Zinforo 600 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zinforo 600 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 600 mg ceftarolin-fosamilu ve formě solvatovaného monohydrátu ceftarolinfosamil-acetátu. Jeden mililitr roztoku po rekonstituci obsahuje 30 mg ceftarolin-fosamilu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Bledě žlutobílý až světle žlutý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Zinforo je indikován k léčbě následujících infekcí u novorozenců, kojenců, dětí, dospívajících a dospělých (viz body 4.4 a 5.1):  

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (cSSTI) Komunitní pneumonie (CAP)

Je třeba respektovat oficiální doporučení o vhodném používání antibakteriálních látek. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená doba léčby je 5 – 14 dnů pro cSSTI a 5 – 7 dnů pro CAP. Tabulka 1 Dávkování pro dospělé s normální funkcí ledvin, clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min Indikace Dávkování Doba infuze (mg/infuzi) (minuty) / frekvence Standardní dávkaa 5 – 60b/každých 12 hodin

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (cSSTI) Komunitní pneumonie (CAP) Vysoká dávkab

600 mg

cSSTI s potvrzením či podezřením na vyvolání bakteriemi S. aureus s MIC ceftarolinu 2 mg/l nebo 4 mg/lc a

120/každých 8 hodin

U pacientů se supranormální renální clearance, kterým je podávána standardní dávka, je preferováno podání infuze v délce 60 minut. b Doporučená doba infuze méně než 60 minut a doporučená vysoká dávka jsou vypočítány pouze na základě farmakokinetických a farmakodynamických analýz. Viz body 4.4 a 5.1. 2

c

K léčbě infekce vyvolané bakteriemi S. aureus, pro které je MIC ceftarolinu ≤ 1 mg/l, je doporučena standardní dávka.

Tabulka 2 Dávkování pro pediatrické pacienty s normální funkcí ledvin, clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min* Indikace Věková skupina Dávkování Doba infuze (minuty) / (mg/infuzi) frekvence Standardní dávkaa Dospívající ve věku od 12 let do < 18 let 5 – 60b/každých 600 mg Komplikované infekce s tělesnou hmotností 12 hodin kůže a měkkých tkání ≥ 33 kg (cSSTI) Dospívající ve věku od 12 let do < 18 let 12 mg/kg až Komunitní pneumonie s tělesnou hmotností maximálně 5 – 60b/každých 8 hodin (CAP) < 33 kg a děti ve věku 400 mg ≥ 2 roky až < 12 let Děti ve věku ≥ 2 měsíce až 8 mg/kg 5 – 60b/každých 8 hodin < 2 roky Děti od narození do 6 mg/kg 60/každých 8 hodin < 2 měsíců b Vysoká dávkab 12 mg/kg až Děti a dospívající ve věku maximálně 120/každých 8 hodin cSSTI s potvrzením či od ≥ 2 let do < 18 let 600 mg podezřením na vyvolání Děti ve věku ≥ 2 měsíce až bakteriemi S. aureus < 2 roky 10 mg/kg 120/každých 8 hodin s MIC ceftarolinu c 2 mg/l nebo 4 mg/l a

U pacientů se supranormální renální clearance, kterým je podávána standardní dávka, je preferováno podání infuze v délce 60 minut. b Doporučení pro dobu infuze méně než 60 minut, novorozeneckou a vysokou dávku jsou vypočítány pouze na základě farmakokinetických a farmakodynamických analýz. Viz body 4.4 a 5.1. c K léčbě infekce vyvolané bakteriemi S. aureus, pro které je MIC ceftarolinu ≤ 1 mg/l, je doporučena standardní dávka. * U pediatrických pacientů vypočteno podle Schwartzova vzorce (v ml/min/1,73 m2).

Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů s clearance kreatininu > 50 ml/min (viz bod 5.2) není potřebné upravovat dávkování. Porucha funkce ledvin Dávku je třeba upravit, pokud je clearance kreatininu (CrCl) ≤ 50 ml/min, jak je uvedeno v tabulkách 3 a 4 (viz body 4.9 a 5.2). Doporučená doba léčby je 5 – 14 dnů pro cSSTI a 5 – 7 dnů pro CAP. Tabulka 3 Dávkování pro dospělé s poruchou funkce ledvin, clearance kreatininu (CrCl) ≤ 50 ml/min Indikace Clearance Dávkování Doba infuze (minuty) / a kreatininu (ml/min) (mg/infuzi) frekvence Standardní dávka > 30 až ≤ 50 400 mg Komplikované infekce kůže a měkkých tkání ≥ 15 až ≤ 30 300 mg 5 – 60c/každých 12 hodin (cSSTI) ESRD, včetně 200 mg Komunitní pneumonie hemodialýzyb (CAP) 3

