Zaltrap 25 mg/ml
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ZALTRAP 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 25 mg afliberceptu*. Jedna injekční lahvička o objemu 4 ml koncentrátu obsahuje 100 mg afliberceptu. Jedna injekční lahvička o objemu 8 ml koncentrátu obsahuje 200 mg afliberceptu. * Aflibercept se vyrábí technologií rekombinantní DNA v savčím expresním systému s linií ovariálních buněk křečíka čínského (CHO)-K1. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna injekční lahvička o objemu 4 ml obsahuje 0,484 mmol sodíku, což odpovídá 11,118 mg sodíku a injekční lahvička o objemu 8 ml obsahuje 0,967 mmol sodíku, což odpovídá 22,236 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Koncentrát je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek ZALTRAP v kombinaci s chemoterapií irinotekan/fluoruracil/kyselina folinová (FOLFIRI) je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC), který je rezistentní nebo progredoval po léčbě režimem obsahujícím oxaliplatinu. 4.2
Dávkování a způsob podání
Přípravek ZALTRAP se má podávat pod dohledem lékaře se zkušenostmi v použití cytostatických léčivých přípravků. Dávkování Doporučená dávka přípravku ZALTRAP, podávaného formou intravenózní infuze po dobu 1 hodiny, je 4 mg/kg tělesné hmotnosti, s následnou terapií režimem FOLFIRI. Tato léčba je považována za jeden léčebný cyklus. Předepsaný režim FOLFIRI zahrnuje irinotekan 180 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 90 minut a kyselinu folinovou (DL, racemická směs) 400 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající 2 hodiny ve stejnou dobu v den 1 za použití Y-linky, s následným podáním intravenózního bolusu fluoruracylu (FU) v dávce 400 mg/m² a následně FU 2400 mg/m² ve formě kontinuální intravenózní infuze trvající 46 hodin. Léčebný cyklus se opakuje každé 2 týdny.
V léčbě přípravkem ZALTRAP se má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Úprava dávky Přípravek ZALTRAP se má vysadit při následujících stavech (viz bod 4.4): Závažná hemorhagie Gastrointestinální (GI) perforace Vznik píštěle Hypertenze, která není adekvátně kontrolována antihypertenzní léčbou nebo výskyt hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie Srdeční selhání a snížení ejekční frakce Arteriální tromboembolické příhody (ATE) Žilní tromboembolické příhody 4. stupně (včetně plicní embolie) Nefrotický syndrom nebo trombotická mikroangiopatie (TMA) Závažné hypersenzitivní reakce (včetně bronchospasmu, dušnosti, angioedému a anafylaxe) (viz body 4.3 a 4.4) Zhoršené hojení ran vyžadující lékařský zásah Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) (označovaný též jako reverzibilní zadní leukoencefalopatický syndrom (RPLS)) Léčbu přípravkem ZALTRAP je třeba dočasně přerušit na dobu alespoň 4 týdnů před elektivní operací (viz bod 4.4): ZALTRAP/FOLFIRI oddálení léčby nebo úprava dávkování Neutropenie nebo trombocytopenie Je třeba oddálit podávání režimu ZALTRAP/FOLFIRI, (viz body 4.4 a 4.8) dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty 1,5 x 109/l nebo počet trombocytů hodnoty 75 x 109/l. Febrilní neutropenie nebo Je třeba snížit dávku irinotekanu v následujících cyklech neutropenická sepse o 15-20 %. Dojde-li k recidivě, je třeba dále snížit bolus FU a infuzní dávky FU v následujících cyklech o 20 %. Dojde-li k recidivě po snížení dávky irinotekanu a FU, lze zvážit snížení dávky přípravku ZALTRAP na 2 mg/kg.
Lehká až středně těžká hypersensitivní reakce na přípravek ZALTRAP (včetně zčervenání v obličeji, kožní vyrážky, kopřivky a svědění) (viz bod 4.4)
Lze zvážit použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF). Je třeba dočasně přerušit infuzi až do odeznění reakce. V klinicky indikovaných případech lze použít léčbu kortikosteroidy a/nebo antihistaminiky. V následných cyklech lze zvážit předléčení kortikosteroidy a/nebo antihistaminiky. Je třeba ukončit režim ZALTRAP/FOLFIRI a podat vhodnou léčbu.
Těžká hypersenzitivní reakce (včetně bronchospasmu, dušnosti, angioedému a anafylaxe) (viz body 4.3 a 4.4) ZALTRAP oddálení léčby a úprava dávkování Hypertenze Je třeba dočasně přerušit léčbu přípravkem ZALTRAP až do (viz bod 4.4) navození kontroly hypertenze. V případě rekurentní medicínsky významné či závažné hypertenze i přes optimální léčbu je třeba přípravek ZALTRAP vysadit až do navození kontroly hypertenze a v následných cyklech snížit dávku na 2 mg/kg. 3
Proteinurie (viz bod 4.4)
Léčbu přípravkem ZALTRAP je třeba dočasně přerušit, pokud proteinurie dosáhne hodnoty ≥2 gramy za 24 hodin, a obnovit při poklesu proteinurie na <2 gramy za 24 hodin.
Při recidivě je třeba přerušit léčbu až do poklesu proteinurie na <2 gramy za 24 hodin a poté snížit dávku na 2 mg/kg. FOLFIRI úprava dávkování při použití v kombinaci s přípravkem ZALTRAP Těžká stomatitida a syndrom palmoJe třeba snížit bolus FU a infuzní dávku o 20 %. plantární erytrodysestezie Těžký průjem Je třeba snížit dávku irinotekanu o 15-20 %. Dojde-li k recidivě těžkého průjmu v následných cyklech, je třeba také bolus FU a infuzní dávky FU snížit o 20 %. Jestliže těžký průjem přetrvává i po dvojím snížení dávky, je třeba léčbu režimem FOLFIRI ukončit. Léčbu protiprůjmovými léčivými přípravky a rehydrataci lze použít dle potřeby. Další toxicity související s irinotekanem, FU nebo kyselinou folinovou jsou uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravku. Zvláštní populace Starší pacienti V pivotní studii mCRC bylo 28,2 % pacientů ve věku ≥ 65 a < 75 let a 5,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let. U starších osob není zapotřebí úprava dávkování přípravku ZALTRAP. Porucha funkce jater Doposud nebyly provedeny žádné cílené studie s přípravkem ZALTRAP u pacientů s poruchami funkce jater (viz bod 5.2). Klinické údaje naznačují, že u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí změna dávky afliberceptu. Údaje týkající se podání afliberceptu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici. Porucha funkce ledvin Doposud nebyly provedeny žádné cílené studie s přípravkem ZALTRAP u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Klinické údaje naznačují, že u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není zapotřebí změna počáteční dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen velmi omezené údaje, proto je třeba léčit tyto pacienty s opatrností. Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití přípravku ZALTRAP u pediatrické populace v indikaci metastazujícího kolorektálního karcinomu. Způsob podání Přípravek ZALTRAP se musí podávat formou intravenózní infuze po dobu 1 hodiny. Vzhledem k hyperosmolalitě (1000 mosmol/kg) koncentrátu přípravku ZALTRAP se nesmí podávat neředěný koncentrát přípravku ZALTRAP technikou i.v. push nebo formou intravenózního bolusu. Přípravek ZALTRAP se nesmí podávat formou intravitreální injekce (viz body 4.3 a 4.4). Každá injekční lahvička s koncentrátem pro infuzní roztok je pouze pro jednorázové použití (jednodávkové balení). Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním nebo pro podání v infuzním setu je uveden v bodě 6.6. 4
Kontraindikace
