Zavicefta 2 g/0,5 g
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zavicefta 2 g/0,5 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje 2 g ceftazidimu ve formě pentahydrátu ceftazidimu a 0,5 g avibaktamu ve formě sodné soli avibaktamu . Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku 167,3 mg ceftazidimu a 41,8 mg avibaktamu (viz bod 6.6). Pomocná látka se známým účinkem: Přípravek Zavicefta obsahuje přibližně 146 mg sodíku v jedné injekční lahvičce. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Bílý až žlutý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek Zavicefta je indikován u dospělých a pediatrických pacientů od narození k léčbě následujících infekcí (viz body 4.4 a 5.1):
komplikované intraabdominální infekce (cIAI) komplikované infekce močových cest (cUTI) včetně pyelonefritidy nozokomiální pneumonie (HAP) včetně ventilátorové pneumonie (pneumonie při použití umělé ventilace - VAP)
Léčba dospělých pacientů s bakteriemií, která se vyskytne v souvislosti s kteroukoli výše zmíněnou infekcí nebo u níž existuje podezření na tuto souvislost. Přípravek Zavicefta je též indikován k léčbě infekcí vyvolaných gramnegativními aerobními mikroorganismy u dospělých a pediatrických pacientů od narození s omezenými léčebnými možnostmi (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). Je třeba respektovat oficiální doporučení o vhodném používání antibakteriálních látek. 4.2
Dávkování a způsob podání
Doporučuje se, aby byl přípravek Zavicefta používán k léčbě infekcí vyvolaných gramnegativními aerobními mikroorganismy u dospělých a pediatrických pacientů od narození s omezenými léčebnými možnostmi pouze po konzultaci s lékařem s dostatečnými zkušenostmi s vedením léčby infekčních onemocnění (viz bod 4.4).
Dávkování Dávkování u dospělých s clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min V tabulce 1 jsou uvedeny doporučené dávky pro intravenózní podání u dospělých s odhadovanou clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min (viz body 4.4 a 5.1). Tabulka 1: Doporučené dávky pro dospělé s odhadovanou CrCl > 50 ml/min1 Druh infekce Dávka Frekvence Doba ceftazidimu/avibaktamu infuze cIAI2,3 2 g/0,5 g Každých 2 hodiny 8 hodin cUTI včetně 2 g/0,5 g Každých 2 hodiny pyelonefritidy3 8 hodin HAP/VAP3
2 g/0,5 g
Bakteriemie související s kteroukoli výše zmíněnou infekcí nebo s podezřením na tuto souvislost
2 g/0,5 g
Každých 8 hodin Každých 8 hodin
2 hodiny 2 hodiny
Délka léčby 5-14 dnů 5-10 dnů4 7-14 dnů Délka v souladu s místem infekce
Infekce vyvolané 2 g/0,5 g Každých 2 hodiny Podle závažnosti gramnegativními 8 hodin infekce, patogena(ů) a mikroorganismy vývoje klinických a u pacientů bakteriologických s omezenými ukazatelů u pacienta5 léčebnými možnostmi2,3 1 Odhadovaná CrCl za použití Cockcroft-Gaultova vzorce. 2 Pro použití v kombinaci s metronidazolem, pokud jsou známy anaerobní patogeny nebo existuje podezření na to, že se mohou podílet na průběhu infekčního onemocnění. 3 Má se použít v kombinaci s antibakteriální látkou účinnou proti grampozitivním patogenům, pokud jsou tyto patogeny známy nebo existuje podezření na to, že se podílejí na průběhu infekčního onemocnění. 4 Celková uvedená délka léčby může zahrnovat intravenózní podávání přípravku Zavicefta následované vhodnou perorální léčbou.
5. Zkušenosti s použitím přípravku Zavicefta po dobu delší než 14 dnů jsou velmi omezené.
Dávkování u pediatrických pacientů s clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m2 V tabulce 2 jsou uvedeny doporučené dávky pro intravenózní podání u pediatrických pacientů s odhadovanou clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m2 (viz body 4.4 a 5.1).
Tabulka 2: Doporučené dávky u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců s odhadovanou CrCl1 > 50 ml/min/1,73 m2 Druh infekce Věková Dávka Frekvence Doba Délka léčby skupina8 ceftazidimu/avibakta infuze mu7 cIAI2,3 NEBO 50 mg/kg / 12,5 mg/kg Každých cIAI: 5– 2 hodiny cUTI včetně 6 měsíců až 14 dnů 8 hodin až maximálně pyelonefritidy3 < 18 let cUTI4: 5– 2 g/0,5 g 14 dnů NEBO Každých 2 hodiny HAP/VAP: 7– 8 hodin HAP/VAP3 14 dnů OLM: Podle závažnosti infekce, patogenu(ů) a vývoje klinických a bakteriologic kých ukazatelů u pacienta5
NEBO
Infekce vyvolané gramnegativní 3 měsíce až Každých mi 40 mg/kg / 10 mg/kg 2 hodiny
<
6. měsíců
8 hodin mikroorganism y u pacientů s omezenými léčebnými možnostmi (OLM)2,3 1 Odhadovaná CrCl za použití Schwartzova vzorce. 2 Pro použití v kombinaci s metronidazolem, pokud jsou známy anaerobní patogeny nebo existuje podezření na to, že se mohou podílet na průběhu infekčního onemocnění. 3 Má se použít v kombinaci s antibakteriální látkou účinnou proti grampozitivním patogenům, pokud jsou tyto patogeny známy nebo existuje podezření na to, že se podílejí na průběhu infekčního onemocnění. 4 Celková uvedená délka léčby může zahrnovat intravenózní podávání přípravku Zavicefta následované vhodnou perorální léčbou. 5 Zkušenosti s použitím přípravku Zavicefta po dobu delší než 14 dnů jsou velmi omezené. 6 Zkušenosti s použitím přípravku Zavicefta u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíců až < 6 měsíců jsou omezené (viz bod 5.2).
7. Kombinovaný přípravek obsahuje ceftazidim/avibaktam ve fixním poměru 4:1 a doporučení týkající
se dávkování jsou založena pouze na ceftazidimu (viz bod 6.6).