Indikace Vysoká dávkac cSSTI s potvrzením či podezřením na vyvolání bakteriemi S. aureus s MIC ceftarolinu 2 mg/l nebo 4 mg/ld

Clearance kreatininu (ml/min)a > 30 až ≤ 50 ≥ 15 až ≤ 30

Dávkování (mg/infuzi) 400 mg 300 mg

ESRD, včetně hemodialýzyb

200 mg

Doba infuze (minuty) / frekvence

120/každých 8 hodin

a

Pro dospělé vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce. Dávka je vypočtena podle CrCl. CrCl se má pečlivě monitorovat a dávka upravit podle změny funkce ledvin. b Ceftarolin je hemodialyzovatelný. Přípravek Zinforo se má proto podat po hemodialýze v den hemodialýzy. c Doporučená doba infuze méně než 60 minut a doporučená vysoká dávka jsou vypočítány pouze na základě farmakokinetických a farmakodynamických analýz. Viz body 4.4 a 5.1. d K léčbě infekce vyvolané bakteriemi S. aureus, pro které je MIC ceftarolinu ≤ 1 mg/l, je doporučena standardní dávka.

Dávkování pro novorozence, kojence, děti a dospívající je založeno na farmakokinetickém (PK) modelování. Neexistuje dostatek údajů pro úpravu dávkování u dospívajících ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností < 33 kg a pro děti ve věku od 2 do 12 let v konečném stádiu renální nemoci (ESRD). Neexistuje dostatek údajů pro úpravu dávkování u pediatrických pacientů do < 2 let se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Tabulka 4 Dávkování pro pediatrické pacienty s poruchou funkce ledvin, clearance kreatininu (CrCl) ≤ 50 ml/min Indikace Věková skupina Clearance Dávkování Doba infuze kreatininu (mg/infuzi (minuty) / frekvence a (ml/min) ) > 30 až ≤ 50 400 mg Standardní dávka Dospívající ve věku od 12 let do ≥ 15 až ≤ 30 300 mg 5 – 60c/každých < 18 let s tělesnou ESRD, včetně 12 hodin 200 mg b hmotností ≥ 33 kg hemodialýzy Komplikované infekce kůže Dospívající ve 8 mg/kg až a měkkých tkání věku od 12 let do > 30 až ≤ 50 maximálně (cSSTI) < 18 let 300 mg s tělesnou 5 – 60c/každých 8 hodin hmotností 6 mg/kg až Komunitní < 33 kg a děti ve ≥ 15 až ≤ 30 maximálně pneumonie věku ≥ 2 roky až 200 mg (CAP) < 12 let Vysoká dávkac 10 mg/kg až > 30 až ≤ 50 cSSTI maximálně s potvrzením či 400 mg podezřením na Děti a dospívající vyvolání ve věku od ≥ 2 let 120/každých 8 hodin 8 mg/kg až bakteriemi do < 18 let ≥ 15 až ≤ 30 maximálně S. aureus 300 mg s MIC ceftarolinu 2 mg/l nebo 4 mg/ld a

Vypočteno podle Schwartzova vzorce i pro pediatrické pacienty (v ml/min/1,73 m2) . Dávka je vypočtena podle CrCl. CrCl se má pečlivě monitorovat a dávka upravit podle změny funkce ledvin. 4

b

Ceftarolin je hemodialyzovatelný. Přípravek Zinforo se má proto podat po hemodialýze v den hemodialýzy. Doporučená doba infuze méně než 60 minut a doporučená vysoká dávka jsou vypočítány pouze na základě farmakokinetických a farmakodynamických analýz. Viz body 4.4 a 5.1. d K léčbě infekce vyvolané bakteriemi S. aureus, pro které je MIC ceftarolinu ≤ 1 mg/l, je doporučena standardní dávka. c

Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není potřebná úprava dávkování (viz bod 5.2). Způsob podání Intravenózní podání. Zinforo se podává jako intravenózní infuze po dobu 5 až 60 minut v případě standardní dávky nebo 120 minut v případě vysoké dávky (k léčbě cSSTI vyvolaných bakteriemi S. aureus s MIC ceftarolinu 2 nebo 4 mg/l) u infuzních objemů 50 ml, 100 ml nebo 250 ml (viz bod 6.6). Reakce související s infuzí (např. flebitida) lze upravit prodloužením doby infuze. Objem infuze se u pediatrické populace mění podle tělesné hmotnosti dítěte. Koncentrace infuzního roztoku v průběhu přípravy a podání nemá překročit 12 mg ceftarolin-fosamilu/ml roztoku. Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na antibakteriální látky ze skupiny cefalosporinů. Časná a závažná hypersenzitivita (tj. anafylaktická reakce) na jakoukoliv jinou beta-laktamovou antibakteriální látku (tj. peniciliny nebo karbapenemy). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce Mohou se objevit závažné a občas fatální hypersenzitivní reakce (viz body 4.3 a 4.8). V souvislosti s léčbou ceftarolinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.8). V souvislosti s beta-laktamovými antibiotiky (včetně cefalosporinů) byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP). Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích těchto kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni s ohledem na tyto reakce. Pokud se vyskytnou známky a příznaky naznačující tyto reakce, je třeba ceftarolin okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu. Pokud se u pacienta léčeného ceftarolinem rozvinula závažná kožní reakce jako je SJS, TEN nebo DRESS, nesmí se u tohoto pacienta nikdy znovu zahájit léčba ceftarolinem. Pacienti, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na cefalosporiny, peniciliny nebo jiné betalaktamové antibakteriální látky, mohou být hypersenzitivní i na ceftarolin-fosamil. U pacientů s anamnézou nezávažných hypersenzitivních reakcí na jakákoli jiná beta-laktamová antibiotika (např. peniciliny a karbapenemy) je třeba používat ceftarolin opatrně. Pokud se objeví závažná alergická reakce nebo SCAR v průběhu léčby přípravkem Zinforo, je třeba podávání léčivého přípravku přerušit a podniknout vhodná opatření.