Hypersenzitivita na aflibercept nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Oftalmologické/intravitreální podání kvůli hyperosmotickým vlastnostem přípravku ZALTRAP (viz bod 4.4). Kontraindikace týkající se jednotlivých komponent režimu FOLFIRI (irinotekan, FU a kyselina folinová) jsou uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravku. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hemoragie U pacientů léčených afliberceptem bylo popsáno zvýšené riziko krvácení, včetně závažných a někdy fatálních krvácivých příhod (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky GI krvácení a dalších závažných krvácení. Aflibercept se nemá podávat pacientům se závažným krvácením (viz bod 4.2). U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI byla hlášena trombocytopenie. Doporučuje se monitorovat kompletní krevní obraz (KO), včetně počtu trombocytů, na počátku léčby, před zahájením každého cyklu léčby afliberceptem a dle klinické potřeby. Podání režimu ZALTRAP/FOLFIRI je třeba odložit, dokud počet trombocytů nedosáhne 75 x 109/l (viz bod 4.2). Gastrointestinální perforace U pacientů léčených afliberceptem byly hlášeny případy GI perforace, včetně fatální GI perforace (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky GI perforace. U pacientů, u nichž se vyskytne GI perforace, se má léčba afliberceptem vysadit (viz bod 4.2). Vznik píštěle U pacientů léčených afliberceptem byl hlášen vznik píštěle s postižením GI traktu i mimo GIT (viz bod 4.8). U pacientů, u nichž dojde ke vzniku píštěle, se má léčba afliberceptem ukončit (viz bod 4.2). Hypertenze U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI bylo pozorováno (viz bod 4.8) zvýšené riziko hypertenze 3.–4. stupně (včetně hypertenze a jednoho případu esenciální hypertenze). Před zahájením léčby afliberceptem je nutno zajistit adekvátní kontrolu preexistující hypertenze. Nelze-li hypertenzi adekvátně kontrolovat, léčba afliberceptem se nemá zahajovat. Během léčby afliberceptem se doporučuje monitorovat krevní tlak každé dva týdny, včetně změření krevního tlaku před každým podáním nebo dle klinické potřeby. Pokud se hypertenze objeví v průběhu léčby afliberceptem, je třeba zajistit kontrolu krevního tlaku příslušnou antihypertenzní terapií a pravidelně monitorovat krevní tlak. V případě rekurentní medicínsky významné nebo závažné hypertenze i přes optimální léčbu je třeba aflibercept vysadit, dokud nebude dosaženo kontroly krevního tlaku, a snížit dávku afliberceptu v následných cyklech na 2 mg/kg. Nelze-li dosáhnout adekvátní kontroly hypertenze použitím náležité antihypertenzní terapie nebo snížením dávky afliberceptu, nebo dojde-li k výskytu hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, je třeba léčbu afliberceptem trvale ukončit (viz bod 4.2). Hypertenze může způsobit exacerbaci základního kardiovaskulárního onemocnění. U pacientů, kteří mají v anamnéze klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako např. ischemickou chorobu srdeční nebo městnavé srdeční selhání, je zapotřebí zvýšené opatrnosti při léčbě přípravkem
5. ZALTRAP. Pacienti s městnavým srdečním selháním třídy NYHA III nebo IV nemají být přípravkem
ZALTRAP léčeni. Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Zaltrap toto riziko pečlivě zvážit. Srdeční selhání a snížení ejekční frakce U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP byly hlášeny případy srdečného selhání a snížení ejekční frakce. Před léčbou přípravkem ZALTRAP má být zjištěna výchozí funkce levé komory a v průběhu léčby přípravkem ZALTRAP má být tato funkce pravidelně hodnocena. Pacienti mají být sledováni pro známky a příznaky srdečního selhání a snížené ejekční frakce. U pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí má být léčba přerušena. Trombotické a embolické příhody Arteriální tromboembolické příhody (ATE) U pacientů léčených afliberceptem byly pozorovány ATE, včetně tranzitorní ischemické ataky, cévní mozkové příhody, anginy pectoris, intrakardiálního trombu, infarktu myokardu, arteriální embolie a ischemické kolitidy (viz bod 4.8). U pacientů, u nichž dojde k výskytu ATE, se má léčba afliberceptem ukončit (viz bod 4.2). Žilní tromboembolické příhody (VTE) U pacientů léčených afliberceptem byly hlášeny případy VTE, včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (zřídka fatální) (viz bod 4.8). U pacientů se život ohrožujícími (stupeň 4) tromboembolickými příhodami (včetně plicní embolie) se má léčba přípravkem ZALTRAP ukončit (viz bod 4.2). Pacientům s hlubokou žilní trombózou stupně 3 je třeba podávat antikoagulancia dle klinické potřeby a léčba afliberceptem má u nich pokračovat. V případě recidivy i přes náležitou antikoagulační léčbu se má léčba afliberceptem ukončit. U pacientů s tromboembolickými příhodami třetího nebo nižšího stupně je zapotřebí důkladné sledování. Proteinurie U pacientů léčených afliberceptem byla pozorována závažná proteinurie, nefrotický syndrom a trombotická mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Pacienty s proteinurií je třeba sledovat kvůli rozvoji nebo zhoršení proteinurie, a to analýzou moči pomocí testovacího proužku a/nebo stanovením poměru bílkovina/kreatinin ve vzorku moči (UPCR) před každým podáním afliberceptu. Pacienti s hodnotou ≥ 2+ při stanovení bílkovin pomocí proužku nebo s hodnotou UPCR > 1 nebo poměr bílkovina/kreatinin (PCR)> 100 mg/mmol mají podstoupit 24hodinový sběr moči. Podávání afliberceptu se má dočasně přerušit, pokud proteinurie dosáhne hodnoty ≥ 2 gramy za 24 hodin, a obnovit při poklesu proteinurie na <2 gramy za 24 hodin. Při recidivě je třeba přerušit léčbu až do poklesu proteinurie na <2 gramy za 24 hodin a poté snížit dávku na 2 mg/kg. U pacientů, u nichž dojde k rozvoji nefrotického syndromu nebo TMA, se má léčba afliberceptem ukončit (viz bod 4.2). Neutropenie a neutropenické komplikace U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI (viz bod 4.8) byl pozorován zvýšený výskyt neutropenických komplikací (febrilní neutropenie a neutropenické infekce). Na počátku léčby a před zahájením každého cyklu afliberceptu se doporučuje sledování kompletního krevního obrazu (KO), včetně diferenciálního rozpočtu. Podání režimu ZALTRAP/FOLFIRI je třeba
6. odložit, dokud počet neutrofilů nedosáhne 1,5 x 109 / l (viz bod 4.2). U pacientů, kteří mohou mít
zvýšené riziko neutropenických komplikací, lze zvážit terapeutické použití G-CSF při prvním výskytu neutropenie ≥ 3 stupně závažnosti a sekundární profylaxi. Průjem a dehydratace U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI byl pozorován vyšší výskyt těžkého průjmu (viz bod 4.8). Je třeba provést úpravu dávkování v režimu FOLFIRI (viz bod 4.2), zahájit léčbu protiprůjmovými léčivými přípravky a zajistit rehydrataci dle potřeby. Hypersenzitivní reakce V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byla u pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI hlášena těžká hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). V případě těžké hypersenzitivní reakce (včetně bronchospasmu, dušnosti, angioedému a anafylaxe) se musí léčba afliberceptem ukončit a provést vhodná terapeutická opatření (viz bod 4.2). V případě lehké až středně těžké hypersenzitivní reakce na přípravek ZALTRAP (včetně zčervenání v obličeji, kožní vyrážky, kopřivky a svědění) se musí léčba afliberceptem dočasně přerušit až do odeznění reakce. V klinicky indikovaných případech lze zahájit léčbu kortikosteroidy a/nebo antihistaminiky. V následných cyklech lze zvážit předléčení kortikosteroidy a/nebo antihistaminiky (viz bod 4.2). Při opakované léčbě pacientů s předchozím výskytem hypersenzitivní reakce je třeba dbát zvýšené opatrnosti, protože u některých pacientů byla pozorována recidivující hypersenzitivní reakce i přes profylaxi, včetně kortikosteroidů. Zhoršené hojení ran Aflibercept zhoršil hojení ran u zvířecích modelů (viz bod 5.3). U afliberceptu byl hlášen potenciál ke zhoršenému hojení ran (dehiscence rány, anastomotický leak) (viz bod 4.8). Léčba afliberceptem se má dočasně přerušit na dobu alespoň 4 týdnů před elektivní operací. Doporučuje se, aby léčba afliberceptem nebyla zahájena minimálně 4 týdny po rozsáhlé operaci a dokud nedojde k úplnému zhojení operační rány. U menších chirurgických výkonů, jako jsou zavedení centrálního žilního přístupu nebo portu, biopsie a extrakce zubu, lze léčbu afliberceptem zahájit nebo obnovit ihned po úplném zhojení rány. Léčbu afliberceptem je nutno ukončit u pacientů se zhoršeným hojením ran, u nichž je zapotřebí lékařská intervence (viz bod 4.2). Osteonekróza čelisti (ONJ) Byly nahlášeny případy ONJ u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem ZALTRAP, z nichž někteří byli předem nebo současně léčeni intravenózními bisfosfonáty, pro které je ONJ identifikované riziko. Zvýšené opatrnosti je zapotřebí v případě současného či sekvenčního podávání přípravku ZALTRAP a intravenózních bisfosfonátů. Invazivní stomatologické zákroky jsou také identifikovaný rizikový faktor. Před počkátkem léčby přípravkem ZALTRAP má být zváženo zubní vyšetření a vhodné preventivní zubní ošetření. U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP, kteří užívali nebo užívají intravenózní bisfosfonáty, nemají být, pokud je to možné, prováděny invazivní stomatologické zákroky (viz bod 4.8). Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) V pivotní studii fáze III zahrnující pacienty s mCRC nebyl hlášen výskyt PRES. V jiných studiích byl výskyt PRES hlášen u pacientů léčených afliberceptem v monoterapii a v kombinaci s jinými chemoterapiemi (viz bod 4.8).