8. Hodnocení pediatričtí pacienti ve věku od 3 do 12 měsíců byli narození v termínu (≥37 týdnů gestace).
Tabulka 3: Doporučené dávky u pediatrických pacientů ve věku méně než 3 měsíce9 Druh infekce Věková skupina Dávka Frekvenc ceftazidimu/avibakta e mu5 > 28 dnů až < 3 měsíce
Novorozen ci a kojenci Od narozeni narození v termínu do ≤ 28 dnů
Doba infuze
30 mg/kg / 7,5 mg/kg Každých 8 hodin 20 mg/kg / 5 mg/kg
2 hodin y
Délka léčby
Druh infekce
Věková skupina
cIAI1,2 NEBO cUTI včetně pyelonefritidy2
> 44 týdnů až < 53 týdnů PMA7
NEBO
31 až ≤ 44 týdnů PMA7
HAP/VAP
Předčasně narozeni6 NEBO novorozen Infekce vyvolané ci a kojenci gramnegativními 26 až aerobními < 31 týdnů mikroorganismy PMA7,8 u pacientů s omezenými léčebnými možnostmi (OLM)1,2
Dávka ceftazidimu/avibakta mu5
Frekvenc e
Doba infuze
cIAI:
30 mg/kg / 7,5 mg/kg Každých 8 hodin
2 hodin y
20 mg/kg / 5 mg/kg
20 mg/kg / 5 mg/kg
Délka léčby
5–14 dnů cUTI3: 5– 14 dnů HAP/VAP : 7–14 dnů
Každých 12 hodin
2 hodin y
OLM: Podle závažnosti infekce, patogenu(ů ) a vývoje klinických a bakteriol ogických ukazatelů u pacienta4
K použití v kombinaci s metronidazolem, pokud je známo nebo existuje podezření, že se na infekčním procesu podílejí ananerobní patogeny. 2 K použití v kombinaci s antibakteriální látkou účinnou proti grampozitivním patogenům, pokud je známo nebo existuje podezření, že se podílejí na infekčním onemocnění. 3 Celková uvedená délka léčby může zahrnovat intravenózní podávání přípravku Zavicefta následované odpovídající perorální léčbou. 4 Zkušenosti s použitím přípravku Zavicefta po dobu delší než 14 dnů jsou velmi omezené. 5 Kombinovaný přípravek obsahuje ceftazidim/avibaktam ve fixním poměru 4:1 a doporučení týkající se dávkování jsou založena pouze na ceftazidimu (viz bod 6.6). 6 Předčasné narození definováno jako < 37 týdnů gestace. 7 Postmenstruační věk. 8 Doporučené dávky pro pacienty ve věku od 26 do < 31 týdnů PMA jsou odvozeny pouze z farmakokinetického modelování (viz bod 5.2).
9. Pacienti se sérovou hladinou kreatininu ve výši horního limitu normálu pro daný věk nebo nižším.
Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Tabulka 4 uvádí doporučené úpravy dávkování u dospělých s odhadovanou CrCl ≤ 50 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
Dávkování u dospělých s CrCl ≤ 50 ml/min Tabulka 4: Doporučená dávka u dospělých s odhadovanou CrCl1 ≤ 50 ml/min Věková Odhadovaná CrCl Dávka Frekvence Doba infuze skupina (ml/min) ceftazidimu/avibaktamu2,4 Dospělí 31–50 1 g/0,25 g Každých 8 hodin 16–30 Každých 12 hodin 6–15 Každých 2 hodiny 24 hodin 0,75 g/0,1875 g Terminální Každých stadium 48 hodin onemocnění ledvin včetně pacientů na hemodialýze3 1 Odhadovaná CrCl za použití Cockcroft-Gaultova vzorce 2 Doporučené dávky jsou odvozeny od farmakokinetického modelování (viz bod 5.2). 3 Ceftazidim a avibaktam lze odstranit hemodialýzou (viz body 4.9 a 5.2). Dávka přípravku Zavicefta ve dnech hemodialýzy se má podat po dokončení hemodialýzy. 4 Kombinovaný přípravek obsahuje ceftazidim/avibaktam ve fixním poměru 4:1 a doporučení týkající se dávkování jsou založena pouze na ceftazidimu (viz bod 6.6). Tabulky 5 a 6 uvádí doporučené úpravy dávkování u pediatrických pacientů s odhadovanou CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m2 podle jednotlivých věkových skupin (viz body 4.4 a 5.2). Dávkování u pediatrických pacientů ve věku ≥ 2 roky s CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m2 Tabulka 5: Doporučená dávka u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do < 18 let s odhadovanou CrCl1 ≤ 50 ml/min/1,73 m2 Věková Odhadovaná CrCl Dávka Frekvence Doba skupina (ml/min/1,73 m2) ceftazidimu/avibaktamu2,4 infuze 25 mg/kg / 6,25 mg/kg až maximálně
31–50
1 g/0,25 g
Pediatričtí pacienti ve věku 2 let až < 18 let
Každých 8 hodin
Každých 12 hodin
16–30 18,75 mg/kg / 4,7 mg/kg
2 hodiny
až maximálně 0,75 g/0,1875 g
6–15
Terminální stadium onemocnění ledvin včetně pacientů na hemodialýze3
Každých 24 hodin
Každých 48 hodin
Odhadovaná CrCl za použití Schwartzova vzorce. Doporučené dávky jsou odvozeny od farmakokinetického modelování (viz bod 5.2). 3 Ceftazidim a avibaktam lze odstranit hemodialýzou (viz body 4.9 a 5.2). Dávka přípravku Zavicefta 2
ve dnech hemodialýzy se má podat po dokončení hemodialýzy. 4 Kombinovaný přípravek ceftazidim/avibaktam ve fixním poměru 4:1 a doporučení týkající se dávkování jsou založena pouze na ceftazidimu (viz bod 6.6). Dávkování u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do < 2 let s CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m2 Tabulka 6: Doporučené dávky u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do < 2 let s odhadovanou CrCl1 ≤ 50 ml/1,73 m2 Věková Odhadovaná CrCl Dávka Frekvence Doba skupina4 (ml/min/1,73 m2) ceftazidimu/avibaktamu2,3 infuze 6 měsíců až < 2 roky
25 mg/kg / 6,25 mg/kg
Každých 8 hodin
20 mg/kg / 5 mg/kg
Každých 8 hodin
18,75 mg/kg / 4,7 mg/kg
Každých 12 hodin
15 mg/kg / 3,75 mg/kg
Každých 12 hodin
31 až 50
3 až < 6 měsíců 6 měsíců až < 2 roky
2 hodiny
16 až 30 3 až < 6 měsíců 1
Vypočteno za použití Schwartzova vzorce. Doporučené dávky jsou odvozeny od farmakokinetického modelování (viz bod 5.2). 3 Kombinovaný přípravek ceftazidim/avibaktam ve fixním poměru 4:1 a doporučení týkající se dávkování jsou založena pouze na ceftazidimu (viz bod 6.6). 4 Hodnocení pediatričtí pacienti ve věku od 3 do 12 měsíců byli narození v termínu (≥ 37 týdnů gestace). 2
Pro doporučení dávkovacího režimu u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do < 2 let, kteří mají CrCl < 16 ml/min/1,73 m2, neexistují dostatečné informace. Pro doporučení dávkovacího režimu u pediatrických pacientů od narození do 3 měsíců se známkami poruchy funkce ledvin neexistují dostatečné informace. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Způsob podání Intravenózní podání. Přípravek Zavicefta se podává jako intravenózní infuze o příslušném infuzním objemu po dobu 120 minut (viz bod 6.6). Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním viz bod 6.6. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jakýkoli cefalosporin s antibakteriálním účinkem. Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažná kožní reakce) na jakékoli jiné beta-laktamové antibiotikum (např. peniciliny, monobaktamy nebo karbapenemy). 7
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivní reakce Mohou se objevit závažné a občas fatální hypersenzitivní reakce (viz body 4.3 a 4.8). V případě hypersenzitivních reakcí musí být léčba přípravkem Zavicefta okamžitě přerušena a zahájí se adekvátní neodkladná opatření. Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, které progredovaly do Kounisova syndromu (akutní alergický koronární arteriospasmus, který může vyústit v infarkt myokardu, viz bod 4.8). Před zahájením léčby se má zjistit, zda má pacient v anamnéze hypersenzitivní reakce na ceftazidim, jiné cefalosporiny nebo jiné typy beta-laktamových antibiotik. Zvýšené opatrnosti je třeba u pacientů, kterým je podáván ceftazidim/avibaktam, pokud mají v anamnéze nezávažnou hypersenzitivitu na peniciliny, monobaktamy nebo karbapenemy. V souvislosti s léčbou ceftazidimem byly s neznámou četností hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS) a akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP), které mohou být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.8). Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích těchto kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni s ohledem na tyto reakce. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, je třeba přípravek Zavicefta okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu. Pokud se u pacienta léčeného ceftazidimem rozvinuly závažné nežádoucí účinky, jako jsou SJS, TEN, DRESS nebo AGEP, nesmí být u tohoto pacienta léčba přípravkem Zavicefta nikdy znovu zahájena. Průjem vyvolaný bakterií Clostridioides difficile Průjem vyvolaný bakterií Clostridioides difficile byl hlášen u ceftazidimu/avibaktamu a může být mírné až život ohrožující intenzity. Z tohoto důvodu je důležité uvažovat o této diagnóze u pacientů s průjmem v průběhu podávání přípravku Zavicefta nebo po ukončení jeho podání (viz bod 4.8). V případě Clostridioides difficile se má zvážit přerušení léčby a nasazení specifické léčby onemocnění způsobené bakterií Clostridioides difficile. Nemají se podávat přípravky, které inhibují střevní peristaltiku. Porucha funkce ledvin Ceftazidim a avibaktam jsou vylučovány ledvinami, a proto se má dávka snížit podle stupně poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2). Občas byly hlášeny neurologické následky zahrnující tremor, myoklonie, nekonvulzivní status epilepticus, křeče, encefalopatii a kóma, pokud u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla snížena dávka ceftazidimu. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivě sledovat odhadovanou clearance kreatininu, protože u některých pacientů, zejména v počátku léčby infekce, se může odhadovaná clearance sérového kreatininu rychle změnit. Nefrotoxicita Souběžná léčba vysokými dávkami cefalosporinů a nefrotoxickými léčivými přípravky, jako jsou aminoglykosidy nebo účinná diuretika (např. furosemid), může nežádoucím způsobem ovlivnit funkci ledvin.