5. U jiných beta-laktamových antibiotik byly hlášeny hypersenzitivní reakce, které progredovaly do

Kounisova syndromu (akutní alergický koronární arteriospasmus, který může vyústit v infarkt myokardu, viz bod 4.8). Průjem vyvolaný bakterií Clostridium difficile U ceftarolin-fosamilu byly hlášeny kolitida spojená s podáváním antibiotik a pseudomembranózní kolitida a podle závažnosti mohou být mírné až život ohrožující. U pacientů, kteří mají průjem v průběhu podávání nebo po ukončení podávání ceftarolin-fosamilu, je důležité myslet i na tuto diagnózu (viz bod 4.8). V takovém případě je třeba uvažovat o přerušení podávání ceftarolin-fosamilu a zahájení podpůrné léčby spolu se specifickou léčbou bakterií Clostridium difficile. Necitlivé mikroorganismy V průběhu léčby nebo po ukončení léčby přípravkem Zinforo se může objevit superinfekce. Pacienti s anamnézou záchvatu křečí V toxikologických studiích s ceftarolinem při 7-25násobném překročení cmax u lidí byly pozorovány křeče (viz bod 5.3). Klinické zkušenosti s ceftarolin-fosamilem u pacientů s anamnézou záchvatu křečí jsou velmi omezené. U této populace pacientů je třeba při podávání přípravku Zinforo opatrnosti. Přímý antiglobulinový test sérokonverze (Coombsův test) a potenciální riziko hemolytické anémie V průběhu léčby cefalosporiny může dojít k vývoji pozitivního antiglobulinového testu (DAGT). V celkové analýze pěti pivotních studií byl výskyt DAGT sérokonverze u pacientů, kterým byl podáván ceftarolin-fosamil každých 12 hodin (600 mg podaných v průběhu 60 minut každých 12 hodin) 11,2 % a ve studii, kde byl ceftarolin-fosamil podáván každých 8 hodin (600 mg podávaných po dobu 120 minut každých 8 hodin) 32,3 %, (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se vyvinul pozitivní DAGT v průběhu léčby, nebyla prokázána hemolýza. Nelze však vyloučit možnost, že se v souvislosti s podáváním cefalosporinů, včetně přípravku Zinforo, objeví hemolytická anémie. Pacienti, u kterých se objeví anémie v průběhu léčby přípravkem Zinforo nebo po jejím ukončení, by měli být s ohledem na tuto možnost vyšetřeni. Omezení klinických údajů U následujících skupin pacientů nejsou žádné zkušenosti s podáváním ceftarolin-fosamilu k léčbě CAP: pacienti s imunodeficitem, pacienti s těžkou sepsí/septickým šokem, závažnou probíhající plicní nemocí (např. cystickou fibrózou, viz bod 5.2), pacienti s rizikovou skupinou V podle PORT, a/nebo CAP vyžadující při příjmu umělou plicní ventilaci, CAP v důsledku methicilin rezistentního S. aureus nebo pacienti vyžadující intenzivní péči. Při léčbě těchto pacientů je třeba opatrnosti. U následujících skupin pacientů nejsou žádné zkušenosti s podáváním ceftarolin-fosamilu k léčbě cSSTI: pacienti s imunodeficitem, pacienti s těžkou sepsí/septickým šokem, s nekrotizující fascitidou, perirektálním abscesem a pacienti s třetím stupněm popálenin a rozsáhlými popáleninami. Existují pouze omezené údaje při léčbě infekcí pacientů s diabetickou nohou. Při léčbě těchto pacientů je třeba opatrnosti. Existují pouze omezené údaje z klinických studií o použití ceftarolinu k léčbě cSSTI vyvolaných bakteriemi S. aureus s MIC > 1 mg/l. Doporučené dávky přípravku Zinforo uvedené v tabulkách 1 až 4 k léčbě cSSTI vyvolaných bakteriemi S. aureus s MIC 2 nebo 4 mg/l ceftarolinem, jsou založeny na farmakokinetickém a farmakodynamickém modelování a simulaci (viz body 4.2 a 5.1). Přípravek Zinforo se nemá používat k léčbě cSSTI vyvolaných kmeny bakterie S. aureus, pro které je MIC ceftarolinu > 4 mg/l. Doporučení k dávkování přípravku Zinforo uvedené v tabulce 2 pro pediatrické pacienty ve věku < 2 měsíce je založeno na farmakokineticko-farmakodynamickém modelování a simulaci. Stanovení doby infuze méně než 60 minut je založeno pouze na základě farmakokinetických a farmakodynamických analýz.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S ceftarolin-fosamilem nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí. Interakční potenciál ceftarolinu nebo ceftarolin-fosamilu s léčivými přípravky metabolizovanými enzymy CYP450 je pravděpodobně nízký, neboť nejsou inhibitory ani induktory enzymů CYP450 v podmínkách in vitro. Ceftarolin a ceftarolin-fosamil nejsou v podmínkách in vitro metabolizovány enzymy CYP450, a proto souběžně podávané induktory nebo inhibitory CYP450 pravděpodobně neovlivňují farmakokinetiku ceftarolinu. Ceftarolin není substrátem ani inhibitorem renálních transportérů (OCT2, OAT1 a OAT3) v podmínkách in vitro. Z tohoto důvodu se nepředpokládají interakce ceftarolinu s léčivými přípravky, které jsou substráty nebo inhibitory (např. probenecid) těchto transportérů. Pediatrická populace Stejně jako u dospělých, je potenciál pro interakce u pediatrické populace nízký. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistují žádné údaje nebo existují pouze omezené údaje o použití ceftarolin-fosamilu u těhotných žen. Studie na zvířatech provedené u laboratorních potkanů a králíků neukazují na škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu při expozicích podobných terapeutickým koncentracím. Při podávání laboratorním potkanům v průběhu březosti a laktace nebyl zjištěn žádný vliv na porodní hmotnost nebo růst mláďat, ačkoliv byly pozorovány malé změny hmotnosti plodu a opožděná osifikace interparietální kosti, pokud byl ceftarolin-fosamil podáván v průběhu organogeneze (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je žádoucí vyhnout se použití přípravku Zinforo v průběhu těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu antibiotikem s antibakteriálním profilem jako má Zinforo. Kojení Není známo, zda se ceftarolin-fosamil nebo ceftarolin vylučuje do mateřského mléka u lidí. Nelze vyloučit riziko pro novorozence/kojence. Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu/nevyužít léčbu přípravkem Zinforo s ohledem na prospěch kojení pro dítě a na prospěch z léčby pro ženu. Fertilita Účinky ceftarolin-fosamilu na fertilitu u lidí nebyly studovány. Studie na zvířatech neukazují na škodlivé účinky ceftarolin-fosamilu s ohledem na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mohou se objevit nežádoucí účinky např. závratě, které mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinických studiích objevujícími se u ≥ 3 % z přibližně 3242 pacientů léčených přípravkem Zinforo byly průjem, bolest hlavy, nauzea a svědění a měly obecně lehkou nebo středně těžkou závažnost. Může se objevit infekce způsobená bakterií Clostridium difficile (CDAD) a závažná hypersenzitivita. U Asiatů byl pozorován vyšší výskyt vyrážky (viz níže) a vyšší výskyt DAGT sérokonverze ve studii dospělých pacientů s cSSTI s přípravkem Zinforo 600 mg podávaným 120 minut každých 8 hodin (viz bod 4.4). 7