7. PRES se může projevit v podobě změn duševního stavu, epileptických záchvatů, nauzey, zvracení,
bolesti hlavy nebo poruch vidění. Diagnózu PRES je třeba potvrdit vyšetřením mozku magnetickou rezonancí (MRI). U pacientů, u nichž dojde k rozvoji PRES, se má aflibercept vysadit (viz bod 4.2). Starší pacienti U starších pacientů ve věku ≥65 let bylo zvýšené riziko průjmu, závratí, astenie, úbytku tělesné hmotnosti a dehydratace. Aby bylo možno rychle zjistit a léčit známky a příznaky průjmu a dehydratace a minimalizovat potenciální riziko, doporučuje se tyto pacienty pečlivě monitorovat (viz bod 4.8). Porucha funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin léčených afliberceptem je k dispozici jen velmi omezené množství údajů. U afliberceptu není zapotřebí úprava dávkování (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Výkonnostní stav a komorbidity Pacienti, kteří mají ECOG výkonnostní stav ≥ 2 nebo trpí významnými komorbiditami, mohou mít vyšší riziko špatného klinického výsledku, a je zapotřebí pečlivě monitorovat kvůli časnému zhoršení klinického stavu. Intravitreální použití mimo schválené indikace (off-label) Přípravek ZALTRAP je hyperosmotický roztok, který svým složením není kompatibilní s nitroočním prostředím. Přípravek ZALTRAP se nesmí podávat formou intravitreální injekce (viz bod 4.3). Přípravek ZALTRAP obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje až 22 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 1,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Populační farmakokinetická analýza a srovnání mezi studiemi neodhalily žádnou farmakokinetickou lékovou interakci mezi afliberceptem a režimem FOLFIRI. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen Je třeba informovat ženy ve fertilním věku, že by během léčby přípravkem ZALTRAP neměly otěhotnět, a poučit je o potenciálním nebezpečí pro plod. Ženy ve fertilním věku léčené přípravkem ZALTRAP musí používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a 3 měsíce po poslední dávce léku. Těhotenství O použití afliberceptu u těhotných žen neexistují žádné údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že angiogeneze má zásadní význam pro fetální vývoj, může inhibice angiogeneze po podání přípravku ZALTRAP vést k nežádoucím účinkům na těhotenství. Přípravek ZALTRAP smí být použit, pouze pokud potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko v těhotenství. Jestliže pacientka otěhotní během používání přípravku ZALTRAP, musí být informována o potenciálním nebezpečí pro vyvíjející se plod. Kojení Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily vliv přípravku ZALTRAP na tvorbu mateřského mléka, jeho přítomnost v mateřském mléce nebo jeho účinky na kojené děti.
8. Není známo, zda je aflibercept vylučován do mateřského mléka. Riziko pro kojence nelze vyloučit. Při
rozhodování o tom, zda přerušit kojení nebo vysadit/nezahájit léčbu přípravkem ZALTRAP, je nutno vzít v úvahu prospěšnost kojení pro dítě a přínos terapie pro ženu. Fertilita Na základě studií u opic je pravděpodobné, že během léčby afliberceptem dojde k postižení fertility mužů i žen (viz bod 5.3). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek ZALTRAP nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vyskytnou-li se u pacientů příznaky, které budou mít vliv na jejich zrak nebo koncentraci nebo na jejich reakční schopnosti, je třeba pacientům doporučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje (viz bod 4.8). 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost přípravku ZALTRAP v kombinaci s režimem FOLFIRI byla hodnocena u 1216 pacientů dříve léčených pro metastazující kolorektální karcinom, z nichž bylo 611 pacientů léčeno přípravkem ZALTRAP v dávce 4 mg/kg jednou za dva týdny (jeden cyklus) a 605 pacientů bylo léčeno kombinací placebo/FOLFIRI ve studii fáze III. Pacienti absolvovali v mediánu 9 cyklů léčby režimem ZALTRAP/FOLFIRI. Nejčastější nežádoucí účinky (všechny stupně závažnosti, ≥ 20% výskyt) hlášené s četností výskytu alespoň o 2 % vyšší pro režim ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinaci placebo/FOLFIRI, byly v pořadí dle klesající četnosti: leukopenie, průjem, neutropenie, proteinurie, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), stomatitida, únava, trombocytopenie, zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), hypertenze, pokles tělesné hmotnosti, snížená chuť k jídlu, epistaxe, bolest břicha, dysfonie, zvýšení sérového kreatininu a bolest hlavy (viz tabulka 1). Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3–4 ( ≥ 5 % výskyt) hlášené s četností výskytu alespoň o 2 % vyšší pro režim ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinaci placebo/FOLFIRI byly v pořadí klesající četnosti: neutropenie, průjem, hypertenze, leukopenie, stomatitida, únava, proteinurie a astenie (viz tabulka 1). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky vedoucí k trvalému ukončení léčby u ≥ 1% pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI byly cévní poruchy (3,8 %) včetně hypertenze (2,3 %), infekce (3,4 %), astenie/únava (1,6 %, 2,1 %), průjem (2,3 %), dehydratace (1 %), stomatitida (1,1 %), neutropenie (1,1 %), proteinurie (1,5 %) a plicní embolie (1,1 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky a laboratorní abnormality hlášené u pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti pacientům léčeným režimem placebo/FOLFIRI jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů a kategorií četnosti MedDRA. Nežádoucí účinky v tabulce 1 jsou definovány jako nežádoucí klinické reakce nebo laboratorní abnormality s ≥ 2 % vyšší incidencí (všech stupňů) ve skupině léčené afliberceptem ve srovnání se skupinou léčenou placebem v mCRC studii, a to včetně účinků, které toto kritérium nesplňují, ale jsou konzistentní s anti-VEGF třídou a byly pozorovány v jakékoli studii s afliberceptem. Intenzita nežádoucích účinků je odstupňována podle kritérií NCI CTC verze 3.0 (grade ≥ 3 = G ≥ 3). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou odvozeny ze všech stupňů závažnosti a definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
9. Tabulka 1 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI ve studii mCRC
Třídy orgánových systémů Kategorie četnosti
Nežádoucí účinky Všechny stupně závažnosti
Stupeň ≥ 3
Infekce a infestace Velmi časté Časté
Infekce (1) Neutropenická infekce/sepse (1) Infekce močových cest Nazofaryngitida
Méně časté Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Leukopenie (2) Neutropenie (1),(2) Trombocytopenie (2) Časté
Febrilní neutropenie
Infekce (1) Neutropenická infekce/sepse (1)
Infekce močových cest Leukopenie (2) Neutropenie (2) Febrilní neutropenie Trombocytopenie (2)
Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivita (1) Méně časté
Hypersenzitivita (1)
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu Snížení tělesné hmotnosti Časté Dehydratace (1)
Dehydratace (1) Snížená chuť k jídlu Snížení tělesné hmotnosti
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční selhání Vzácné Snížená ejekční frakce Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Časté Méně časté Cévní poruchy Velmi časté Časté
Bolest hlavy PRES (1), (4)
PRES (1), (4) Hypertenze (1) Hemoragie (1) Arteriální tromboembolie (1) Žilní tromboembolie (1)
Není známo Aneurysmata a arteriální disekce Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté Dyspnoe Epistaxe Dysfonie
10. Hypertenze
Arteriální tromboembolie (1) Žilní tromboembolie (1) Hemoragie (1)
Třídy orgánových systémů Kategorie četnosti Časté
Nežádoucí účinky Všechny stupně závažnosti
Stupeň ≥ 3
Orofaryngeální bolest Rinorea
Méně časté
Dyspnoe Epistaxe Dysfonie Orofaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Časté
Méně časté
Průjem (1) Stomatitida Bolest břicha Bolest v epigastriu Krvácení z konečníku Fistula (1) Aftózní stomatitida Hemoroidy Proktalgie Bolest zubů
Průjem (1) Stomatitida
GI perforace (1)
GI perforace (1) Krvácení z konečníku Fistula (1) Aftózní stomatitida Proktalgie