Přímý antiglobulinový test sérokonverze (DAGT nebo Coombsův test) a potenciální riziko hemolytické anémie. Použití ceftazidimu/avibaktamu může vyvolat pozitivitu přímého antiglobulinového testu (DAGT nebo Coombsův test), což může interferovat s výsledky získanými z krve a/nebo může vyvolat autoimunitní hemolytickou anémii indukovanou léky (viz bod 4.8). Zatímto sérokonverze DAGT u pacientů, kterým byl podáván přípravek Zavicefta, byla v klinických studiích velmi častá (odhadovaná četnost sérokonverze podle pozitivity přímého Coombsova testu ve studiích fáze 3 byla 3,2 % až 20,8 % u pacientů s původně negativním výsledkem testu a nejméně jedním opakováním testu). Neexistoval žádný důkaz hemolýzy u pacientů, kteří vykazovali pozitivní DAGT v průběhu léčby. Nicméně možnost hemolytické anémie ve spojitosti s léčbou přípravkem Zavicefta nelze vyloučit. Pacienti s projevy anémie v průběhu léčby přípravkem Zavicefta nebo po ní mají být na možnost této komplikace vyšetřeni. Omezení klinických údajů Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Zavicefta byly potvrzeny u cIAI, cUTI a HAP (včetně VAP). Komplikované intraabdominální infekce u dospělých Ve dvou studiích s pacienty s cIAI byla nejčastější diagnózou (přibližně 42 %) perforace appendixu nebo periapendikální absces. Na počátku léčby mělo přibližně 87 % pacientů skóre podle škály APACHE II ≤ 10 a 4 % měla na vstupu bakteriemii. Ve skupině pacientů léčených přípravkem Zavicefta a metronidazolem bylo 2,1 % úmrtí (18/857) a u pacientů léčených meropenemem 1,4 % úmrtí (12/863). V podskupině se vstupní hodnotou CrCl 30 až 50 ml/min byl u pacientů s přípravkem Zavicefta a metronidazolem podíl úmrtí 16,7 % (9/54) a u pacientů s meropenemem 6,8 % (4/59). Pacientům s CrCl 30 až 50 ml/min byla podávána nižší dávka přípravku Zavicefta ve srovnání s dávkou, která je nyní doporučena v této podskupině pacientů. Komplikované infekce močových cest u dospělých Ve dvou studiích s pacienty s cUTI bylo zařazeno 381/1091 (34,9 %) pacientů bez pyelonefritidy a 710 (65,1 %) pacientů s akutní pyelonefritidou (mMITT populace). Celkově mělo 81 pacientů s cUTI (7,4 %) bakteriemii na vstupu. Nozokomiální pneumonie včetně ventilátorové pneumonie u dospělých V jedné studii u pacientů s nozokomiální pneumonií mělo 280/808 (34,7 %) VAP a 40/808 (5 %) mělo při vstupu do studie bakteriemi. Pacienti s omezenými léčebnými možnostmi Použití ceftazidimu/avibaktamu k léčbě pacientů infikovaných gramnegativními aerobními patogeny, kde jsou terapeutické možnosti omezené, je založeno na zkušenostech se samotným ceftazidimem a na analýze farmakokineticko-farmakodynamických vztahů pro ceftazidim/avibaktam (viz bod 5.1). Spektrum účinnosti ceftazidimu/avibaktamu Ceftazidim není účinný nebo má malou účinnost proti většině grampozitivních a anaerobních mikroorganismů (viz body 4.2 a 5.1). Mají se použít další antibakteriální látky, pokud jsou tyto patogeny známé, resp. existuje podezření, že se podílejí na infekčním onemocnění. Inhibiční spektrum avibaktamu zahrnuje mnoho enzymů, které inaktivují ceftazidim, včetně beta-laktamáz třídy A a C podle Amblerovy klasifikace. Avibaktam neinhibuje enzymy třídy B (metalo-beta-laktamázy) a není schopen inhibovat mnohé enzymy třídy D (viz bod 5.1).
Necitlivé mikroorganismy Dlouhodobější používání může vést k nadměrnému pomnožení necitlivých mikroorganismů (např. enterokoky, plísně), což může vyžadovat přerušení léčby nebo jiná vhodná opatření. Interference s laboratorními testy Ceftazidim může interferovat s metodami založených na redukci mědi (Benediktův test, Fehlingův test, Clinitest) k detekci glykosurie, a tak vést k falešně pozitivním výsledkům. Ceftazidim neinterferuje s enzymovými testy používanými k detekci glykosurie. Dieta s nízkým obsahem sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 146 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 7,3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Maximální denní dávka tohoto přípravku odpovídá 22 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO. Přípravek Zavicefta představuje vysokou dávku sodíku. Nutno vzít v úvahu při podávání přípravku Zavicefta u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. Přípravek Zavicefta může být ředěn roztoky s obsahem sodíku (viz bod 6.6), a to je třeba vzít v úvahu ve vztahu k celkovému množství sodíku ze všech zdrojů, které budou pacientovi podány. Pediatrická populace Existuje potenciální riziko předávkování, zejména u pediatrických pacientů ve věku od narození do méně než 12 měsíců. Při výpočtu objemu podávané dávky je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.9 a 6.6). 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Avibaktam je v podmínkách in vitro substrátem pro transportéry OAT1 a OAT3, které mohou přispívat k aktivnímu příjmu avibaktamu z krve, a tedy ovlivnit jeho exkreci. Probenecid (účinný inhibitor OAT) inhibuje tento příjem v podmínkách in vitro o 56 až 70 % a z tohoto důvodu má potenciál měnit eliminaci avibaktamu. Protože nebyla provedena klinická studie interakce avibaktamu a probenecidu, souběžné podávání avibaktamu a probenecidu se nedoporučuje. Avibaktam neprokázal in vitro žádnou významnou inhibici enzymů cytochromu P450. Avibaktam a ceftazidim nevykázaly v klinicky relevantních koncentracích v podmínkách in vitro žádnou indukci cytochromu P450. Avibaktam a ceftazidim neinhibují v klinicky relevantním rozsahu expozic hlavní renální nebo jaterní transportéry a z tohoto důvodu je potenciál interakce prostřednictvím tohoto mechanismu považován za nízký. Klinické údaje prokázaly, že neexistuje interakce mezi ceftazidimem a avibaktamem a mezi ceftazidimem/avibaktamem a metronidazolem. Další typy interakce Souběžná léčba vysokými dávkami cefalosporinů a nefrotoxickými léčivými přípravky, jako jsou aminoglykosidy nebo účinná diuretika (např. furosemid), může nežádoucím způsobem ovlivnit funkci ledvin (viz bod 4.4). Chloramfenikol je v podmínkách in vitro antagonistou ceftazidimu a dalších cefalosporinů. Klinická relevance tohoto poznatku není známa, ale vzhledem k možnosti antagonismu v podmínkách in vivo se nemá tato kombinace léčivých přípravků používat.