Tabulkový seznam nežádoucích účinků V průběhu klinického hodnocení s přípravkem Zinforo a ze zkušeností získaných po uvedení přípravku Zinforo na trh byly zaznamenány následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Kategorie frekvencí jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 5 Frekvence nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů z klinického hodnocení a z poregistračních zkušeností Třída Velmi Časté Méně časté Vzácné orgánových časté systémů Infekce a Kolitida způsobená bakterií infestace Clostridium difficile (viz bod 4.4) Poruchy krve Anemie, leukopenie, Agranulocy a neutropenie,* trombocytopenie, tóza,* lymfatického prodloužení protrombinového eozinofilie* systému času (PT), prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT), zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) Poruchy Vyrážka, Anafylaxe, hypersenzitivita imunitního svědění (např. kopřivka, otok rtů a systému obličeje) (viz body 4.3 a 4.4) Poruchy Bolest hlavy, Encefalopatie*,+ nervového závratě systému Cévní poruchy Flebitida Respirační, hrudní a mediastináln í poruchy Gastrointestin Průjem, ální poruchy nauzea, zvracení, bolest břicha Poruchy jater Zvýšené a žlučových aminotransfe cest rázy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Není známo

Eozinofilní pneumonie*

StevensůvJohnsonův syndrom (SJS)*, toxická epidermální nekrolýza (TEN)*, léková reakce s eozinofilií a systémový mi příznaky (DRESS)* (viz bod 4.4)

Třída orgánových systémů Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Vyšetření

Pozitivita přímého Coombso va testu (viz bod 4.4)

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Zvýšení kreatininu v krvi

Horečka, reakce v místě infuze (erytém, flebitida, bolest)

*

Nežádoucí účinek léčivého přípravku identifikovaný po uvedení přípravku na trh. Riziko encefalopatie je vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin, u nichž nebyla dávka ceftarolinu odpovídajícím způsobem snížena (viz body 4.2 a 4.9). +

Popis vybraných nežádoucích účinků Kounisův syndrom U jiných beta-laktamových antibiotik byl hlášen akutní koronární syndrom spojený s alergickou reakcí (Kounisův syndrom). Vyrážka Vyrážka byla pozorována často v celkové analýze studií fáze III u pacientů s cSSTI při podávání přípravku Zinforo každých 12 hodin (600 mg podávaných po dobu 60 minut každých 12 hodin) i ve studii u pacientů s cSSTI při podávání každých 8 hodin (600 mg podávaných po dobu 120 minut každých 8 hodin). Frekvence výskytu vyrážky v podskupině pacientů asijské rasy, kterým byl podáván přípravek Zinforo každých 8 hodin, však byla velmi častá (18,5 %). Pediatrická populace Hodnocení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na bezpečnostních údajích získaných ve 2 klinických studiích u 227 pacientů ve věku od 2 měsíců do 17 let s cSSTI nebo CAP, kterým byl podáván přípravek Zinforo. Souhrnný bezpečnostní profil u těchto 227 pacientů byl podobný bezpečnostnímu profilu u dospělých. Hodnocení bezpečnosti u novorozenců je rovněž založeno na údajích o bezpečnosti ze 2 klinických studií, ve kterých dostávalo přípravek Zinforo 34 pacientů (ve věku od narození do 60 dnů); 23 z těchto pacientů dostalo pouze jednorázovou dávku přípravku Zinforo. Nežádoucí příhody hlášené z těchto studií odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu přípravku Zinforo. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Omezené údaje u pacientů, kterým byly podávány vyšší než doporučené dávky přípravku Zinforo ukazují, že nežádoucí účinky jsou podobné jako u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky. Léčba předávkování má být v souladu se standardy lékařské praxe. Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin může dojít k relativnímu předávkování. Neurologické následky, včetně encefalopatie, byly zaznamenány v případech, kdy byla pacientům se zhoršenou funkcí ledvin podávána beta-laktamová antibiotika (včetně cefalosporinů) bez snížení dávky (viz bod 4.2). Ceftarolin lze odstranit hemodialýzou; po 4hodinové dialýze bylo v dialyzátu nalezeno přibližně 74 % podané dávky. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiné cefalosporiny a penemy, ATC kód: J01DI02 Léčivou látkou po podání přípravku Zinforo je ceftarolin. Mechanismus účinku Ceftarolin je cefalosporinové antibakteriální léčivo s in vitro aktivitou proti grampozitivním i gramnegativním bakteriím. Baktericidní účinek ceftarolinu je zprostředkován vazbou k esenciálním penicilin vázajícím proteinům (PBPs). Biochemické studie prokázaly, že ceftarolin má vysokou afinitu k PBP2a u meticilin rezistentní bakterie Staphylococcus aureus (MRSA) a PBP2x u bakterie Streptococcus pneumoniae necitlivé k penicilinu (PNSP). Výsledkem je fakt, že minimální inhibiční koncentrace (MIC) ceftarolinu proti části těchto organismů jsou v rozmezí citlivosti (viz bod Rezistence níže). Rezistence Ceftarolin není účinný proti kmenům Enterobacteriaceae rodů TEM, SHV nebo CTX-M, které vytvářejí rozšířené spektrum beta-laktamáz (ESBL), serinové karbapenemázy (např. KPC), třídě B metalo-beta-laktamáz nebo třídě C (AmpC) cefalosporináz. Mikroorganismy, které vytvářejí tyto enzymy a které jsou proto rezistentní na ceftarolin, se vyskytují v různých zemích a v různých zdravotnických zařízeních ve velmi variabilním rozsahu. Pokud je léčba ceftarolinem zahajována předtím, než jsou známy výsledky citlivosti, je třeba brát v úvahu místní informace o riziku výskytu mikroorganismů, které vytvářejí tyto enzymy. Rezistence může být též způsobena neprostupností bakteriální stěny nebo zprostředkována mechanismem efluxní pumpy. U jednotlivých bakteriálních izolátů se najednou může uplatňovat i několik těchto mechanismů. Interakce s jinými antibakteriálními přípravky Studie in vitro nepotvrdily žádný antagonismus mezi ceftarolinem v kombinaci s jinými běžně používanými antibakteriálními látkami (např. amikacin, azithromycin, aztreonam, daptomycin, levofloxacin, linezolid, meropenem, tigecyklin a vankomycin). Hraniční koncentrace pro testování citlivosti Hraniční hodnoty minimálních inhibičních koncentrací (MIC) byly stanoveny Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) pro ceftarolin-fosamil a jsou uvedeny zde: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Farmakodynamické/farmakokinetické vztahy