Bolest břicha Bolest v epigastriu
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté
Zvýšení AST (2) Zvýšení ALT (2)
Časté
Zvýšení AST (2) Zvýšení ALT (2)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Syndrom palmoplantární erytrodysestezie Časté Hyperpigmentace kůže Méně časté
Zhoršené hojení ran (1)
Syndrom palmoplantární erytrodysestezie Zhoršené hojení ran (1)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté Osteonekróza čelisti (ONJ) Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Proteinurie (1),(3) Zvýšení hladiny kreatininu v séru Časté
Proteinurie (1),(3)
Třídy orgánových systémů Kategorie četnosti Méně časté
Nežádoucí účinky Všechny stupně závažnosti Nefrotický syndrom (1) Trombotická mikroangiopatie (1)
Stupeň ≥ 3 Nefrotický syndrom (1) Trombotická mikroangiopatie (1)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Astenické stavy Astenické stavy Poznámka: Nežádoucí účinky jsou hlášeny podle databáze MedDRA verze MedDRA 13.1 a stupeň závažnosti je uveden dle klasifikace NCI CTC verze 3.0 (1) Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“ v tomto bodě (2) Na základě laboratorních hodnot (procentuální podíl u pacientů s laboratorním vyšetřením) (3) Kompilace klinických a laboratorních dat (4) Nebylo hlášeno v mCRC studii, nicméně PRES byl hlášen u pacientů léčených afliberceptem v monoterapii v jiných studiích a v kombinaci s chemoterapiemi jinými než FOLFIRI V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC se u ≥ 20 % pacientů vyskytly následující nežádoucí účinky: anémie, nauzea, zvracení, zácpa, alopecie, zvýšení alkalické fosfatázy a hyperbilirubinemie. Výskyt těchto nežádoucích účinků byl srovnatelný mezi oběma skupinami a rozdíl mezi skupinami nepřekročil ≥ 2% výskytu pro režim ZALTRAP/FOLFIRI. Popis vybraných nežádoucích účinků Hemoragie U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP bylo popsáno zvýšené riziko hemoragie, včetně závažných a někdy fatálních krvácivých příhod. V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byly epizody krvácení/hemoragie (všech stupňů) hlášeny u 37,8 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 19,0 % u pacientů léčených režimem placebo/FOLFIRI. Nejčastěji hlášenou formou krvácení byla drobná (stupeň 1-2) epistaxe, která se vyskytla u 27,7 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI. Krvácení stupně 3-4, včetně GI krvácení, hematurie a krvácení po výkonu bylo hlášeno u 2,9 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,7 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. V ostatních studiích se u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP vyskytly případy závažného intrakraniálního krvácení a plicního krvácení/hemoptýzy, včetně fatálních příhod (viz bod 4.4). Gastrointestinální perforace U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP byly hlášeny případy GI perforace, včetně fatální GI perforace. V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byla hlášena GI perforace (všech stupňů) u 3 ze 611 pacientů (0,5 %) léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 3 ze 605 pacientů (0,5 %) léčených kombinací placebo/FOLFIRI. GI perforace stupně 3-4 se vyskytla u všech 3 pacientů (0,5%) léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 2 pacientů (0,3 %) léčených kombinací placebo/FOLFIRI. V rámci tří (3) placebem kontrolovaných klinických studií fáze III (populace s kolorektálním karcinomem, karcinomem pankreatu a plic) byl výskyt GI perforace (všech stupňů) 0,8 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a 0,3 % u pacientů užívajících placebo. GI perforace stupně 3-4 se vyskytla u 0,8 % pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a u 0,2 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4). Vznik píštěle U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP byl hlášen vznik píštěle s postižením GIT i mimo GIT. V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl hlášen vznik píštěle (anální, enterovesikální, enterokutánní, kolovaginální, intestinální) u 9 z 611 pacientů (1,5 %) léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 3 z 605 pacientů (0,5 %) léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Ke vzniku GI píštěle stupně 3 došlo u 2 pacientů léčených přípravkem ZALTRAP (0,3 %) a u 1 pacienta užívajícího placebo (0,2 %). Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III (populace 12
s kolorektálním karcinomem, karcinomem pankreatu a plic) byla incidence píštěle (všech stupňů) 1,1 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a 0,2 % u pacientů léčených placebem. Píštěl stupně 3-4 se vyskytla u 0,2 % pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a u 0,1 % pacientů s placebem (viz bod 4.4). Hypertenze V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byla hlášena hypertenze (všech stupňů) u 41,2 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 10,7 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI bylo pozorováno zvýšené riziko hypertenze stupně 3-4 (včetně hypertenze a jednoho případu esenciální hypertenze). Hypertenze stupně 3 (vyžadující úpravu stávající antihypertenzní terapie nebo léčbu kombinací dvou a více přípravků) byla hlášena u 1,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI a u 19,1 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI. Hypertenze stupně 4 (hypertenzní krize) byla hlášena u 1 pacienta (0,2 %) léčeného režimem ZALTRAP/FOLFIRI. V rámci pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI, u nichž se vyvinula hypertenze stupně 3-4, došlo v 54 % případů k nástupu hypertenze během prvních dvou cyklů léčby (viz bod 4.4). Trombotické a embolické příhody Arteriální tromboembolické příhody V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl hlášen výskyt ATE (včetně tranzitorní ischemické ataky, cévní mozkové příhody, anginy pectoris, intrakardiálního trombu, infarktu myokardu, arteriální embolie a ischemické kolitidy) u 2,6 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 1,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. ATE stupně 3-4 se vyskytla u 11 pacientů (1,8 %) léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 3 pacientů (0,5 %) léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III (populace s kolorektálním karcinomem, karcinomem pankreatu a plic) byla incidence ATE (všech stupňů) 2,3 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a 1,7 % u pacientů léčených placebem. ATE stupně 3-4 se vyskytla u 1,7 % pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a u 1,0 % pacientů s placebem (viz bod 4.4). Žilní tromboembolické příhody Mezi žilní tromboembolické příhody (VTE) patří hluboká žilní trombóza a plicní embolie. V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byly hlášeny VTE všech stupňů u 9,3 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 7,3 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. VTE stupně 3-4 se vyskytly u 7,9 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 6,3 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Plicní embolie se vyskytla u 4,6 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 3,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. V rámci tří placebem kontrolovaných klinických studií fáze III (populace s kolorektálním, pankreatickým a plicním karcinomem) byl výskyt VTE (všech stupňů) 7,1 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a 7,1 % u pacientů užívajících placebo. Proteinurie V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl hlášen výskyt proteinurie (kompilovaný z klinických a laboratorních údajů) u 62,2 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 40,7 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Proteinurie stupně 3-4 se vyskytla u 7,9 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,2 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Nefrotický syndrom se vyskytl u 2 pacientů (0,5 %) léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a nebyl zaznamenán u žádného z pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. U jednoho pacienta léčeného režimem ZALTRAP/FOLFIRI byla zjištěna proteinurie a hypertenze a diagnostikována trombotická mikroangiopatie (TMA). Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III (populace s kolorektálním karcinomem, karcinomem pankreatu a plic), byla incidence nefrotického syndromu 0,5 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a 0,1 % u pacientů léčených placebem. (viz bod 4.4). Neutropenie a neutropenické komplikace V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byla hlášena neutropenie (všech stupňů) u 67,8 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 56,3 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Neutropenie stupně 3-4 byla pozorována u 36,7 % pacientů léčených režimem 13