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Studie ceftazidimu u zvířat neukazuje na přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, vývoj v porodním období nebo po porodu. Studie s avibaktamem u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu bez teratogenních účinků (viz bod 5.3). Ceftazidim/avibaktam se mají používat v průběhu těhotenství, pokud potenciální prospěch převáží nad možným rizikem. Kojení Ceftazidim proniká v malém množství do mateřského mléka u člověka. Není známo, zda avibaktam proniká do mateřského mléka u člověka. Riziko pro novorozence/děti nelze vyloučit. Je třeba učinit rozhodnutí, zda v průběhu kojení pokračovat nebo přerušit/ukončit léčbu ceftazidimem/avibaktamem na základě zvážení prospěchu kojení pro dítě, resp. prospěchu léčby pro ženu. Fertilita Účinky ceftazidimu/avibaktamu na fertilitu u člověka nebyly studovány. Nejsou dostupné žádné údaje ze studií s ceftazidimem u zvířat. Studie avibaktamu na zvířatech neukazují na škodlivé účinky s ohledem na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Po podání přípravku Zavicefta se mohou objevit nežádoucí účinky (např. závratě), které mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu V sedmi klinických studiích fáze 2 a 3 byl přípravek Zavicefta podán 2024 dospělým. Nejčastějšími nežádoucími účinky vyskytujícími se u ≥ 5 % pacientů, kterým byl podáván přípravek Zavicefta, byly pozitivní přímý Coombsův test, nauzea a průjem. Nauzea a průjem byly obvykle mírné nebo středně závažné. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u samotného ceftazidimu a/nebo byly identifikovány v průběhu všech klinických studií fáze 2 a 3 s přípravkem Zavicefta. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a tříd orgánových systémů. Kategorie frekvencí jsou odvozeny od nežádoucích účinků a/nebo potenciálně klinicky významných laboratorních odchylek a jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až < 1/10) Méně časté (≥ 1/100 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/100 až < 1/1000) Velmi vzácné (≥ 1/10 000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Tabulka 7: Frekvence nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů Třídy Velmi Časté Méně časté Velmi vzácné orgánových časté systémů Infekce a Kandidóza Kolitida infestace (včetně způsobená vulvovaginální Clostridioides kandidózy a difficile orální kandidózy) Pseudomembr anózní kolitida Poruchy krve Pozitivní Eosinofilie Neutropenie a lymfatického přímý systému Coombsů Trombocytóza Leukopenie v test Trombocytopenie Lymfocytóza Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Gastrointestin ální poruchy
Bolest hlavy
Není známo
Agranulocytóza Hemolytická anémie Anafylaktická reakce
Parestezie
Závratě Kounisův syndroma,* Průjem
Dysgeuzie
Bolest břicha Nauzea Poruchy jater a žlučových cest
Zvracení Zvýšení hladiny alaninaminotransf erázy Zvýšení hladiny aspartátaminotran sferázy Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi Zvýšená gamaglutamyltran sferáza Zvýšení hladiny laktátdehydrogená zy v krvi
Ikterus
Třídy orgánových systémů Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté
Časté
Méně časté
Velmi vzácné
Makulopapulární vyrážka
Není známo Toxická epidermální nekrolýza
Kopřivka Stevensův-Johns onův syndrom
Pruritus
Erythema multiforme Angioedém Léková reakce s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS) Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)* Poruchy ledvin a močových cest
Zvýšení hladiny kreatininu v krvi
Tubulointerstici ální nefritida
Zvýšení hladiny urey v krvi Akutní porucha ledvin Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Trombózy v místě zavedení infuze Flebitida v místě zavedení infuze Pyrexie
*
Nežádoucí účinek zjištěn po uvedení přípravku na trh a Akutní koronární syndrom spojený s alergickou reakcí.
Pediatrická populace Od narození do méně než 3 měsíců Hodnocení bezpečnosti u novorozenců a kojenců ve věku méně než 3 měsíce je založeno na údajích o bezpečnosti z jedné klinické studie, ve které bylo 46 pacientů (od narození do méně než 3 měsíců) léčeno přípravkem Zavicefta. Nežádoucí účinky hlášené u těchto 46 pediatrických pacientů byly celkově v souladu se známým bezpečnostním profilem přípravku Zavicefta u starších populací (tj. u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců a u dospělých). 13
Ve věku 3 měsíců a starší Hodnocení bezpečnosti u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíců a starších je založeno na údajích o bezpečnosti ze dvou studií, ve které bylo 61 pacientů (ve věku od 3 let do méně než 18 let) s cIAI a 67 pacientů s cUTI (ve věku od 3 měsíců do méně než 18 let) léčeno přípravkem Zavicefta. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto 128 pediatrických pacientů podobný profilu pozorovanému u dospělé populace s cIAI a cUTI. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Předávkování ceftazidimem/avibaktamem může vést k neurologickým následkům včetně encefalopatie, křečí a kómatu vzhledem k ceftazidimu. Hladiny ceftazidimu v séru mohou být sníženy hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. V průběhu 4hodinové hemodialýzy bylo odstraněno 55 % dávky avibaktamu. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná beta-laktamová antibiotika, cefalosporiny III. generace, ATC kód: J01DD52 Mechanismus účinku Ceftazidim inhibuje syntézu peptidoglykanu buněčné stěny bakterie po navázání na proteiny vázající penicilin (PBP), což vede k lýze a zániku bakteriální buňky. Avibaktam je nebetalaktamový, beta-laktamázový inhibitor, který účinkuje tak, že vytváří kovalentní aditivní produkt s enzymem, který je stabilní vůči hydrolýze. Inhibuje beta-laktamázy třídy A a C podle Amblerovy klasifikace a některé enzymy třídy D včetně beta-laktamáz s rozšířeným spektrem (ESBL), KPC a OXA-48 karbapenemázy a enzymy AmpC. Avibaktam neinhibuje enzymy třídy B (metalo-beta-laktamázy) a není schopen inhibovat mnohé enzymy třídy D. Rezistence Mechanismy bakteriální rezistence, které by mohly potenciálně ovlivnit ceftazidim/avibaktam, zahrnují mutantní nebo získané PBPs, sníženou permeabilitu vnější membrány pro obě látky, aktivní eflux obou léčivých látek a beta-laktamázy odolné k inhibičnímu účinku avibaktamu a schopné hydrolyzovat ceftazidim. Antibakteriální aktivita v kombinaci s jinými antibakteriálními látkami Studie kombinací ceftazidimu/avibaktamu s metronidazolem, tobramycinem, levofloxacinem, vankomycinem, linezolidem, kolistinem a tigecyklinem v podmínkách in vitro neprokázaly synergii nebo antagonismus. Hraniční hodnoty testování citlivosti
Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) podle Evropské komise pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) pro ceftazidim/avibaktam lze najít na následujících webových stránkách: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Antimikrobiální aktivita ceftazidimu vůči specifickým patogenům ukázala nejlepší korelaci s podílem času koncentrace volné léčivé látky nad minimální inhibiční koncentrací ceftazidimu/avibaktamu v průběhu dávkového intervalu (% fT > MIC ceftazidimu/avibaktamu). Pro avibaktam je PK-PD index podíl času koncentrace volné léčivé látky nad hraniční koncentrací v průběhu dávkového intervalu (%fT > CT). Klinická účinnost proti specifickým patogenům V klinických studiích byla prokázána účinnost proti následujícím patogenům, které byly citlivé na ceftazidim/avibaktam v podmínkách in vitro. Komplikované intraabdominální infekce Gramnegativní mikroorganismy Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Komplikované infekce močových cest Gramnegativní mikroorganismy Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Pseudomonas aeruginosa Nozokomiální pneumonie včetně ventilátorové pneumonie Gramnegativní mikroorganismy Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa Nebyla stanovena klinická účinnost vůči následujícím patogenům, které jsou relevantní s ohledem na schválené indikace, ačkoli in vitro studie naznačují, že jsou citlivé na ceftazidim/avibaktam při absenci získaného mechanismu rezistence. Gramnegativní mikroorganismy Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia rettgeri 15
In vitro údaje ukazují, že následující druhy nejsou citlivé na ceftazidim/avibaktam. Staphylococcus aureus (methicilin-citlivé i methicilin-rezistentní) Anaerobní mikroorganismy Enterococcus spp. Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter spp. Pediatrická populace Od narození do méně než 3 měsíců věku Přípravek Zavicefta byl hodnocen u pediatrických pacientů od narození do méně než 3 měsíců ve dvoudílné (části A a B), otevřené, nerandomizované klinické studii fáze 2a u pacientů s podezřením na infekce či potvrzenými infekcemi způsobenými gramnegativními patogeny. V části A se používala jednorázová dávka ke zhodnocení farmakokinetického (PK) profilu (primární cílový parametr) a zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti (sekundární cílový parametr) ceftazidimu/avibaktamu. V části B se používalo několik dávek ke zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti (primární cílový parametr), přičemž PK profil a účinnost byly sekundárními cílovými parametry. Účinnost byla jen popisným cílovým parametrem. Míry klinického vyléčení nebo klinického zlepšení v části B byly 81,0 % (17/21) při testu úspěšnosti léčby (TOC) v populaci ITT a 75,0 % (12/16) při TOC v modifikované populaci ITT. Míra mikrobiologické eradikace nebo předpokládané eradikace při TOC v populaci mikro-ITT byla 80 % (8/10). Ve věku 3 měsíců a starší Přípravek Zavicefta byl hodnocen u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíců až < 18 let ve dvou jednostranně zaslepených, randomizovaných, srovnávacích klinických studiích fáze 2, jedné u pacientů s cIAI a jedné u pacientů s cUTI. Primárním cílem v obou studiích bylo posoudit bezpečnost a snášenlivost kombinace ceftazidimu a avibaktamu (+/- metronidazol). Sekundární cíle zahrnovaly posouzení farmakokinetiky a účinnosti; účinnost byla popisným cílovým parametrem v obou studiích. Míra klinického vyléčení při testu úspěšnosti léčby (TOC) v populaci ITT byla u pediatrických pacientů s cIAI 91,8 % (56/61) pro přípravek Zavicefta v porovnání s 95,5 % (21/22) pro meropenem. Míra mikrobiologické eradikace při TOC v populaci mikro-ITT byla u pediatrických pacientů s cUTI 79,6 % (43/54) pro přípravek Zavicefta v porovnání s 60,9 % (14/23) pro cefepim. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Distribuce Vazba ceftazidimu i avibaktamu na lidský protein je přibližně 10 %, resp. 8 %. Distribuční objemy v ustáleném stavu u zdravých dospělých po opakovaném podání ceftazidimu/avibaktamu v dávce 2 g/0,5 g ve formě 2hodinové infuze každých 8 hodin jsou přibližně 17 l, resp. 22 l. Ceftazidim i avibaktam pronikají do tekutiny bronchiální epiteliální výstelky (ELF) ve stejném rozsahu v koncentraci odpovídající přibližně 30 % koncentrace v plazmě. Profily závislosti koncentrace na času jsou pro ELF a plazmu podobné. Průnik ceftazidimu intaktní hematoencefalickou bariérou je špatný. Při zánětu mozkových blan byly v cerebrospinální tekutině naměřeny koncentrace ceftazidimu 4 až 20 mg/l nebo i více. Průnik avibaktamu hematoencefalickou bariérou nebyl v klinických podmínkách studován; nicméně u králíků s meningitidou byly expozice CSF ceftazidimu a avibaktamu 43 %, resp. 38 % AUC v plazmě. Ceftazidim prostupuje snadno placentou a vylučuje se do mateřského mléka. Biotransformace Ceftazidim není metabolizován. Nebyl pozorován žádný metabolismus avibaktamu v preparátech lidských jater (mikrozomy a hepatocyty). Nezměněný avibaktam byl hlavní látkou nalezenou v lidské plazmě a moči po podání značeného [14C] avibaktamu. 16
Eliminace Terminální poločas eliminace (t½) po intravenózním podání ceftazidimu a avibaktamu je přibližně 2 hodiny. Nezměněný ceftazidim je vylučován glomerulární filtrací do moči; přibližně 80-90 % dávky je v průběhu 24 hodin vyloučeno do moči. Nezměněný avibaktam je vylučován do moči a renální clearance je přibližně 158 ml/min, což předpokládá aktivní tubulární sekreci vedle glomerulární filtrace; přibližně 97 % dávky avibaktamu je vyloučeno do moči, 95 % do 12 hodin. Méně než 1 % ceftazidimu je vyloučeno žlučí a méně než 0,25 % avibaktamu je vyloučeno stolicí. Linearita/nelinearita Farmakokinetika ceftazidimu a avibaktamu je po jednorázovém intravenózním podání dávky ve studovaném dávkovém rozmezí (0,5 g až 2 g pro ceftazidim a 0,05 g až 2 g pro avibaktam) přibližně lineární. Nebyla pozorována žádná kumulace ceftazidimu nebo avibaktamu po opakovaných intravenózních infuzích 2 g/0,5 g ceftazidimu/avibaktamu podávaných každých 8 hodin až po dobu 11 dní zdravým dospělým jedincům s normální funkcí ledvin. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Eliminace ceftazidimu a avibaktamu je snížena u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně těžkou, resp. těžkou poruchou funkce ledvin je průměrný nárůst AUC avibaktamu 3,8násobný, resp. 7násobný (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Lehká až středně těžká porucha funkce jater neměla žádný vliv na farmakokinetiku ceftazidimu u jedinců, kterým byly podávány 2 g intravenózně každých 8 hodin po dobu 5 dní za předpokladu, že pacient netrpěl poruchou funkce ledvin. Farmakokinetika ceftazidimu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla stanovena. Farmakokinetika avibaktamu u pacientů s různými stupni závažnosti poruchy funkce jater nebyla stanovena. Protože se zdá, že ceftazidim a avibaktam nejsou významně metabolizovány v játrech, neočekává se, že by systémová clearance obou léčivých látek byla významně změněna v souvislosti s poruchou jater. Starší pacienti (≥ 65 let) Snížená clearance ceftazidimu byla pozorována u starších pacientů a byla primárně způsobena poklesem renální clearance ceftazidimu související s věkem. Průměrný poločas eliminace ceftazidimu byl v rozmezí od 3,5 do 4 hodin po podání intravenózní bolusové dávky 2 g každých 12 hodin starším pacientům ve věku 80 let nebo starším. Po intravenózním podání jednotlivé dávky 500 mg avibaktamu v podobě 30minutové intravenózní infuze vykazovali starší pacienti delší terminální poločas eliminace avibaktamu, což může být důsledkem poklesu funkce ledvin v závislosti na věku. Pediatrická populace Farmakokinetika ceftazidimu a avibaktamu byla hodnocena u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do < 18 let s podezřením na infekce či potvrzenými infekcemi po jedné dávce ceftazidimu 50 mg/kg a avibaktamu 12,5 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností < 40 kg či přípravku Zavicefta 2 g/0,5 g (2 g ceftazidimu a 0,5 g avibaktamu) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 40 kg. Plazmatické koncentrace ceftazidimu a avibaktamu byly podobné ve všech čtyřech věkových kohortách studie (3 měsíce až < 2 roky, 2 až < 6 let, 6 až < 12 let a 12 až < 18 let). Hodnoty AUC0-t a Cmax ceftazidimu a avibaktamu ve dvou starších kohortách (pediatričtí pacienti od 6 do < 18 let), které měly rozsáhlejší odběr farmakokinetických vzorků, byly podobné hodnotám pozorovaným u zdravých dospělých subjektů s normální funkcí ledvin, kterým byl podáván přípravek Zavicefta 2 g/0,5 g. Údaje z této studie a dvou pediatrických studií fáze 2 u pacientů s cIAI a cUTI byly spojeny s PK údaji u dospělých (fáze 1 až fáze 3) za účelem aktualizace populačního PK modelu, který byl použit k provedení simulací pro posouzení dosažení cílových hodnot PK/PD. Výsledky těchto simulací prokázaly, že 17
doporučené dávkovací režimy pro pediatrické pacienty s cIAI, cUTI a HAP/VAP, včetně úpravy dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin, vedou k systémové expozici a dosažení cílových hodnot PK/PD, jež byly podobné hodnotám pozorovaným u dospělých při podávání schválené dávky přípravku Zavicefta 2 g/0,5 g po dobu 2 hodin každých 8 hodin. Zkušenosti s použitím ceftazidimu spolu s avibaktamem v pediatrických skupinách ve věku 3 měsíců až < 6 měsíců jsou omezené. Doporučené dávkovací režimy jsou založeny na simulacích provedených za použití finálních populačních PK modelů. Simulace prokázaly, že doporučené dávkovací režimy vedou k expozicím srovnatelným s jinými věkovými skupinami s dosažením cílových hodnot PK/PD > 90 %. Na základě údajů z dokončených pediatrických klinických studií nebyla při doporučených dávkovacích režimech u pacientů ve věku 3 měsíce až < 6 měsíců prokázána žádná nadměrná či nedostatečná expozice. U pediatrických pacientů ve věku 3 měsíců až < 2 let s poruchou funkce ledvin (≤ 50 ml/min/1,73 m2) rovněž existují velmi omezené údaje, přičemž z dokončených pediatrických klinických studií neexistují žádné údaje o závažné poruše funkce ledvin. K provedení simulací u pacientů s poruchou funkce ledvin byly použity populační PK modely pro ceftazidim a avibaktam. Farmakokinetika ceftazidimu a avibaktamu byla hodnocena u 45 pediatrických pacientů od narození do méně než 3 měsíců s podezřením na infekce či potvrzenými infekcemi po jednorázové a opakovaných dávkách ceftazidimu 20 mg/kg a avibaktamu 5 mg/kg u pacientů od narození do 28 dnů věku (včetně předčasně narozených novorozenců) nebo ceftazidimu 30 mg/kg a avibaktamu 7,5 mg/kg u pacientů ve věku od jednoho měsíce do méně než 3 měsíců. Plazmatické koncentrace ceftazidimu a avibaktamu byly podobné ve všech věkových kohortách. Údaje z této studie byly použity k aktualizaci předchozího populačního PK modelu a k provedení simulací k posouzení dosažení cílových hodnot PK/PD. Tyto simulace prokázaly, že doporučené dávkovací režimy pro novorozence narozené v termínu (gestační věk ≥ 37 týdnů), předčasně narozené novorozence (gestační věk 26 týdnů až < 31 týdnů a gestační věk 31 až < 37 týdnů) a kojence ve věku od 28 dnů do < 3 měsíců vedou k systémové expozici a dosažení cílových hodnot PK/PD, jež byly podobné hodnotám pozorovaným u dospělých při podávání schválené dávky přípravku Zavicefta po dobu 2 hodin každých 8 hodin. Z dokončených pediatrických klinických studií neexistují žádné údaje pro novorozence narozené předčasně do 31 týdnů gestačního věku a doporučené dávky v této věkové skupině jsou odvozeny výhradně z farmakokinetického modelování. Pohlaví a rasa Farmakokinetika ceftazidimu/avibaktamu není významně ovlivněna pohlavím nebo rasou. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ceftazidim Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, reprodukční toxicity nebo genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity nebyly s ceftazidimem prováděny. Avibaktam Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání nebo genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity nebyly s avibaktamem prováděny. Reprodukční toxicita U březích králíků, kterým byl podáván avibaktam v dávkách 300 a 1000 mg/kg/den, byla zjištěna nižší průměrná hmotnost plodu v závislosti na dávce a opožděná osifikace, potenciálně související s toxicitou pro samici. Úrovně expozice v plazmě u samice a plodu NOAEL (100 mg/kg/den) ukazují na střední až nízký bezpečnostní profil. 18
U laboratorních potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na embryofetální vývoj a fertilitu. Po podání avibaktamu v průběhu březosti a laktace u laboratorních potkanů nedošlo k vlivu na přežití mláďat, jejich růst nebo vývoj, ačkoli došlo k nárůstu výskytu dilatace ledvinových pánviček a močovodů u méně než 10 % mláďat při expozici samic vyšších nebo stejných jako je přibližně 1,5násobek léčebné expozice u člověka. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Uhličitan sodný 6.2
Inkompatibility
Kompatibilita přípravku Zavicefta s dalšími léčivými přípravky nebyla stanovena. Přípravek Zavicefta nemá být mísen ani přidáván do roztoků obsahujících jiné léčivé přípravky. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3
Doba použitelnosti
Prášek 3 roky Po rekonstituci Lahvička po rekonstituci se má použít okamžitě. Po naředění Infuzní vaky V případě, že je intravenózní roztok připraven pomocí ředicích roztoků uvedených v bodě 6.6 (koncentrace ceftazidimu 8 mg/ml), byla chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím prokázána (od prvního propíchnutí injekční lahvičky) na dobu 12 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně na dobu 4 hodin při teplotě do 25 °C. V případě že je intravenózní roztok připraven pomocí ředicích roztoků uvedených v bodě 6.6 (koncentrace ceftazidimu > 8 mg/ml až 40 mg/ml), byla chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím prokázána (od prvního propíchnutí injekční lahvičky) na dobu 4 hodin při teplotě do 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě, pokud rekonstituce a naředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a nesmí překročit výše uvedené hodnoty. Infuzní stříkačky V případě, že byl intravenózní roztok připraven pomocí ředicích roztoků uvedených v bodě 6.6 (koncentrace ceftazidimu ≥ 8 mg/ml až 40 mg/ml), byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím (od prvního propíchnutí zátky injekční lahvičky) na dobu 6 hodin při teplotě do 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě, pokud rekonstituce a ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba nesmí překročit 6 hodin při teplotě do 25 °C. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění viz bod 6.3. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Dvacetimililitrová skleněná injekční lahvička (třídy 1) uzavřená pryžovou halobutylovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím uzávěrem. Léčivý přípravek je dodáván v balení po 10 injekčních lahvičkách. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Prášek musí být rekonstituován vodou na injekci a výsledný koncentrát musí být okamžitě naředěn před dalším použitím. Rekonstituovaný roztok je světle žlutý a bez viditelných částic. Přípravek Zavicefta (ceftazidim/avibaktam) je kombinovaný přípravek; jedna injekční lahvička obsahuje 2 g ceftazidimu a 0,5 g avibaktamu ve fixním poměru 4:1. Doporučení týkající se dávkování jsou založena pouze na ceftazidimu. Při přípravě a podání roztoku se mají dodržovat standardní aseptické postupy. Dávky mohou být připraveny do infuzních vaků nebo infuzních stříkaček odpovídající velikosti. Parenterální léčivé přípravky se mají před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice. Injekční lahvička je určena pouze pro jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Celkový časový interval mezi zahájením rekonstituce a dokončením přípravy intravenózní infuze nemá překročit 30 minut. Pokyny k přípravě dávek pro dospělé a pediatrické pacienty do INFUZNÍHO VAKU nebo do INFUZNÍ STŘÍKAČKY POZNÁMKA: Následující postup popisuje kroky pro přípravu infuzního roztoku s finální koncentrací ceftazidimu 8 – 40 mg/ml. Všechny výpočty mají být provedeny před zahájením těchto kroků. Níže jsou uvedeny podrobné kroky pro přípravu koncentrace 20 mg/ml (dostačující ve většině situací) k léčbě pediatrických pacientů ve věku 3 až 12 měsíců. Níže jsou uvedeny podrobné kroky pro přípravu koncentrace 10 mg/ml (dostačující ve většině situací) k léčbě pediatrických pacientů od narození (včetně předčasně narozených) do < 3 měsíců. 1. Připravte rekonstituovaný roztok ceftazidimu o koncentraci 167,3 mg/ml: a) Zaveďte jehlu stříkačky zátkou injekční lahvičky a přidejte 10 ml sterilní vody pro injekci. b) Vytáhněte jehlu a protřepávejte injekční lahvičku, až vznikne čirý roztok. c) Po rozpuštění přípravku zaveďte jehlu umožňující přístup vzduchu zátkou injekční lahvičky a snižte tak vnitřní tlak (to je důležité pro zachování sterility přípravku). 20
2. Připravte finální roztok k infuzi (finální koncentrace ceftazidimu musí být 8 – 40 mg/ml): a) Infuzní vak: Rekonstituovaný roztok dále nařeďte tak, že odpovídajícím způsobem vypočtený objem rekonstituovaného roztoku přenesete do infuzního vaku, který obsahuje kterýkoli z následujících přípravků: 0,9% injekční roztok chloridu sodného (9 mg/ml), 5% injekční roztok glukózy (50 mg/ml) nebo Ringerův roztok s laktátem. b) Infuzní stříkačka: Rekonstituovaný roztok dále nařeďte tak, že do infuzní stříkačky přenesete odpovídajícím způsobem vypočtený objem rekonstituovaného roztoku v kombinaci s dostatečným objemem ředicího roztoku (0,9% injekčního roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% injekčního roztoku glukózy (50 mg/ml)). Viz tabulka 8 níže. Tabulka 8: Příprava dávek přípravku Zavicefta pro dospělé a pediatrické pacienty do INFUZNÍHO VAKU nebo do INFUZNÍ STŘÍKAČKY Dávka Objem odebraný z Finální objem po Finální objem přípravku rekonstituovaného roztoku v naředění v infuzním v infuzní stříkačce3 2 Zavicefta injekční lahvičce vaku 1 (ceftazidim) 2g Veškerý obsah (přibližně 12 ml) 50 ml až 250 ml 50 ml 1g 6 ml 25 ml až 125 ml 25 ml až 50 ml 0,75 g 4,5 ml 19 ml až 93 ml 19 ml až 50 ml Všechny ostatní Objem (ml) vypočtený na základě Objem (ml) se bude lišit Objem (ml) se bude dávky požadované dávky: podle dostupné velikosti lišit podle dostupné infuzního vaku velikosti infuzní Dávka (mg ceftazidimu) ÷ a preferované finální stříkačky 167,3 mg/ml ceftazidimu koncentrace a preferované finální (koncentrace koncentrace ceftazidimu musí být 8 (koncentrace
- 40 mg/ml) ceftazidimu musí být 8
- 40 mg/ml) 1 Pouze na základě ceftazidimu. 2 Nařeďte na finální koncentraci ceftazidimu 8 mg/ml pro stabilitu po otevření před použitím na dobu 12 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně na dobu 4 hodin při teplotě do 25 °C (tj. nařeďte dávku 2 g ceftazidimu v 250 ml, dávku 1 g ceftazidimu ve 125 ml, dávku 0,75 g ceftazidimu v 93 ml atd.). Všechny ostatní koncentrace ceftazidimu (> 8 mg/ml až 40 mg/ml) mají stabilitu po otevření před použitím 4 hodiny při teplotě do 25 °C. 3 Nařeďte na finální koncentraci ceftazidimu ≥ 8 mg/ml až 40 mg/ml pro stabilitu po otevření před použitím na dobu až 6 hodin při teplotě do 25 °C. Pediatričtí pacienti ve věku 3 až 12 měsíců POZNÁMKA: Následující postup popisuje kroky pro přípravu infuzního roztoku s finální koncentrací ceftazidimu 20 mg/ml (dostačující ve většině situací). Lze připravit alternativní koncentrace, ale finální koncentrace ceftazidimu musí být v rozmezí 8 – 40 mg/ml. 1. Připravte rekonstituovaný roztok ceftazidimu o koncentraci 167,3 mg/ml: a) Zaveďte jehlu stříkačky zátkou injekční lahvičky a přidejte 10 ml sterilní vody pro injekci. b) Vytáhněte jehlu a protřepávejte injekční lahvičku, až vznikne čirý roztok. c) Po rozpuštění přípravku zaveďte jehlu umožňující přístup vzduchu zátkou injekční lahvičky a snižte tak vnitřní tlak. 2. Připravte finální roztok k infuzi s finální koncentrací ceftazidimu 20 mg/ml: a) Rekonstituovaný roztok dále nařeďte tak, že do infuzní stříkačky přenesete odpovídajícím způsobem vypočtený objem rekonstituovaného roztoku v kombinaci s dostatečným objemem ředicího roztoku (0,9% injekčního roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% injekčního roztoku glukózy (50 mg/ml)). 21
b) Výpočty si ověřte níže v tabulkách 9, 10 nebo 11. Uvedené hodnoty jsou přibližné, protože může být nutné je zaokrouhlit na nejbližší dílek stupnice na stříkačce odpovídající velikosti. Vezměte na vědomí, že tabulky NEZAHRNUJÍ všechny možné vypočtené dávky, ale lze je použít k odhadu přibližného objemu pro ověření výpočtu. Tabulka 9: Příprava přípravku Zavicefta (finální koncentrace ceftazidimu 20 mg/ml) u pediatrických pacientů ve věku 3 až 12 měsíců s clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m2 Objem rekonstituovaného Objem ředicího Věk a dávka Tělesná Dávka roztoku odebraného z injekční roztoku přípravku hmotnost ceftazidimu v mg lahvičky přidaného ke Zavicefta (mg/kg)1 (kg) (ml) smísení (ml) 5 250 1,5 11 6 300 1,8 13 6 měsíců až 7 350 2,1 15 12 měsíců 8 400 2,4 18 9 450 2,7 20 ceftazidim
500 3 22 50 mg/kg 11 550 3,3 24 12 600 3,6 27 4 160 1 7,4 5 200 1,2 8,8 3 měsíce až 6 240 1,4
10. < 6 měsíců
7 280 1,7 13 ceftazidim 8 320 1,9 14 40 mg/kg 9 360 2,2 16 10 400 2,4 18 1 Pouze na základě ceftazidimu. Tabulka 10: Příprava přípravku Zavicefta (finální koncentrace ceftazidimu 20 mg/ml) u pediatrických pacientů ve věku 3 až 12 měsíců s CrCl 31 až 50 ml/min/1,73 m2 Objem rekonstituovaného Objem ředicího Věk a dávka Tělesná Dávka roztoku odebraného z injekční roztoku přípravku hmotnost ceftazidimu v mg lahvičky přidaného ke 1 Zavicefta (mg/kg) (kg) (ml) smísení (ml) 5 125 0,75 5,5 6 150 0,9 6,6 6 měsíců až 7 175 1 7,4 12 měsíců 8 200 1,2 8,8 9 225 1,3 9,6 ceftazidim 10 250 1,5 11 25 mg/kg 11 275 1,6 12 12 300 1,8 13 4 80 0,48 3,5 5 100 0,6 4,4 3 měsíce až 6 120 0,72 5,3 < 6 měsíců 7 140 0,84 6,2 ceftazidim 8 160 1 7,4 20 mg/kg 9 180 1,1 8,1 10 200 1,2 8,8 1 Pouze na základě ceftazidimu.
Tabulka 11: Příprava přípravku Zavicefta (finální koncentrace ceftazidimu 20 mg/ml) u pediatrických pacientů ve věku 3 až 12 měsíců s CrCl 16 až 30 ml/min/1,73 m2 Objem rekonstituovaného Objem ředicího Věk a dávka Tělesná Dávka roztoku odebraného z injekční roztoku přípravku hmotnost ceftazidimu v mg lahvičky přidaného ke Zavicefta (mg/kg)1 (kg) (ml) smísení (ml) 5 93,75 0,56 4,1 6 112,5 0,67 4,9 6 měsíců až 7 131,25 0,78 5,7 12 měsíců 8 150 0,9 6,6 9 168,75 1 7,4 ceftazidim 10 187,5 1,1 8,1 18,75 mg/kg 11 206,25 1,2 8,8 12 225 1,3 9,6 4 60 0,36 2,7 5 75 0,45 3,3 3 měsíce až 6 90 0,54 4 < 6 měsíců 7 105 0,63 4,6 ceftazidim 8 120 0,72 5,3 15 mg/kg 9 135 0,81 6 10 150 0,9 6,6 1 Pouze na základě ceftazidimu. Pediatričtí pacienti od narození (včetně předčasně narozených) do < 3 měsíců POZNÁMKA: Následující postup popisuje kroky pro přípravu zásobního infuzního roztoku s finální koncentrací ceftazidimu 10 mg/ml, který je vhodný k podávání dávek nižších než 250 mg pediatrickým pacientům od narození (včetně předčasně narozených) do < 3 měsíců. Lze připravit alternativní koncentrace, ale finální koncentrace ceftazidimu musí být v rozmezí 8–40 mg/ml. 1. Připravte rekonstituovaný roztok ceftazidimu o koncentraci 167,3 mg/ml: a) Zaveďte jehlu injekční stříkačky zátkou injekční lahvičky a přidejte 10 ml sterilní vody pro injekci. b) Vytáhněte jehlu a protřepávejte injekční lahvičku, až vznikne čirý roztok. c) Po rozpuštění přípravku zaveďte jehlu zátkou injekční lahvičky k uvolnění vzduchu, aby se snížil vnitřní tlak (to je důležité pro zachování sterility přípravku). 2. Připravte finální zásobní roztok k infuzi s finální koncentrací ceftazidimu 10 mg/ml: a) Rekonstituovaný roztok dále nařeďte tak, že přenesete 3 ml rekonstituovaného roztoku do infuzního vaku nebo injekční stříkačky obsahující 47 ml ředicího roztoku (0,9% injekčního roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% injekčního roztoku glukózy (50 mg/ml)), aby byl finální objem 50 ml. b) Důkladně promíchejte (např. opatrným obracením infuzního vaku nebo opatrným protlačením roztoku konektorem injekční stříkačky mezi 2 stříkačkami, tam a zpět nejméně 5krát). c) Přeneste odpovídající objem zásobního roztoku ceftazidimu o koncentraci 10 mg/ml do infuzní stříkačky. Objem zásobního roztoku, který se má přenést do infuzní stříkačky k podání, je uveden v tabulce 12 níže. Uvedené hodnoty jsou přibližné, protože může být nutné je zaokrouhlit na nejbližší dílek stupnice na stříkačce odpovídající velikosti. Poznámka: tabulky NEZAHRNUJÍ všechny možné vypočtené dávky, ale lze je použít k odhadu přibližného objemu pro ověření výpočtu.
Tabulka 12: Dávkování přípravku Zavicefta u pediatrických pacientů od narození (včetně předčasně narozených) do < 3 měsíců věku pomocí 50 ml zásobního roztoku přípravku Zavicefta (finální koncentrace ceftazidimu 10 mg/ml) připraveného pomocí 3 ml rekonstituovaného roztoku nataženého z injekční lahvičky a přidaného ke 47 ml ředicího roztoku. Tělesná Objem zásobního roztoku Věk a dávka přípravku Dávka hmotnost o koncentraci ceftazidimu Zavicefta (mg/kg)1 ceftazidimu v mg (kg) 10 mg/ml k podání (ml) 3 90 9 Kojenci narozeni v termínu (gestace 3,5 105 10,5 ≥ 37 týdnů) od > 28 dnů 4 120 12 do < 3 měsíců 4,5 135 13,5 5 150 15 NEBO 5,5 165 16,5 6 180 18 Předčasně narození 6,5 195 19,5 kojenci od > 44 týdnů do 7 210 21 < 53 týdnů PMA 7,5 225 22,5 ceftazidim 30 mg/kg 8 240 24 0,8 16 1,6 1 20 2 1,2 24 2,4 1,4 28 2,8 Novorozenci narozeni 1,6 32 3,2 v termínu (gestace 1,8 36 3,6 ≥ 37 týdnů) od narození 2 40 4 do ≤ 28 dnů 2,2 44 4,4 2,4 48 4,8 NEBO 2,6 52 5,2 Předčasně narození 2,8 56 5,6 novorozenci a kojenci od 3 60 6 26 do ≤ 44 týdnů PMA 3,5 70 7 4 80 8 ceftazidim 20 mg/kg 4,5 90 9 5 100 10 5,5 110 11 6 120 12 1 Pouze na základě ceftazidimu. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Irsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/16/1109/001
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. června 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 11. února 2021 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.