nich 145 pacientů se účastnilo fáze II pivotní studie ADCT-402-201 (LOTIS-2) a 70 se účastnilo fáze I studie (ADCT-402101). Medián, po který byli tito pacienti vystaveni přípravku Zynlonta, byl 45 dnů (rozpětí 1 až 569 dnů). Není-li uvedeno jinak, četnosti nežádoucích účinků se zakládají na četnosti nežádoucích příhod ze všech příčin v uvedených klinických studiích, kde část těchto příhod nežádoucích účinků může mít jiné příčiny než léčivý přípravek, např. onemocnění, jiné léčivé přípravky nebo nesouvisející příčiny. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA a klasifikovány podle frekvence výskytu jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky jsou v každé frekvenci seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené pro přípravek Zynlonta u dospělých pacientů s relabovaným nebo refrakterním DLBCL Třídy orgánových systémů MedDRA Infekce a infestace
Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy
Anémie Neutropenie Trombocytopenie Snížená chuť k jídlu
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy
Pleurální výpotek Dušnostb
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté
Méně časté
Není známod
Pneumoniea (včetně plicní infekce) Infekce horních cest dýchacích Sepse Infekce dolních cest dýchacích Febrilní neutropenie Retence tekutin
Přetížení tekutinami
Letargie
Bolest břichac Průjem Nauzea Zvracení Zácpa Vyrážka Pruritus Erytém
Perikardiální výpotek
Perikarditida
Ascites
Bulózní dermatitida Fotosenzitivní reakce Otok obličeje Makulopapulózn í vyrážka Svědivá vyrážka Kožní hyperpigmentace Bolest krku Bolest v končetině Bolest zad Muskuloskeletál ní bolest Myalgie Muskuloskeletál ní bolest hrudníku
Pustulózní vyrážka
Muskuloskeletál ní diskomfort Diskomfort končetin
Teleangiektázi e Puchýř Vezikulózní vyrážka Kožní kolagenní vaskulopatie
Třídy orgánových systémů MedDRA Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté
Časté
Méně časté
Periferní edém Únava
Edém tváře Astenie Periferní otok Otok Nekardiální bolest na hrudi
Generalizovaný edém Edém
Vyšetření
Není známod
Zvýšená γ-glutamyltransferáza Zvýšená aspartátaminotransferá za Zvýšená alaninaminotransferáza Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi a Nežádoucí účinky spojované se stupněm 5 b Dušnost zahrnuje dušnost a námahovou dušnost c Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, břišní diskomfort, bolest dolní poloviny břicha a bolest horní poloviny břicha d Tyto nežádoucí účinky byly identifikovány na základě hlášení po uvedení přípravku Zynlonta na trh. Protože jsou tyto nežádoucí účinky hlášeny dobrovolně z populace neurčité velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo stanovit kauzální vztah k expozici léčivého přípravku. Popis vybraných nežádoucích účinků Efuze a edém U pacientů léčených přípravkem Zynlonta se vyskytly závažné efuze a edémy. Edém a efuze stupně ≥ 3 se vyskytly u 5,6 % pacientů. Perikardiální výpotek stupně 3 nebo 4 se vyskytl u 1,4 % pacientů. Pleurální výpotek stupně 3 se vyskytl u 2,8 %, periferní edém i ascites stupně 3 vždy u 1,4 % a periferní otok stupně 3 u 0,5 % pacientů (viz bod 4.4). Efuze a edém vedly k vysazení léčby u 5,1 % pacientů. Nevyskytly se žádné fatální případy efuze ani otoku. Medián doby nástupu efuze a edému stupně ≥ 3 byl 115 dní, respektive 101 dní (viz bod 4.4). Myelosuprese Léčba přípravkem Zynlonta může způsobit těžkou myelosupresi. Neutropenie stupně 3 nebo 4 se vyskytla u 24,2 %, trombocytopenie stupně 3 nebo 4 u 15,8 % a anémie stupně 3 nebo 4 u 11,6 % pacientů. Febrilní neutropenie se vyskytla u 3,3 % pacientů (viz bod 4.4). Trombocytopenie a neutropenie vedly k vysazení léčby u 1,9 %, respektive 0,5 % pacientů. U žádného pacienta nedošlo k vysazení léčby z důvodu anémie (viz bod 4.4). Medián doby nástupu neutropenie stupně 3 nebo 4 byl 36,0 dní, trombocytopenie stupně 3 nebo 4 byl 28,5 dní a anémie stupně 3 nebo 4 byl 22,0 dní (viz bod 4.4). Infekce U pacientů léčených přípravkem Zynlonta se vyskytly fatální a závažné infekce včetně oportunních infekcí a sepse. Infekce stupně ≥ 3 se vyskytly u 9,8 % pacientů a související fatální infekce u 0,5 % pacientů (viz bod 4.4). Infekce vedly k vysazení léčby u 0,9 % pacientů. Kožní reakce U pacientů léčených přípravkem Zynlonta se vyskytly těžké kožní reakce. Kožní reakce stupně 3 se vyskytly u 3,7 % pacientů a zahrnovaly fotosenzitivní reakce (1,4 %), vyrážku (0,9 %), pustulózní vyrážku (0,5 %), makulopapulózní vyrážku (0,5 %) a erytém (0,5 %) (viz bod 4.4). Kožní reakce stupňů 4 a 5 se nevyskytly. U tří (3) pacientů (1,4 %) byl přípravek Zynlonta vysazen vzhledem ke 9
kožním reakcím stupně 1–2 a u žádných pacientů nebyl přípravek Zynlonta vysazen kvůli těžké kožní reakci. Medián doby nástupu byl 32,0 dní u fotosenzitivních reakcí stupně 3 a 56,0 dní u nefotosenzitivních kožních reakcí stupně 3 (viz bod 4.4). U pacientů léčených přípravkem Zynlonta byly hlášeny závažné kožní reakce. V klinických studiích s přípravkem Zynlonta byly kožní reakce léčeny perorálními a lokálními kortikosteroidy a antipruritiky (viz bod 4.4). Funkční jaterní testy Abnormální funkční jaterní testy stupně závažnosti ≥ 3 se vyskytly u 19,5 % pacientů, přičemž u 17,2 % pacientů se vyskytla zvýšená γ-glutamyltransferáza (GGT) stupně 3 nebo 4. Zvýšení GGT mělo za následek opoždění podání dávky u 17,7 % pacientů, snížení dávky u 3,3 % pacientů a vysazení léčby u 8,8 % pacientů. Zvýšená alaninaminotransferáza stupně 3 se vyskytla u 2,8 % pacientů, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi u 1,4 % a zvýšená aspartátaminotransferáza u 0,9 % pacientů. Zvýšený bilirubin v krvi byl zjištěn u 2,8 % pacientů s tím, že stupeň 3 se vyskytl u 1,4 % pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
K řešení jakékoli zjištěné toxicity je třeba použít symptomatickou léčbu a standardní podpůrnou péči.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo ATC kód: L01FX22 Mechanismus účinku Lonkastuximab tesirin je konjugovaná protilátka (antibody drug conjugate, ADC) zaměřená na CD19. Komponent monoklonální protilátky IgG1 kappa se navazuje na lidský CD19, transmembránový protein exprimovaný na povrchu buněk pocházejících z B-linie. Malomolekulárním komponentem je SG3199, dimer PBD a alkylační činidlo. Po navázání na CD19 je lonkastuximab tesirin internalizován a poté pomocí proteolytického štěpení uvolní SG3199. Uvolněný SG3199 se naváže na menší žlábek DNA, vytvoří vysoce cytotoxické meziřetězcové křížové vazby DNA a následně vyvolá buněčnou smrt. Farmakodynamické účinky Vyšší expozice lonkastuximabu tesirinu v 1. cyklu byla spojována s vyšší účinností v rámci rozsahu dávek 0,015–0,2 mg/kg (0,1–1,33násobek maximální doporučené dávky). Vyšší expozice lonkastuximabu tesirinu v 1. cyklu byla spojována s vyšším výskytem některých nežádoucích účinků stupně ≥ 2 včetně kožních a nehtových reakcí, abnormalit funkčních jaterních testů a zvýšené γ-glutamyltransferázy.
Srdeční elektrofyziologie Lonkastuximab tesirin při maximální doporučené terapeutické dávce 0,15 mg/kg během 1. a 2. cyklu nezpůsobuje velká průměrná prodloužení (tj. >20 ms) QTc intervalu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Zynlonta byla vyhodnocena ve studii ADCT-402-201 (LOTIS-2), otevřené, jednoramenné studii 145 dospělých pacientů s relabovaným nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) po nejméně 2 předchozích systémových léčbách. Ze studie byli vyloučeni pacienti s objemným („bulky“) postižením (definované jako nejdelší velikost nádoru ≥ 10 cm), vzhledem k nižší odpovědi, a aktivním lymfomem centrálního nervového systému. Pacienti dostávali přípravek Zynlonta v dávce 0,15 mg/kg každé 3 týdny po dobu 2 cyklů, potom 0,075 mg/kg každé 3 týdny v následujících cyklech. Pacienti byli léčeni po dobu 1 roku nebo déle, pokud to pro ně mělo klinický přínos, nebo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. U 145 pacientů, kteří dostávali přípravek Zynlonta, byl medián počtu cyklů 3 (rozpětí 1 až 26); 60 % pacientů podstoupilo tři nebo více cyklů a 34 % podstoupilo pět nebo více cyklů. U dvanácti (12) pacientů byla transplantace kmenových buněk provedena ihned po léčbě přípravkem Zynlonta. Medián věku 145 zařazených pacientů byl 66 let (rozpětí 23 až 94); 14 % bylo ve věku 75 let nebo starších, 59 % bylo mužského pohlaví a 94 % mělo stav ECOG (dle Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 1. Rasa byla hlášena u 97 % pacientů, z nichž 90 % bylo bělochů, 3 % černochů a 2 % Asijců. Diagnózou byl nespecifikovaný DLBCL u 88 % (včetně 20 % s DLBCL vzniklým z lymfomu s nízkým stupněm malignity) a B-buněčný lymfom s vysokým stupněm malignity u 7 %. Medián počtu předchozích terapií byl 3 (rozpětí 2 až 7). Celkem 43 % pacientů podstoupilo 2 předchozí terapie, 24 % podstoupilo 3 předchozí terapie a 32 % podstoupilo více než 3 předchozí terapie. Celkem 63 % pacientů mělo refrakterní onemocnění, 17 % s předchozí transplantací kmenových buněk a 9 % s předchozí léčbou pomocí T-lymfocytů s chimérickými antigenními receptory. Účinnost byla vyhodnocena na základě celkové odpovědi (overall response rate, ORR) vyhodnocené nezávislou hodnotící komisí (Independent Review Committee, IRC) za použití kritérií Lugano 2014 (tabulka 3). Medián doby následného sledování byl 7,8 měsíců (rozpětí 0,3 až 31). Tabulka 3: Výsledky účinnosti u pacientů s relabovaným nebo refrakterním DLBCL Zynlonta n = 145
Parametr účinnosti Celková odpověď podle IRCa, (95 % CI)
48,3 % (39,9; 56,7)
Kompletní odpověď (95 % CI)
24,8 % (18,0; 32,7)
Medián času do odpovědi (rozpětí), měsíce
1,3 (1,1; 8,1)
Trvání celkové odezvy
n = 70
Medián (95 % CI), měsíce
13,4 (6,9; NE)
CI = interval spolehlivosti, NE = nelze odhadnout a IRC = nezávislá hodnotící komise podle kritérií Lugano 2014 Imunogenita Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje i u pacientů léčených lonkastuximabem tesirinem potenciál imunitní reakce. Ve studii ADCT-402-201 (LOTIS-2) byly po léčbě zjištěny protilátky proti lonkastuximabu tesirinu u 0 ze 134 pacientů.
Starší pacienti Celkem 55 % ze 145 pacientů s velkobuněčným B-lymfomem, kterým byl podáván přípravek Zynlonta ve studii ADCT-402-201 (LOTIS-2), bylo ve věku 65 let nebo starších. Mezi těmito a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti ani účinnosti. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Zynlonta u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě B-buněčného non Hodgkinského lymfomu (B-NHL) (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Expozice lonkastuximabu tesirinu při schváleném dávkování ve 2. cyklu a v rovnovážném stavu vykazuje tabulka 4. Cmax lonkastuximabu tesirinu při rovnovážném stavu byl o 39,0 % nižší než Cmax po druhé dávce. Čas do dosažení rovnovážného stavu byl přibližně 15 týdnů. Tabulka 4: Parametry expozice lonkastuximabu tesirinu Čas Cmax (ng/ml) AUCtau (ng • den/ml) 2. cyklus 2 795 (36,4 %) 22 082 (46,0 %) Rovnovážný stav 1 705 (31,6 %) 16 265 (34,9 %) Cmax = maximální predikovaná sérová koncentrace; AUCtau = plocha pod křivkou během dávkovacího intervalu. Data prezentována jako geometrický průměr a variační koeficient (%CV) Absorpce Přípravek Zynlonta se podává jako intravenózní infuze. Nebyly provedeny žádné studie s jinými cestami podání. Distribuce Geometrický průměr (CV %) distribučního objemu lonkastuximabu tesirinu byl 7,14 (22,9 %) l. Studie in vitro SG3199 je substrátem P-glykoproteinu (P-gp), nikoli však substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP), transportního polypeptidu pro organické anionty (OATP)1B1, OATP1B3 ani transportéru organických kationtů (OCT)1. SG3199 v klinicky relevantních koncentracích nekonjugovaného SG3199 neinhibuje P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, transportér organických aniontů (OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, multiantimikrobiální extruzní protein (MATE)1, MATE2-K ani exportní pumpu pro žlučové kyseliny (BSEP).
Metabolismus/biotransformace Předpokládá se, že složka monoklonální protilátky lonkastuximabu tesirinu bude katabolickými dráhami metabolizována na malé peptidy. Malomolekulární cytotoxin, SG3199, je in vitro metabolizován CYP3A4/5. Studie in vitro Enzymy cytochromu P450 (CYP): SG3199 při klinicky relevantních koncentracích nekonjugovaného SG3199 neinhibuje CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4/5. Eliminace Geometrický průměr (CV %) clearance lonkastuximabu tesirinu v průběhu času klesal z 0,34 l/den (53,2 %) po jedné dávce na 0,26 l/den (37,2 %) při rovnovážném stavu. Průměrný poločas (směrodatná odchylka) lonkastuximabu tesirinu byl 15,8 (6,26) dní v 1. cyklu a 20,5 (5,72) dní v rovnovážném stavu. Vylučování Hlavní cesty vylučování SG3199 nebyly u člověka studovány. Údaje shromážděné na zvířecím modelu (potkan) vykazují minimální vylučování ledvinami. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Zvláštní populace Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice lonkastuximabu tesirinu na základě věku (20–94 let), pohlaví, rasy (bělošské vs. černošské), tělesné hmotnosti (42,1–160,5 kg), stavu dle ECOG (0–2) nebo lehké až středně těžké poruchy funkce ledvin (Clcr 30 až < 90 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice). Pacienti s poruchou funkce ledvin Clearance lonkastuximabu tesirinu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 30 až < 90 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) nebyla významně rozdílná od pacientů s normální funkcí ledvin. U SG3199 vykazují údaje shromážděné na zvířecím modelu (potkan) minimální vylučování ledvinami. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Pacienti s poruchou funkce jater Lehká porucha funkce jater (celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo celkový bilirubin >1 až 1,5 × ULN a libovolná hodnota AST) může zvýšit expozici nekonjugovaného SG3199, neprojevil se však žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku lonkastuximabu tesirinu. Nebyly provedeny studie přípravku Zynlonta u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 × ULN a libovolná hodnota AST). 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kancerogenita S lonkastuximabem tesirinem ani s SG3199 nebyly provedeny studie kancerogenity. Genotoxicita SG3199 byl genotoxický v in vitro zkoušce mikrojader a zkoušce na chromozomové aberace s využitím lidských lymfocytů a klastogenního mechanismu. Tyto výsledky odpovídají 13
farmakologickému účinku SG3199 jakožto látky vytvářející kovalentní křížové vazby DNA. Výsledky zkoušky reverzních mutací na bakteriích (Amesův test) byly vzhledem k cytotoxicitě neprůkazné. Reprodukční toxicita S lonkastuximabem tesirinem nebyly provedeny žádné samostatné studie reprodukční toxicity na zvířatech. Cytotoxická složka přípravku Zynlonta, SG3199, však vytváří křížové vazby DNA, je genotoxická a je toxická pro rychle se dělící buňky, což naznačuje, že má potenciál způsobovat embryonální/fetální toxicitu. Fertilita S lonkastuximabem tesirinem nebyly provedeny studie fertility. Výsledky studií toxicity po opakovaných dávkách s intravenózním podáváním lonkastuximabu tesirinu u makaka jávského naznačují potenciál narušení samčí reprodukční funkce a fertility. Podávání lonkastuximabu tesirinu makaku jávskému každé 3 týdny v dávce 0,6 mg/kg a celkovém počtu 2 dávek nebo každé 3 týdny v dávce 0,3 mg/kg po dobu 13 týdnů a při celkovém počtu 5 dávek vedlo k nepříznivým nálezům včetně zmenšené hmotnosti a/nebo velikosti varlat a nadvarlat, atrofie semenotvorných kanálků, degradace zárodečných buněk a/nebo redukce obsahu spermatu v nadvarlatech. Dávka 0,3 mg/kg u zvířat má za následek expozici (AUC), která je přibližně 3 × větší než expozice při maximální doporučené dávce pro člověka (maximum recommended human dose, MRHD), která je 0,15 mg/kg. Nálezy nebyly reverzibilní na konci 12týdenního období rekonvalescence následujícího po 4 nebo 13 týdnech podávání přípravku. Toxicity Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách u makaka jávského bylo intravenózní podávání lonkastuximabu tesirinu spojováno s renální toxicitou včetně zvýšené hmotnosti ledvin a nefropatie s variabilními reverzibilními záněty a fibrózou. U makaka jávského byly pozorovány černé skvrny na kůži potenciálně související s fototoxicitou, které přetrvávaly i po 12týdenním období bez léčby.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Histidin Histidin-hydrochlorid Polysorbát 20 (E 432) Sacharosa 6.2
Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani podáván jako infuze s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3
Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička 5 roky
Rekonstituovaný roztok Z mikrobiologického hlediska se má rekonstituovaný roztok použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 4 hodiny při uchovávání v chladničce (2 ℃ – 8 ℃) nebo 4 hodiny při pokojové teplotě (20 ℃ – 25 ℃), pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku byla prokázána na 4 hodiny při uchovávání v chladničce (2 ℃ – 8 ℃) nebo 4 hodiny při pokojové teplotě (20 ℃ – 25 ℃). Naředěný roztok Z mikrobiologického hlediska se má připravený infuzní roztok použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 ℃ – 8 ℃) nebo 8 hodin při pokojové teplotě (20 ℃ – 25 ℃), pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Chemická a fyzikální stabilita připraveného infuzního roztoku byla prokázána na 24 hodin při pokojové teplotě (20 ℃ – 25 ℃). Pokud podmínky uchovávání překračují tyto limity, léčivý přípravek nepoužívejte. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 ℃ – 8 ℃). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Injekční lahvička (čiré sklo třídy I) uzavřená zátkou (pryž potažená fluorpolymerem) s hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem obsahující 10 mg lonkastuximabu tesirinu. Velikost balení: jedna injekční lahvička. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Obecná opatření Přípravek Zynlonta obsahuje cytotoxickou složku a smí se podávat pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním cytotoxických látek. Musí se používat postupy týkající se řádného zacházení s cytostatickými a cytotoxickými léčivými přípravky a jejich likvidace. Během zacházení s tímto léčivým přípravkem je třeba dodržovat řádné aseptické techniky. Rekonstituovaný přípravek neobsahuje žádné konzervační látky a je určen pouze k jednorázové dávce. Přípravek Zynlonta musí být před podáním rekonstituován sterilní vodou pro injekci a naředěn do vaku pro intravenózní infuzi obsahující 5% glukózu. Jak rekonstituovaný roztok, tak naředěný infuzní roztok se musí chránit před mrazem a přímým slunečním světlem.
Výpočet dávky Celkovou potřebnou dávku (mg) vypočítejte podle tělesné hmotnosti pacienta a předepsaného dávkování (viz bod 4.2).
- K dosažení vypočítané dávky může být potřeba použít více než jednu injekční lahvičku. Rekonstituce prášku pro koncentrát
K rekonstituci každé injekční lahvičky prášku pro koncentrát použijte 2,2 ml sterilní vody pro injekci (její tok směrujte na vnitřní stěnu injekční lahvičky); získá se tím konečná koncentrace 5 mg/ml. Jemně injekční lahvičkou kružte, dokud se prášek zcela nerozpustí. Netřepejte jí. Rekonstituovaný roztok zkontrolujte, zda neobsahuje částice nebo nezměnil zbarvení. Roztok má být čirý až mírně opalizující, bezbarvý až lehce nažloutlý. Nepoužívejte, pokud rekonstituovaný roztok změnil barvu, je zakalený nebo obsahuje viditelné částice. Pokud dojde k překročení doporučené doby uchovávání, nepoužitou injekční lahvičku po rekonstituci zlikvidujte.
Naředění ve vaku pro intravenózní infuzi
Sterilní stříkačkou odeberte z injekční lahvičky požadovaný objem rekonstituovaného roztoku. Nepoužitý zbytek roztoku v injekční lahvičce zlikvidujte. Vypočítaný objem dávky rekonstituovaného roztoku přípravku Zynlonta přidejte do 50ml vaku pro intravenózní infuzi s 5% glukózou. Pomalým překlápěním šetrně promíchejte obsah vaku pro intravenózní infuzi. Netřepejte jím. Nebyla zjištěna žádná inkompatibilita mezi přípravkem Zynlonta a vaky pro intravenózní infuzi, v nichž je přípravek v kontaktu s polyvinylchloridem (PVC), polyolefinem (PO) a PAB (kopolymer ethylenu a propylenu). Přípravek Zynlonta musí být podáván pomocí vyhrazené infuzní kanyly opatřené sterilním, apyrogenním, in-line nebo přídatným filtrem s nízkou vazností proteinů (velikost pórů 0,2 nebo 0,22 μm) a katétru.
Likvidace Přípravek Zynlonta je pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Švédsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/22/1695/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. prosince 2022 Datum posledního prodloužení registrace: 24. října 2025 16
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.