ZALTRAP/FOLFIRI oproti 29,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Nejčastější neutropenickou komplikací stupně 3-4 byl výskyt febrilní neutropenie u 4,3 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,7 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Neutropenická infekce/sepse stupně 3-4 se vyskytla u 1,5 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 1,2 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI (viz bod 4.4). Infekce U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI byla zaznamenána vyšší četnost výskytu infekcí (46,2 %, všechny stupně závažnosti; 12,3 %, stupeň 3-4) než u pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI (32,7 %, všechny stupně závažnosti; 6,9 %, stupeň 3-4), a to včetně infekcí močových cest, nazofaryngitidy, infekcí horních cest dýchacích, pneumonie, infekce v místě zavedení katetru a zubní infekce. Průjem a dehydratace V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl pozorován průjem (všech stupňů) u 69,2 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 56,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Dehydratace (všech stupňů) byla pozorována u 9,0 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 3,0 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Průjem stupně 3-4 byl hlášen u 19,3 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 7,8 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Dehydratace stupně 3-4 byla hlášena u 4,3 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,3 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI (viz bod 4.4). Hypersenzitivní reakce V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce u 0,3 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 0,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI (viz bod 4.4). Zhoršené hojení ran Léčba přípravkem ZALTRAP je spojena s možností zhoršeného hojení ran (dehiscence rány, anastomotický leak). V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC bylo hlášeno zhoršené hojení ran u 3 pacientů (0,5 %) léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 5 pacientů (0,8 %) léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Zhoršené hojení ran stupně 3 bylo hlášeno u 2 pacientů (0,3 %) léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a nebylo hlášeno u žádného z pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III (populace s kolorektálním karcinomem, karcinemom pankreatu a plic) byla incidence zhoršeného hojení ran (všech stupňů) 0,5 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a 0,4 % u pacientů léčených placebem. Zhoršené hojení ran stupně 3-4 se vyskytl u 0,2 % pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a u pacientů s placebem se nevyskytlo (viz bod 4.4). Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) V pivotní studii fáze III zahrnující pacienty s mCRC nebyl hlášen výskyt PRES. V jiných studiích byl výskyt PRES hlášen u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP v monoterapii (0,5 %) a v kombinaci s jinými chemoterapiemi (viz bod 4.4).
Další nežádoucí účinky a laboratorní abnormality byly hlášeny s ≥ 5% rozdílem (všechny stupně) u pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinaci placebo/FOLFIRI Následující nežádoucí účinky a laboratorní abnormality byly hlášeny s ≥ 5% rozdílem (všechny stupně) u pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinaci placebo/FOLFIRI (v pořadí dle klesající četnosti): leukopenie (78,3 % vs. 72,4 % všechny stupně závažnosti; 15,6 % vs. 12,2 % stupeň 3-4), zvýšení AST (57,5 % vs. 50,2 % všechny stupně závažnosti; 3,1 % vs. 1,7 % stupeň 3-4), stomatitida (50,1 % vs. 32,9 % všechny stupně závažnosti; 12,8 % vs. 4,6 % stupeň 3-4), únava (47,8 % vs. 39,0 % všechny stupně závažnosti; 12,6 % vs. 7,8 % stupeň 3-4), trombocytopenie (47,4 % vs. 33,8 % všechny stupně závažnosti; 3,3 % vs. 1,7 % stupeň 3-4), zvýšení ALT (47,3 % vs. 37,1 % všechny stupně závažnosti; 2,7 % vs. 2,2 % stupeň 3-4), snížená chuť k jídlu (31,9 % vs. 23,8 % všechny stupně závažnosti; 3,4 % vs. 1,8 % stupeň 3-4), pokles tělesné hmotnosti (31,9 % vs. 14,4 % všechny stupně závažnosti; 2,6 % vs. 0,8 % stupeň 3-4), dysfonie (25,4 % vs. 3,3 % všechny stupně závažnosti; 0,5 % vs. 0 stupeň 3-4), bolest hlavy (22,3 % vs. 8,8 % všechny stupně závažnosti; 1,6 % vs. 0,3 % stupeň 3-4), astenie (18,3 % vs. 13,2 % všechny stupně závažnosti; 5,1 % vs. 3,0 % stupeň 3-4), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (11,0 % vs. 4,3 % všechny stupně závažnosti; 2,8 % vs. 0,5 % stupeň 3-4) a hyperpigmentace (8,2 % vs. 2,8 % všechny stupně závažnosti; 0 vs. 0 stupeň 3-4). Pediatrická populace Bezpečnost v pediatrické populaci dosud nebyla stanovena. Jiné zvláštní populace Starší pacienti Z celkového počtu 611 pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI v pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC bylo 172 (28,2 %) pacientů ve věku ≥ 65 a < 75 let a 33 pacientů (5,4 %) ve věku ≥ 75 let. U starších pacientů (≥ 65 let věku) může existovat vyšší pravděpodobnost nežádoucích účinků. Výskyt průjmu, závratí, astenie, poklesu tělesné hmotnosti a dehydratace byl u starších pacientů vyšší o ≥ 5% než u mladších pacientů. Starší pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli rozvoji průjmu a potenciální dehydratace (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Ve skupině pacientů léčených přípravkem ZALTRAP byl výskyt nežádoucích účinků u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin na počátku léčby ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III (N=352) srovnatelný s výskytem u pacientů bez poruchy funkce ledvin (N=642). Na počátku léčby byl přípravek ZALTRAP podán jen omezenému počtu pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (N=49). Výskyt jiných než renálních příhod v této skupině pacientů byl obecně srovnatelný u pacientů s poruchou funkce ledvin i u pacientů bez poruchy funkce ledvin, kromě > 10% vyšší incidence dehydratace (všech stupňů závažnosti) (viz bod 4.4). Imunogenita Stejně jako u všech ostatních terapeutických proteinů existuje i u přípravku ZALTRAP možnost imunogenity. V celkovém měřítku v rámci všech studií v oblasti klinické onkologie byl v testu protilátek proti léčivu (ADA) pozorován obdobný výskyt reakcí s nízkým titrem protilátek proti léčivu (post baseline) jak u pacientů léčených placebem (3,3 %), tak i u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP (3,8 %). Vysoké titry protilátek proti afliberceptu nebyly detekovány u žádného pacienta. V testu neutralizačních protilátek byl výsledek pozitivní u 17 pacientů léčených přípravkem ZALTRAP (1,6 %) a u dvou pacientů léčených placebem (0,2 %). V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl pozorován vyšší výskyt pozitivních odpovědí v testu protilátek proti léčivu (ADA) u pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4 %)] než u pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5 %)]. Četnost pozitivních výsledků v testu neutralizačních protilátek v rámci pivotní studie pacientů s mCRC byla rovněž vyšší u pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38 %)] než u pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19 %)]. U pacientů pozitivních v testu imunogenicity nebyl pozorován vliv na farmakokinetický profil afliberceptu.