Podobně jako u jiných beta-laktamových antimikrobiálních látek je podíl času nad minimální inhibiční koncentrací (MIC) infekčního agens v rámci dávkového intervalu (% T > MIC) parametrem, který nejlépe koreluje s účinností ceftarolinu. Klinická účinnost proti specifickým patogenům V klinických studiích byla prokázána účinnost proti patogenům uvedeným u každé indikace, které byly citlivé na ceftarolin v podmínkách in vitro. Komplikované infekce kůže a měkkých tkání Grampozitivní mikroorganismy  Staphylococcus aureus (včetně kmenů rezistentních na meticilin)  Streptococcus pyogenes  Streptococcus agalactiae  Streptococcus anginosus spp. (zahrnuje S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)  Streptococcus dysgalactiae Gramnegativní mikroorganismy  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Klebsiella oxytoca  Morganella morgani Komunitní pneumonie Do studií nebyly zařazeny žádné případy CAP v důsledku MRSA. Dostupné klinické údaje nepodporují účinnost proti kmenům S. pneumoniae necitlivým na penicilin. Grampozitivní mikroorganismy  Streptococcus pneumoniae  Staphylococcus aureus (pouze kmeny citlivé na meticilin) Gramnegativní mikroorganismy  Escherichia coli  Haemophilus influenzae  Haemophilus parainfluenzae  Klebsiella pneumoniae Antibakteriální aktivita proti dalším relevantním patogenům Klinická účinnost nebyla stanovena proti následujícím patogenům, ačkoliv výsledky vyšetření in vitro naznačují, že mohou být citlivé na ceftarolin za předpokladu, že nezískají rezistenci jiným mechanismem: Anaerobní mikroorganismy Grampozitivní mikroorganismy  Peptostreptococcus spp. Gramnegativní mikroorganismy  Fusobacterium spp. In vitro údaje indikují, že následující druhy nejsou citlivé na ceftarolin:  Chlamydophila spp.  Legionella spp.  Mycoplasma spp.  Proteus spp.  Pseudomonas aeruginosa 11

Farmakokinetické vlastnosti

Po podání jednotlivé dávky v rozmezí 50 až 1000 mg se cmax a AUC ceftarolinu zvyšuje přibližně proporcionálně s dávkou. Po podání opakovaných intravenózních dávek 600 mg jako infuze každých 8 nebo 12 hodin zdravým dospělým s CrCl > 50 ml/min nebyla pozorována významná kumulace ceftarolinu. Distribuce Vazba ceftarolinu na plazmatické bílkoviny je nízká (přibližně 20%) a ceftarolin není distribuován do erytrocytů. Střední distribuční objem ceftarolinu v ustáleném stavu u zdravých dospělých mužů po podání jednotlivé intravenózní dávky 600 mg radioaktivně značeného ceftarolin-fosamilu je 20,3 l, hodnota podobná objemu extracelulární tekutiny. Biotransformace Ceftarolin-fosamil (proléčivo) je konvertován na aktivní ceftarolin plazmatickými fosfatázami a koncentrace proléčiva jsou v plazmě měřitelné především v průběhu intravenózní infuze. Dochází k hydrolýze beta laktamového kruhu ceftarolinu za tvorby mikrobiologicky neaktivního metabolitu s otevřeným kruhem, ceftarolin M-1. Průměrný plazmatický poměr AUC ceftarolin M-1 k ceftarolinu po podání jednotlivé dávky 600 mg formou intravenózní infuze ceftarolin-fosamilu zdravým jedincům je přibližně 20-30 %. V celkové frakci lidských jaterních mikrosomů je přeměna ceftarolinu nízká, což ukazuje na to, že ceftarolin není metabolizován jaterními enzymy CYP450. Eliminace Ceftarolin je přednostně vylučován ledvinami. Renální clearance ceftarolinu je přibližně stejná nebo mírně nižší než glomerulární filtrační rychlost ledvin a studie transportérů in vitro ukazují, že aktivní sekrece nepřispívá k renální eliminaci ceftarolinu. Průměrný terminální poločas eliminace ceftarolinu u zdravých dospělých je přibližně 2,5 hodiny. Po podání jednotlivé intravenózní dávky 600 mg radioaktivně značeného ceftarolin-fosamilu zdravým dospělým mužům se přibližně 88 % radioaktivity objevilo v moči a 6 % ve stolici. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U dospělých, dospívajících a dětí s CrCl ≤ 50 ml/min je nutná úprava dávky (viz bod 4.2). Neexistuje dostatek údajů pro úpravu dávkování u dospívajících s ESRD ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností < 33 kg a u dětí s ESRD ve věku od 2 do < 12 let. Není dostatek údajů pro úpravu dávkování u pediatrických pacientů ve věku < 2 let se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Porucha funkce jater Farmakokinetika ceftarolinu u pacientů s hepatálním poškozením nebyla stanovena. Vzhledem k tomu, že ceftarolin nepodléhá významnému metabolismu v játrech, nepředpokládá se, že by systémová clearance ceftarolinu byla významně ovlivněna poškozením jater. Z tohoto důvodu se nedoporučuje úprava dávkování u pacientů s hepatálním poškozením. Starší pacienti Po podání jednorázové intravenózní dávky 600 mg ceftarolin-fosamilu je farmakokinetika ceftarolinu podobná u zdravých starších jedinců (≥ 65 let) a zdravých mladých dospělých (18-45 let). Hodnota AUC0-∞ byla u starších jedinců o 33 % vyšší, což je závislé především na změnách funkce ledvin v závislosti na věku. Úprava dávky přípravku Zinforo u starších pacientů není nutná, pokud je clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min.

Pediatrická populace U novorozenců, kojenců, dětí a dospívajících s tělesnou hmotností < 33 kg je nutná úprava dávkování (viz bod 4.2). Pacienti s cystickou fibrózou Pacienti s cystickou fibrózou byli z klinických studií s CAP vyloučeni. Některé kazuistiky a publikované studie naznačují potřebu vyšší dávky ceftarolin-fosamilu u pacientů s cystickou fibrózou z důvodu možnosti změněné farmakokinetiky ceftarolinu vedoucí k subterapeutickým hladinám. Výsledky populační farmakokinetické studie založené na souhrnných údajích z různých studií neprokázaly významné, klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetických parametrech ceftarolinu u pacientů s cystickou fibrózou (ve věku 6 let a starších). Clearance ceftarolinu u pacientů s cystickou fibrózou byla podobná jako u pacientů s CAP nebo cSSTI, zatímco distribuční objem centrálního kompartmentu ceftarolinu byl podobný jako u zdravých dobrovolníků. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ledviny byly primárním cílovým orgánem toxicity jak u opic, tak u laboratorních potkanů. Histopatologické nálezy zahrnovaly depozici pigmentu a zánět epitelu tubulů. Renální změny nebyly reverzibilní, ale po 4 týdnech bez podávání léčiva došlo ke snížení závažnosti. V průběhu jednodávkových studií i ve studiích s opakovaným podáním dávky byly u laboratorních potkanů i opic pozorovány křeče při relativně vysokých expozicích (≥ 7násobek odhadované hodnoty cmax ceftarolinu po podání 600 mg dvakrát denně). Další důležité toxikologické nálezy u laboratorních potkanů a opic zahrnují histopatologické změny močového měchýře a sleziny. Genotoxicita Ceftarolin-fosamil a ceftarolin mají klastogenní účinky v testu na chromozomové aberace in vitro, mutagenní aktivita však nebyla prokázána v Amesově testu, testu s myším lymfomem a testu neplánované syntézy DNA. Mikronukleární test in vivo u laboratorních potkanů a myší byl negativní. Hodnocení kancerogenního potenciálu nebylo provedeno. Reprodukční toxicita U laboratorních potkanů nebyly obecně pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo postnatální vývoj v dávkách až 5násobně převyšujících pozorované expozice v klinické praxi. U laboratorních potkanů byly pozorovány menší změny hmotnosti plodu a opožděná osifikace interparietální kosti, pokud byl ceftarolin podáván v průběhu organogeneze při expozicích nižších než pozorovaných v klinické praxi. Pokud byl ceftarolin podáván po celou dobu březosti a laktace, nebyl pozorován žádný vliv na porodní hmotnost mláďat nebo růst. Podávání ceftarolinu březím králíkům vedlo ke zvýšenému výskytu zakřivení křídel jazylky (angulated hyoid alae), časté skeletální změně u plodů králíků, při expozicích podobných expozicím v klinické praxi. Toxicita pro mláďata Intravenózní bolus ceftarolin-fosamilu podávaný kojeným laboratorním potkanům od 7. do 20. dne po narození byl dobře tolerován při dosahovaných plazmatických koncentracích 2krát vyšších než jsou koncentrace u pediatrických pacientů. Ve všech skupinách, včetně kontrol, byly pozorovány padesátý den po narození (PND50) ledvinové cysty v korové části ledvin. Tyto cysty postihovaly malou část ledvin a neměly za následek významnou změnu funkce ledvin nebo parametrů močení. Z tohoto důvodu se tyto nálezy nepovažují za škodlivé.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Arginin 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Suchý prášek: 3 roky Po rekonstituci: Injekční lahvičky se po rekonstituci musí naředit okamžitě. Po naředění: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu až 12 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C a 6 hodin pří teplotě 25 °C. Léčivý přípravek se musí použít v průběhu 6 hodin, jakmile je roztok vyjmut z chladničky do místnosti s pokojovou teplotou. Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě, pokud způsob otevření/rekonstituce/naředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

20mililitrová skleněná injekční lahvička (třída 1) uzavřená pryžovou (halobutylovou) zátkou a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem. Léčivý přípravek je dodáván v balení po 10 lahvičkách. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek se musí rekonstituovat vodou pro injekci a vzniklý koncentrát se před použitím ihned naředí. Rekonstituovaný roztok je bledě žlutý a neobsahuje žádné částice. Pro přípravu roztoku a podání se musí používat standardní aseptické techniky. Zinforo ve formě prášku se musí rekonstituovat 20 ml sterilní vody pro injekci. Vzniklý roztok se musí protřepat předtím než se přenese do infuzního vaku nebo láhve obsahující buď roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) pro injekci, roztok glukosy 50 mg/ml (5%) pro injekci, roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml a glukosy 25 mg/ml pro injekci (0,45% chlorid sodný a 2,5% glukosa) nebo Ringerův roztok s laktátem. K přípravě infuze se může použít 250 ml, 100 ml nebo 50 ml infuzní vak v závislosti na objemových potřebách pacienta. Celkový časový interval mezi zahájením rekonstituce a ukončením přípravy intravenózní infuze nemá překročit 30 minut.

Infuzní objemy u pediatrických pacientů budou kolísat podle tělesné hmotnosti dítěte. Koncentrace infuzního roztoku v průběhu přípravy a podání nesmí překročit 12 mg ceftarolin-fosamilu/ml roztoku. Injekční lahvička je určena pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/12/785/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. srpna 2012 Datum posledního prodloužení registrace: 24. dubna 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/