Vzhledem k podobným výsledkům stanovení ADA u pacientů léčených placebem resp. přípravkem ZALTRAP je skutečná imunogenicita přípravku ZALTRAP podle uvedených testů pravděpodobně nadhodnocena. Údaje o imunogenicitě jsou silně závislé na citlivosti a specificitě stanovení. Pozorovaný výskyt pozitivity na protilátky v daném stanovení může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně zacházení se vzorkem, načasování odběru vzorků, souběžné léčby a základního onemocnění. Srovnání mezi četností výskytu protilátek proti přípravku ZALTRAP a četností výskytu protilátek proti jiným přípravkům může být z těchto důvodů zavádějící. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Informace o bezpečnosti afliberceptu podávaného v dávkách převyšujících 7 mg/kg jednou za 2 týdny nebo 9 mg/kg jednou za 3 týdny nejsou k dispozici. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky při těchto dávkách byly obdobné jako při terapeutických dávkách. Při předávkování přípravkem ZALTRAP neexistuje žádné specifické antidotum. Případy předávkování je třeba řešit vhodnými podpůrnými prostředky, zejména z hlediska monitorování a léčby hypertenze a proteinurie. Pacient musí zůstat pod pečlivým dohledem a musí být sledován výskyt případných nežádoucích účinků (viz bod 4.8). 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX44 Mechanismus účinku Vaskulární endoteliální růstový faktor A a B (VEGF-A, VEGF-B) a placentární růstový faktor (PlGF) patří do rodiny angiogenních faktorů VEGF, které působí jako silné mitogenní a chemotaktické faktory a faktory cévní permeability pro endoteliální buňky. VEGF-A působí prostřednictvím dvou receptorových tyrosinkináz VEGFR-1 a VEGFR-2, které jsou přítomny na povrchu endoteliálních buněk. PlGF a VEGF-B se vážou pouze na VEGFR-1, který je rovněž přítomen na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů faktorem VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné vaskulární permeabilitě. PlGF je rovněž spojen s patologickou neovaskularizací a recruitmentem zánětlivých buněk do nádorů. Aflibercept, označovaný ve vědecké literatuře též jako VEGF TRAP, je rekombinantní fúzní protein, který se skládá z VEGF-vazebných částí tvořených extracelulárními doménami lidských VEGF receptorů 1 a 2 fúzovaných k Fc části lidského IgG1. Aflibercept se vyrábí technologií rekombinantní DNA v savčím expresním systému s linií ovariálních buněk křečíka čínského (CHO-K1). Aflibercept je dimerní glykoprotein s molekulární hmotností proteinové části 97 kilodaltonů (kDa); glykosylace zvyšuje celkovou molekulární hmotnost o 15 % na hodnotu 115 kDa. Aflibercept působí jako solubilní „decoy“ receptor, který váže VEGF-A s vyšší afinitou než přirozené receptory, stejně jako příbuzné ligandy PlGF a VEGF-B. Aflibercept působí jako lapač ligandů (ligand trap), a tím brání vazbě endogenních ligandů na jejich kognátní receptory, čímž blokuje signální dráhy zprostředkované receptorem.
Aflibercept blokuje aktivaci VEGF receptorů a proliferaci endoteliálních buněk, a tím inhibuje růst nových cév, které zásobují nádor kyslíkem a živinami. Aflibercept se váže na lidský VEGF-A (rovnovážná disociační konstanta KD = 0,5 pM pro VEGF-A165 a 0,36 pM pro VEGF-A121), na lidský PlGF (KD =39 pM pro PlGF-2) a lidský VEGF-B (KD = 1,92 pM) za vzniku stabilního inertního komplexu, který nemá detekovatelnou biologickou aktivitu. Farmakodynamické účinky Podání afliberceptu myším s nádorovým xenotransplantátem nebo alotransplantátem inhibovalo růst různých typů nádorů. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku ZALTRAP byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli dříve léčeni terapií na bázi oxaliplatiny s předchozí léčbou bevacizumabem nebo bez bevacizumabu. Celkem 1 226 pacientů bylo randomizováno (v poměru 1:1) buď k léčbě přípravkem ZALTRAP (N = 612; 4 mg/kg formou jednohodinové intravenózní infuze v den 1) nebo k podání placeba (N = 614), v kombinaci s režimem fluoruracil plus irinotekan [FOLFIRI: irinotekan 180 mg/m2 formou intravenózní infuze po dobu 90 minut a kyselina folinová (DL racemická směs) 400 mg/m² formou intravenózní infuze po dobu 2 hodin ve stejnou dobu v den 1 za použití Y-linky, s následným podáním intravenózního bolusu FU v dávce 400 mg/m², po kterém následoval FU 2400 mg/m² formou kontinuální intravenózní infuze po dobu 46 hodin]. Léčebný cyklus byl v obou skupinách opakován každé dva týdny. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití. Rozřazení do léčebných skupin bylo stratifikováno podle parametru stavu výkonnosti (performance status) dle ECOG (0 vs. 1 vs. 2) a podle předchozí terapie bevacizumabem (ano nebo ne). Demografické parametry v léčebných skupinách byly dobře vyváženy (věk, rasa, ECOG performance status a předchozí léčba bevacizumabem). Z celkového počtu 1226 pacientů randomizovaných do studie činil medián věku 61 let; 58,6 % zařazených byli muži; 97,8 % zařazených mělo vstupní ECOG performance status (PS) 0 nebo 1, a 2,2 % měla vstupní ECOG performance status (PS) = 2. Z 1226 randomizovaných pacientů užívalo celkem 89,4 % pacientů léčených režimem placebo/FOLFIRI a 90,2 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI v minulosti kombinovanou terapii na bázi oxaliplatiny z důvodu metastazujícího/pokročilého onemocnění. Přibližně 10 % pacientů (10,4 % pacientů léčených režimem placebo/FOLFIRI a 9,8 pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI) bylo dříve léčeno adjuvantní chemoterapií na bázi oxaliplatiny a vykázalo progresi do 6 měsíců nebo 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie. Režimy na bázi oxaliplatiny byly podávány v kombinaci s bevacizumabem u 373 pacientů (30,4 %). Výsledky celkové účinnosti pro režim ZALTRAP/FOLFIRI v porovnání s režimem placebo/FOLFIRI jsou shrnuty na obrázku 1 a v tabulce 2.
Obrázek 1 – Celkové přežití (měsíce) – Kaplan-Meierovy křivky dle léčebných skupin – ITT populace
Tabulka 2 - Hlavní cílové parametry účinnostia – ITT populace Placebo/FOLFIRI (N = 614)
ZALTRAP/FOLFIRI (N = 612)
OS Počet příhod úmrtí, n (%) 460 (74,9 %) 403 (65,8 %) Medián doby celkového přežití (95 % CI) (měsíce) 12,06 (11,07 až 13,08) 13,50 (12,52 až 14,95) Stratifikovaný poměr rizik (95 % CI) 0,817 (0,714 až 0,935) Stratifikovaná p-hodnota log-rank testu 0,0032 PFSb Počet příhod, n (%) 454 (73,9 %) 393 (64,2 %) Medián doby PFS (95 % CI) (měsíce) 4,67 (4,21 až 5,36) 6,90 (6,51 až 7,20) Stratifikovaný poměr rizik (95 % CI) 0,758 (0,661 až 0,869) Stratifikovaná p-hodnota log-rank testu 0,00007 Celkový výskyt odpovědi (CR+PR) (95 % CI) (%)c 11,1 (8,5 až 13,8) 19,8 (16,4 až 23,2) Stratifikovaná p-hodnota podle CochranMantel-Haenszelova testu 0,0001 a Stratifikace dle ECOG performance status (0 vs. 1 vs. 2) a předchozí léčby bevacizumabem (ano vs. ne). b PFS (na základě hodnocení nádoru výborem IRC): Práh významnosti nastavena na 0,0001 c Celkový objektivní výskyt odpovědi podle IRC Byly provedeny analýzy OS a PFS podle stratifikačních faktorů. U pacientů léčených bevacizumabem byl hlášen numericky nižší léčebný efekt na OS při léčbě režimem ZALTRAP/FOLFIRI při srovnání s pacienty bez předchozí expozice bevacizumabu, bez jakéhokoli důkazu heterogenity léčebného účinku (nesignifikantní test interakce). Výsledky podle předchozí expozice bevacizumabu jsou shrnuty v tabulce 3. Tabulka 3 - OS a PFS podle předchozí expozice bevacizumabu a – ITT populace Placebo/FOLFIRI (N = 614) OS Pacienti s předchozí léčbou bevacizumabem (n (%)) Medián OS (95 % CI) (měsíce) Poměr rizik (95% CI) Pacienti bez předchozí léčby bevacizumabem (n (%)) Medián OS (95 % CI) (měsíce) Poměr rizik (95 % CI) PFS Pacienti s předchozí léčbou bevacizumabem (n (%)) Medián PFS (95 % CI) (měsíce) Poměr rizik (95 % CI) Pacienti bez předchozí léčby bevacizumabem (n (%)) Medián PFS (95 % CI) (měsíce) Poměr rizik (95 % CI) a zjištěno pomocí IVRS
ZALTRAP/FOLFIRI (N = 612)
187 (30,5 %) 186 (30,4 %) 11,7 (9,96 až 13,77) 12,5 (10,78 až 15,47) 0,862 (0,676 až 1,100) 427 (69,5 %) 426 (69,6 %) 12,4 (11,17 až 13,54) 13,9 (12,72 až 15,64) 0,788 (0,671 až 0,925) 187 (30,5 %) 186 (30,4 %) 3,9 (3,02 až 4,30) 6,7 (5,75 až 8,21) 0,661 (0,512 až 0,852) 427 (69,5 %) 426 (69,6 %) 5,4 (4,53 až 5,68) 6,9 (6,37 až 7,20) 0,797 (0,679 až 0,936)
Rovněž byly provedeny analýzy OS a PFS podle ECOG PS. Poměr rizika (95 % CI) přežití bez progrese činil 0,76 (0,761 až 0,91) pro ECOG performance status = 0 a 0,75 (0,61 až 0,92) pro ECOG performance status = 1.
Post-hoc analýzy, z nichž byli vyloučeni pacienti s progresí během nebo do 6 měsíců podávání adjuvantní terapie, provedené u pacientů s předchozí léčbou bevacizumabem nebo bez ní, jsou shrnuty v tabulce 4. Tabulka 4 – Následné (post-hoc) analýzy včetně adjuvantního podání a, b Placebo/FOLFIRI (N = 550) 179 (32,5%)
ZALTRAP/FOLFIRI (N = 552) 177 (32,1%)
Pacienti s předchozí léčbou bevacizumabem s vyloučením pouze adjuvantního podání (n (%)) Medián OS (95 % CI) (měsíce) 11,7 (9,66 až 13,27) 13,8 (11,01 až 15,87) Poměr rizik (95 % CI) 0,812 (0,634 až 1,042) Medián PFS (95 % CI) (měsíce) 3,9 (3,02 až 4,30) 6,7 (5,72 až 8,21) Poměr rizik (95 % CI) 0,645 (0,498 až 0,835) Pacienti bez předchozí léčby bevacizumabem 371 (67,5 %) 375 (67,9 %) s vyloučením pouze adjuvantního podání (n (%)) Medián celkového přežití (95 % CI) (měsíce) 12,4 (11,17 až 13,54) 13,7 (12,71 až 16,03) Poměr rizik (95 % CI) 0,766 (0,645 až 0,908) Medián PFS (95% CI) (měsíce) 5,3 (4,50 až 5,55) 6,9 (6,24 až 7,20) Poměr rizik (95 % CI) 0,777 (0,655 až 0,921) a zjištěno pomocí IVRS OSb v ITT populaci bez pacientů, u nichž došlo k progresi během nebo do 6 měsíců podávání adjuvantní terapie, prokázaly HR (95 % CI) 0,78 (0,68 až 0,90) [medián OS (95 % CI) ve skupině placebo/FOLFIRI 11,9 měsíce (10,88 až 13,01) a ve skupině ZALTRAP/FOLFIRI 13,8 měsíce (12,68 až 15,44)] Další podskupinové analýzy celkového přežití a přežití bez progrese podle věku (< 65; ≥ 65), pohlaví, předchozí léčby bevacizumabem, ECOG performance status 0 a 1, přítomnosti pouze jaterních metastáz, hypertenze v anamnéze a počtu postižených orgánů byl prokázán léčebný účinek ve prospěch režimu ZALTRAP/FOLFIRI oproti režimu placebo/FOLFIRI. V analýze celkového přežití podle podskupin byl v rámci celkové populace pozorován konzistentní přínos u pacientů ve věku < 65 let a ≥ 65 let, léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI. Ve studii VELOUR byla provedena exploratorní analýza biomarkerů, včetně analýzy mutace RAS u 482 z 1226 pacientů (n = 240 aflibercept, 242 placebo). U pacientů s tumorem RAS divokého typu (wild type RAS) byl poměr rizika (HR; 95 % CI) pro celkové přežití (OS) 0,7 (0,5 – 1,0) s mediánem přežití 16,0 měsíců pro pacienty léčené afliberceptem a 11,7 měsíce pro pacienty léčené placebem. Odpovídající data u pacientů s tumorem mutantního typu RAS ukázala poměr rizika (HR) pro celkové přežití 0,9 (0,7 – 1,2) s mediánem celkového přežití 12,6 a 11,2 měsíce pro aflibercept resp. placebo. Tyto údajé mají exploratorní charakter a test statistické významnosti vyšel jako nevýznamný (nedostatek důkazů pro heterogenitu léčebného efektu mezi skupinami s RAS divokým typem a mutovaným RAS). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ZALTRAP u všech podskupin pediatrické populace u kolorektálního adenokarcinomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Níže popsané farmakokinetické vlastnosti jsou do značné míry odvozeny z populační farmakokinetické analýzy dat získaných od 1507 pacientů s různými typy pokročilých malignit. Absorpce V předklinických modelech nádorových onemocnění biologicky aktivní dávky afliberceptu korelovaly s dávkami nezbytnými pro navození cirkulujících koncentrací volného afliberceptu navíc 20
k afliberceptu vázanému na VEGF. Cirkulující koncentrace afliberceptu vázaného na VEGF se zvyšují s dávkou afliberceptu, dokud nedojde k navázání na většinu dostupného VEGF. Další zvyšování dávky afliberceptu vedlo k růstu koncentrací cirkulujícího volného afliberceptu v závislosti na velikosti dávky, ale jen k nevýraznému dalšímu zvyšování koncentrací afliberceptu vázaného na VEGF. Přípravek ZALTRAP se podává pacientům intravenózně v dávce 4 mg/kg jednou za dva týdny, a po tuto dobu je přítomno více volného cirkulujícího afliberceptu než afliberceptu vázaného na VEGF. Při použití režimu s doporučenou dávkou 4 mg/kg jednou za dva týdny se koncentrace volného afliberceptu dostala prakticky na rovnovážné hladiny do druhého cyklu léčby v podstatě bez akumulace (poměr akumulace 1,2 v rovnovážném stavu v porovnání s prvním podáním). Distribuce Distribuční objem volného afliberceptu v rovnovážném stavu je přibližně 8 litrů. Biotransformace U afliberceptu nebyly provedeny žádné metabolické studie, protože se jedná o protein. Lze předpokládat, že aflibercept je degradován na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny. Eliminace Volný aflibercept je primárně odstraňován navázáním na endogenní VEGF za vzniku stabilního inaktivního komplexu. Stejně jako u jiných velkých proteinů se předpokládá, že jak volný, tak i vázaný aflibercept bude metabolizován, byť pomaleji, dalšími biologickými mechanismy, jako je například proteolytické štěpení. Při dávkách vyšších než 2 mg/kg činila clearance volného afliberceptu přibližně 1,0 l/den s terminálním poločasem 6 dnů. Proteiny s vysokou molekulární hmotností nejsou odstraňovány renální cestou, proto se očekává, že renální eliminace afliberceptu bude minimální. Linearita/nelinearita Ve shodě s vysokoafinitní vazbou léku na cílový receptor vykazuje volný aflibercept rychlejší (nelineární) clearance v dávkách nižších než 2 mg/kg, pravděpodobně v důsledku vysokoafinitní vazby afliberceptu na endogenní VEGF. Lineární clearance pozorovaná v dávkovém rozmezí 2 až 9 mg/kg je pravděpodobně důsledkem nesaturovatelných biologických mechanismů eliminace, jako je katabolismus proteinů. Jiné zvláštní populace Starší pacienti Věk neměl žádný účinek na farmakokinetiku volného afliberceptu. Rasa Populační analýza neprokázala žádný vliv rasové příslušnosti. Pohlaví Pohlaví bylo nejvýznamnější proměnnou při objasnění interindividuální variability z hlediska clearance a objemu volného afliberceptu, neboť clearance u mužů byla o 15,5 % a distribuční objem o 20,6 % vyšší než u žen. Kvůli dávkování dle tělesné hmotnosti nemají tyto rozdíly vliv na expozici a není nutné upravovat dávku v závislosti na pohlaví. Tělesná hmotnost Tělesná hmotnost měla vliv na clearance a distribuční objem volného afliberceptu, který vyplýval z 29% nárůstu expozice afliberceptu u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 100 kg. Porucha funkce jater
Doposud nebyly provedeny žádné formální studie s přípravkem ZALTRAP u pacientů s poruchou funkce jater. V populační farmakokinetické analýze dat získaných od 1507 pacientů s různými typy pokročilých malignit, kteří byli léčeni přípravkem ZALTRAP s chemoterapií nebo bez chemoterapie, bylo přípravkem ZALTRAP léčeno 63 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,0 x – 1,5 x ULN a jakákoli hodnota AST) a 5 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 x – 3 x ULN a jakákoli hodnota AST). U těchto pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nebyl zjištěn žádný vliv na clearance afliberceptu. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN a jakákoli hodnota AST) nejsou k dispozici žádné údaje. Porucha funkce ledvin Doposud nebyly provedeny žádné formální studie s přípravkem ZALTRAP u pacientů s poruchou funkce ledvin. Byla provedena populační farmakokinetická analýza údajů získaných od 1507 pacientů s různými typy pokročilých malignit, kteří byli léčeni přípravkem ZALTRAP s chemoterapií nebo bez chemoterapie. Tato populace zahrnovala: 549 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CLCR v rozmezí 50–80 ml/min), 96 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR v rozmezí 3050 ml/min) a 5 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR < 30 ml/min). Tato populační farmakokinetická analýza neodhalila žádné klinicky významné rozdíly v clearance nebo systémové expozici (AUC) volného afliberceptu u pacientů se středně těžkou a lehkou poruchou funkce ledvin při dávce 4 mg/kg přípravku ZALTRAP v porovnání s celkovou studovanou populací. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nelze činit žádné závěry vzhledem k velmi omezenému množství dostupných údajů. U několika málo pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla expozice léku obdobná, jako u pacientů s normální funkcí ledvin. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxikologie a farmakologie u zvířat Intravenózní podání afliberceptu makaku jávskému jednou týdně nebo jednou za dva týdny po dobu až 6 měsíců vedlo ke kostním změnám (účinky na růstovou destičku a axiální a apendikulární skelet), změnám nosní dutiny, ledvin, vaječníků a nadledvin. Většina nálezů týkajících se afliberceptu byla získána při nejnižší testovací dávce odpovídající plazmatické expozici podobné expozici pacientů při terapeutických dávkách. Většina účinků indukovaných afliberceptem byla reverzibilní po 5 měsících bez léku s výjimkou nálezů na skeletu a v nosní dutině. Většina nálezů byla považována za související s farmakologickou aktivitou afliberceptu. Podání afliberceptu vedlo k prodlouženému hojení ran u králíků. V modelech kožní excize a incize v rozsahu celé tloušťky kůže vedlo podání afliberceptu k redukci fibrotické odpovědi, neovaskularizaci, epidermální hyperplazii/reepitelizaci a pevnosti v tahu. Aflibercept zvýšil krevní tlak u normotenzních hlodavců. Kancerogeneze a mutageneze Dosud nebyly provedeny žádné studie hodnotící kancerogenitu nebo mutagenitu afliberceptu. Poruchy fertility U zvířat nebyly provedeny žádné specifické studie s afliberceptem, které by hodnotily vliv na fertilitu. Výsledky ze studií hodnotících toxicitu po opakovaných dávkách však naznačují, že aflibercept má potenciál vyvolávat poruchy reprodukčních funkcí a fertility. U sexuálně dospělých samic makaka jávského byla prokázána inhibice ovariální funkce a vývoje folikulů. Zvířata rovněž ztratila normální menstruační cyklus. U sexuálně dospělých samců makaka jávského bylo pozorováno snížení motility spermií a zvýšení výskytu morfologických abnormalit spermií. V souvislosti s těmito účinky nebyly stanoveny žádné expoziční limity. Uvedené účinky byly plně reverzibilní do 8-18 týdnů po poslední injekci. Reprodukční a vývojová toxikologie Bylo prokázáno, že aflibercept je embryotoxický a teratogenní při intravenózním podání březím samicím králíka jednou za 3 dny během periody organogeneze (6. až 18. den gestace) v dávkách přibližně 1x až 15x vyšších než dávka používaná u člověka 4 mg/kg jednou za 2 týdny. Pozorované 22
účinky zahrnovaly snížení tělesné hmotnosti březí matky, zvýšení počtu fetálních resorpcí a zvýšení výskytu externích, viscerálních a skeletálních malformací plodu. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Sacharóza Chlorid sodný Dihydrát natrium-citrátu Monohydrát kyseliny citronové Polysorbát 20 Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydroxid sodný a/nebo kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) Voda pro injekci 6.2
Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3
Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička 3 roky Po naředění v infuzním vaku Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím (in-use stability) byla prokázána na dobu 24 hodin při 2 °C až 8 °C a na dobu 8 hodin při 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5
Druh obalu a obsah balení
4 ml koncentrátu v 5ml injekční lahvičce z čirého borosilikátového skla (třídy I) uzavřené zátkou s obrubou a odtrhávacím (flip-off) víčkem s vnitřní potahovanou těsnící podložkou. Velikost balení 1 injekční lahvička nebo 3 injekční lahvičky. 8 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce z čirého borosilikátového skla (třídy I) uzavřené zátkou s obrubou a odtrhávacím (flip-off) víčkem s vnitřní potahovanou těsnící podložkou. Velikost balení 1 injekční lahvička.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek ZALTRAP je sterilní nepyrogenní koncentrát bez konzervačních látek, proto musí infuzní roztok připravit zdravotnický pracovník za použití aseptických technik a postupů pro bezpečné zacházení. Při zacházení s přípravkem ZALTRAP je třeba postupovat s opatrností, a zvážit použití oddělených prostor, osobních ochranných prostředků (např. rukavice) a postupů pro přípravu. Příprava infuzního roztoku Před použitím vizuálně zkontrolujte přípravek ZALTRAP. Roztok koncentrátu musí být čirý bez částic. Odeberte potřebný objem koncentrátu přípravku ZALTRAP z injekční lahvičky podle požadované dávky pro pacienta. Pro přípravu infuzního roztoku může být zapotřebí více než 1 injekční lahvička přípravku. Nařeďte odebrané množství na požadovaný objem pomocí roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo infuzního roztoku glukózy 5%. V konečném infuzním roztoku přípravku ZALTRAP musí být koncentrace afliberceptu udržována v rozmezí 0,6 mg/ml až 8 mg/ml. Je třeba použít infuzní vaky vyrobené z PVC s obsahem DEHP nebo polyolefinu. Naředěný roztok přípravku ZALTRAP je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat na výskyt částic a změnu zbarvení. V případě změny zbarvení nebo výskytu částic je třeba rekonstituovaný roztok zlikvidovat. Přípravek ZALTRAP se dodává v injekční lahvičce na jedno použití. Po prvním proražení uzávěru již uzávěr znovu nepropichujte. Veškerý nespotřebovaný koncentrát je třeba zlikvidovat. Podání infuzního roztoku Zředěné roztoky přípravku ZALTRAP mají být podány pomocí infuzních setů obsahující polyethersulfonové filtry o velikosti 0,2 mikronu. Infuzní sety mají být vyrobeny z jednoho z následujících materiálů: Polyvinylchlorid (PVC) obsahující bis(2-ethylhexyl)ftalát (DEHP) PVC bez DEHP obsahující trioktyl-trimelitát (TOTM) Polypropylen Polyethylenem potažené PVC Polyuretan Filtry vyrobené z polyvinylidenfluoridu (PVDF) nebo nylonu se nesmí použít. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/12/814/001 24
EU/1/12/814/002 EU/1/12/814/003 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1. února 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 21. září 2017 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu