Yesintek 130 mg

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Yesintek 130 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 130 mg ustekinumabu ve 26 ml (5 mg/ml). Ustekinumab je zcela lidská IgG1κ monoklonální protilátka proti interleukinu (IL)-12/23 připravená technologií rekombinantní DNA z myší myelomové buněčné linie. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý a byl připraven s pH 5,7 až 6,3. Osmolalita roztoku je 266 až 326 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Crohnova choroba u dospělých Přípravek Yesintek je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u kterých buď odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) nebyla dostatečná nebo odezněla nebo tito pacienti netolerovali konvenční léčbu nebo léčbu tumor nekrotizujícím faktorem (TNF-α). Crohnova choroba u pediatrických pacientů Přípravek Yesintek je indikován k léčbě pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, u kterých odpověď buď na konvenční terapii, nebo biologickou terapii nebyla dostatečná, anebo tito pacienti konvenční nebo biologickou léčbu netolerovali. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Yesintek koncentrát pro infuzní roztok je určen k použití lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou Crohnovy choroby. Přípravek Yesintek koncentrát pro infuzní roztok se smí používat pouze k intravenózní indukční dávce. Dávkování Dospělí Crohnova choroba Léčbu přípravkem Yesintek je nutno zahájit jednou intravenózní dávkou stanovenou na základě tělesné hmotnosti. Infuzní roztok musí být složen z počtu injekčních lahviček přípravku Yesintek 130 mg dle popisu v tabulce 1 (ohledně přípravy viz bod 6.6).

Tabulka 1 Zahajovací intravenózní dávkování přípravku Yesintek Tělesná hmotnost pacienta v době Doporučená dávkaa podání > a

≤ 55 kg 55 kg až ≤ 85 kg > 85 kg

260 mg 390 mg 520 mg

Počet 130 mg injekčních lahviček přípravku Yesintek 2 3 4

Přibližně 6 mg/kg

První subkutánní dávka se podává 8 týdnů po intravenózní dávce. Ohledně dávkování následujícího subkutánního režimu viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku Yesintek injekční roztok (injekční lahvička) a injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Starší U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin a jater U této populace pacientů nebyl Yesintek studován, a proto nemůže být dáno žádné dávkovací doporučení. Pediatrická populace Crohnova choroba u pediatrických pacientů (pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) Léčba přípravkem Yesintek se má zahájit jednou intravenózní dávkou stanovenou na základě tělesné hmotnosti. Infuzní roztok se má skládat z počtu injekčních lahviček přípravku Yesintek 130 mg dle popisu v tabulce 2 (příprava viz bod 6.6). Tabulka 2 Zahajovací intravenózní dávkování přípravku Yesintek Tělesná hmotnost Doporučená dávkaa pacienta v době podání ≥ 40 kg až ≤ 55 kg > 55 kg až ≤ 85 kg > 85 kg a

260 mg 390 mg 520 mg

Počet 130mg injekčních lahviček přípravku Yesintek 2 3 4

Přibližně 6 mg/kg

První subkutánní dávka se má podat 8 týdnů po intravenózní dávce. Ohledně dávkování následujícího subkutánního režimu viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku Yesintek injekční roztok (injekční lahvička) a injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Bezpečnost a účinnost Yesintek při léčbě Crohnovy choroby u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 40 kg nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje. Způsob podání Přípravek Yesintek 130 mg je určen pouze k intravenóznímu podání Má být podáván po dobu alespoň jedné hodiny. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klinicky významná aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. 3

Infekce Ustekinumab může mít potenciál zvyšovat riziko infekcí a reaktivovat latentní infekce. V klinických studiích a v poregistrační observační studii u pacientů s psoriázou byly u pacientů léčených ustekinumabem pozorovány závažné bakteriální, mykotické a virové infekce (viz bod 4.8). U pacientů léčených ustekinumabem byly hlášeny oportunní infekce včetně reaktivace tuberkulózy, dalších oportunních bakteriálních infekcí (včetně atypické mykobakteriální infekce, listeriové meningitidy, pneumonie vyvolané legionellou a nokardiózy), oportunních mykotických infekcí, oportunních virových infekcí (včetně encefalitidy vyvolané virem herpes simplex 2) a parazitických infekcí (včetně oční toxoplazmózy). Pokud se uvažuje o podávání přípravku Yesintek pacientům s chronickou infekcí nebo pacientům, kteří mají v anamnéze rekurentní infekce, je nezbytná zvýšená opatrnost (viz bod 4.3). Před zahájením léčby přípravkem Yesintek musejí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Yesintek nesmí být podán pacientům s aktivní tuberkulózou (viz bod 4.3). Léčba latentní tuberkulózy musí být zahájena před aplikací přípravku Yesintek. U pacientů s latentní nebo aktivní tuberkulózou v anamnéze, u kterých nemůže být potvrzena odpovídající léčebná kúra, je před zahájením léčby přípravkem Yesintek nutné také zvážit antituberkulózní léčbu. Pacienti používající přípravek Yesintek musejí být během léčby a po jejím skončení pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky aktivní tuberkulózy. Pacienti musejí být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou známky a příznaky připomínající infekci. Pacient, u kterého se vyvine závažná infekce, musí být pečlivě sledován a přípravek Yesintek nesmí být podáván, dokud není infekce vyléčena. Malignity Imunosupresiva jako ustekinumab mají potenciál zvyšovat riziko malignit. U některých pacientů, kteří dostávali ustekinumab v klinických studiích a v poregistrační observační studii u pacientůs psoriázou, se vyvinuly kožní a jiné malignity (viz bod 4.8). Riziko malignity může být vyšší u pacientů s psoriázou, kteří byli v průběhu onemocnění léčeni jinými biologickými přípravky. Nebyl provedeny žádné studie, která by zahrnovala pacienti, kteří měli v anamnéze maligní onemocnění nebo kteří by pokračovali v léčbě, zatímco se u nich během podávání ustekinumabu objevila malignita. Proto, pokud se u těchto pacientů uvažuje o použití ustekinumabu, je nezbytná zvýšená opatrnost. Všichni pacienti, zejména pacienti starší 60 let, pacienti s prodlouženou imunosupresivní léčbou nebo léčbou PUVA v anamnéze, mají být monitorováni pro výskyt nemelanomového kožního nádoru (viz bod 4.8). Systémové a respirační hypersenzitivní reakce Systémové reakce Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, v některých případech za několik dní po léčbě. Vyskytly se anafylaktické reakce a angioedém. Jestliže se objeví anafylaktická nebo jiná závažná hypersenzitivní reakce, musí být zahájena odpovídající léčba a aplikace přípravku Yesintek okamžitě přerušena (viz bod 4.8). Reakce související s infuzí V klinických studiích byly pozorovány reakce související s infuzí (viz bod 4.8). V poregistračním období byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, včetně anafylaktických reakcí na infuzi. Pokud se zjistí závažná nebo život ohrožující reakce, musí být zahájena odpovídající léčba a ustekinumab se musí vysadit. Respirační reakce Během poregistračního používání ustekinumabu byly hlášeny případy alergické alveolitidy, eozinofilní pneumonie a neinfekční organizující se pneumonie. Klinické projevy následující po první 4

až třetí dávce zahrnovaly kašel, dyspnoe a intersticiální infiltráty. Závažné následky zahrnovaly respirační selhání a prodlouženou hospitalizaci. Zlepšení bylo hlášeno po přerušení používání ustekinumabu a v některých případech také po podání kortikosteroidů. Jestliže infekce byla vyloučena a diagnóza byla potvrzena, léčba ustekinumabem se má ukončit a má se zahájit odpovídající léčba (viz bod 4.8). Kardiovaskulární příhody U pacientů s psoriázou vystavených v poregistrační observační studii ustekinumabu byly pozorovány kardiovaskulární příhody včetně infarktu myokardu a cerebrovaskulární příhody. Během léčby přípravkem Yesintek je nutno pravidelně vyhodnocovat rizikové faktory kardiovaskulárního onemocnění. Očkování Doporučuje se, aby živé virové nebo živé bakteriální vakcíny (jako je Bacillus Calmette a Guérin (BCG)) nebyly podávány souběžně s přípravkem Yesintek. U pacientů, kteří nedávno dostali živé virové nebo živé bakteriální vakcíny, nebyly provedeny specifické studie. Nejsou dostupné údaje o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami u pacientů, kterým je podáván ustekinumab. Před očkováním živými virovými nebo živými bakteriálními vakcínami má být léčba ustekinumabem vysazena nejméně 15 týdnů po poslední dávce a nemá být znovu zahájena dříve než za 2 týdny po očkování. Lékaři, kteří očkování indikují, se mají s dalšími podrobnostmi a postupem týkajícími se souběžného užití imunosupresivních látek po očkování seznámit v souhrnu údajů o přípravku pro danou vakcínu. U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.5 a 4.6). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné. Pacienti používající přípravek Yesintek mohou souběžně dostat inaktivované nebo neživé vakcíny. Dlouhodobá léčba ustekinumabem nepotlačuje humorální imunitní odpověď na pneumokokové polysacharidové nebo tetanové vakcíny (viz bod 5.1). Souběžná imunosupresivní léčba Ve studiích psoriázy nebyla hodnocena bezpečnost a účinnost ustekinumabu v kombinacis jinými imunosupresivy včetně biologické léčby nebo s fototerapií. Ve studiích psoriatické artritidy neprokázalo souběžné užívání MTX vliv na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu. Ve studiích Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy se vliv současného podávání imunosupresiv nebo kortikosteroidů na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu neprokázal. Při zvažování souběžného podávání dalších imunosupresiv a ustekinumabu nebo při přechodu z jiných imunosupresivních biologických látek je nezbytná zvýšená opatrnost (viz bod 4.5). Imunoterapie Ustekinumab nebyl hodnocen u pacientů, kteří podstoupili alergenovou imunoterapii. Není známo, zda může ustekinumab ovlivnit alergenovou imunoterapii. Závažné onemocnění kůže U pacientů s psoriázou léčených ustekinumabem byla hlášena exfoliativní dermatitida (viz bod 4.8). U pacientů s plakovou psoriázou se může v rámci přirozeného průběhu jejich onemocnění vyvinout erytrodermická psoriáza s příznaky, které mohou být klinicky nerozeznatelné od exfoliativní dermatitidy. V rámci sledování pacienta s psoriázou si lékaři mají pozorně všímat příznaků erytrodermické psoriázy nebo exfoliativní dermatitidy. Objeví-li se tyto příznaky, má být zahájena odpovídající léčba. Léčba ustekinumabem má být přerušena, pokud je podezření na tento účinek léku. Onemocnění související s lupusem U pacientů léčených ustekinumabem byly hlášeny případy stavů souvisejících s lupusem včetně

5. kožního lupusu erythematodu a lupus-like syndromu. Při výskytu lézí, zvláště na místech vystavených

slunci nebo pokud jsou doprovázeny artralgií, má pacient urychleně vyhledat lékaře. Pokud se diagnóza onemocnění souvisejícího s lupusem potvrdí, je třeba ustekinumab vysadit a zahájit příslušnou léčbu. Zvláštní populace Starší pacienti Ve srovnání s mladšími pacienty nebyly v klinických studiích ve schválených indikacích u pacientů ve věku 65 let a starších pozorovány velké rozdíly v účinnosti a bezpečnosti, nicméně počet pacientů ve věku 65 let a starších nebyl dostačující k určení, zda reagují odlišně ve srovnání s mladšími pacienty. Vzhledem k tomu, že u starší populace všeobecně existuje vyšší riziko infekcí, je při léčbě starších osob nutná zvýšená opatrnost. Obsah polysorbátu 80 (E 433) Tento léčivý přípravek obsahuje 10,4 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné 130mg/26ml injekční lahvičce, což odpovídá 0,4 mg/ml (0,6 mg/kg/den). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce, proto musí být pacient/pečovatel poučen, aby informoval svého lékaře, pokud má nějaké známé alergie. Obsah sodíku Přípravek Yesintek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce to znamená, že je v podstatě “bez sodíku”. Nicméně přípravek Yesintek je ředěný chloridem sodným 9 mg/ml (0,9 %) na roztok pro infuzi. Toto je nutno vzít v úvahu u pacientů, kteří jsou na kontrolované dietě s nízkým obsahem sodíku (viz bod 6.6). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Živé vakcíny nemají být podávány souběžně s ustekinumabem. U novorozenců/ kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.6). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného novorozence/kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné. V populačních farmakokinetických analýzách studií fáze 3 byl u pacientů s psoriázou studován účinek nejčastěji užívaných léčivých přípravků (zahrnující paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylovou kyselinu, metformin, atorvastatin, levothyroxin) na farmakokinetiku ustekinumabu. U těchto souběžně podávaných léčivých přípravků nebyly náznaky interakcí. Základem pro tuto analýzu bylo, že nejméně 100 pacientů (> 5 % studované populace) bylo léčeno těmito souběžně podávanými léčivými přípravky po dobu nejméně 90 % studovaného období. Farmakokinetika ustekinumabu nebyla ovlivněna souběžným podáváním MTX, nesteroidních antirevmatik, 6-merkaptopurinu, azathioprinu a perorálních kortikosteroidů u pacientů s psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou, nebo předchozí expozicí antagonistům TNF-α u pacientů s psoriatickou artritidou nebo Crohnovou chorobou, nebo předchozí expozicí biologickým léčivým přípravkům (např. antagonisté TNF-α a/nebo vedolizumab) u pacientů s ulcerózní kolitidou. Výsledky studie in vitro a studie fáze 1 u subjektů s aktivní Crohnovou chorobou nenaznačují potřebu úpravy dávkování u pacientů, kteří užívají souběžně substráty cytochromu P450 (viz bod 5.2). Ve studiích psoriázy nebyla hodnocena bezpečnost a účinnost ustekinumabu v kombinaci s jinými imunosupresivy včetně biologické léčby, nebo s fototerapií. Ve studiích psoriatické artritidy neprokázalo souběžné užívání MTX vliv na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu. Ve studiích Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy se neprokázal vliv současného podávání imunosupresiv nebo kortikosteroidů na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu (viz bod 4.4).

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku mají během léčby a po dobu alespoň 15 týdnů po ukončení léčby mají používat efektivní metodu antikoncepce. Těhotenství Prospektivně shromážděná data získaná ze středně velkého počtu těhotenství po expozici ustekinumabu se známými výsledky, zahrnující více než 450 těhotenství exponovaných během prvního trimestru, nenaznačují zvýšené riziko závažných vrozených malformací u novorozenců. Studie na zvířatech neukázaly žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na březost, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Dostupné klinické zkušenosti jsou však omezené. Z důvodů bezpečnosti se doporučuje vyvarovat se podávání ustekinumabu v těhotenství. Ustekinumab prostupuje placentou a byl detekován v séru kojenců narozených pacientkám léčeným ustekinumabem v průběhu těhotenství. Klinické dopady tohoto jevu nejsou známy, nicméně riziko infekce u novorozenců/kojenců vystavených in utero ustekinumabu může být po narození zvýšeno. U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.5). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné. Kojení Omezené údaje z publikované literatury naznačují, že ustekinumab se ve velmi malém množství vylučuje do lidského mateřského mléka. Není známo, zda je ustekinumab po požití absorbován do organismu. Vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků u kojenců způsobených ustekinumabem musí být rozhodnutí, zda během léčby ustekinumabem a po dobu až 15 týdnů po ukončení léčby přestat kojit, nebo vysadit léčbu ustekinumabem, učiněno na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku. Fertilita Účinky ustekinumabu na fertilitu u lidí nebyly hodnoceny (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Yesintek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 5 %) v kontrolovaných obdobích klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy u dospělých s ustekinumabem byly nasofaryngitida a bolest hlavy. Většina z nich byla považována za mírné a nevyžadovala nutnost přerušení léčby v klinické studii. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem, který byl zaznamenán u ustekinumabu, byly závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe (viz bod 4.4). Celkový bezpečnostní profil byl u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou podobný. Nežádoucí účinky v tabulce Údaje o bezpečnosti popsané níže odrážejí expozici ustekinumabu u dospělých ve 14 studiích fáze 2 a fáze 3 u 6 710 pacientů (4 135 s psoriázou a/nebo psoriatickou artritidou, 1 749 s Crohnovou chorobou a 826 pacientů s ulcerózní kolitidou). To zahrnuje expozici ustekinumabu v kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou, 7

Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou po dobu nejméně 6 měsíců (4 577 pacientů) nebo nejméně 1 roku (3 648 pacientů). Celkem 2 194 pacientů s psoriázou, Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou bylo exponováno nejméně 4 roky, zatímco 1 148 pacientů s psoriázou nebo Crohnovou chorobou, bylo exponováno nejméně 5 let. V tabulce 3 je uveden seznam nežádoucích účinků z klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy u dospělých stejně jako nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a četností s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka3 Seznam nežádoucích účinků Třída orgánového systému, Četnost: nežádoucí účinek MedDRA Infekce a infestace Časté: infekce horních cest dýchacích, nasofaryngitida, sinusitida Méně časté: flegmóna, zubní infekce, herpes zoster, infekce dolních dýchacích cest, virová infekce horních dýchacích cest, vulvovaginální mykotické infekce Poruchy imunitního systému Méně časté: hypersenzitivní reakce (včetně vyrážky, kopřivky) Vzácné: závažné hypersenzitivní reakce (včetně anafylaxe, angioedému) Psychiatrické poruchy Méně časté: deprese Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: závrať, bolest hlavy Méně časté: obrna lícního nervu Časté: orofaryngeální bolest Méně časté: nasální kongesce Vzácné: alergická alveolitida, eozinofilní pneumonie Velmi vzácné: organizující pneumonie*

Gastrointestinální poruchy

Časté: průjem, nauzea, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: svědění Méně časté: pustulární psoriáza, olupování kůže, akné Vzácné: exfoliativní dermatitida, hypersenzitivní vaskulitida Velmi vzácné: bulózní pemfigoid, kožní lupus erythematodes Poruchy svalové a kosterní Časté: bolest zad, myalgie, artralgie soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné: lupus-like syndrom Celkové poruchy a reakce v Časté: únava, zarudnutí v místě injekce, bolest v místě injekce Méně místě aplikace časté: reakce v místě injekce (zahrnující krvácení, hematom, induraci, otok a svědění), astenie * Viz bod 4.4, Systémové a respirační hypersenzitivní reakce Popis vybraných nežádoucích účinků Infekce V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou byl výskyt infekce nebo závažné infekce mezi pacienty léčenými ustekinumabem a těmi, kteří dostávali placebo, podobné. V placebem kontrolovaném období těchto klinických studií byl ve sledovaném období výskyt infekce 1,36/pacientorok u pacientů s psoriázou a 1,34/pacientorok u pacientů, kteří dostávali placebo. Závažné infekce se ve sledovaném období vyskytly s frekvencí 0,03/pacientorok u pacientů, kteří dostávali ustekinumab (30 závažných infekcí na 930 pacientoroků ve sledovaném období), a 0,03/pacientorok u pacientů, kteří dostávali placebo (15 závažných infekcí na 434 pacientoroků ve sledovaném období) (viz bod 4.4). V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, představujících 15 227 pacientoroků expozice ustekinumabu u 6 710 pacientů, byl medián sledovaného období 1,2 roku; 1,7 roku ve studiích psoriatických onemocnění; 0,6 roku ve studiích Crohnovy choroby a 2,3 roku ve studiích ulcerózní kolitidy. Výskyt infekcí u pacientů léčených ustekinumabem byl 0,85/pacientorok ve sledovaném období, a výskyt závažných infekcí u pacientů léčených ustekinumabem byl 0,02/pacientorok ve sledovaném období 8

(289 závažných infekcí na 15 227 pacientoroků ve sledovaném období) a hlášené závažné infekce zahrnovaly pneumonii, anální absces, flegmónu, divertikulitidu, gastroenteritidu a virové infekce. V klinických studiích nedošlo u pacientů s latentní tuberkulózou, kteří byli souběžně léčeni izoniazidem, k rozvoji tuberkulózy. Malignity V placebem kontrolovaném období v klinických studiích psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy byla ve sledovaném období incidence malignit, vyjma nemelanomových kožních nádorů, 0,11 na 100 pacientoroků ve skupině léčené ustekinumabem (1 pacient na 929 pacientoroků ve sledovaném období). U pacientů, kterým bylo podáváno placebo, to bylo 0,23 (1 pacient na 434 pacientoroků ve sledovaném období). Incidence nemelanomových kožních nádorů byla 0,43 na 100 pacientoroků ve sledovaném období ve skupině léčené ustekinumabem (4 pacienti na 929 pacientoroků ve sledovaném období) oproti 0,46 u placebem léčených pacientů (2 pacienti na 433 pacientoroků ve sledovaném období). V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, reprezentujících 15 205 pacientoroků expozice ustekinumabu u 6 710 pacientů, byl medián sledovaného období 1,2 roku; 1,7 roku ve studiích s psoriatickým onemocněním; 0,6 roku ve studiích Crohnovy choroby a 2,3 roku ve studiích ulcerózní kolitidy. Malignity, vyjma nemelanomových kožních nádorů, byly hlášeny u 76 pacientů na 15 205 pacientoroků ve sledovaném období (incidence 0,50 na 100 pacientoroků ve sledovaném období ve skupině pacientů léčené ustekinumabem). Incidence malignit hlášená u pacientů léčených ustekinumabem byla srovnatelná s incidencí očekávanou u obecné populace (standardizovaná míra incidence = 0,94 [95% interval spolehlivosti: 0,73; 1,18], upravený dle věku, pohlaví a rasy). Nejčastěji pozorované malignity, vyjma nemelanomových kožních nádorů, byly karcinom prostaty, melanom, kolorektální karcinom a karcinom prsu. Incidence nemelanomových kožních malignit byla 0,46 na 100 pacientoroků ve sledovaném období u pacientů léčených ustekinumabem (69 pacientů na 15 165 pacientoroků ve sledovaném období). Poměr pacientů s basaliomem v porovnání se spinocelulárním karcinomem kůže (3:1) je srovnatelný s poměrem očekávaným u obecné populace (viz bod 4.4). Hypersenzitivní reakce a reakce související s infuzí V intravenózních indukčních studiích s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou nebyly po jedné intravenózní dávce hlášeny žádné anafylaktické příhody ani jiné závažné reakce související s infuzí. V těchto studiích hlásilo nežádoucí příhody, které se vyskytly během infuze nebo do jedné hodiny po infuzi, 2,2 % ze 785 pacientů léčených placebem a 1,9 % ze 790 pacientů léčených doporučenou dávkou ustekinumabu. V poregistračním období byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, včetně anafylaktických reakcí na infuzi (viz bod 4.4). Pediatrická populace Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s plakovou psoriázou Bezpečnost ustekinumabu byla hodnocena ve dvou studiích fáze 3 u pediatrických pacientů se středně závažnou až závažnou plakovou psoriázou. První studie byla provedena u 110 pacientů ve věku od 12 do 17 let léčených po dobu až 60 týdnů a druhá studie byla provedena u 44 pacientů ve věku 6 až 11 let léčených po dobu až 56 týdnů. Obecně platí, že nežádoucí účinky hlášené v těchto dvou studiích s údaji o bezpečnosti získávanými po dobu až 1 roku byly podobné těm, které byly pozorovány u dospělých s plakovou psoriázou. Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg s Crohnovou chorobou Bezpečnost ustekinumabu byla hodnocena u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou do 240. týdne v jedné studii fáze 1 a do 52. týdne v jedné studii fáze 3. Obecně byl bezpečnostní profil v této kohortě (n = 71) podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v předchozích studiích u dospělých s Crohnovou chorobou. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 9

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Jednorázové dávky až do 6 mg/kg podávané intravenózně v klinických studiích nebyly spojeny s žádnou toxicitou. V případě předávkování se doporučuje u pacienta sledovat jakékoli známky nebo příznaky nežádoucích účinků a okamžitě zahájit odpovídající symptomatickou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, Anatomicko-terapeutický chemický (ATC) kód: L04AC05. Yesintek je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobná informace je k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky; https://www.ema.europa.eu/en Mechanismus účinku Ustekinumab je zcela lidská IgG1κ monoklonální protilátka, která se váže se sdílenou specificitou na protein p40, podjednotku lidských cytokinů interleukinu (IL)-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje aktivitu lidských IL-12 a IL-23 tím, že p40 brání těmto cytokinům v navázání na jejich receptorový protein IL-12R-1, exprimovaný na povrchu imunitních buněk. Ustekinumab se nemůže vázat na IL-12 a IL-23, které jsou již navázány na IL-12R-1 povrchové receptory buněk. Je proto nepravděpodobné, že by ustekinumab přispíval ke komplementem nebo protilátkami zprostředkované cytotoxicitě buněk s receptory IL-12 a/nebo IL-23. IL-12 a IL-23 jsou heterodimerické cytokiny, které jsou secernovány aktivovanými buňkami prezentujícími antigen, jako jsou makrofágy a dendritické buňky a oba cytokiny se podílejí na funkci imunitního systému; IL-12 stimuluje Natural Killer (NK) buňky a diferenciaci a aktivaci CD4+ T buněk vůči T helperu 1 (Th1) fenotypu, IL-23 indukuje T helper 17 (Th17) cestou. Nicméně abnormální regulace IL-12 a IL-23 jsou spojeny s onemocněními zprostředkovanými změnou imunity, jako je psoriáza, psoriatická artritida, Crohnova choroba a ulcerózní kolitida. Vazbou na sdílenou podjednotku p40 cytokinů IL-12 a IL-23 může ustekinumab uplatnit své klinické účinky u psoriázy, psoriatické artritidy, a Crohnovy choroby přes přerušení drah cytokinů Th1 a Th17, které jsou hlavní pro patologii těchto onemocnění. U pacientů s Crohnovou chorobou vedla léčba ustekinumabem ke snížení zánětlivých markerů včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu během indukční fáze, a tato snížení se zachovala i během udržovací fáze zachovala. CRP byl hodnocen v průběhu prodloužení studie a obecně se snížení pozorovaná během udržovací fáze udržela do 252. týdne. Imunizace Během dlouhodobého prodloužení studie psoriázy 2 (PHOENIX 2) měli dospělí pacienti, kteří byli léčeni minimálně 3,5 roku ustekinumabem, podobné odpovědi protilátek na pneumokokové polysacharidové a tetanové vakcíny jako kontrolní skupina pacientů s nesystémovou léčbou psoriázy. Podíly dospělých pacientů, u kterých se rozvinuly ochranné hladiny pneumokokových a tetanových protilátek, a protilátkové titry byly podobné u pacientů léčených ustekinumabem i u kontrolních pacientů.

Klinická účinnost Crohnova choroba Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studiích u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (skóre Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] ≥ 220 a ≤ 450). Klinický vývojový program sestával ze dvou 8 týdenních intravenózních indukčních studií (UNITI-1 a UNITI2), následovaných 44 týdenní subkutánní, randomizovanou udržovací studií s vysazením léku (IMUNITI), představující 52 týdnů léčby. Indukční studie zahrnuly 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640) pacientů. Primárním kritériem cílovým parametrem u obou indukčních studií byl podíl subjektů v klinické odpovědi (definována jako snížení skóre CDAI o ≥ 100 bodů) v 6. týdnu. Údaje o účinnosti byly v obou studiích shromažďovány a analyzovány po dobu 8 týdnů. Byly povoleny současné dávky perorálních kortikosteroidů, imunomodulátorů, aminosalicylátů a antibiotik, přičemž 75 % pacientů nadále dostávalo nejméně jeden z těchto léků. V obou studiích byli pacienti randomizováni do skupin léčených v nultém týdnu jednorázovým intravenózním podáním buď doporučené odstupňované dávky přibližně 6 mg/kg (viz tabulka 1, bod 4.2), fixní dávky 130 mg ustekinumabu nebo placeba. U pacientů ve studii UNITI-1 selhala předchozí léčba antagonistům TNF-α nebo ji netolerovali. U přibližně 48 % pacientů selhala 1 předchozí antagonistům TNF-α léčba a u 52 % selhaly 2 nebo 3 předchozí antagonistům TNF-α terapie. V této studii vykázalo 29,1 % pacientů nedostatečnou počáteční odpověď (primární nonrespondéři), 69,4 % pacientů odpovědělo, ale odpověď vymizela (sekundární nonrespondéři) a 36,4 % pacientů anti- TNF-α terapii netolerovalo. U pacientů ve studii UNITI-2 selhala nejméně jedna konvenční léčba, včetně kortikosteroidů nebo imunomodulátorů, přičemž tito pacienti nebyli dosud léčeni antagonistům TNF-α (68,6 %) nebo dříve antagonistům TNF-α terapii dostali, ale ta u nich neselhala (31,4 %). V obou studiích UNITI-1 a UNITI-2 byl v porovnání s placebem ve skupině léčené ustekinumabem významně větší podíl pacientů v klinické odpovědi a remisi (tabulka 4). Klinická odpověď a remise byly u pacientů léčených ustekinumabem významné již ve 3. týdnu a do 8. týdne se dále zlepšovaly. V těchto indukčních studiích byla v porovnání se skupinou léčenou dávkou 130 mg účinnost odstupňovaných dávek vyšší a lépe udržitelná, a proto je odstupňované dávkování doporučenou intravenózní indukční dávkou.

Tabulka 4: Indukce klinické odpovědi a remise ve studiích UNITI-1 a UNITI 2 UNITI-1* UNITI-2** Placebo n = 247 Doporučená Placebo n = 209 Doporučená dávka dávka ustekinumabu ustekinumabu n = 249 n = 209 a Klinická remise, 8. týden 18 (7,3 %) 52 (20,9 %) 41 (19,6 %) 84 (40,2 %)a b Klinická odpověď (100 bodů),6. 53 (21,5 %) 84 (33,7 %) 60 (28,7 %) 116 (55,5 %)a týden Klinická odpověď (100 bodů),8. 50 (20,2 %) 94 (37,8 %)a 67 (32,1 %) 121 (57,9 %)a týden 70 bodová odpověď, 3. týden 67 (27,1 %) 101 (40,6 %)b 66 (31,6 %) 106 (50,7 %)a b 70 bodová odpověď, 6. týden 75 (30,4 %) 109 (43,8 %) 81 (38,8 %) 135 (64,6 %)a Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 100 bodů nebo setrvání v klinické remisi 70 bodová odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 70 bodů * Selhání antagonistů TNF-α ** Selhání konvenční terapie a p < 0,001 b

p < 0,01

Udržovací studie (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientů, kteří ve studiích UNITI-1 a UNITI-2 v 8. týdnu po indukci ustekinumabem dosáhli 100 bodové klinické odpovědi. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené subkutánním udržovacím režimem buď dávkou 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů, nebo dávkou 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů, nebo placebem po dobu 44 týdnů (ohledně doporučeného udržovacího dávkování viz bod 4.2 souhrnu údajů o ustekinumabu injekční roztok (injekční lahvička) a injekční roztok v předplněné injekční stříkačce). V porovnání se skupinou léčenou placebem si ve 44. týdnu klinickou remisi a odpověď udržel významně vyšší podíl pacientů ve skupinách léčených ustekinumabem (viz tabulka 5). Tabulka 5: Udržení klinické odpovědi a remise ve studii IM-UNITI (44. týden; 52 týdnů po zahájení indukční dávkou) Placebo* 90 mg ustekinumabu 90 mg ustekinumabu n = 131† každých 8 týdnů každých 12 týdnů n = 128† n = 129† a Klinická remise 36 % 53 % 49 %b Klinická odpověď 44 % 59 %b 58 %b a Klinická remise bez 30 % 47 % 43 %c kortikosteroidů Klinická remise u pacientů: v remisi na začátku 46 % (36/79) 67 % (52/78)a 56 % (44/78) udržovací léčby kteří vstoupili ze studie 44 % (31/70) 63 % (45/72)c 57 % (41/72) ‡ CRD3002 kteří dosud nebyli léčeni 49 % (25/51) 65 % (34/52)c 57 % (30/53) antagonistou TNF-α kteří vstoupili ze studie 26 % (16/61) 41 % (23/56) 39 % (22/57) CRD3001§ Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 100 bodů nebo setrvání v klinické remisi * Placebová skupina byla složena z pacientů, kteří odpověděli na léčbu ustekinumabem a na začátku udržovací léčby byli randomizováni do skupiny léčené placebem. 12

† Pacienti, kteří na začátku udržovací léčby setrvávali ve 100 bodové klinické odpovědi na ustekinumab ‡ Pacienti, u kterých selhala konvenční léčba, nikoli však léčba antagonistům TNF-α

§ Pacienti, kteří byli vůči antagonistům TNF-α refrakterní/intolerantní a p < 0,01

b p < 0,05 c nominálně významný (p < 0,05)

Ve studii IM-UNITI si 29 ze 129 pacientů při léčbě každých 12 týdnů odpověď na ustekinumab neudrželo a bylo jim povoleno upravit dávkování ustekinumabu na podávání každých 8 týdnů. Ztráta odpovědi byla definována jako CDAI skóre ≥ 220 bodů a zvýšení o ≥ 100 bodů od CDAI skóre na začátku. U těchto pacientů se 16 týdnů po úpravě dávkování dosaženo klinické remise u 41,4 % pacientů. Pacienti, kteří v 8. týdnu indukčních studií UNITI-1 a UNITI-2 na indukci ustekinumabem klinicky neodpověděli (476 pacientů), byli zařazeni do nerandomizované části udržovací studie (IM-UNITI) a dostávali v tu dobu dávku 90 mg subkutánní injekce ustekinumabu subkutánní injekcí. O osm týdnů později dosáhlo 50,5 % pacientů klinické odpovědi a nadále dostávalo každých 8 týdnů udržovací dávku; z těchto pacientů, kteří pokračovali na udržovací dávce, si ve 44. týdnu většina odpověď udržela (68,1 %) a dosáhla remise (50,2 %), a to v podílech, které byly podobné podílům u pacientů, kteří na indukci ustekinumabem na začátku odpověděli. Ze 131 pacientů, kteří na indukci ustekinumabem odpověděli a kteří na začátku udržovací studie byli randomizováni do skupiny léčené placebem, u 51 pacientů následně došlo ke ztrátě odpovědi a dostávalo každých 8 týdnů dávku 90 mg ustekinumabu subkutánně. Většina pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi a kteří znovu začali používat ustekinumab, tak učinila do 24 týdnů po indukční infuzi. Z těchto 51 pacientů dosáhlo 70,6 % pacientů klinické odpovědi a 39,2 % pacientů dosáhlo klinické remise za 16 týdnů po obdržení první subkutánní dávky ustekinumabu. Pacienti, kteří ve studii IM-UNITI dokončili 44. týden, byli způsobilí pokračovat v léčbě v prodloužení studie. Mezi 567 pacienty, kteří vstoupili do prodloužení studie a byli v něm léčeni ustekinumabem, byly klinická remise a odpověď obecně udržovány do 252. týdne jak u pacientů, u kterých selhaly léčby antagonisty TNF, tak u pacientů, u kterých selhaly konvenční terapie. U pacientů s Crohnovou chorobou nebyla v tomto prodloužení studie s léčbou trvající až 5 let identifikována žádná nová bezpečnostní rizika. Endoskopie U 252 pacientů s vhodnou výchozí endoskopickou aktivitou nemoci byl v podstudii hodnocen endoskopický vzhled sliznice. Primárním kritériem byla změna výchozího skóre Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD), což je složené skóre sledující 5 ileo-kolonických segmentů na přítomnost/velikost vředů, podíl slizničního povrchu potaženého vředy, podíl slizničního povrchu postiženého jakoukoli jinou lézí a přítomnost/typ zúžení/striktur. V 8. týdnu, po jednorázové intravenózní indukční dávce, byla změna skóre SES-CD větší ve skupině léčené ustekinumabem (n = 155, průměr změny = -2,8), než ve skupině léčené placebem (n = 97, průměr změny = -0,7, p = 0,012). Odpověď pacientů s píštělemi V podskupině pacientů s odtékajícími fistulami při vstupu do studie (8,8 %; n = 26), dosáhlo za 44 týdnů 12/15 (80 %) ustekinumabem léčených pacientů odpovědi fistuly (definováno jako ≥ 50% snížení počtu odtékajících fistul oproti výchozím hodnotám z indukční studie) v porovnání s 5/11 (45,5 %) pacienty exponovanými placebu. Kvalita života související se zdravím Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí dotazníků Inflammatory Bowel Disease 13

Questionnaire (IBDQ) a SF-36. V 8. týdnu vykázali v porovnání s placebem pacienti léčení ustekinumabem statisticky významně vyšší a klinicky smysluplná zlepšení celkového skóre IBDQ a mentální složky souhrnného skóre SF-36 (Mental Component Summary Score) v obou studiích UNITI-1 a UNITI-2, a fyzické složky souhrnného skóre SF-36 (Physical Component Summary Score) ve studii UNITI-2. Tato zlepšení se ve studii IM-UNITI do 44. týdne v porovnání s placebem obecně udržela lépe u pacientů léčených ustekinumabem. Zlepšení kvality života související se zdravím bylo obecně udržováno po dobu prodloužení studie do 252. týdne. Imunogenita Protilátky proti ustekinumabu se mohou tvořit během léčby ustekinumabem a většina z nich je neutralizujících. Tvorba protilátek proti ustekinumabu souvisí se zvýšenou clearance a sníženou účinností ustekinumabu, s výjimkou pacientů s Crohnovou chorobou, kde nebyla pozorována snížená účinnost. Není žádná zjevná korelace mezi přítomností protilátek proti ustekinumabu a vznikem reakcí v místě vpichu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s Crohnovou chorobou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Crohnova choroba u pediatrických pacientů Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 48 pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg v předběžné analýze multicentrické studie fáze 3 (UNITI-Jr) u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (definovanou jako skóre indexu aktivity Crohnovy choroby u pediatrických pacientů [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index - PCDAI] >30) během 52 týdnů léčby (8 týdnů indukční a 44 týdny udržovací léčby). Pacienti zahrnutí do studie buď adekvátně neodpovídali na předchozí biologickou nebo konvenční léčbu Crohnovy choroby, nebo ji netolerovali. Studie zahrnovala otevřenou indukční léčbu jednou intravenózní dávkou ustekinumabu přibližně 6 mg/kg (viz bod 4.2), následovanou randomizovaným dvojitě zaslepeným subkutánním udržovacím režimem 90 mg ustekinumabu podávaných buď každých 8 týdnů, nebo každých 12 týdnů. Výsledky účinnosti Primárním cílovým parametrem hodnocení studie byla klinická remise v 8. týdnu indukční léčby (definována jako skóre PCDAI ≤ 10). Podíl pacientů, kteří dosáhli klinické remise, byl 52,1 % (25/48) a je srovnatelný s podílem pozorovaným ve studiích ustekinumabu fáze 3 u dospělých. Klinická odpověď byla pozorována již ve 3. týdnu. Podíl pacientů s klinickou odpovědí v 8. týdnu (definována jako snížení skóre PCDAI z výchozích hodnot o >12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI nepřesahujícím 30) byl 93,8 % (45/48). Tabulka 6 uvádí analýzy sekundárních cílových parametrů hodnocení do 44. týdne udržovací léčby.

Tabulka 6: Souhrn sekundárních cílových parametrů do 44. týdne udržovací léčby 90 mg ustekinumabu 90 mg ustekinumabu Celkový počet každých 8 týdnů Každých 12 týdnů pacientů n = 23 n = 25 n = 48 Klinická remise * 43,5 % (10/23) 60,0 % (15/25) 52.1% (25/48) Klinická remise bez 43.5% (10/23) 60.0% (15/25) 52.1% (25/48) kortikosteroidů § Klinická remise u 64.3% (9/14) 54.5% (6/11) 60.0% (15/25) pacientů, kteří byli v 8, týdnu indukční léčby v klinické remisi * Klinická odpověď † 52.2% (12/23) 60.0% (15/25) 56.3% (27/48) Endoskopická 22.7% (5/22) 28.0% (7/25) 25.5% (12/47) odpověď £ * Klinická remise je definována jako skóre PCDAI ≤ 10 bodů. § Remise bez kortikosteroidů je definována jako skóre PCDAI ≤ 10 bodů a žádná léčba kortikosteroidy po dobu nejméně 90 dní před 44. týdnem udržovací léčby. † Klinická odpověď je definována jako snížení skóre PCDAI z výchozích hodnot o ≥ 12,5 bodu s celkovým skórePCDAI nepřesahujícím 30. £ Endoskopická odpověď je definována jako snížení skóre SES-CD o ≥50 % nebo skóre SES-CD o ≤ 2 u pacientů s výchozím skóre SES-CD ≥3. Úprava frekvence dávkování Pacienti, kteří vstoupili do udržovacího režimu, a u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu (LOR) na základě skóre PCDAI, byli vhodní pro úpravu dávkování. Pacienti byli buď převedeni z léčby každých 12 týdnů na každých 8 týdnů, nebo zůstali na léčbě každých 8 týdnů (falešná úprava). 2 pacienti byli převedeni na kratší dávkovací interval. U těchto pacientů byla klinická remise dosažena u 100 % (2/2) pacientů 8 týdnů po úpravě dávkování. Bezpečnostní profil indukčního dávkovacího režimu a oba udržovací dávkovací režimy u pediatrické populace s tělesnou hmotností nejméně 40 kg jsou srovnatelné se stanoveným profilem u dospělých s Crohnovou chorobou (viz bod 4.8). Fekální a sérové zánětlivé biomarkery Průměrná hodnota změny koncentrací C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu z výchozích hodnot ve 44. týdnu udržovací léčby byla -11,17 mg/l (24,159), respektive -538,2 mg/kg (1 271,33). Kvalita života související se zdravím Celkové skóre IMPACT-III a všechny poddomény (střevní příznaky, systémové příznaky související s únavou a pocit pohody) vykázaly po 52 týdnech klinicky významná zlepšení. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po doporučené intravenózní indukční dávce byl medián maximálních sérových koncentrací ustekinumabu, zjištěný 1 hodinu po infuzi, 126,1 μg/ml u pacientů s Crohnovou chorobou. Distribuce Medián hodnoty distribučního objemu během terminální fáze (Vz) po jednorázovém intravenózním podání pacientům s psoriázou byl mezi 57 až 83 ml/kg. Biotransformace Přesná metabolická cesta ustekinumabu není známa. Eliminace Medián systémové clearance (CL) po jednorázovém intravenózním podání byl u pacientů s psoriázou v rozmezí od 1,99 do 2,34 ml/den/kg. Medián poločasu (t1/2) ustekinumabu byl u pacientů s Crohnovou 15

chorobou, psoriázou a/nebo s psoriatickou artritidou přibližně 3 týdny. Linearita dávek U pacientů s psoriázou stoupala systémová expozice ustekinumabu (Cmax a AUC) přibližně proporcionálně v závislosti na dávce po jednorázovém intravenózním podání dávek v rozmezí od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg. Zvláštní populace U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. U starších nebo pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 40 kg nebyly s intravenózním ustekinumabem specifické studie provedeny. U pacientů s Crohnovou chorobou byla proměnlivost clearance ustekinumabu ovlivněna tělesnou hmotností, hodnotami albuminu v séru, pohlavím a stavem protilátek na ustekinumab, přičemž tělesná hmotnost byla hlavní kovariace ovlivňující distribuční objem. U Crohnovy choroby byla clearance navíc ovlivněna C-reaktivním proteinem, předchozí neadekvátní odpovědí na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) v anamnéze a rasou (asijská versus neasijská). Vliv těchto kovariát byl v rámci ±20 % typické nebo referenční hodnoty příslušného farmakokinetického parametru, proto není u těchto kovariát úprava dávkování nutná. Současné podávání imunomodulátorů nemělo na dispozici ustekinumabem významný vliv. Regulace enzymů cytochromu P450 Ve studii in vitro na lidských hepatocytech byly hodnoceny účinky IL-12 nebo IL-23 na regulaci enzymů cytochromu P450, což ukázalo, že IL-12 a/nebo IL-23 v koncentracích 10 ng/ml nemění aktivitu lidských enzymů cytochromu P450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, nebo 3A4; viz bod 4.5). Studie CNTO1275CRD1003, otevřená studie lékových interakcí fáze 1, byla provedena za účelem vyhodnocení účinku ustekinumabu na cytochromů P450 po indukčním a udržovacím dávkování u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou (n=18). U pacientů s Crohnovou chorobou nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v expozici kofeinu (substrátu CYP1A2), warfarinu (substrátu CYP2C9), omeprazolu (substrátu CYP2C19), dextromethorfanu (substrátu CYP2D6) nebo midazolamu (substrátu CYP3A), při jejich souběžném užívání s usektinumabem ve schváleném doporučeném dávkování (viz bod 4.5). Pediatrická populace Sérové koncentrace ustekinumabu u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou s tělesnou hmotností nejméně 40 kg léčených doporučenou dávkou založenou na tělesné hmotnosti byly obecně srovnatelné se sérovými koncentracemi u populace dospělých s Crohnovou chorobou léčených dávkou na základě tělesné hmotnosti pro dospělé. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po opakovaném podávání, vývojové a reprodukční toxicity, včetně farmakologického studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko (např. orgánovou toxicitu) pro člověka. Ve studiích vývojové a reprodukční toxicity provedených na makacích jávských nebyly pozorovány ani nežádoucí účinky na fertilitu samců ani novorozenecké defekty nebo vývojová toxicita. Při použití analogické protilátky proti IL-12/23 u myší nebyly pozorovány žádné známky nežádoucích účinků na fertilitu samic. Ve studiích na zvířatech byly hladiny dávek přibližně až 45krát vyšší než nejvyšší ekvivalent dávek určených k podání pacientům s psoriázou a výsledné vrcholové koncentrace v séru opic byly 100krát vyšší, než vrcholové koncentrace, které byly pozorované u lidí. Studie karcinogenity nebyly s ustekinumabem provedeny z důvodu nedostatku vhodných modelů pro protilátku, která zkříženě nereaguje s podjednotkou p40 cytokinů IL-12/23 u hlodavců. 16

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Dihydrát dinatrium- soli EDTA Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu L-Methionin Polysorbát 80 (E 433) Sacharóza Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. Přípravek Yesintek se smí ředit pouze pomocí 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného. Přípravek Yesintek se nesmí podávat současně stejnou intravenózní kanylou s dalšími léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Chraňte před mrazem. Chemická a fyzikální stabilita po otevření byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě 25 °C. Nevracejte do chladničky. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, pokud způsob ředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5 Druh obalu a obsah balení 26 ml roztoku ve 30 ml injekční lahvičce ze skla třídy I, uzavřené potahovanou zátkou z butylové pryže. Přípravek Yesintek je k dispozici v balení obsahujícím 1 injekční lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

S injekční lahvičkou roztoku přípravku Yesintek se nesmí třepat. Před podáním musí být roztok vizuálně zkontrolován na přítomnost částic nebo změnu zabarvení. Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý. Léčivý přípravek nesmí být použit, jestliže je roztok zakalený nebo má změněnou barvu nebo pokud jsou přítomny cizí částice. Ředění Přípravek Yesintek koncentrát pro infuzní roztok se musí ředit a připravovat za použití aseptické techniky. 1. Na základě tělesné hmotnosti pacienta vypočtěte dávku a počet injekčních lahviček přípravku Yesintek, které budou potřeba (viz bod 4.2, tabulka 1). Jedna 26ml injekční lahvička přípravku Yesintek obsahuje 130 mg ustekinumabu. Používejte pouze úplné injekční lahvičky přípravku Yesintek. 17

7. Z 250 ml infuzního vaku odeberte takový objem 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného,

který odpovídá přidávanému objemu přípravku Yesintek, a zlikvidujte jej. (Na každou potřebnou injekční lahvičku přípravku Yesintek odstraňte 26 ml roztoku chloridu sodného, na 2 injekční lahvičky odstraňte 52 ml, na 3 injekční lahvičky odstraňte 78 ml, na 4 injekční lahvičky odstraňte 104 ml). Z každé potřebné injekční lahvičky odeberte 26 ml přípravku Yesintek a přidejte je do 250 ml infuzního vaku. Konečný objem infuzního vaku by měl být 250 ml. Jemně promíchejte. Naředěný roztok před podáním vizuálně zkontrolujte. Nepoužívejte jej, pokud se u něj pozorují viditelně neprůsvitné částice, změna barvy nebo cizí částice. Naředěný roztok podávejte po dobu nejméně jedné hodiny. Po naředění musí být infuze dokončena do dvanácti hodin od naředění v infuzním vaku. Používejte pouze infuzní soupravu s in-line, sterilním, nepyrogenním filtrem, málo vázajícím proteiny (velikost pórů 0,2 mikrometru). Injekční lahvička je pouze k jednorázovému použití a veškerý nepoužitý léčivý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13, DUBLIN Irsko, D13 R20R

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1892/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. února 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

▼Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Yesintek 45 mg injekční roztok Yesintek 45 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Yesintek 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Yesintek 45 mg injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 45 mg ustekinumabu v 0,5 ml. Yesintek 45 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 45 mg ustekinumabu v 0,5 ml. Yesintek 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 90 mg ustekinumabu v 1,0 ml. Ustekinumab je zcela lidská IgG1κ monoklonální protilátka proti interleukinu (IL)-12/23, připravená technologií rekombinantní DNA z myší myelomové buněčné linie. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Yesintek 45 mg injekční roztok Injekční roztok Yesintek 45 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční roztok Yesintek 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční roztok Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý a byl připraven s pH 5,7 až 6,3. Osmolalita roztoku je 274 až 342 mosmol/kg. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Plaková psoriáza Přípravek Yesintek je indikován k léčbě středně těžké až těžké plakové psoriázy u dospělých, u kterých selhaly jiné systémové léčby, včetně podávání cyklosporinu, methotrexátu (MTX) nebo PUVA (psoralen a ultrafialové záření A), nebo kteří tyto léčby nesnášejí, nebo jsou u nich kontraindikovány (viz bod 5.1). Plaková psoriáza u pediatrické populace Přípravek Yesintek je indikován k léčbě středně těžké až těžké plakové psoriázy u dětí a dospívajících pacientů ve věku od 6 let a starších, kteří jsou pod nedostatečnou kontrolou nebo nesnášejí jiné systémové léčby nebo fototerapii (viz bod 5.1). 19

Psoriatická artritida (PsA) Přípravek Yesintek, samostatně nebo v kombinaci s MTX, je indikován k léčbě aktivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, pokud odpověď na předchozí nebiologické chorobu modifikující antirevmatické přípravky (DMARD) nebyla dostatečná (viz bod 5.1). Crohnova choroba u dospělých Přípravek Yesintek je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u kterých buď odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) nebyla dostatečná nebo odezněla, nebo tito pacienti netolerovali konvenční léčbu nebo léčbu antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF-α). Crohnova choroba u pediatrických pacientů Přípravek Yesintek je indikován k léčbě pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, u kterých odpověď buď na konvenční terapii, nebo biologickou terapii nebyla dostatečná, anebo tito pacienti konvenční nebo biologickou léčbu netolerovali. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Yesintek je určen k použití lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou stavů, na které je přípravek Yesintek indikován, a který bude léčbu řídit a dohlížet na ni. Dávkování Plaková psoriáza Doporučené dávkování přípravku Yesintek je 45 mg aplikovaných subkutánně jako počáteční dávka, následovaných dávkou 45 mg po 4 týdnech, a dále pak každých 12 týdnů. U pacientů, u kterých se do 28 týdnů léčby neobjevila žádná odpověď, je nutno zvážit ukončení léčby. Pacienti s tělesnou hmotností > 100 kg U pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg je počáteční dávka 90 mg subkutánně, následovaná dávkou 90 mg o 4 týdny později, a dále pak každých 12 týdnů. U těchto pacientů byla dávka 45 mg také účinná, ale s dávkou 90 mg byla u těchto pacientů vyšší účinnost (viz bod 5.1, tabulka 4). Psoriatická artritida (PsA) Doporučené dávkování přípravku Yesintek je 45 mg aplikovaných subkutánně jako počáteční dávka, následovaných dávkou 45 mg po 4 týdnech, a dále pak každých 12 týdnů. Alternativně může být u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg použita dávka 90 mg. U pacientů, u kterých se do 28 týdnů léčby nedostavila žádná odpověď, je třeba zvážit končení léčby. Starší pacienti U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin a jater U této populace pacientů nebyl Yesintek studován, a proto nemůže být dáno žádné dávkovací doporučení ohledně dávkování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Yesintek u dětí mladších 6 let s psoriázou nebo u dětí mladších 18 let s psoriatickou artritidou nebyla stanovena. Plaková psoriáza u pediatrické populace Doporučená dávka přípravku Yesintek je založena na tělesné hmotnosti, jak je uvedeno níže (tabulka 1 a 2). Yesintek se má podávat v týdnu 0 a 4 a pak dále každý 12. týden.

Tabulka 1 Doporučená dávka přípravku Yesintek u pediatrické populace s psoriázou Tělesná hmotnost v době dávkování Doporučená dávka < 60 kg 0,75 mg/kg ≥ 60 až ≤ 100 kg 45 mg > 100 kg 90 mg K výpočtu objemu injekce (ml) u pacientů s tělesnou hmotností menší než 60 kg použijte následující vzorec: tělesná hmotnost (kg) x 0,0083 (ml/kg) nebo nahlédněte do tabulky 2. Vypočtený objem se musí zaokrouhlit na nejbližší 0,01 ml a podat pomocí 1 ml injekční stříkačky se stupnicí. Pro pediatrické pacienty, kteří potřebují dostat menší než plnou 45 mg dávku, je k dispozici 45 mg injekční lahvička. Tabulka 2 Objemy injekce přípravku Yesintek u pediatrické populace < 60 kg s psoriázou Tělesná hmotnost v době Dávka (mg) Objem injekce (ml) dávkování (kg) 15 11,3 0,12 16 12,0 0,13 17 12,8 0,14 18 13,5 0,15 19 14,3 0,16 20 15,0 0,17 21 15,8 0,17 22 16,5 0,18 23 17,3 0,19 24 18,0 0,20 25 18,8 0,21 26 19,5 0,22 27 20,3 0,22 28 21,0 0,23 29 21,8 0,24 30 22,5 0,25 31 23,3 0,26 32 24,0 0,27 33 24,8 0,27 34 25,5 0,28 35 26,3 0,29 36 27,0 0,30 37 27,8 0,31 38 28,5 0,32 39 29,3 0,32 40 30,0 0,33 41 30,8 0,34 42 31,5 0,35 43 32,3 0,36 44 33,0 0,37 45 33,8 0,37 46 34,5 0,38 47 35,3 0,39 48 36,0 0,40 49 36,8 0,41 50 37,5 0,42 51 38,3 0,42 52 39,0 0,43 53 39,8 0,44 54 40,5 0,45 21

Tělesná hmotnost v době Dávka (mg) Objem injekce (ml) dávkování (kg) 55 41,3 0,46 56 42,0 0,46 57 42,8 0,47 58 43,5 0,48 59 44,3 0,49 U pacientů, u kterých se do 28 týdnů léčby nedostavila žádná odpověď, je třeba zvážit ukončení léčby. Dospělí Crohnova choroba V léčebném režimu se první dávka přípravku Yesintek podává intravenózně. Ohledně dávkování intravenózního režimu viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku Yesintek 130 mg koncentrát pro infuzní roztok. K prvnímu subkutánnímu podání dávky 90 mg přípravku Yesintek musí dojít v 8. týdnu po intravenózní dávce. Poté se doporučuje podávání každých 12 týdnů. Pacienti, kteří za 8 týdnů po první subkutánní dávce nevykazují dostatečnou terapeutickou odpověď, mohou dostat druhou subkutánní dávku již po 8 týdnech (viz bod 5.1). Pacienti, u kterých dojde ke ztrátě odpovědi na léčbu při dávkování každých 12 týdnů, mohou mít prospěch ze zvýšené frekvence podávání každých 8 týdnů (viz bod 5.1, bod 5.2). Pacienti mohou následně obdržet dávku každých 8 týdnů nebo každých 12 týdnů podle klinického zhodnocení (viz bod 5.1). U pacientů, u kterých není pozorován žádný terapeutický přínos 16 za týdnů po intravenózní indukční dávce nebo za 16 týdnů po přechodu na udržovací dávku každých 8 týdnů, je třeba zvážit ukončení léčby. Během léčby přípravkem Yesintek lze nadále podávat imunomodulátory a/nebo kortikosteroidy. U pacientů, kteří na léčbu přípravkem Yesintek odpověděli, lze kortikosteroidy v souladu se standardní péčí snížit nebo vysadit. Pokud se při Crohnově chorobě léčba přeruší, je obnovení léčby subkutánním podáváním každých 8 týdnů bezpečné a účinné. Starší osoby U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin a jater U této populace pacientů nebyl Yesintek studován. Nelze dát žádná dávkovací doporučení. Pediatrická populace Pediatrická populace Crohnova choroba u pediatrických pacientů (pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) V léčebném režimu se první dávka přípravku Yesintek podává intravenózně. Ohledně dávkování při intravenózním režimu viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku Yesintek 130 mg koncentrát pro infuzní roztok. K prvnímu subkutánnímu podání 90 mg přípravku Yesintek má dojít v 8. týdnu po intravenózní dávce. Poté se doporučuje podávání každých 12 týdnů. Pacienti, u kterých dojde ke ztrátě odpovědi na dávkování každých 12 týdnů, mohou mít prospěch ze zvýšené frekvence podávání každých 8 týdnů (viz bod 5.1, bod 5.2). Pacientům lze následně přípravek podávat podle klinického posouzení každých 8 týdnů nebo každých 12 týdnů (viz bod 5.1). 22

U pacientů, u kterých není pozorován žádný terapeutický přínos 16 týdnů po intravenózní indukční dávce nebo 16 týdnů po úpravě dávky, je třeba zvážit ukončení léčby. Během léčby přípravkem Yesintek lze pokračovat v léčbě imunomodulátory, 5-aminosalicyláty (5ASA), antibiotiky a/nebo kortikosteroidy. U pacientů, kteří odpověděli na léčbu přípravkem Yesintek, se tyto léky mohou v souladu se standardy péče snížit nebo vysadit. Bezpečnost a účinnost Yesintek při léčbě Crohnovy choroby u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 40 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání 45 mg injekční lahvička nebo 45 mg a 90 mg předplněné injekční stříkačky přípravku Yesintek jsou určeny pouze k subkutánní injekci. Pokud je to možné, jako místa vpichu injekce nemají být používány oblasti kůže postižené psoriázou. Po náležitém zaškolení v subkutánní aplikaci, a pokud to lékař uzná za vhodné, si mohou přípravek Yesintek aplikovat sami pacienti nebo jejich pečovatelé. U těchto pacientů však lékař musí náležitou kontrolu. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být poučeni, aby si injikovali předepsané množství přípravku Yesintek podle návodu uvedeného v příbalové informaci. Podrobný návod k použití je uveden v příbalové informaci. Návod pro přípravu a zvláštní opatření pro zacházení s přípravkem je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klinicky významná aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Infekce Ustekinumab může mít potenciál zvyšovat riziko infekcí a reaktivovat latentní infekce. V klinických studiích a v poregistrační observační studii u pacientů s psoriázou byly u pacientů léčených ustekinumabem pozorovány závažné bakteriální, mykotické a virové infekce (viz bod 4.8). U pacientů léčených ustekinumabem byly hlášeny oportunní infekce včetně reaktivace tuberkulózy, dalších oportunních bakteriálních infekcí (včetně atypické mykobakteriální infekce, listeriové meningitidy, pneumonie vyvolané legionellou a nokardiózy), oportunních mykotických infekcí, oportunních virových infekcí (včetně encefalitidy vyvolané virem herpes simplex 2) a parazitických infekcí (včetně oční toxoplazmózy). Pokud se uvažuje o podávání přípravku Yesintek pacientům s chronickou infekcí nebo pacientům, kteří mají v anamnéze rekurentní infekce, je nezbytná zvýšená opatrnost (viz bod 4.3). Před zahájením léčby přípravkem Yesintek musejí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Yesintek nesmí být podán pacientům s aktivní tuberkulózou (viz bod 4.3). Léčba latentní tuberkulózy musí být zahájena před aplikací přípravku Yesintek. U pacientů s latentní nebo aktivní tuberkulózou v anamnéze, u kterých nemůže být potvrzena odpovídající léčebná kúra, je před zahájením léčby přípravkem Yesintek nutné také zvážit antituberkulózní léčbu. Pacienti používající přípravek Yesintek musejí být během léčby a po jejím skončení pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky aktivní tuberkulózy. Pacienti musejí být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou známky a 23

příznaky připomínající infekci. Pacient, u kterého se vyvine závažná infekce, musí být pečlivě sledován a přípravek Yesintek nesmí být podáván, dokud není infekce vyléčena. Malignity Imunosupresiva jako ustekinumab mají potenciál zvyšovat riziko malignit. U některých pacientů, kteří dostávali ustekinumab v klinických studiích a v poregistrační observační studii u pacientů s psoriázou, se vyvinuly kožní a jiné malignity (viz bod 4.8). Riziko malignity může být vyšší u pacientů s psoriázou, kteří byli v průběhu onemocnění léčeni jinými biologickými přípravky. Nebyly provedeny žádné studie, která by zahrnovala pacienti, kteří měli v anamnéze maligní onemocnění nebo kteří by pokračovali v léčbě, zatímco se u nich během podávání ustekinumabu objevila malignita. Proto, pokud se u těchto pacientů uvažuje o použití přípravku Yesintek, je nezbytná zvýšená opatrnost. Všichni pacienti, zejména pacienti starší 60 let, pacienti s prodlouženou imunosupresivní léčbou nebo léčbou PUVA v anamnéze, mají být monitorováni pro výskyt kožního nádoru (viz bod 4.8). Systémové a respirační hypersenzitivní reakce Systémové reakce Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, v některých případech za několik dní po léčbě. Vyskytly se anafylaktické reakce a angioedém. Jestliže se objeví anafylaktická nebo jiná závažná hypersenzitivní reakce, musí být zahájena odpovídající léčba a aplikace přípravku Yesintek okamžitě přerušena (viz bod 4.8). Respirační reakce Během poregistračního používání ustekinumabu byly hlášeny případy alergické alveolitidy, eozinofilní pneumonie a neinfekční organizující pneumonie. Klinické projevy následující po první až třetí dávce zahrnovaly kašel, dyspnoe a intersticiální infiltráty. Závažné následky zahrnovaly respirační selhání a prodlouženou hospitalizaci. Zlepšení bylo hlášeno po přerušení používání ustekinumabu a v některých případech také po podání kortikosteroidů. Jestliže infekce byla vyloučena a diagnóza byla potvrzena, léčba ustekinumabem se má ukončit a má se zahájit adekvátní léčba (viz bod 4.8). Kardiovaskulární příhody U pacientů s psoriázou vystavených v poregistrační observační studii ustekinumabu byly pozorovány kardiovaskulární příhody včetně infarktu myokardu a cerebrovaskulární příhody. Během léčby přípravkem Yesintek je nutno pravidelně vyhodnocovat rizikové faktory kardiovaskulárního onemocnění. Očkování Doporučuje se, aby živé virové nebo živé bakteriální vakcíny (jako je Bacillus Calmette a Guérin (BCG)) nebyly podávány souběžně s přípravkem Yesintek. U pacientů, kteří nedávno dostali živé virové nebo živé bakteriální vakcíny, nebyly provedeny specifické studie. Nejsou dostupné údaje o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami u pacientů, kterým je podáván ustekinumab. Před očkováním živými virovými nebo živými bakteriálními vakcínami má být léčba ustekinumabem vysazena nejméně 15 týdnů po poslední dávce a nemá být znovu zahájena dříve než za 2 týdny po očkování. Lékaři, kteří očkování indikují, se mají s dalšími podrobnostmi a postupem týkajícími se souběžného užití imunosupresivních látek po očkování seznámit v souhrnu údajů o přípravku pro danou vakcínu. U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.5 a 4.6). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného novorozence/kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné.

Pacienti používající přípravek Yesintek mohou souběžně dostat inaktivované nebo neživé vakcíny. Dlouhodobá léčba ustekinumabem nepotlačuje humorální imunitní odpověď na pneumokokové polysacharidové nebo tetanové vakcíny (viz bod 5.1). Souběžná imunosupresivní léčba Ve studiích psoriázy nebyla hodnocena bezpečnost a účinnost ustekinumabu v kombinaci s jinými imunosupresivy včetně biologické léčby nebo s fototerapií. Ve studiích psoriatické artritidy neprokázalo souběžné užívání MTX vliv na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu. Ve studiích Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy se vliv současného podávání imunosupresiv nebo kortikosteroidů na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu neprokázal. Při zvažování souběžného podávání dalších imunosupresiv a přípravku Yesintek nebo při přechodu z jiných imunosupresivních biologických látek je nezbytná zvýšená opatrnost (viz bod 4.5). Imunoterapie Ustekinumab nebyl hodnocen u pacientů, kteří podstoupili alergenovou imunoterapii. Není známo, zda může ustekinumab ovlivnit alergenovou imunoterapii. Závažné onemocnění kůže U pacientů s psoriázou léčených ustekinumabem byla hlášena exfoliativní dermatitida (viz bod 4.8). U pacientů s plakovou psoriázou se může v rámci přirozeného průběhu jejich onemocnění vyvinout erytrodermická psoriáza s příznaky, které mohou být klinicky nerozeznatelné od exfoliativní dermatitidy. V rámci sledování pacienta s psoriázou si lékaři mají pozorně všímat příznaků erytrodermické psoriázy nebo exfoliativní dermatitidy. Objeví-li se tyto příznaky má být zahájena odpovídající léčba. Léčba ustekinumabem má být přerušena, pokud je podezření na tento účinek léku. Onemocnění související s lupusem U pacientů léčených ustekinumabem byly hlášeny případy stavů souvisejících s lupusem včetně kožního lupusu erythematodu a lupus-like syndromu. Při výskytu lézí, zvláště na místech vystavených slunci nebo pokud jsou doprovázeny artralgií, má pacient urychleně vyhledat lékaře. Pokud se diagnóza onemocnění souvisejícího s lupusem potvrdí, je třeba ustekinumab vysadit a zahájit příslušnou léčbu. Zvláštní populace Starší pacienti Ve srovnání s mladšími pacienty nebyly v klinických studiích ve schválených indikacích u pacientů ve věku 65 let a starších pozorovány velké rozdíly v účinnosti a bezpečnosti, nicméně počet pacientů ve věku 65 let a starších nebyl dostačující k určení, zda reagují odlišně ve srovnání s mladšími pacienty. Vzhledem k tomu, že u starší populace všeobecně existuje vyšší riziko infekcí, je při léčbě starších osob nutná zvýšená opatrnost. Obsah polysorbátu 80 (E 433) 45mg předplněná injekční stříkačka a injekční lahvička Tento léčivý přípravek obsahuje 0,02 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné 45mg/0,5ml předplněné injekční stříkačce / injekční lahvičce, což odpovídá 0,02 mg/0,5 ml (0,0003 mg/kg/den). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce, proto musí být pacient/pečovatel poučen, aby informoval svého lékaře, pokud má on sám nebo jeho dítě nějaké známé alergie. 90mg předplněná injekční stříkačka Tento léčivý přípravek obsahuje 0,04 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné 90mg/ml předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 0,04 mg/ml (0,0004 mg/kg/den). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce, proto musí být pacient/pečovatel poučen, aby informoval svého lékaře, pokud má on sám nebo jeho dítě nějaké známé alergie. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Živé vakcíny nemají být podávány souběžně s ustekinumabem. U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu, se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.6). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného novorozence/kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné. V populačních farmakokinetických analýzách studií fáze 3 byl u pacientů s psoriázou studován účinek nejčastěji užívaných léčivých přípravků (zahrnující paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylovou kyselinu, metformin, atorvastatin, levothyroxin) na farmakokinetiku ustekinumabu. U těchto souběžně podávaných léčivých přípravků nebyly náznaky interakcí. Základem pro tuto analýzu bylo, že nejméně 100 pacientů (> 5 % studované populace) bylo léčeno těmito souběžně podávanými léčivými přípravky po dobu nejméně 90 % studovaného období. Farmakokinetika ustekinumabu nebyla ovlivněna souběžným podáváním MTX, nesteroidních antirevmatik, 6-merkaptopurinu, azathioprinu a perorálních kortikosteroidů u pacientů s psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou, nebo předchozí expozicí antagonistům TNF-α u pacientů s psoriatickou artritidou nebo Crohnovou chorobou, nebo předchozí expozicí biologickým léčivým přípravkům (např. antagonisté TNF-α a/nebo vedolizumab) u pacientů s ulcerózní kolitidou. Výsledky studie in vitro a studie fáze 1 u subjektů s aktivní Crohnovou chorobou nenaznačují potřebu úpravy dávkování u pacientů, kteří užívají souběžně substráty cytochromu P450 (viz bod 5.2). Ve studiích psoriázy nebyla hodnocena bezpečnost a účinnost ustekinumabu v kombinaci s jinými imunosupresivy včetně biologické léčby,nebo s fototerapií. Ve studiích psoriatické artritidy neprokázalo souběžné užívání MTX vliv na bezpečnost nebo účinnost přípravku ustekinumabu. Ve studiích Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy se neprokázal vliv současného podávání imunosupresiv nebo kortikosteroidů na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu neprokázal (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku mají během léčby a po dobu alespoň 15 týdnů po ukončení léčby používat efektivní metodu antikoncepce. Těhotenství Prospektivně shromážděná data získaná ze středně velkého počtu těhotenství po expozici ustekinumabu se známými výsledky, zahrnující více než 450 těhotenství exponovaných během prvního trimestru, nenaznačují zvýšené riziko závažných vrozených malformací u novorozenců. Studie na zvířatech neukázaly žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na březost, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Dostupné klinické zkušenosti jsou však omezené. Z důvodů bezpečnosti se doporučuje vyvarovat se podávání ustekinumabu v těhotenství. Ustekinumab prostupuje placentou a byl detekován v séru kojenců narozených pacientkám léčeným ustekinumabem v průběhu těhotenství. Klinické dopady tohoto jevu novorozenců/nejsou známy, nicméně riziko infekce u kojenců vystavených in utero ustekinumabu může být po narození zvýšeno. U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.5). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné. Kojení Omezené údaje z publikované literatury naznačují, že ustekinumab se ve velmi malém množství vylučuje do lidského mateřského mléka. Není známo, zda je ustekinumab po požití absorbován do 26

organismu. Vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků u kojenců způsobených ustekinumabem musí být rozhodnutí, zda během léčby ustekinumabem a po dobu až 15 týdnů po ukončení léčby přestat kojit, nebo vysadit léčbu ustekinumabem, uděláno na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku. Fertilita Účinky ustekinumabu na fertilitu u lidí nebyly hodnoceny (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Yesintek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 5 %) v kontrolovaných obdobích klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy u dospělých v klinických studiích s ustekinumabem byly nasofaryngitida a bolest hlavy. Většina z nich byla považována za mírné a nevyžadovala nutnost přerušení léčby v klinické studii. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem, který byl zaznamenán u ustekinumabu, byly hypersenzitivní závažné reakce z včetně anafylaxe (viz bod 4.4). Celkový bezpečnostní profil byl u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou podobný. Nežádoucí účinky v tabulce Údaje o bezpečnosti popsané níže odrážejí expozici ustekinumabu u dospělých ve 14 studiích fáze 2 a fáze 3 u 6 710 pacientů (4 135 s psoriázou a/nebo psoriatickou artritidou, 1 749 s Crohnovou chorobou a 826 pacientů s ulcerózní kolitidou). To zahrnuje expozici přípravku ustekinumabu v kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou po dobu nejméně 6 měsíců (4 577 pacientů) nebo nejméně 1 roku (3 648 pacientů). Celkem 2 194 pacientů s psoriázou, Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou bylo exponováno nejméně 4 roky, zatímco 1 148 pacientů s psoriázou nebo Crohnovou chorobou, bylo exponováno nejméně 5 let. V tabulce 3 je uveden seznam nežádoucích účinků z klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy u dospělých stejně jako nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a četností s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Seznam nežádoucích účinků Třída orgánového systému, Četnost: nežádoucí účinek MedDRA Infekce a infestace Časté: infekce horních cest dýchacích, nasofaryngitida, sinusitida Méně časté: flegmóna, zubní infekce, herpes zoster, infekce dolních dýchacích cest, virová infekce horních dýchacích cest, vulvovaginální mykotické infekce Poruchy imunitního systému Méně časté: hypersenzitivní reakce (včetně vyrážky, kopřivky) Vzácné: závažné hypersenzitivní reakce (včetně anafylaxe, angioedému) Psychiatrické poruchy Méně časté: deprese Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: závrať, bolest hlavy Méně časté: obrna lícního nervu Časté: orofaryngeální bolest Méně časté: nasální kongesce Vzácné: alergická alveolitida, eozinofilní pneumonie Velmi vzácné: organizující pneumonie*

Gastrointestinální poruchy

Časté: průjem, nauzea, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: svědění Méně časté: pustulární psoriáza, olupování kůže, akné Vzácné: exfoliativní dermatitida, hypersenzitivní vaskulitida Velmi vzácné: bulózní pemfigoid, kožní lupus erythematodes Poruchy svalové a kosterní Časté: bolest zad, myalgie, artralgie soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné: lupus-like syndrom Celkové poruchy a reakce v Časté: únava, zarudnutí v místě injekce, bolest v místě injekce Méně místě aplikace časté: reakce v místě injekce (zahrnující krvácení, hematom, induraci, otok a svědění), astenie * Viz bod 4.4, Systémové a respirační hypersenzitivní reakce. Popis vybraných nežádoucích účinků Infekce V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou byl výskyt infekce nebo závažné infekce mezi pacienty léčenými ustekinumabem a těmi, kteří dostávali placebo, podobné. V placebem kontrolovaném období těchto klinických studií byl ve sledovaném období výskyt infekce 1,36/pacientorok u pacientů s psoriázou a 1,34/pacientorok u pacientů, kteří dostávali placebo. Závažné infekce se ve sledovaném období vyskytly s frekvencí 0,03/ pacientorok u pacientů, kteří dostávali ustekinumab (30 závažných infekcí na 930 pacientoroků ve sledovaném období), a 0,03/pacientorok u pacientů, kteří dostávali placebo (15 závažných infekcí na 434 pacientoroků ve sledovaném období) (viz bod 4.4). V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, představujících 15 227 pacientoroků expozice ustekinumabu u 6 710 pacientů, byl medián sledovaného období 1,2 roku; 1,7 roku ve studiích psoriatických onemocnění; 0,6 roku ve studiích Crohnovy choroby a 2,3 roku ve studiích ulcerózní kolitidy. Výskyt infekcí u pacientů léčených ustekinumabem byl 0,85/pacientorok ve sledovaném období, a výskyt závažných infekcí u pacientů léčených ustekinumabem byl 0,02/pacientorok ve sledovaném období (289 závažných infekcí na 15 227 pacientoroků ve sledovaném období) a hlášené závažné infekce zahrnovaly pneumonii, anální absces, flegmónu, divertikulitidu, gastroenteritidu a virové infekce. V klinických studiích nedošlo u pacientů s latentní tuberkulózou, kteří byli souběžně léčeni izoniazidem, k rozvoji tuberkulózy. Malignity V placebem kontrolovaném období v klinických studiích psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy byla ve sledovaném období incidence malignit, vyjma nemelanomových 28

kožních nádorů, 0,11 na 100 pacientoroků ve skupině léčené ustekinumabem (1 pacient na 929 pacientoroků ve sledovaném období). U pacientů, kterým bylo podáváno placebo, to bylo 0,23 (1 pacient na 434 pacientoroků ve sledovaném období). Incidence nemelanomových kožních nádorů byla 0,43 na 100 pacientoroků ve sledovaném období ve skupině léčené ustekinumabem (4 pacienti na 929 pacientoroků ve sledovaném období) oproti 0,46 u placebem léčených pacientů (2 pacienti na 433 pacientoroků ve sledovaném období). V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, reprezentujících 15 205 pacientoroků expozice ustekinumabu u 6 710 pacientů, byl medián sledovaného období 1,2 roku; 1,7 roku ve studiích s psoriatickým onemocněním; 0,6 roku ve studiích Crohnovy choroby a 2,3 roku ve studiích ulcerózní kolitidy. Malignity, vyjma nemelanomových kožních nádorů, byly hlášeny u 76 pacientů na 15 205 pacientoroků ve sledovaném období (incidence 0,50 na 100 pacientoroků ve sledovaném období ve skupině pacientů léčené ustekinumabem). Incidence malignit hlášená u pacientů léčených ustekinumabem byla srovnatelná s incidencí očekávanou u obecné populace (standardizovaná míra incidence = 0,94 [95% interval spolehlivosti: 0,73; 1,18], upravený dle věku, pohlaví a rasy). Nejčastěji pozorované malignity, vyjma nemelanomových kožních nádorů, byly karcinom prostaty, melanom, kolorektální karcinom a karcinom prsu. Incidence nemelanomových kožních malignit byla 0,46 na 100 pacientoroků ve sledovaném období u pacientů léčených ustekinumabem (69 pacientů na 15 165 pacientoroků ve sledovaném období). Poměr pacientů s basaliomem v porovnání se spinocelulárním karcinomem kůže (3:1) je srovnatelný s poměrem očekávaným u obecné populace (viz bod 4.4). Hypersenzitivní reakce a reakce související s infuzí Během kontrolovaných období v klinických studiích psoriázy a psoriatické artritidy s ustekinumabem byly vyrážka a kopřivka pozorovány u < 1 % pacientů (viz bod 4.4). Pediatrická populace Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s plakovou psoriázou Bezpečnost ustekinumabu byla hodnocena ve dvou studiích fáze 3 u pediatrických pacientů se středně závažnou až závažnou plakovou psoriázou. První studie byla provedena u 110 pacientů ve věku od 12 do 17 let léčených po dobu až 60 týdnů a druhá studie byla provedena u 44 pacientů ve věku 6 až 11 let léčených po dobu až 56 týdnů. Obecně platí, že nežádoucí účinky hlášené v těchto dvou studiích s údaji o bezpečnosti získávanými po dobu až 1 roku byly podobné těm, které byly pozorovány u dospělých s plakovou psoriázou. Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg s Crohnovou chorobou Bezpečnost ustekinumabu byla hodnocena u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou do 240. týdne v jedné studii fáze 1 a do 52. týdne v jedné studii fáze 3. Obecně byl bezpečnostní profil v této kohortě (n = 71) podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v předchozích studiích u dospělých s Crohnovou chorobou. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Jednorázové dávky až do 6 mg/kg podávané intravenózně v klinických studiích nebyly spojeny s žádnou toxicitou. V případě předávkování se doporučuje u pacienta sledovat jakékoli známky nebo příznaky nežádoucích účinků a okamžitě zahájit odpovídající symptomatickou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 29

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATCkód: L04AC05. Yesintek je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobná informace je k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky; https://www.ema.europa.eu/en. Mechanismus účinku Ustekinumab je zcela lidská IgG1κ monoklonální protilátka, která se váže se sdílenou specificitou na protein p40, podjednotku lidských cytokinů interleukinu (IL)-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje aktivitu lidských IL-12 a IL-23 tím, že p40 brání těmto cytokinům v navázání na jejich receptorový protein IL-12Rb1, exprimovaného na povrchu imunitních buněk. Ustekinumab se nemůže vázat na IL12 a IL-23, které jsou již navázány na IL-12Rb1 povrchové receptory buněk. Je proto nepravděpodobné, že by ustekinumab přispíval ke komplementem nebo protilátkami zprostředkované cytotoxicitě buněk s receptory IL-12 a/nebo IL-23. IL-12 a IL-23 jsou heterodimerické cytokiny, které jsou secernovány aktivovanými buňkami prezentujícími antigen, jako jsou makrofágy a dendritické buňky a oba cytokiny se podílejí na funkci imunitního systému; IL-12 stimuluje Natural Killer (NK) buňky a diferenciaci a aktivaci CD4+ T buněk vůči T helperu 1 (Th1) fenotypu, IL-23 indukuje T helperu 17 (Th17) cestou. Nicméně abnormální regulace IL-12 a IL-23 jsou spojeny s onemocněními zprostředkovanými změnou imunity, jako je psoriáza, psoriatická artritida, Crohnova choroba. Vazbou na sdílenou podjednotku p40 cytokinů IL-12 a IL-23 může ustekinumab uplatnit své klinické účinky u psoriázy, psoriatické artritidy a Crohnovy choroby přes přerušení drah cytokinů Th1 a Th17, které jsou hlavní pro patologii těchto onemocnění. U pacientů s Crohnovou chorobou vedla léčba ustekinumabem ke snížení zánětlivých markerů včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu během indukční fáze, a tato snížení se zachovala i během udržovací fáze zachovala. CRP byl hodnocen v průběhu prodloužení studie a obecně se snížení pozorovaná během udržovací fáze udržela do 252. týdne. Imunizace Během dlouhodobého prodloužení studie psoriázy 2 (PHOENIX 2) měli dospělí pacienti, kteří byli léčeni minimálně 3,5 roku ustekinumabem, podobné odpovědi protilátek na pneumokokové polysacharidové a tetanové vakcíny jako kontrolní skupina pacientů s nesystémovou léčbou psoriázy. Podíly dospělých pacientů, u kterých se rozvinuly ochranné hladiny pneumokokových a tetanových protilátek, a protilátkové titry byly podobné u pacientů léčených ustekinumabem i u kontrolních pacientů. Klinická účinnost Plaková psoriáza (dospělí) Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 1 996 pacientů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou, kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou léčbu. Dále byl v randomizované, pro hodnotitele zaslepené, aktivně kontrolované studii porovnáván ustekinumab a etanercept u pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou, kteří měli neadekvátní odpověď na léčbu cyklosporinem, MTX nebo PUVA, nebo tyto léčby netolerovali, nebo u nich byly kontraindikované. Ve studii psoriázy 1 (PHOENIX 1) bylo hodnoceno 766 pacientů. Celkem 53 % těchto pacientů buď neodpovídalo na jinou systémovou léčbu, nebo ji nesnášelo, nebo u nich byla kontraindikována. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabem dostali dávky 45 mg nebo 90 mg v týdnu 0 a 4, a dále dostávali stejnou dávku každých 12 týdnů. Pacienti randomizovaní do placebové skupiny dostali 30

placebo v týdnu 0 a 4, a poté ve zkříženém uspořádání dostali v týdnech 12 a 16 ustekinumab (buď 45 mg nebo 90 mg), který pak dostávali každých 12 týdnů. Pacienti původně randomizovaní do skupiny s ustekinumabem, kteří dosáhli odpovědi na léčbu PASI 75 (PASI = Psoriasis Area and Severity Index, tj. zlepšení nejméně o 75 % ve srovnání s výchozím stavem) v týdnech 28 i 40, byli znovu randomizováni tak, že dostávali každých 12 týdnů ustekinumab nebo placebo (tj. léčba byla vysazena). U pacientů, kteří byli při opětovné randomizaci v týdnu 40 zařazeni do placebové skupiny, bylo podávání ustekinumabu v původním dávkovacím režimu znovu zahájeno poté, když u nich došlo k nejméně k 50 % ztrátě jejich zlepšení skóre PASI docíleného ve 40. týdnu. Po první aplikaci studijní medikace byli všichni pacienti sledováni po dobu až 76 týdnů. Ve studii psoriázy 2 (PHOENIX 2) bylo hodnoceno 1 230 pacientů. Celkem 61 % těchto pacientů buď neodpovídalo na jinou systémovou léčbu, nebo ji nesnášelo, nebo u nich byla kontraindikována. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabem dostali dávky 45 mg nebo 90 mg v týdnu 0 a 4 a dále dostali další dávku v týdnu 16. Pacienti randomizovaní do placebové skupiny dostali placebo vtýdnu 0 a 4, a poté ve zkříženém uspořádání dostali v týdnech 12 a 16 ustekinumab (buď 45 mg nebo 90 mg). Po prvním podání studované léčby byli všichni pacienti sledováni po dobu až 52 týdnů. Ve studii psoriázy 3 (ACCEPT) bylo hodnoceno 903 pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou, u kterých byla neadekvátní odpověď na jinou systémovou léčbu, nebo tuto léčbu nesnášeli, nebo u nich byla kontraindikována. V této studii byla porovnávána účinnost ustekinumabu vůči etanerceptu a hodnocena bezpečnost ustekinumabu a etanerceptu. Během 12týdenní aktivně kontrolované části této studie byli pacienti randomizováni do skupiny s etanerceptem (50 mg dvakrát týdně), s ustekinumabem 45 mg v týdnu 0 a 4, nebo s ustekinumabem 90 mg v týdnu 0 a 4. Ve studii psoriázy 1 a 2 byly výchozí charakteristiky onemocnění obecně konzistentní napříč všemi léčebnými skupinami, s mediánem výchozího skóre PASI 17 až 18 a mediánem výchozí Body Surface Area (BSA) ≥ 20, a mediánem DLQI (Dermatology Life Quality Index) mezi 10 až 12. Přibližně jedna třetina subjektů studie (Psoriatické studie studie psoriázy 1) a jedna čtvrtina subjektů studie (Psoriatické studie psoriázy 2) měla psoriatickou artritidu (PsA). Přibližně stejnáý závažnost výskyt obtíží byla také pozorována ve studii psoriázy Psoriatickém studie 3. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byl podíl pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli odpovědi PASI 75 ve srovnání s výchozím stavem (viz tabulka 4 a 5). Tabulka 4 Souhrn klinické odpovědi ve studii psoriázy 1 (PHOENIX 1) a Psoriatické studii 2 (PHOENIX 2) Týden 12 Týden 28 2 dávky (týden 0 a týden 4) 3 dávky (týden 0, týden 4 a týden 16) PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg Psoriatická studie 1 Počet randomizovaných 255 255 256 250 243 pacientů Odpověď PASI 50 n 26 (10 %) 213 (84 %) a 220 (86 %) a 228 (91 %) 234 (96 %) (%) Odpověď PASI 75 n 8 (3 %) 171 (67 %) a 170 (66 %) a 178 (71 %) 191 (79 %) (%) Odpověď PASI 90 n 5 (2 %) 106 (42 %) a 94 (37 %) a 123 (49 %) 135 (56 %) (%) PGAb vyhojení nebo 10 (4 %) 151 (59 %) a 156 (61 %) a 146 (58 %) 160 (66 %) minimální léze n (%) Počet pacientů s 166 168 164 164 153 tělesnou hmotností ≤ 100 kg Odpověď PASI 75 n 6 (4 %) 124 (74 %) 107 (65 %) 130 (79 %) 124 (81 %) (%) 31

Počet pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg Odpověď PASI 75 n (%) Psoriatická studie 2 Počet randomizovaných pacientů Odpověď PASI 50 n (%) Odpověď PASI 75 n (%) Odpověď PASI 90 n (%) PGAb vyhojení nebo minimální léze n (%) Počet pacientů s tělesnou hmotností ≤ 100 kg Odpověď PASI 75 n (%)

2 (2 %)

47 (54 %)

63 (68 %)

48 (56 %)

67 (74 %)

41 (10 %)

342 (84 %) a

367 (89 %) a

369 (93 %)

380 (95 %)

15 (4 %)

273 (67 %) a

311 (76 %) a

276 (70 %)

314 (79 %)

3 (1 %)

173 (42 %) a

209 (51 %) a

178 (45 %)

217 (54 %)

18 (4 %)

277 (68 %) a

300 (73 %) a

241 (61 %)

279 (70 %)

12 (4 %)

218 (73 %)

225 (78 %)

217 (76 %)

226 (81 %)

Počet pacientů tělesnou 120 112 121 110 hmotností > 100 kg Odpověď PASI 75 n 3 (3 %) 55 (49 %) 86 (71 %) 59 (54 %) (%) a p < 0,001 pro ustekinumab 45 mg nebo 90 mg ve srovnání s placebem (PBO). b PGA = Celkové studie lékařem (Physician Global Assessment) Tabulka 5

119 88 (74 %)

Souhrn klinické odpovědi ve studii psoriázy 3 (ACCEPT) v týdnu 12 Psoriatická studie 3 Etanercept 24 dávek Ustekinumab (50 mg dvakrát týdně) 2 dávky (týden 0 a týden 4) 45 mg 90 mg

Počet randomizovaných pacientů 347 209 347 Odpověď PASI 50 n (%) 286 (82 %) 181 (87 %) 320 (92 %)a Odpověď PASI 75 n (%) 197 (57 %) 141 (67 %)b 256 (74 %)a Odpověď PASI 90 n (%) 80 (23 %) 76 (36 %)a 155 (45 %)a a PGA vyhojení nebo minimální léze 170 (49 %) 136 (65 %) 245 (71 %)a n (%) Počet pacientů s tělesnou hmotností 251 151 244 ≤ 100 kg Odpověď PASI 75 n (%) 154 (61 %) 109 (72 %) 189 (77 %) Počet pacientů s tělesnou hmotností 96 58 103 > 100 kg Odpověď PASI 75 n (%) 43 (45 %) 32 (55 %) 67 (65 %) a p < 0,001 pro ustekinumab 45 mg nebo 90 mg ve srovnání s etanerceptem. b p = 0,012 pro ustekinumab 45 mg ve srovnání s etanerceptem. Ve studii psoriázy 1 bylo přetrvání PASI 75 signifikantně lepší při kontinuální léčbě ve srovnání s vysazením léčby (p < 0,001). Podobné výsledky byly pozorovány s každou dávkou ustekinumabu. V 1. roce (týdnu 52) bylo PASI 75 u 89 % pacientů opětně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou a u 63 % pacientů opětně randomizovaných do skupiny s placebem (vysazení léčby) (p < 0,001). V 18 měsících (týdnu 76) bylo PASI 75 u 84 % pacientů opětně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou a u 19 % pacientů opětně randomizovaných do skupiny s placebem (vysazení 32

léčby). Ve 3. roce (týdnu 148) bylo PASI 75 u 82 % pacientů opětně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou. V 5. roce (týdnu 244) bylo PASI 75 u 80 % pacientů opětně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou. U pacientů opětně randomizovaných do skupiny s placebem, u kterých byla po ≥ 50 % ztrátě zlepšení PASI znovu zahájena jejich původní léčba ustekinumabem, bylo během 12 týdnů po opětovném zahájení léčby znovu dosaženo zlepšení na PASI 75 u 85 % pacientů. Ve studii psoriázy 1 bylo v týdnu 2 a v týdnu 12 v každé skupině léčené ustekinumabem prokázáno, ve srovnání s placebem, významné zlepšení DLQI od výchozího stavu. Zlepšení se udrželo do týdne 28. Podobné významné zlepšení bylo pozorováno ve studii psoriázy 2 v týdnech 2 a 12 a udrželo se do týdne 24. Ve studii psoriázy 1 bylo oproti placebu v každé skupině léčené ustekinumabem významné zlepšení psoriázy nehtů (Nail Psoriasis Severity Index), souhrnných skóre fyzické a mentální složky SF-36 a ve svědění dle Visual Analogue Scale (VAS). Ve studii psoriázy 2 bylo také v každé skupině léčené ustekinumabem, ve srovnání s placebem, významné zlepšení Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) a Work Limitations Questionnaire (WLQ). Psoriatická artritida (PsA) (dospělí) Bylo prokázáno, že ustekinumab zlepšuje známky a příznaky, fyzické funkce a se zdravím související kvalitu života a redukuje rychlost progrese periferního poškození kloubů u dospělých pacientů s aktivní PsA. Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 927 pacientů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s aktivní PsA (≥ 5 oteklých kloubů a ≥ 5 citlivých kloubů ), navzdory nesteroidní protizánětlivé léčbě (NSAID) nebo chorobu modifikující antirevmatické léčbě (DMARD). U pacientů v těchto studiích byla zjištěna diagnóza PsA po dobu nejméně 6 měsíců. Byli zařazeni pacienti s každým subtypem PsA, včetně polyartikulární artritidy bez průkazu revmatoidních uzlíků (39 %), spondylitidy s periferní artritidou (28 %), asymetrické periferní artritidy (21 %), distální interfalangeální účastí (12 %) a mutilující artritidy (0,5 %). Přes 70 % a 40 % pacientů v obou studiích mělo na počátku entezitidu, resp. daktylitidu. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabem dostali podkožně dávku 45 mg, 90 mg, nebo placebo v týdnu 0 a 4 a dále dostávali stejnou dávku každých 12 týdnů (q12w). Přibližně 50 % pacientů pokračovalo v užívání stabilních dávek MTX (≤ 25 mg/týden). Ve studii PsA 1 (PSUMMIT I) a studii PsA 2 ( PSUMMIT II), bylo 80 %, resp. 86 % pacientů dříve léčených DMARD. V studii 1 nebyla povolena předchozí léčba antagonisty TNF-α. Ve studii 2 byla většina pacientů (58 %, n = 180) již dříve léčena jedním nebo více antagonisty TNF-α, přičemž u více než 70 % z nich byla v jakémkoli čase trvání studie léčba antagonisty TNF-α pozastavena na základě nedostatečné účinnosti nebo nesnášenlivosti. Známky a příznaky Léčba ustekinumabem vedla k významnému zlepšení parametrů aktivity onemocnění ve srovnání s placebem ve 24. týdnu. Primárním cílovým parametrem bylo procento pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli odpověď odpovídající American College of Rheumatology (ACR) 20. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 6 níže.

Tabulka 6 Počet pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi ve Studii psoriatické artritidy 1 (PSUMMIT I) a Studii psoriatické artritidy 2 (PSUMMIT II) ve 24. týdnu Studie psoriatické artritidy 1 Studie psoriatické artritidy 2 PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg Počet 206 205 204 104 103 105 randomizovaných pacientů Odpověď ACR 20, n (%) 47 (23 %) 87 (42 %)a 101 (50 %)a 21 (20 %) 45 (44 %)a 46 (44 %)a Odpověď ACR 50, n 18 (9 %) (%) Odpověď ACR 70, n (%) 5 (2 %) Počet pacientů s ≥ 3 % 146 BSAd Odpověď PASI 75, n 16 (11 %) (%) Odpověď PASI 90, 4 (3 %) n (%) Kombinovaná odpověď PASI 75 a ACR 20, n 8 (5 %) (%) Počet pacientů 154 ≤ 100 kg Odpověď ACR 20, n (%) 39 (25 %) Počet pacientů s ≥ 3 % 105 BSAd Odpověď PASI 75 n (%) 14 (13 %) Počet pacientů 52 > 100 kg Odpověď ACR 20, n (%) 8 (15 %) Počet pacientů s ≥ 3 % BSAd Odpověď PASI 75, n (%) a

b c d

51 (25 %)a

57 (28 %)a

7 (7 %)

18 (17 %)b

24 (23 %)a

25 (12 %)a 145

29 (14 %)a 149

3 (3 %) 80

7 (7 %)c 80

9 (9 %)c 81

83 (57 %)a

93 (62 %)a

4 (5 %)

41 (51 %)a

45 (56 %)a

60 (41 %)a

65 (44 %)a

3 (4 %)

24 (30 %)a

36 (44 %)a

40 (28 %)a

62 (42 %)a

2 (3 %)

24 (30 %)a

31 (38 %)a

67 (44 %) 105

78 (51 %) 111

17 (23 %) 54

32 (43 %) 58

34 (47 %) 57

64 (61 %) 52

73 (66 %) 50

4 (7 %) 30

31 (53 %) 29

32 (56 %) 31

20 (38 %)

23 (46 %)

4 (13 %)

13 (45 %)

12 (39 %)

2 (5 %)

19 (48 %)

20 (53 %)

10 (45 %)

13 (54 %)

p < 0,001 p < 0,05 p = NS Počet pacientů s plochou kůže postižené psoriázou ≥ 3 % BSA ve výchozím stavu

Odpovědi ACR 20, 50 a 70 se nadále zlepšovaly nebo byly zachovány až do 52. týdne (studie PsA 1 a 2) a 100. týdne (studie PSA 1). Ve studii PsA 1 bylo dosaženo odpovědi ACR 20 ve 100. týdnu u 57 % (45 mg) resp. 64 % (90 mg). Ve studii PsA 2 bylo dosaženo odpovědi ACR 20 v 52. týdnu u 47 % (45 mg) resp. 48 % (90 mg) rocento pacientů, kteří dosáhli ve 24. týdnu změněné míry odpovědi PsA (PsARC), bylo u skupin s ustekinumabem také významně vyšší v porovnání s placebem. Odpovědi PsARC byly udrženy až do52. a 100. týdne. Ve skupině pacientů s dominující symptomatologií spondylitida s periferní artritidou a léčených ustekinumabem, došlo ve 24.týdnu ke zlepšení skóre Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) o 50 % a 70 % v porovnání s placebem. Odpovědi pozorované u skupin léčených ustekinumabem byly podobné u pacientů užívajících současně MTX a pacientů, kteří neužívali současně MTX, a byly udrženy až do 52. a 100. týdne. U pacientů dříve léčených antagonisty TNF-α, kteří dostávali ustekinumab bylo dosaženo větší odpovědi ve 24. týdnu, než u pacientů užívajících placebo (odpověď ACR-20 v týdnu 24 u dávky 45 mg a 90 mg byla 37 % resp. 34 %, ve srovnání s placebem 15 %, p < 0,05) a odpovědi byly udrženy až do 52. týdne.V studii PsA1 u pacientů s entezitidou a daktylitidou ve výchozím stavu ve studii PsA1 pozorováno významné zlepšení skóre entezitidy a daktylitidy ve 24. týdnu ve skupině s 34

ustekinumabem v porovnání s placebem. Ve studii PsA 2 bylo významné zlepšení skóre entezitidy a skóre numerického zlepšení (statisticky nevýznamného) daktylitidy pozorované ve 24. týdnu ve skupině s ustekinumabem 90 mg ve srovnání s placebem. Zlepšení skóre entezitidy a daktylitidy bylo udrženo až do 52. a 100. týdne. RTG odpověď Strukturální poškození jak rukou tak nohou bylo vyjádřeno jako souhrnná změna celkového skóre podle Van der Heijde - Sharp (vdH - S skóre) upraveného pro PsA přidáním distálních interfalangeálních kloubů rukou, ve srovnání s výchozím stavem. Byla provedena pre-specifikovaná integrovaná analýza kombinující data od 927 pacientů v obou studiích PsA 1 a 2. Ustekinumab prokázal statisticky významné snížení rychlosti progrese strukturálního poškození v porovnání s placebem, měřeno pomocí změny od výchozího stavu do 24. týdne v celkovém modifikovaném skóre vdH – S (průměr ± SD skóre byl 0,97 ± 3,85 ve skupině s placebem ve srovnání s 0,40 ± 2,11 a 0,39 ± 2,40 ve skupině s ustekinumabu 45 mg (p < 0,05) resp. 90 mg (p < 0,001)). Tento efekt byl tažen studií PsA 1. Účinek byl považován za prokázaný bez ohledu na současné užívání MTX a byl udržován až do 52. týdne (integrovaná analýza) a 100. týdne (studie PsA 1). Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím U pacientů léčených ustekinumabem bylo ve 24. týdnu prokázáno signifikantní zlepšení fyzických funkcí při studie pomocí dotazníku index funkční disability-DI (HAQ-DI; Disability Index of the Health Assessment Questionnaire). Podíl pacientů, kteří dosáhli klinicky významného zlepšení ≥ 0,3 v HAQ-DI skóre od výchozí hodnoty bylo také významně vyšší ve skupině s ustekinumabem ve srovnání s placebem. Došlo k výraznému zlepšení skóre DLQI ve skupině s ustekinumabem v porovnání s placebem ve 24. týdnu. Zlepšení skóre HAQ- DI od výchozí hodnoty bylo udrženo až do 52. týdne a 100. týdne. Ve studii PsA 2 došlo k výraznému zlepšení funkčního studie léčby chronického onemocnění - únava (FACIT-F; Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) skóre ve skupinách s ustekinumabem ve srovnání s placebem ve 24. týdnu, které bylo udrženo až do 52. a 100. týdne. Podíl pacientů, kteří dosáhli klinicky významného zlepšení únavy (4 body FACIT -F) byl také významně vyšší ve skupinách s ustekinumabem v porovnání s placebem. Zlepšení skóre FACIT bylo udrženo až do 52. týdne. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s juvenilní idiopatickou artritidou (viz bod 4.2 pro informace použití v pediatrické populaci). Plaková psoriáza u pediatrické populace Bylo prokázáno, že ustekinumab zlepšuje známky a příznaky, a kvalitu života související se zdravím u pediatrických pacientů s plakovou psoriázou ve věku 6 let a starších. Dospívající pacienti Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena ve fázi 3 multicentrické randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (CADMUS) u 110 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou. Pacienti byli randomizováni a dostávali buď placebo (n = 37) nebo doporučenou dávku ustekinumabu (viz bod 4.2; n = 36) nebo polovinu z doporučené dávky ustekinumabu (n = 37) ve formě podkožní injekce v týdnu 0 a 4 s následnou dávkou každých 12 týdnů (q12w). Ve 12. týdnu byli pacienti převedeni z placeba na ustekinumab. Do studie byli zařazeni pacienti s PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 a BSA alespoň 10 %, kteří byli kandidáty pro systémovou léčbu nebo fototerapii. Přibližně 60 % pacientů mělo předchozí konvenční systémovou terapii nebo fototerapii. Přibližně 11 % pacientů mělo předchozí biologickou léčbu. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů, kteří ve 12. týdnu dosáhli PGA čisté (0) nebo minimální (1). Sekundární cílové parametry zahrnovaly PASI 75, PASI 90 změnu oproti výchozí 35

hodnotě v Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI), změnu oproti výchozí hodnotě v celkovém měřítku skóre v PedsQL(Paediatric Quality of Life Inventory) ve 12. týdnu. Subjekty léčené ustekinumabem dosáhly ve 12. týdnu signifikantní zlepšení psoriázy a kvality života související se zdravím ve srovnání s placebem (tabulka 7). Účinnost hodnoceného přípravku byla sledována po prvním podání u všech pacientů po dobu 52 týdnů. Podíl pacientů se skóre PGA čistým (0) nebo minimálním (1) a podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 ukázal rozdíl mezi skupinou léčenou ustekinumabem a placebem při první návštěvě ve týdnu s dosažením maxima ve 12. týdnu (tabulka 7). Zlepšení PGA, PASI, CDLQI a PedsQL bylo udrženo do 52. týdne (tabulka 7). Tabulka 7: Souhrn primárních a sekundárních cílových parametrů v týdnu 12 a 52 Studie psoriázy u pediatrické populace (CADMUS) (věk 12 – 17) Týden 12 Týden 52 Placebo Doporučená dávka Doporučená dávka ustekinumabu ustekinumabu n (%) n (%) n (%) Randomizovaní pacienti 37 36 35 PGA PGA čisté (0) nebo minimální 2 (5,4 %) 25 (69,4 %)a 20 (57,1 %) (1) PGA čisté (0) 1 (2,7 %) 17 (47,2 %)a 13 (37,1 %) PASI PASI 75 4 (10,8 %) 29 (80,6 %)a 28 (80,0 %) a PASI 90 2 (5,4 %) 22 (61,1 %) 23 (65,7 %) PASI 100 1 (2,7 %) 14 (38,9 %)a 13 (37,1 %) CDLQI CDLQI 0 nebo 1b 6 (16,2 %) 18 (50,0 %)c 20 (57,1 %) PedsQL Změna oproti výchozí hodnotě 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92) d Průměr (SD) a

b

c d e

p < 0,001 CDLQI: CDLQI je dermatologická pomůcka k posouzení vlivu kožních potíží na kvalitu života související se zdravím u pediatrické populace. CDLQI 0 nebo 1 znamená žádný účinek na kvalitu života dítěte. p = 0,002 PedsQL: PedsQL je obecná metoda využívaná ke stanovení kvality života u dětí a dospívajících. Pro skupiny s placebem ve 12. týdnu n = 36. p = 0,028

V placebem kontrolovaném období během 12 týdnů byla účinnost u obou hodnocených skupin s doporučenou dávkou a poloviční doporučenou dávkou v primárním cílovém parametru (69,4 a 67,6 % resp.) obecně srovnatelná, i když existuje důkaz o odpovědi na dávku pro vyšší úroveň kritérií účinnosti (např. PGA čisté (0), PASI 90). Po 12. týdnu byla účinnost obecně vyšší a lepší udržována ve skupině s doporučenou dávkou oproti skupině s poloviční doporučenou dávkou, ve které byl častěji pozorován mírný pokles účinnosti ke konci každého 12 týdenního dávkovacího intervalu. Bezpečnostní profil doporučených dávek a polovičních z doporučených dávek byl srovnatelný. Děti Účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 44 pediatrických pacientů ve věku 6 až 11 let se středně závažnou až závažnou plakovou psoriázou v otevřené, jednoramenné, multicentrické studii fáze 3 (CADMUS Jr.). Pacienti byli léčeni doporučenou dávkou ustekinumabu (viz bod 4.2; n = 44) podanou podkožní injekcí v nultém a 4. týdnu s následnými aplikacemi každých 12 týdnů. Do studie byli zařazeni pacienti s PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 a BSA alespoň 10 %, kteří byli kandidáty na systémovou léčbu nebo fototerapii. Přibližně 43 % pacientů bylo předtím vystaveno konvenční 36

systémové léčbě nebo fototerapii. Přibližně 5 % pacientů bylo předtím vystaveno biologickým léčivům. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve 12. týdnu dosáhli skóre PGA čisté (0) nebo minimální (1). Sekundární cílové parametry zahrnovaly PASI 75, PASI 90 a změnu výchozích hodnot Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) ve 12. týdnu. Ve 12. týdnu vykazovaly subjekty léčené ustekinumabem klinicky významná zlepšení psoriázy a se zdravím související kvality života (tabulka 8). Všichni pacienti byli sledováni z hlediska účinnosti po dobu až 52 týdnů po prvním podání hodnoceného léčiva. Podíl pacientů, kteří měli ve 12. týdnu skóre PGA čisté (0) nebo minimální (1), byl 77,3 %. Účinnost (definovaná jako PGA 0 nebo 1) byla pozorována již při první návštěvě po zařazení ve 4. týdnu, přičemž podíl subjektů, které dosáhly skóre PGA 0 nebo 1, se do 16. týdne zvýšil a poté zůstal do 52. týdne relativně stabilní. Zlepšení PGA, PASI a CDLQI byla do 52. týdne uchována (tabulka 8). Tabulka 8

Souhrn primárních a sekundárních cílových parametrů ve 12. a 52. týdnu Studie psoriázy u pediatrické populace (CADMUS Jr.) (věk 6-11) 12. týden 52. týden oporučená dávka ustekinumabuoporučená dávka ustekinumabu n (%) 44

n (%) 41

Zařazení pacienti PGA PGA čisté (0) nebo minimální (1) 34 (77,3 %) 31 (75,6 %) PGA čisté (0) 17 (38,6 %) 23 (56,1 %) PASI PASI 75 37 (84,1 %) 36 (87,8 %) PASI 90 28 (63,6 %) 29 (70,7 %) PASI 100 15 (34,1 %) 22 (53,7 %) CDLQIa Pacienti s výchozí CDLQI > 1 (n=39) (n=36) CDLQI 0 nebo 1 24 (61,5 %) 21 (58,3 %) a CDLQI: CDLQI je dermatologická pomůcka k posouzení vlivu postižení kůže na kvalitu života související se zdravím u pediatrické populace. CDLQI 0 nebo 1 znamená žádný účinek na kvalitu života dítěte. Crohnova choroba Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studiích u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (skóre Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] ≥ 220 a ≤ 450). Klinický vývojový program sestával ze dvou 8 týdenních intravenózních indukčních studií (UNITI-1 a UNITI2), následovaných 44 týdenní subkutánní, randomizovanou udržovací studií s vysazením léku (IMUNITI), představující 52 týdnů léčby. Indukční studie zahrnuly 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacientů. Primárním kritériem u obou indukčních studií byl podíl subjektů v klinické odpovědi (definována jako snížení skóre CDAI o ≥ 100 bodů) v 6. týdnu. Údaje o účinnosti byly v obou studiích shromažďovány a analyzovány po dobu 8 týdnů. Byly povoleny současné dávky perorálních kortikosteroidů, imunomodulátorů, aminosalicylátů a antibiotik, přičemž 75 % pacientů nadále dostávalo nejméně jeden z těchto léků. V obou studiích byli pacienti randomizováni do skupin léčených v nultém týdnu jednorázovým intravenózním podáním buď doporučené odstupňované dávky přibližně 6 mg/kg (viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku Yesintek 130 mg koncentrát pro infuzní roztok), fixní dávky 130 mg ustekinumabu nebo placeba. U pacientů ve studii UNITI-1 selhala předchozí léčba antagonistům TNF-α nebo ji netolerovali. U přibližně 48 % pacientů selhala 1 předchozí antagonistům TNF-α léčba a u 52 % selhaly 2 nebo 3 37

předchozí antagonistům TNF-α terapie. V této studii vykázalo 29,1 % pacientů nedostatečnou počáteční odpověď (primární nonrespondéři), 69,4 % pacientů odpovědělo, ale odpověď vymizela (sekundární nonrespondéři) a 36,4 % pacientů antagonistům TNF-α terapii netolerovalo. U pacientů ve studii UNITI-2 selhala nejméně jedna konvenční léčba, včetně kortikosteroidů nebo imunomodulátorů, přičemž tito pacienti nebyli dosud léčeni antagonistům TNF-α (68,6 %) nebo dříve antagonistům TNF-α terapii dostali, ale ta u nich neselhala (31,4 %). V obou studiích UNITI-1 a UNITI-2 byl v porovnání s placebem ve skupině léčené ustekinumabem významně větší podíl pacientů v klinické odpovědi a remisi (tabulka 9). Klinická odpověď a remise byly u pacientů léčených ustekinumabem významné již ve 3. týdnu a do 8. týdne se dále zlepšovaly. V těchto indukčních studiích byla v porovnání se skupinou léčenou dávkou 130 mg účinnost odstupňovaných dávek vyšší a lépe udržitelná a proto je odstupňované dávkování doporučenou intravenózní indukční dávkou. Tabulka 9: Indukce klinické odpovědi a remise ve studiích UNITI-1 a UNITI 2 UNITI-1* UNITI-2** Placebo n=247 Doporučená Placebo n=209 Doporučená dávka dávka ustekinumabu ustekinumabu n=249 n=209 Klinická remise, 8. týden 18 (7,3 %) 52 (20,9 %)a 41 (19,6 %) 84 (40,2 %)a Klinická odpověď (100 bodů), 53 (21,5 %) 84 (33,7 %)b 60 (28,7 %) 116 (55,5 %)a 6. týden Klinická odpověď (100 bodů), 50 (20,2 %) 94 (37,8 %)a 67 (32,1 %) 121 (57,9 %)a 8. týden 70 bodová odpověď, 3. týden 67 (27,1 %) 101 (40,6 %)b 66 (31,6 %) 106 (50,7 %)a 70 bodová odpověď, 6. týden 75 (30,4 %) 109 (43,8 %)b 81 (38,8 %) 135 (64,6 %)a Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 100 bodů nebo setrvání v klinické remisi 70 bodová odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 70 bodů * Selhání antagonistů TNF-α ** Selhání konvenční terapie a p < 0,001 b

p < 0,01

Udržovací studie (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientů, kteří ve studiích UNITI-1 a UNITI-2 v 8. týdnu po indukci ustekinumabem dosáhli 100 bodové klinické odpovědi. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené subkutánním udržovacím režimem buď dávkou 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů, nebo dávkou 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů nebo placebem po dobu 44 týdnů (ohledně doporučeného udržovacího dávkování viz bod 4.2). V porovnání se skupinou léčenou placebem si ve 44. týdnu klinickou remisi a odpověď udržel významně vyšší podíl pacientů ve skupinách léčených ustekinumabem (viz tabulka 10).

Tabulka 10: Udržení klinické odpovědi a remise ve studii IM-UNITI (44. týden; 52 týdnů po zahájení indukční dávkou) Placebo* 90 mg 90 mg n = 131† ustekinumabu ustekinumabu každých 8 týdnů každých 12 týdnů n = 128† n = 129† Klinická remise 36 % 53 %a 49 %b b Klinická odpověď 44 % 59 % 58 %b a Klinická remise bez kortikosteroidů 30 % 47 % 43 %c Klinická remise u pacientů: v remisi na začátku udržovací léčby 46 % (36/79) 67 % (52/78)a 56 % (44/78) ‡ kteří vstoupili ze studie CRD3002 44 % (31/70) 63 % (45/72)c 57 % (41/72) kteří dosud nebyli léčeni antagonistou TNF-α 49 % (25/51) 65 % (34/52)c 57 % (30/53) § kteří vstoupili ze studie CRD3001 26 % (16/61) 41 % (23/56) 39 % (22/57) Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 100 bodů nebo setrvání v klinické remisi * Placebová skupina byla složena z pacientů, kteří odpověděli na léčbu ustekinumabem a na začátku udržovací léčby byli randomizováni do skupiny léčené placebem. † Pacienti, kteří na začátku udržovací léčby setrvávali ve 100 bodové klinické odpovědi na ustekinumab ‡ Pacienti, u kterých selhala konvenční léčba, nikoli však léčba antagonistům TNF-α § Pacienti, kteří byli vůči antagonistům TNF-α refrakterní/intolerantní a p < 0,01 b p < 0,05 c

nominálně významný (p < 0,05)

Ve studii IM-UNITI si 29 ze 129 pacientů při léčbě každých 12 týdnů neudrželo odpověď na ustekinumab a bylo jim povoleno upravit dávkování ustekinumabu na podávání každých 8 týdnů. Ztráta léčebné odpovědi byla definována jako skóre indexu aktivity Crohnovy choroby (CDAI) ≥ 220 bodů a zvýšení tohoto skóre o ≥ 100 bodů ve srovnání s hodnotami ve výchozím stavu. U těchto pacientů bylo za 16 týdnů po úpravě dávkování dosaženo klinické remise u 41,4 % pacientů. Pacienti, kteří v 8. týdnu indukčních studií UNITI-1 a UNITI-2 na indukci ustekinumabem klinicky neodpověděli (476 pacientů), byli zařazeni do nerandomizované části udržovací studie (IM-UNITI) a dostávali v tu dobu dávku 90 mg ustekinumabu subkutánní injekcí. O osm týdnů později dosáhlo 50,5 % pacientů klinické odpovědi a nadále dostávalo každých 8 týdnů udržovací dávku; z těchto pacientů, kteří pokračovali na udržovací dávce, si ve 44. týdnu většina odpověď udržela (68,1 %) a dosáhla remise (50,2 %), a to v podílech, které byly podobné podílům u pacientů, kteří na indukci ustekinumabem na začátku odpověděli. Ze 131 pacientů, kteří na indukci ustekinumabem odpověděli a kteří na začátku udržovací studie byli randomizováni do skupiny léčené placebem, u 51 pacientů následně došlo ke ztrátě odpovědi a dostávalo každých 8 týdnů dávku 90 mg ustekinumabu subkutánně. Většina pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi a kteří znovu začali používat ustekinumab, tak učinila do 24 týdnů po indukční infuzi. Z těchto 51 pacientů dosáhlo 70,6 % pacientů klinické odpovědi a 39,2 % pacientů dosáhlo klinické remise za 16 týdnů po obdržení první subkutánní dávky ustekinumabu. Pacienti, kteří ve studii IM-UNITI dokončili 44. týden, byli způsobilí pokračovat v léčbě v prodloužení studie. Mezi 567 pacienty, kteří vstoupili do prodloužení studie a byli v něm léčeni ustekinumabem, byly klinická remise a odpověď obecně udržovány do 252. týdne jak u skupiny pacientů, u kterých selhay TNF-terapiích a těch kteří selhali na konvenční terapie. U pacientů s Crohnovou chorobou nebyla v tomto prodloužení studie s léčbou trvající až 5 let identifikována žádná nová bezpečnostní rizika. 39

Endoskopie U 252 pacientů s vhodnou výchozí endoskopickou aktivitou nemoci byl v podstudii hodnocen endoskopický vzhled sliznice. Primárním kritériem byla změna výchozího skóre Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD), což je složené skóre sledující 5 ileo-kolonických segmentů na přítomnost/velikost vředů, podíl slizničního povrchu potaženého vředy, podíl slizničního povrchu postiženého jakoukoli jinou lézí, a přítomnost/typ zúžení/striktur. V 8. týdnu, po jednorázové intravenózní indukční dávce, byla změna skóre SES-CD větší ve skupině léčené ustekinumabem (n = 155, průměr změny = -2,8), než ve skupině léčené placebem (n = 97, průměr změny = -0,7, p = 0,012). Odpověď pacientů s fistulami V podskupině pacientů s odtékajícími fistulami při vstupu do studie (8,8 %; n = 26), dosáhlo za 44 týdnů 12/15 (80 %) ustekinumabem léčených pacientů odpovědi píštěle (definováno jako ≥ 50 % snížení počtu odtékajících fistul oproti výchozím hodnotám z indukční studie) v porovnání s 5/11 (45,5 %) pacienty exponovanými placebu. Kvalita života související se zdravím Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí dotazníků Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) a SF-36 dotazníky. V 8. týdnu vykázali v porovnání s placebem pacienti léčení ustekinumabem statisticky významně vyšší a klinicky významné zlepšení celkového skóre IBDQ a mentální složky souhrnného skóre SF-36 (Mental Component Summary Score) v obou studiích UNITI-1 a UNITI-2, a fyzické složky souhrnného skóre SF-36 (Physical Component Summary Score) ve studii UNITI-2. Tato zlepšení se ve studii IM- UNITI do 44. týdne v porovnání s placebem obecně udržela lépe u pacientů léčených ustekinumabem. Zlepšení kvality života související se zdravím bylo obecně udržováno po dobu prodloužení studie do 252. týdne. Imunogenita Protilátky proti ustekinumabu se mohou tvořit během léčby ustekinumabem a většina z nich je neutralizujících. Tvorba protilátek proti ustekinumabu souvisí se zvýšenou clearance a sníženou účinností ustekinumabu, s výjimkou pacientů s Crohnovou chorobou, kde nebyla pozorována snížená účinnost. Není žádná zjevná korelace mezi přítomností protilátek proti ustekinumabu a vznikem reakcí v místě vpichu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s Crohnovou chorobou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Crohnova choroba u pediatrických pacientů Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 48 pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg v předběžné analýze multicentrické studie fáze 3 (UNITI-Jr) u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (definovanou jako skóre indexu aktivity Crohnovy choroby u pediatrických pacientů [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index - PCDAI] >30) během 52 týdnů léčby (8 týdnů indukční a 44 týdny udržovací léčby). Pacienti zahrnutí do studie buď adekvátně neodpovídali na předchozí biologickou nebo konvenční léčbu Crohnovy choroby, nebo ji netolerovali. Studie zahrnovala otevřenou indukční léčbu jednou intravenózní dávkou ustekinumabu přibližně 6 mg/kg (viz bod 4.2), následovanou randomizovaným dvojitě zaslepeným subkutánním udržovacím režimem 90 mg ustekinumabu podávaných buď každých 8 týdnů, nebo každých 12 týdnů. Výsledky účinnosti Primárním cílovým parametrem hodnocení studie byla klinická remise v 8. týdnu indukční léčby (definována jako skóre PCDAI ≤ 10). Podíl pacientů, kteří dosáhli klinické remise, byl 52,1 % (25/48) a je srovnatelný s podílem pozorovaným ve studiích ustekinumabu fáze 3 u dospělých. Klinická odpověď byla pozorována již ve 3. týdnu. Podíl pacientů s klinickou odpovědí v 8. týdnu (definována jako snížení skóre PCDAI z výchozích hodnot o >12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI 40

nepřesahujícím 30) byl 93,8 % (45/48). Tabulka 11 uvádí analýzy sekundárních cílových parametrů hodnocení do 44. týdne udržovací léčby. Tabulka 11: Souhrn sekundárních cílových parametrů do 44. týdne udržovací léčby 90 mg ustekinumabu 90 mg ustekinumabu Celkový počet každých 8 týdnů každých 12 týdnů pacientů n = 23 n = 25 n = 48 Klinická remise * 43,5 % (10/23) 60,0 % (15/25) 52.1% (25/48) Klinická remise bez 43.5% (10/23) 60.0% (15/25) 52.1% (25/48) kortikosteroidů § Klinická remise u 64.3% (9/14) 54.5% (6/11) 60.0% (15/25) pacientů, kteří byli v 8, týdnu indukční léčby v klinické remisi * Klinická odpověď † 52.2% (12/23) 60.0% (15/25) 56.3% (27/48) Endoskopická 22.7% (5/22) 28.0% (7/25) 25.5% (12/47) odpověď £ * Klinická remise je definována jako skóre PCDAI ≤ 10 bodů. § Remise bez kortikosteroidů je definována jako skóre PCDAI ≤ 10 bodů a žádná léčba kortikosteroidy po dobu nejméně 90 dní před 44. týdnem udržovací léčby. † Klinická odpověď je definována jako snížení skóre PCDAI z výchozích hodnot o ≥ 12,5 bodu s celkovým skórePCDAI nepřesahujícím 30. £ Endoskopická odpověď je definována jako snížení skóre SES-CD o ≥50 % nebo skóre SES-CD o ≤ 2 u pacientů s výchozím skóre SES-CD ≥3. Úprava frekvence dávkování Pacienti, kteří vstoupili do udržovacího režimu, a u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu (LOR) na základě skóre PCDAI, byli vhodní pro úpravu dávkování. Pacienti byli buď převedeni z léčby každých 12 týdnů na každých 8 týdnů, nebo zůstali na léčbě každých 8 týdnů (falešná úprava). 2 pacienti byli převedeni na kratší dávkovací interval. U těchto pacientů byla klinická remise dosažena u 100 % (2/2) pacientů 8 týdnů po úpravě dávkování. Bezpečnostní profil indukčního dávkovacího režimu a oba udržovací dávkovací režimy u pediatrické populace s tělesnou hmotností nejméně 40 kg jsou srovnatelné se stanoveným profilem u dospělých s Crohnovou chorobou (viz bod 4.8). Fekální a sérové zánětlivé biomarkery Průměrná hodnota změny koncentrací C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu z výchozích hodnot ve 44. týdnu udržovací léčby byla -11,17 mg/l (24,159), respektive -538,2 mg/kg (1 271,33). Kvalita života související se zdravím Celkové skóre IMPACT-III a všechny poddomény (střevní příznaky, systémové příznaky související s únavou a pocit pohody) vykázaly po 52 týdnech klinicky významná zlepšení. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Medián doby dosažení maximální koncentrace v séru (tmax) byl 8,5 dne po jednorázové subkutánní dávce 90 mg aplikované zdravým jedincům. Mediány hodnot tmax ustekinumabu po subkutánním podání jedné dávky 45 mg, nebo 90 mg pacientům s psoriázou byly srovnatelné s hodnotami nalezenými u zdravých jedinců.Absolutní biologická dostupnost ustekinumabu po jednorázovém subkutánním podání byla u pacientů s psoriázou stanovena na 57,2 %. Distribuce Medián hodnoty distribučního objemu během terminální fáze (Vz) po jednorázovém intravenózním 41

podání pacientům s psoriázou byl mezi 57 až 83 ml/kg. Biotransformace Přesná metabolická cesta ustekinumabu není známa. Eliminace Medián systémové clearance (CL) po jednorázovém intravenózním podání byl u pacientů s psoriázou v rozmezí od 1,99 do 2,34 ml/den/kg. Medián poločasu (t1/2) ustekinumabu byl u pacientů s psoriázou, s psoriatickou artritidou a/nebo Crohnovou chorobou přibližně 3 týdny. Napříč všemi studiemi psoriázy a psoriatické artritidy se pohyboval v rozmezí od 15 do 32 dnů. V populační farmakokinetické analýze byla u pacientů s psoriázou a/nebo s psoriatickou artritidou zdánlivá clearance (CL/F) 0,465 l/den a zdánlivý distribuční objem (V/F) 15,7 l. CL/F ustekinumabu nebyla ovlivněna pohlavím. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že u pacientů s pozitivním testem na přítomnost protilátek proti ustekinumabu, byla tendence k vyšší clearance ustekinumabu. Linearita dávek U pacientů s psoriázou stoupala systémová expozice ustekinumabu (Cmax a AUC) přibližně proporcionálně v závislosti na dávce po jednorázovém intravenózním podání dávek v rozmezí od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg nebo po jednorázovém subkutánním podání dávek v rozmezí přibližně od 24 mg do 240 mg. Jednorázová dávka versus opakované dávky Časové profily koncentrace ustekinumabu v séru byly po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním podání dávky obvykle predikovatelné. U pacientů s psoriázou bylo rovnovážného stavu koncentrací ustekinumabu v séru dosaženo do 28. týdne po zahájení subkutánního dávkování v týdnu 0 a 4 a dále pak každých 12. týdnů. Medián údolní/minimální koncentrace v rovnovážném stavu byl v rozmezí od 0,21 μg/ml do 0,26 μg/ml (45 mg) a od 0,47 μg/ml do 0,49 μg/ml (90 mg). Při subkutánním podávání ustekinumabu každých 12 týdnů nebyla v průběhu doby pozorována jeho kumulace v séru. U pacientů s Crohnovou chorobou byla po intravenózní dávce přibližně 6 mg/kg od 8. týdne podávána každých 8 nebo 12 týdnů subkutánní udržovací dávka 90 mg ustekinumabu.Rovnovážných koncentrací ustekinumabu se dosáhlo na začátku druhé udržovací dávky. U pacientů s Crohnovou chorobou se medián minimálních koncentrací v rovnovážném stavu při podávání 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů pohyboval od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml a při podávání každých 12 týdnů od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml. Rovnovážné minimální hladiny ustekinumabu dosahované při podávání dávky 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů byly v porovnání s rovnovážnými minimálními koncentracemi po podávání dávky 90 mg každých 12 týdnů spojeny s vyšším výskytem klinické remise. Vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku V populační farmakokinetické analýze za použití údajů od pacientů s psoriázou bylo zjištěno, že tělesná hmotnost je nejvýznamnější proměnnou ovlivňující clearance ustekinumabu. Medián CL/F byl u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg, ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≤ 100 kg, vyšší přibližně o 55 %. Medián V/F byl u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg, ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≤ 100 kg, vyšší přibližně o 37 %. Mediány minimálních koncentrací ustekinumabu v séru byly u pacientů s vyšší tělesnou hmotností (> 100 kg), kteří dostávali dávku 90 mg, srovnatelné s pacienty s nižší tělesnou hmotností (≤ 100 kg), kteří dostávali dávku 45 mg. Podobné výsledky byly získány z konfirmační populační farmakokinetické analýzy za použití údajů od pacientů s psoriatrickou artritidou. Úprava frekvence dávkování U pacientů s Crohnovou chorobou měly na základě pozorovaných údajů a populačních farmakokinetických analýz randomizované subjekty, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nižší sérové koncentrace ustekinumabu v průběhu času ve srovnáná se subjekty, u kterých k této ztrátě nedošlo. U Crohnovy choroby byla úprava dávky z 90 mg každých 12 týdnů na 90 mg každých 8 týdnů spojena se zvýšením minimálních sérových koncentrací ustekinumabu a s doprovodným zvýšením účinnosti. 42

Zvláštní populace U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. U starších pacientů nebyly specifické studie provedeny. Farmakokinetika ustekinumabu byla obecně srovnatelná u pacientů asijského a neasijského původu s psoriázou. U pacientů s Crohnovou chorobou byla proměnlivost clearance ustekinumabu ovlivněna tělesnou hmotností, hodnotami albuminu v séru, pohlavím a stavem protilátek proti ustekinumabu, přičemž tělesná hmotnost byla hlavní kovariáta ovlivňující distribuční objem. U Crohnovy choroby byla clearance navíc ovlivněna C-reaktivním proteinem, selháním předchozí léčby antagonistou tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) v anamnéze a rasou (asijská versus neasijská). Vliv těchto kovariát byl v rámci ±20 % typické nebo referenční hodnoty příslušného farmakokinetického parametru, proto není u těchto kovariát úprava dávkování nutná. Současné podávání imunomodulátorů nemělo na dispozici ustekinumabem významný vliv. V populační farmakokinetické analýze nebyly pozorovány žádné účinky tabáku nebo alkoholu na farmakokinetiku ustekinumabu. Biologická dostupnost ustekinumabu po podání injekční stříkačkou byla srovnatelná. Sérové koncentrace ustekinumabu u pediatrické populace s psoriázou ve věku 6 až 17 let léčených doporučenou dávkou stanovenou na základě tělesné hmotnosti byly obecně srovnatelné s těmi jako u dospělých s psoriázou léčených dávkou pro dospělé. Sérové koncentrace ustekinumabu u pediatrické populace s psoriázou ve věku 12 až 17 let (CADMUS) léčených polovinou doporučené dávky stanovené na základě tělesné hmotnosti byly obecně nižší než u dospělých. Rovnovážné sérové koncentrace u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou s tělesnou hmotností nejméně 40 kg byly srovnatelné s rovnovážnými sérovými koncentracemi u populace dospělých s Crohnovou chorobou. Regulace enzymů cytochromu P450 Ve studii in vitro na lidských hepatocytech byly hodnoceny účinky IL-12 nebo IL-23 na regulaci enzymů cytochromu P450, což ukázalo, že IL-12 a/nebo IL-23 v koncentracích v séru 10 ng/ml nemění aktivitu lidských enzymů cytochromu P450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, nebo 3A4; viz bod 4.5). Studie CNTO1275CRD1003, otevřená studie lékových interakcí fáze 1, byla provedena za účelem vyhodnocení účinkuustekinumabu na enzymovou aktivitu cytochromů P450 po indukčním a udržovacím dávkování u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou (n=18). U pacientů s Crohnovou chorobou nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v expozici kofeinu (substrátu CYP1A2), warfarinu (substrátu CYP2C9), omeprazolu (substrátu CYP2C19), dextromethorfanu (substrátu CYP2D6) nebo midazolamu (substrátu CYP3A) při jejich souběžném užívání s usektinumabem ve schváleném doporučeném dávkování (viz bod 4.5). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po opakovaném podávání, vývojové a reprodukční toxicity, včetně farmakologického studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko (např. orgánovou toxicitu) pro člověka. Ve studiích vývojové a reprodukční toxicity provedených na makacích jávských nebyly pozorovány ani nežádoucí účinky na fertilitu samců ani novorozenecké defekty nebo vývojová toxicita. Při použití analogické protilátky proti IL-12/23 u myší nebyly pozorovány žádné známky nežádoucích účinků na fertilitu samic. Ve studiích na zvířatech byly hladiny dávek přibližně až 45 krát vyšší než nejvyšší ekvivalent dávek určených k podání pacientům s psoriázou a výsledné vrcholové koncentrace v séru opic byly 100 krát 43

vyšší, než vrcholové koncentrace, které byly pozorované u lidí. Studie karcinogenity nebyly s ustekinumabem provedeny z důvodu nedostatku vhodných modelů pro protilátku, která zkříženě nereaguje s podjednotkou p40 cytokinů IL-12/23 u hlodavců. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 80 (E 433) Sacharóza Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Yesintek 45 mg injekční roztok 2 roky Yesintek 45 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 3 roky Yesintek 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 3 roky Jednotlivé předplněné injekční stříkačky mohou být uchovávány při pokojové teplotě do 30 °C maximálně po jedno období v délce až 30 dnů v původním obalu, aby byly chráněny před světlem. Zaznamenejte si datum, kdy je předplněná injekční stříkačka poprvé vyjmuta z chladničky, a datum likvidace do místa určeného na vnějším obalu. Datum likvidace nesmí překročit původní datum expirace vytištěné na krabičce. Jakmile byla injekční stříkačka uchovávána při pokojové teplotě (do 30 °C), nemá se vracet do chladničky. Zlikvidujte injekční stříkačku, pokud se nepoužije při uchovávání při pokojové teplotě do 30 dnů nebo do původního data expirace, podle toho, co nastane dříve. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku nebo předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. V případě potřeby mohou být jednotlivé předplněné injekční stříkačky uchovávány při pokojové teplotě do 30 °C (viz bod 6.3). 6.5

Druh obalu a obsah balení

Yesintek 45 mg injekční roztok 0,5 ml roztoku ve 2 ml injekční lahvičce ze skla třídy I uzavřené potahovanou zátkou z butylové pryže. Yesintek 45 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 0,5 ml roztoku v 1 ml injekční stříkačce ze skla třídy I s pevně připojenou jehlou z nerezové oceli a 44

krytem jehly. Injekční stříkačka je vybavena pasivní bezpečnostní krytkou. Yesintek 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 ml roztoku v 1 ml injekční stříkačce ze skla třídy I s pevně připojenou jehlou z nerezové oceli a krytem jehly. Injekční stříkačka je vybavena pasivní bezpečnostní krytkou. Přípravek Yesintek je k dispozici v balení obsahujícím 1 injekční lahvičku nebo 1 předplněnou injekční stříkačku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztokem v injekční lahvičce nebo předplněné injekční stříkačce přípravku Yesintek se nesmí třepat. Před subkutánním podáním musí být roztok vizuálně zkontrolován na přítomnost částic nebo změnu zabarvení. Roztok je čirý až slabě opalizující, bezbarvý až světle žlutý a může obsahovat několik malých, průhledných nebo bílých proteinových částic. Tento výskyt není u bílkovinnýh roztoků neobvyklý. Léčivý přípravek nesmí být použit, jestliže je roztok zakalený nebo má změněnou barvu nebo pokud jsou přítomny cizí částice. Před podáním má Yesintek dosáhnout pokojové teploty (přibližně půl hodiny). Podrobný návod k použití je uveden v příbalové informaci. Yesintek neobsahuje konzervační látky, proto nesmí být použit jakýkoli nepoužitý zbylý roztok v injekční lahvičce a injekční stříkačce. Přípravek Yesintek je dodáván jako sterilní roztok v jednorázové injekční lahvičce nebo jednorázové předplněné injekční stříkačce. Injekční stříkačka, jehla a injekční lahvička nesmí být nikdy použity opakovaně. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Při používání jednorázové injekční lahvičky se doporučuje injekční stříkačka o objemu 1 ml s jehlou 27 G dlouhou ½-palce (13 mm). 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13, DUBLIN Irsko, D13R20R 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Yesintek 45 mg injekční roztok EU/1/24/1892/001 Yesintek 45 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/24/1892/002 Yesintek 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/24/1892/003 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. února 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Yesintek 45 mg injekční roztok v předplněném peru Yesintek 90 mg injekční roztok v předplněném peru 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Yesintek 45 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 45 mg ustekinumabu v 0,5 ml. Yesintek 90 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 90 mg ustekinumabu v 1,0 ml. Ustekinumab je zcela lidská IgG1κ monoklonální protilátka proti interleukinu (IL)-12/23 připravená technologií rekombinantní DNA z myší myelomové buněčné linie. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Yesintek 45 mg injekční roztok v předplněném peru Injekční roztok Yesintek 90 mg injekční roztok v předplněném peru Injekční roztok Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý, a je upraven na pH 5,7 až 6,3. Osmolalita roztoku je 274 až 342 mosmol/kg. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Plaková psoriáza Přípravek Yesintek je indikován k léčbě středně těžké až těžké plakové psoriázy u dospělých, u kterých selhaly jiné systémové léčby, včetně podávání cyklosporinu, methotrexátu (MTX) nebo PUVA (psoralen a ultrafialové záření A), nebo kteří tyto léčby nesnášejí nebo jsou u nich kontraindikovány (viz bod 5.1). Psoriatická artritida (PsA) Přípravek Yesintek, samostatně nebo v kombinaci s MTX, je indikován k léčbě aktivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, pokud odpověď na předchozí nebiologické chorobu modifikující antirevmatické přípravky (DMARD) nebyla dostatečná (viz bod 5.1). Crohnova choroba Přípravek Yesintek je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u kterých buď odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor 47

nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) nebyla dostatečná, nebo došlo ke ztrátě odpovědi,, nebo kteří tyto léčby netolerovali nebo jsou u nich tyto terapie kontraindikovány. 4.2.

Dávkování a způsob podání

Přípravek Yesintek je určen k použití lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou stavů, na které je přípravek Yesintek indikován, a který bude léčbu řídit a dohlížet na ni. Dávkování Plaková psoriáza Doporučené dávkování přípravku Yesintek je 45 mg aplikovaných subkutánně jako počáteční dávka, následovaných dávkou 45 mg za 4 týdny a dále pak každých 12 týdnů. U pacientů, u kterých se do 28 týdnů léčby neobjevila žádná odpověď , je nutno zvážit ukončení léčby. Pacienti s tělesnou hmotností > 100 kg U pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg je počáteční dávka 90 mg subkutánně, následovaná dávkou 90 mg o 4 týdny později a dále pak každých 12 týdnů. U těchto pacientů byla dávka 45 mg také účinná, ale s dávkou 90 mg byla u těchto pacientů vyšší účinnost (viz bod 5.1, tabulka 2). Psoriatická artritida (PsA) Doporučené dávkování přípravku Yesintek je 45 mg aplikovaných subkutánně jako počáteční dávka, následovaných dávkou 45 mg za 4 týdny a dále pak každých 12 týdnů. Alternativně může být u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg použita dávka 90 mg. U pacientů, u kterých se do 28 týdnů léčby nedostavila žádná odpověď, je třeba zvážit ukončení léčby. Starší pacienti U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin a jater U této populace pacientů nebyl Yesintek studován, a proto nemůže být dáno žádné doporučení ohledně dávkování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Yesintek u dětí mladších 6 let s psoriázou nebo u dětí mladších 18 let s psoriatickou artritidou nebyla stanovena. Předplněné pero nebylo u pediatrické populace studováno a pro použití u pediatrických pacientů se nedoporučuje. Ohledně dávkování a způsobu podání u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších s psoriázou viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku pro předplněnou injekční stříkačku. Crohnova choroba V léčebném režimu se první dávka přípravku Yesintek podává intravenózně. Ohledně dávkování intravenózního režimu viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku Yesintek 130 mg koncentrát pro infuzní roztok. K prvnímu subkutánnímu podání dávky 90 mg přípravku Yesintek musí dojít v 8. týdnu po intravenózní dávce. Poté se doporučuje podávání každých 12 týdnů. Pacienti, kteří za 8 týdnů po první subkutánní dávce nevykazují dostatečnou terapeutickou odpověď, mohou dostat druhou subkutánní dávku již po 8 týdnech (viz bod 5.1). Pacienti, u kterých dojde ke ztrátě odpovědi na léčbu při dávkování každých 12 týdnů, mohou mít prospěch ze zvýšené frekvence podávání každých 8 týdnů (viz bod 5.1, bod 5.2).

Pacienti mohou následně obdržet dávku každých 8 týdnů nebo každých 12 týdnů podle klinického zhodnocení (viz bod 5.1). U pacientů, u kterých není pozorován žádný terapeutický přínos za 16 týdnů po intravenózní indukční dávce nebo za 16 týdnů po přechodu na udržovací dávku každých 8 týdnů, je třeba zvážit ukončení léčby. Během léčby ustekinumabem lze nadále podávat imunomodulátory a/nebo kortikosteroidy. U pacientů, kteří na léčbu ustekinumabem odpověděli, lze kortikosteroidy v souladu se standardní péčí snížit nebo vysadit. Pokud se při ulcerózní kolitidě léčba přeruší, je obnovení léčby subkutánním podáváním každých 8 týdnů bezpečné a účinné. Starší osoby U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin a jater U této populace pacientů nebyl přípravek Yesintek studován. Nelze dát žádná doporučení ohledně dávkování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost Yesintek při léčbě Crohnovy choroby u dětí s hmotností nižší než 40 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Předplněné pero nebylo u pediatrické populace hodnoceno a k použití u pediatrických pacientů se nedoporučuje. Ohledně dávkování a způsobu podání u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou s tělesnou hmotností nejméně 40 kg viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a předplněné injekční stříkačky. Způsob podání Předplněná pera Yesintek 45 mg a 90 mg jsou určena pouze k subkutánní injekci. Je-li to možné, jako místa vpichu injekce nemají být používány oblasti kůže postižené psoriázou. Po náležitém zacvičení do techniky subkutánní aplikace, a pokud to lékař uzná za vhodné, si mohou přípravek Yesintek aplikovat sami pacienti nebo jejich pečovatelé. U těchto pacientů však lékař musí zajistit náležitou kontrolu. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být poučeni, aby si injikovali předepsané množství přípravku Yesintek podle návodu uvedeného v příbalové informaci. Podrobný návod k použití je uveden v příbalové informaci. Návod pro přípravu a zvláštní opatření pro zacházení s přípravkem je uveden v bodě 6.6. 4.3.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klinicky významná aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz bod 4.4). 4.4.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Infekce Ustekinumab může mít potenciál zvyšovat riziko infekcí a reaktivovat latentní infekce. V klinických studiích a v poregistrační observační studii u pacientů s psoriázou byly u pacientů léčených ustekinumabem pozorovány závažné bakteriální, mykotické a virové infekce (viz bod 4.8).

U pacientů léčených ustekinumabem byly hlášeny oportunní infekce včetně reaktivace tuberkulózy, dalších oportunních bakteriálních infekcí (včetně atypické mykobakteriální infekce, listeriové meningitidy, pneumonie vyvolané legionellou a nokardiózy), oportunních mykotických infekcí, oportunních virových infekcí (včetně encefalitidy vyvolané virem herpes simplex 2) a parazitických infekcí (včetně oční toxoplazmózy). Pokud se uvažuje o podávání přípravku Yesintek pacientům s chronickou infekcí nebo pacientům, kteří mají v anamnéze rekurentní infekce, je nezbytná zvýšená opatrnost (viz bod 4.3) Před zahájením léčby přípravkem Yesintek musejí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Yesintek nesmí být podán pacientům s aktivní tuberkulózou (viz bod 4.3). Léčba latentní tuberkulózy musí být zahájena před aplikací přípravku Yesintek. U pacientů s latentní nebo aktivní tuberkulózou v anamnéze, u kterých nemůže být potvrzena odpovídající léčebná kúra, je před zahájením léčby přípravkem Yesintek nutné také zvážit antituberkulózní léčbu. Pacienti používající přípravek Yesintek musejí být během léčby a po jejím skončení pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky aktivní tuberkulózy. Pacienti musejí být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou známky a příznaky připomínající infekci. Pacient, u kterého se vyvine závažná infekce, musí být pečlivě sledován a přípravek Yesintek nesmí být podáván, dokud není infekce vyléčena. Malignity Imunosupresiva jako ustekinumab mají potenciál zvyšovat riziko malignit. U některých pacientů, kteří dostávali ustekinumab v klinických studiích a v poregistrační observační studii u pacientů s psoriázou, se vyvinuly kožní a nekožní malignity (viz bod 4.8). Riziko malignity může být vyšší u pacientů s psoriázou, kteří byli v průběhu onemocnění léčeni jinými biologickými přípravky. Nebyly provedeny žádné studie, do kterých by byli zařazeni pacienti, kteří měli v anamnéze maligní onemocnění nebo kteří by pokračovali v léčbě, zatímco se u nich během podávání ustekinumabu objevila malignita. Proto, pokud se u těchto pacientů uvažuje o použití ustekinumabu, je nezbytná zvýšená opatrnost. Všichni pacienti, zvláště ti, kteří jsou ve věku nad 60 let, pacienti s prodlouženou imunosupresivní terapií v anamnéze nebo ti, kteří v minulosti podstoupili léčbu PUVA, mají být monitorováni pro výskyt kožního nádoru (viz bod 4.8). Systémové a respirační hypersenzitivní reakce Systémové reakce Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, v některých případech za několik dní po léčbě. Vyskytly se anafylaktické reakce a angioedém. Jestliže se objeví anafylaktická nebo jiná závažná hypersenzitivní reakce, musí být zahájena odpovídající léčba a aplikace přípravku Yesintek okamžitě přerušena (viz bod 4.8). Respirační reakce Během poregistračního používání ustekinumabu byly hlášeny případy alergické alveolitidy, eozinofilní pneumonie a neinfekční organizující se pneumonie. Klinické projevy následující po první až třetí dávce zahrnovaly kašel, dyspnoe a intersticiální infiltráty. Závažné následky zahrnovaly respirační selhání a prodlouženou hospitalizaci. Zlepšení bylo hlášeno po přerušení používání ustekinumabu a v některých případech také po podání kortikosteroidů. Jestliže infekce byla vyloučena a diagnóza byla potvrzena, léčba ustekinumabem se má ukončit a má se zahájit adekvátní léčba (viz bod 4.8). Kardiovaskulární příhody U pacientů s psoriázou vystavených ustekinumabu v poregistrační observační studii byly pozorovány kardiovaskulární příhody včetně infarktu myokardu a cerebrovaskulární příhody. Během léčby přípravkem Yesintek je nutno pravidelně vyhodnocovat rizikové faktory kardiovaskulárního 50

onemocnění. Očkování Doporučuje se, aby živé virové nebo živé bakteriální vakcíny (jako je Bacillus Calmette a Guérin (BCG)) nebyly podávány souběžně s přípravkem Yesintek. U pacientů, kteří nedávno dostali živé virové nebo živé bakteriální vakcíny, nebyly provedeny specifické studie. Nejsou dostupné údaje o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami u pacientů, kterým je podáván ustekinumab. Před očkováním živými virovými nebo živými bakteriálními vakcínami má být léčba přípravkem Yesintek vysazena nejméně 15 týdnů po poslední dávce a nemá být znovu zahájena dříve než za 2 týdny po očkování. Lékaři, kteří očkování indikují, se mají s dalšími podrobnostmi a postupem týkajícími se souběžného užití imunosupresivních látek po očkování seznámit v souhrnu údajů o přípravku pro danou vakcínu. U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu, se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.5 a 4.6). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného novorozence/kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné. Pacienti používající přípravek Yesintek mohou souběžně dostat inaktivované nebo neživé vakcíny. Dlouhodobá léčba přípravkem Yesintek nepotlačuje humorální imunitní odpověď na pneumokokové polysacharidové nebo tetanové vakcíny (viz bod 5.1). Souběžná imunosupresivní léčba Ve studiích psoriázy nebyla hodnocena bezpečnost a účinnost ustekinumabu v kombinaci s jinými imunosupresivy včetně biologické léčby nebo s fototerapií. Ve studiích psoriatické artritidy neprokázalo souběžné užívání MTX vliv na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu. Ve studiích Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy se vliv současného podávání imunosupresiv nebo kortikosteroidů na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu neprokázal. Při zvažování souběžného podávání dalších imunosupresiv a přípravku Yesintek nebo při přechodu z jiných imunosupresivních biologických látek je nezbytná zvýšená opatrnost (viz bod 4.5). Imunoterapie Ustekinumab nebyl hodnocen u pacientů, kteří podstoupili alergenovou imunoterapii. Není známo, zda může Yesintek ovlivnit alergenovou imunoterapii. Závažné onemocnění kůže U pacientů s psoriázou léčených ustekinumabem byla hlášena exfoliativní dermatitida (viz bod 4.8). U pacientů s plakovou psoriázou se může v rámci přirozeného průběhu jejich onemocnění vyvinout erytrodermická psoriáza s příznaky, které mohou být klinicky nerozeznatelné od exfoliativní dermatitidy. V rámci sledování pacienta s psoriázou si lékaři mají pozorně všímat příznaků erytrodermické psoriázy nebo exfoliativní dermatitidy. Objeví-li se tyto příznaky, má být zahájena odpovídající léčba. Léčba přípravkem Yesintek má být přerušena, pokud je podezření na tento účinek léku. Onemocnění související s lupusem U pacientů léčených ustekinumabem byly hlášeny případy stavů souvisejících s lupusem včetně kožního lupusu erythematodu a lupus-like syndromu. Při výskytu lézí, zvláště na místech vystavených slunci, nebo pokud jsou doprovázeny artralgií, má pacient urychleně vyhledat lékaře. Pokud se diagnóza onemocnění souvisejícího s lupusem potvrdí, je třeba ustekinumab vysadit a zahájit příslušnou léčbu. Zvláštní populace Starší pacienti Ve srovnání s mladšími pacienty nebyly v klinických studiích ve schválených indikacích u pacientů ve 51

věku 65 let a starších pozorovány velké rozdíly v účinnosti a bezpečnosti, nicméně počet pacientů ve věku 65 let a starších nebyl dostačující k určení, zda reagují odlišně ve srovnání s mladšími pacienty. Vzhledem k tomu, že u starší populace všeobecně existuje vyšší riziko infekcí, je při léčbě starších osob nutná zvýšená opatrnost. Obsah polysorbátu 80 (E 433) Pro 45 mg předplněné pero Yesintek obsahuje 0,02 mg polysorbátu 80 (E 433) v jednom předplněném peru 45 mg/0,5 ml, což odpovídá 0,02 mg/0,5 ml (0,0003 mg/kg/den). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce, proto musí být pacient/pečovatel poučen, aby informoval svého lékaře, pokud má jakékoli známé alergie. Pro 90 mg předplněné pero Yesintek obsahuje 0,04 mg polysorbátu 80 (E 433) v jednom předplněném peru 90 mg/ml, což odpovídá 0,04 mg/ml (0,0004 mg/kg/den). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce, proto musí být pacient/pečovatel poučen, aby informoval svého lékaře, pokud má jakékoli známé alergie. 4.5.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Živé vakcíny nemají být podávány souběžně s přípravkem Yesintek. U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu, se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.6). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného novorozence/kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné. V populačních farmakokinetických analýzách studií fáze 3 byl u pacientů s psoriázou studován účinek nejčastěji užívaných léčivých přípravků (zahrnující paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylovou kyselinu, metformin, atorvastatin, levothyroxin) na farmakokinetiku ustekinumabu. U těchto souběžně podávaných léčivých přípravků nebyly náznaky interakcí. Základem pro tuto analýzu bylo, že nejméně 100 pacientů (> 5 % studované populace) bylo léčeno těmito souběžně podávanými léčivými přípravky po dobu nejméně 90 % studovaného období. Farmakokinetika ustekinumabu nebyla ovlivněna souběžným podáváním MTX, nesteroidních antirevmatik, 6-merkaptopurinu, azathioprinu a perorálních kortikosteroidů u pacientů s psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou, nebo předchozí expozicí antagonistům TNF-α u pacientů s psoriatickou artritidou nebo Crohnovou chorobou, nebo předchozí expozicí biologickým léčivým přípravkům (např. antagonisté TNF-α a/nebo vedolizumab) u pacientů s ulcerózní kolitidou. Výsledky studie in vitro a studie fáze 1 u subjektů s aktivní Crohnovou chorobou nenaznačují potřebu úpravy dávkování u pacientů, kteří užívají souběžně substráty cytochromu P450 (viz bod 5.2). Ve studiích psoriázy nebyla hodnocena bezpečnost a účinnost ustekinumabu v kombinaci s jinými imunosupresivy, včetně biologické léčby, nebo s fototerapií. Ve studiích psoriatické artritidy neprokázalo souběžné užívání MTX vliv na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu. Ve studiích Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy se neprokázal vliv současného podávání imunosupresiv nebo kortikosteroidů na bezpečnost nebo účinnost přípravku ustekinuamb (viz bod 4.4). 4.6.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku mají během léčby a po dobu alespoň 15 týdnů po ukončení léčby používat efektivní metodu antikoncepce. Těhotenství Prospektivně shromážděná data získaná ze středně velkého počtu těhotenství po expozici ustekinumabu se známými výsledky, zahrnující více než 450 těhotenství exponovaných během 52

prvního trimestru, nenaznačují zvýšené riziko závažných vrozených malformací u novorozenců. Studie na zvířatech neukázaly žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na březost, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Dostupné klinické zkušenosti jsou však omezené. Z důvodů bezpečnosti se doporučuje vyvarovat se podávání přípravku Yesintek v těhotenství. Ustekinumab prostupuje placentou a byl detekován v séru kojenců narozených pacientkám léčeným ustekinumabem v průběhu těhotenství. Klinické dopady tohoto jevu nejsou známy, nicméně riziko infekce u novorozenců/kojenců vystavených in utero ustekinumabu může být po narození zvýšeno. U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu, se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.5). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné. Kojení Omezené údaje z publikované literatury naznačují, že ustekinumab se ve velmi malém množství vylučuje do lidského mateřského mléka. Není známo, zda je ustekinumab po požití absorbován do organismu. Vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků u kojenců způsobených ustekinumabem musí být rozhodnutí, zda během léčby přípravkem Yesintek a po dobu až 15 týdnů po ukončení léčby přestat kojit, nebo vysadit léčbu přípravkem Yesintek, učiněno na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku. Fertilita Účinky ustekinumabu na fertilitu u lidí nebyly hodnoceny (viz bod 5.3). 4.7.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Yesintek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8.

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 5 %) v kontrolovaných obdobích klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy u dospělých s ustekinumabem byly nasofaryngitida a bolest hlavy. Většina z nich byla považována za mírné a nevyžadovala nutnost přerušení léčby v klinické studii. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem, který byl zaznamenán u ustekinumabu, byly závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe (viz bod 4.4). Celkový bezpečnostní profil byl u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou podobný. Nežádoucí účinky v tabulce Údaje o bezpečnosti popsané níže odrážejí expozici ustekinumabu u dospělých ve 14 studiích fáze 2 a fáze 3 u 6 710 pacientů (4 135 s psoriázou a/nebo psoriatickou artritidou, 1 749 s Crohnovou chorobou a 826 pacientů s ulcerózní kolitidou). To zahrnuje expozici ustekinumabu v kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou po dobu nejméně 6 měsíců (4 577 pacientů) nebo nejméně 1 roku (3 648 pacientů). Celkem 2 194 pacientů s psoriázou, Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou bylo exponováno nejméně 4 roky, zatímco 1 148 pacientů s psoriázou nebo Crohnovou chorobou bylo exponováno nejméně 5 let. V tabulce 1 je uveden seznam nežádoucích účinků z klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy u dospělých, stejně jako nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a četností s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 53

1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Seznam nežádoucích účinků Třída orgánového systému Četnost: nežádoucí účinek Infekce a infestace

Časté: infekce horních cest dýchacích, nasofaryngitida, sinusitida Méně časté: flegmóna, zubní infekce, herpes zoster, infekce dolních dýchacích cest, virová infekce horních dýchacích cest, vulvovaginální mykotické infekce

Poruchy imunitního systému Méně časté: hypersenzitivní reakce (včetně vyrážky, kopřivky) Vzácné: závažné hypersenzitivní reakce (včetně anafylaxe, angioedému) Psychiatrické poruchy

Méně časté: deprese

Poruchy nervového systému Časté: závrať, bolest hlavy Méně časté: obrna lícního nervu Respirační, hrudní a Časté: orofaryngeální bolest mediastinální poruchy Méně časté: nasální kongesce Vzácné: alergická alveolitida, eozinofilní pneumonie Velmi vzácné: organizující se pneumonie* Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: průjem, nauzea, zvracení Časté: svědění Méně časté: pustulární psoriáza, olupování kůže, akné Vzácné: exfoliativní dermatitida, hypersenzitivní vaskulitida Velmi vzácné: bulózní pemfigoid, kožní lupus erythematodes

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: bolest zad, bolest svalů, bolest kloubů Velmi vzácné: lupus-like syndrom Časté: únava, zarudnutí v místě injekce, bolest v místě injekce Méně časté: reakce v místě injekce (zahrnující krvácení, hematom, induraci, otok a svědění), astenie * Viz bod 4.4, Systémové a respirační hypersenzitivní reakce. Popis vybraných nežádoucích účinků Infekce V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou byl výskyt infekce nebo závažné infekce mezi pacienty léčenými ustekinumabem a těmi, kteří dostávali placebo, podobné. V placebem kontrolovaném období těchto klinických studií byl ve sledovaném období výskyt infekce 1,36/pacientorok u pacientů s psoriázou a 1,34/pacientorok u pacientů, kteří dostávali placebo. Závažné infekce se ve sledovaném období vyskytly s frekvencí 0,03/ pacientorok u pacientů, kteří dostávali ustekinumab (30 závažných infekcí na 930 pacientoroků ve sledovaném období), a 0,03/pacientorok u pacientů, kteří dostávali placebo (15 závažných infekcí na 434 pacientoroků ve sledovaném období) (viz bod 4.4). V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, představujících 15 227 pacientoroků expozice ustekinumabu u 6 710 pacientů, byl medián sledovaného období 1,2 roku; 1,7 roku ve studiích psoriatických onemocnění; 0,6 roku ve studiích Crohnovy choroby a 2,3 roku ve studiích ulcerózní kolitidy. Výskyt infekcí u pacientů léčených ustekinumabem byl 0,85/pacientorok ve sledovaném období, a výskyt závažných infekcí u pacientů léčených ustekinumabem byl 0,02/pacientorok ve sledovaném období (289 závažných infekcí na 15 227 pacientoroků ve sledovaném období) a hlášené závažné infekce zahrnovaly pneumonii, anální absces, flegmónu, divertikulitidu, gastroenteritidu a virové infekce. V klinických studiích nedošlo u pacientů s latentní tuberkulózou, kteří byli souběžně léčeni izoniazidem, k rozvoji tuberkulózy. 54

Malignity V placebem kontrolovaném období v klinických studiích psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy byla ve sledovaném období incidence malignit, vyjma nemelanomových kožních nádorů, 0,11 na 100 pacientoroků ve skupině léčené ustekinumabem (1 pacient na 929 pacientoroků ve sledovaném období). U pacientů, kterým bylo podáváno placebo, to bylo 0,23 (1 pacient na 434 pacientoroků ve sledovaném období). Incidence nemelanomových kožních nádorů byla 0,43 na 100 pacientoroků ve sledovaném období ve skupině léčené ustekinumabem (4 pacienti na 929 pacientoroků ve sledovaném období) oproti 0,46 u placebem léčených pacientů (2 pacienti na 433 pacientoroků ve sledovaném období). V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, reprezentujících 15 205 pacientoroků expozice ustekinumabu u 6 710 pacientů, byl medián sledovaného období 1,2 roku; 1,7 roku ve studiích s psoriatickým onemocněním; 0,6 roku ve studiích Crohnovy choroby a 2,3 roku ve studiích ulcerózní kolitidy. Malignity, vyjma nemelanomových kožních nádorů, byly hlášeny u 76 pacientů na 15 205 pacientoroků ve sledovaném období (incidence 0,50 na 100 pacientoroků ve sledovaném období ve skupině pacientů léčené ustekinumabem). Incidence malignit hlášená u pacientů léčených ustekinumabem byla srovnatelná s incidencí očekávanou u obecné populace (standardizovaná míra incidence = 0,94 [95% interval spolehlivosti: 0,73; 1,18], upravený dle věku, pohlaví a rasy). Nejčastěji pozorované malignity, vyjma nemelanomových kožních nádorů, byly karcinom prostaty, melanom, kolorektální karcinom a karcinom prsu. Incidence nemelanomových kožních malignit byla 0,46 na 100 pacientoroků ve sledovaném období u pacientů léčených ustekinumabem (69 pacientů na 15 165 pacientoroků ve sledovaném období). Poměr pacientů s basaliomem v porovnání se spinocelulárním karcinomem kůže (3:1) je srovnatelný s poměrem očekávaným u obecné populace (viz bod 4.4). Hypersenzitivní reakce Během kontrolovaných období v klinických studiích psoriázy a psoriatické artritidy s ustekinumabem byly vyrážka a kopřivka pozorovány u < 1 % pacientů (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9.

Předávkování

Jednorázové dávky až do 6 mg/kg podávané intravenózně v klinických studiích nebyly omezeny toxicitou. V případě předávkování se doporučuje u pacienta sledovat jakékoli známky nebo příznaky nežádoucích účinků a okamžitě zahájit odpovídající symptomatickou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC05. Yesintek je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. Mechanismus účinku Ustekinumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG1κ, která se specificky váže na sdílenou proteinovou podjednotku p40 lidských cytokinů interleukinu IL-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje biologickou aktivitu lidského IL-12 a IL-23 tím, že zabraňuje vazbě p40 na protein receptoru IL55

12Rb1, exprimovaného na povrchu imunitních buněk. Ustekinumab se nemůže vázat na IL-12 nebo IL-23, které jsou již navázány na buněčné povrchové receptory IL-12Rb1. Není tedy pravděpodobné, že by ustekinumab přispíval ke komplementem nebo protilátkami zprostředkované cytotoxicitě buněk s receptory IL-12 a/nebo IL-23. IL-12 a IL-23 jsou heterodimerní cytokiny vylučované aktivovanými buňkami prezentujícími antigen, jako jsou makrofágy a dendritické buňky, a oba cytokiny se účastní imunitních funkcí; IL-12 stimuluje NK buňky a řídí diferenciaci CD4+ T buněk směrem k fenotypu T helper 1 (Th1), IL-23 indukuje dráhu T helperu 17 (Th17). Abnormální regulace IL-12 a IL-23 je však spojena s imunitně zprostředkovanými onemocněními, jako je psoriáza, psoriatická artritida a Crohnova choroba. Vazbou sdílené podjednotky p40 cytokinů IL-12 a IL-23 může ustekinumab uplatnit své klinické účinky u psoriázy, psoriatické artritidy a Crohnovy choroby přes přerušení drah cytokinů Th1 a Th17, které jsou hlavní pro patologii těchto onemocnění. U pacientů s Crohnovou chorobou vedla léčba ustekinumabem ke snížení zánětlivých markerů včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu během indukční fáze, a tato snížení se zachovala i během udržovací fáze. CRP byl hodnocen v průběhu prodloužení studie a obecně se snížení pozorovaná během udržovací fáze udržela do 252. týdne. Imunizace Během dlouhodobého prodloužení studie psoriázy 2 (PHOENIX 2) měli dospělí pacienti, kteří byli léčeni minimálně 3,5 roku ustekinumabem, podobné odpovědi protilátek na pneumokokové polysacharidové a tetanové vakcíny jako kontrolní skupina pacientů s nesystémovou léčbou psoriázy. Podíly dospělých pacientů, u kterých se rozvinuly ochranné hladiny pneumokokových a tetanových protilátek, a protilátkové titry byly podobné u pacientů léčených ustekinumabem i u kontrolních pacientů. Klinická účinnost Plaková psoriáza (dospělí) Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 1 996 pacientů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou, kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou léčbu. Dále byl v randomizované, pro hodnotitele zaslepené, aktivně kontrolované studii porovnáván ustekinumab a etanercept u pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou, kteří měli neadekvátní odpověď na léčbu cyklosporinem, MTX nebo PUVA, nebo tyto léčby netolerovali, nebo u nich byly kontraindikované. Ve studii psoriázy 1 (PHOENIX 1) bylo hodnoceno 766 pacientů. Celkem 53 % těchto pacientů buď neodpovídalo na jinou systémovou léčbu, nebo ji nesnášelo, nebo u nich byla kontraindikována. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabem dostali dávky 45 mg nebo 90 mg v týdnu 0 a 4, a dále dostávali stejnou dávku každých 12 týdnů. Pacienti randomizovaní do placebové skupiny dostali placebo v týdnu 0 a 4, a poté ve zkříženém uspořádání dostali v týdnu 12 a 16 ustekinumab (buď 45 mg nebo 90 mg), který pak dostávali každých 12 týdnů. Pacienti původně randomizovaní do skupiny s ustekinumabem, kteří dosáhli odpovědi na léčbu PASI 75 (PASI = Psoriasis Area and Severity Index, tj. zlepšení nejméně o 75 % ve srovnání s výchozím stavem) v týdnech 28 i 40, byli znovu randomizováni tak, že dostávali každých 12 týdnů ustekinumab nebo placebo (tj. léčba byla vysazena). U pacientů, kteří byli při opětovné randomizaci v týdnu 40 zařazeni do placebové skupiny, bylo podávání ustekinumabu v původním dávkovacím režimu znovu zahájeno poté, když u nich došlo k nejméně k 50% ztrátě jejich zlepšení skóre PASI docíleného ve 40. týdnu. Po první aplikaci studijní medikace byli všichni pacienti sledováni po dobu až 76 týdnů. Ve studii psoriázy 2 (PHOENIX 2) bylo hodnoceno 1 230 pacientů. Celkem 61 % těchto pacientů buď neodpovídalo na jinou systémovou léčbu, nebo ji nesnášelo, nebo u nich byla kontraindikována. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabem dostali dávky 45 mg nebo 90 mg v týdnu 0 a 4, a dále dostali další dávku v týdnu 16. Pacienti randomizovaní do placebové skupiny dostali placebo v týdnu 0 a 4, a poté ve zkříženém uspořádání dostali v týdnu 12 a 16 ustekinumab (buď 45 mg nebo 90 56

mg). Po prvním podání studované léčby byli všichni pacienti sledováni po dobu až 52 týdnů. Ve studii psoriázy 3 (ACCEPT) bylo hodnoceno 903 pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou, u kterých byla neadekvátní odpověď na jinou systémovou léčbu, nebo tuto léčbu nesnášeli, nebo u nich byla kontraindikována. V této studii byla porovnávána účinnost ustekinumabu vůči etanerceptu a hodnocena bezpečnost ustekinumabu a etanerceptu. Během 12týdenní aktivně kontrolované části této studie byli pacienti randomizováni do skupiny s etanerceptem (50 mg dvakrát týdně), s ustekinumabem 45 mg v týdnu 0 a 4, nebo s ustekinumabem 90 mg v týdnu 0 a 4. Ve studii psoriázy 1 a 2 byly výchozí charakteristiky onemocnění obecně konzistentní napříč všemi léčebnými skupinami, s mediánem výchozího skóre PASI 17 až 18 a mediánem výchozí Body Surface Area (BSA) ≥ 20, a mediánem DLQI (Dermatology Life Quality Index) mezi 10 až 12. Přibližně jedna třetina subjektů (studie psoriázy 1) a jedna čtvrtina subjektů (studie psoriázy 2) měla psoriatickou artritidu (PsA). Přibližně stejná závažnost obtíží byla také pozorována ve studii psoriázy 3. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byl podíl pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli odpovědi PASI 75 ve srovnání s výchozím stavem (viz tabulka 2 a 3). Tabulka 2: Souhrn klinické odpovědi v studii psoriázy 1 (PHOENIX 1) a studii psoriázy 2 (PHOENIX 2) Týden 12 Týden 28 2 dávky (týden 0 a týden 4) 3 dávky (týden 0, týden 4 a týden 16) PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg Studii psoriázy 1 Počet randomizovaných 255 255 256 250 243 pacientů Odpověď PASI 50, n (%) 26 (10 %) 213 (84 %)a 220 (86 %)a 228 (91 %) 234 (96 %) Odpověď PASI 75, n (%) 8 (3 %) 171 (67 %)a 170 (66 %)a 178 (71 %) 191 (79 %) Odpověď PASI 90, n (%) 5 (2 %) 106 (42 %)a 94 (37 %)a 123 (49 %) 135 (56 %) b PGA vyhojení nebo minimální 10 (4 %) 151 (59 %)a 156 (61 %)a 146 (58 %) 160 (66 %) léze, n (%) Počet pacientů s tělesnou 166 168 164 164 153 hmotností ≤ 100 kg Odpověď PASI 75, n (%) 6 (4 %) 124 (74 %) 107 (65 %) 130 (79 %) 124 (81 %) Počet pacientů s tělesnou 89 87 92 86 90 hmotností > 100 kg Odpověď PASI 75, n (%) 2 (2 %) 47 (54 %) 63 (68 %) 48 (56 %) 67 (74 %) Studii psoriázy 2 Počet randomizovaných 410 409 411 397 400 pacientů Odpověď PASI 50, n (%) 41 (10 %) 342 (84 %)a 367 (89 %)a 369 (93 %) 380 (95 %) Odpověď PASI 75, n (%) 15 (4 %) 273 (67 %)a 311 (76 %)a 276 (70 %) 314 (79 %) Odpověď PASI 90, n (%) 3 (1 %) 173 (42 %)a 209 (51 %)a 178 (45 %) 217 (54 %) b PGA vyhojení nebo minimální 18 (4 %) 277 (68 %)a 300 (73 %)a 241 (61 %) 279 (70 %) léze, n (%) Počet pacientů s tělesnou 290 297 289 287 280 hmotností ≤ 100 kg Odpověď PASI 75, n (%) 12 (4 %) 218 (73 %) 225 (78 %) 217 (76 %) 226 (81 %) Počet pacientů s tělesnou 120 112 121 110 119 hmotností > 100 kg Odpověď PASI 75, n (%) 3 (3 %) 55 (49 %) 86 (71 %) 59 (54 %) 88 (74 %) a p < 0,001 pro ustekinumab 45 mg nebo 90 mg ve srovnání s placebem (PBO). b PGA = Celkové hodnocení lékařem (Physician Global Assessment)

Tabulka 3: Souhrn klinické odpovědi v Psoriatickém hodnocení 3 (ACCEPT) v týdnu 12 Studii psoriázy 3 Etanercept 24 dávek Ustekinumab (50 mg dvakrát 2 dávky (týden 0 a týden 4) týdně) 45 mg 90 mg Počet randomizovaných pacientů 347 209 Odpověď PASI 50, n (%) 286 (82 %) 181 (87 %) Odpověď PASI 75, n (%) 197 (57 %) 141 (67 %)b Odpověď PASI 90, n (%) 80 (23 %) 76 (36 %)a PGA vyhojení nebo minimální léze, 170 (49 %) 136 (65 %)a n (%) Počet pacientů s tělesnou hmotností 251 151 ≤ 100 kg Odpověď PASI 75, n (%) 154 (61 %) 109 (72 %) Počet pacientů s tělesnou hmotností 96 58 > 100 kg Odpověď PASI 75, n (%) 43 (45 %) 32 (55 %) a p < 0,001 pro ustekinumab 45 mg nebo 90 mg ve srovnání s etanerceptem. b p = 0,012 pro ustekinumab 45 mg ve srovnání s etanerceptem.

347 320 (92 %)a 256 (74 %)a 155 (45 %)a 245 (71 %)a 244 189 (77 %) 103 67 (65 %)

Ve studii psoriázy 1 bylo přetrvání PASI 75 signifikantně lepší při kontinuální léčbě ve srovnání s vysazením léčby (p < 0,001). Podobné výsledky byly pozorovány s každou dávkou ustekinumabu. V 1. roce (týdnu 52) bylo PASI 75 u 89 % pacientů opětně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou a u 63 % pacientů opětně randomizovaných do skupiny s placebem (vysazení léčby) (p < 0,001). V 18 měsících (týdnu 76) bylo PASI 75 u 84 % pacientů opětně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou a u 19 % pacientů opětně randomizovaných do skupiny s placebem (vysazení léčby). Ve 3. roce (týdnu 148) bylo PASI 75 u 82 % pacientů opětně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou. V 5. roce (týdnu 244) bylo PASI 75 u 80 % pacientů opětně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou. U pacientů opětně randomizovaných do skupiny s placebem, u kterých byla po ≥ 50% ztrátě zlepšení PASI znovu zahájena jejich původní léčba ustekinumabem, bylo během 12 týdnů po opětovném zahájení léčby znovu dosaženo zlepšení na PASI 75 u 85 % pacientů. Ve studii psoriázy 1 bylo v týdnu 2 a v týdnu 12 v každé skupině léčené ustekinumabem prokázáno, ve srovnání s placebem, významné zlepšení DLQI od výchozího stavu. Zlepšení se udrželo do týdne 28. Podobné významné zlepšení bylo pozorováno v studii psoriázy 2 v týdnech 2 a 12 a udrželo se do týdne 24. Ve studii psoriázy 1 bylo oproti placebu v každé skupině léčené ustekinumabem významné zlepšení psoriázy nehtů (Nail Psoriasis Severity Index), souhrnných skóre fyzické a mentální složky SF-36 a ve svědění dle Visual Analogue Scale (VAS). Ve studii psoriázy 2 bylo také v každé skupině léčené ustekinumabem, ve srovnání s placebem, významné zlepšení Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) a Work Limitations Questionnaire (WLQ). Psoriatická artritida (PsA) (dospělí) Bylo prokázáno, že ustekinumab zlepšuje známky a příznaky, fyzické funkce a se zdravím související kvalitu života a redukuje rychlost progrese periferního poškození kloubů u dospělých pacientů s aktivní PsA. Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 927 pacientů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s aktivní PsA (≥ 5 oteklých kloubů a ≥ 5 citlivých kloubů), navzdory nesteroidní protizánětlivé léčbě (NSAID) nebo chorobu modifikující antirevmatické léčbě (DMARD). U pacientů v těchto studiích byla zjištěna diagnóza PsA po dobu nejméně 6 měsíců. Byli zařazeni pacienti s každým subtypem PsA, včetně polyartikulární artritidy bez průkazu revmatoidních uzlíků (39 %), spondylitidy s periferní artritidou (28 %), asymetrické periferní artritidy (21 %), distální interfalangeální účastí (12 %) a mutilující artritidy (0,5 %). Přes 70 % a 40 % pacientů v obou studiích mělo na počátku entezitidu, resp. daktylitidu. Pacienti randomizovaní do 58

skupiny s ustekinumabem dostali podkožně dávku 45 mg, 90 mg, nebo placebo v týdnu 0 a 4, a dále dostávali stejnou dávku každých 12 týdnů (q12w). Přibližně 50 % pacientů pokračovalo v užívání stabilních dávek MTX (≤ 25 mg/týden). Ve studii PsA 1 (PSUMMIT I) a studii PsA 2 (PSUMMIT II) bylo 80 % resp. 86 % pacientů dříve léčených DMARD. Ve studii 1 nebyla povolena předchozí léčba antagonisty TNF-α. Ve studii 2 byla většina pacientů (58 %, n = 180) již dříve léčena jedním nebo více antagonisty TNF-α, přičemž u více než 70 % z nich byla v jakémkoli čase trvání studie léčba antagonisty TNF-α pozastavena na základě nedostatečné účinnosti nebo nesnášenlivosti. Známky a příznaky Léčba ustekinumabem vedla k významnému zlepšení parametrů aktivity onemocnění ve srovnání s placebem ve 24. týdnu. Primárním cílovým parametrem bylo procento pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli odpověď odpovídající American College of Rheumatology (ACR) 20. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4 níže. Tabulka 4: Počet pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi ve Studii psoriatické artritidy 1 (PSUMMIT I) a Studii psoriatické artritidy 2 (PSUMMIT II) ve 24. týdnu Studie psoriatické artritidy 1 Studie psoriatické artritidy 2 PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg Počet randomizovaných 206 205 204 104 103 105 pacientů Odpověď ACR 20, 47 (23 %) 87 (42 %)a 101 (50 %)a 21 (20 %) 45 (44 %)a 46 (44 %)a n (%) Odpověď ACR 50, 18 (9 %) 51 (25 %)a 57 (28 %)a 7 (7 %) 18 (17 %)b 24 (23 %)a n (%) Odpověď ACR 70, 5 (2 %) 25 (12 %)a 29 (14 %)a 3 (3 %) 7 (7 %)c 9 (9 %)c n (%) Počet pacientů s ≥ 3 146 145 149 80 80 81 % BSAd Odpověď PASI 75, 16 (11 %) 83 (57 %)a 93 (62 %)a 4 (5 %) 41 (51 %)a 45 (56 %)a n (%) Odpověď PASI 90, n (%) 4 (3 %) 60 (41 %)a 65 (44 %)a 3 (4 %) 24 (30 %)a 36 (44 %)a Kombinovaná odpověď PASI 75 a 8 (5 %) 40 (28 %)a 62 (42 %)a 2 (3 %) 24 (30 %)a 31 (38 %)a ACR 20, n (%) Počet pacientů ≤ 154 100 kg Odpověď ACR 20, 39 (25 %) n (%) Počet pacientů s ≥ 3 105 % BSAd Odpověď PASI 75 n 14 (13 %) (%) Počet pacientů > 52 100 kg Odpověď ACR 20, 8 (15 %) n (%) Počet pacientů s ≥ 3 41 d % BSA Odpověď PASI 75, 2 (5 %) n (%) a p < 0,001 b p < 0,05

67 (44 %)

78 (51 %)

17 (23 %)

32 (43 %)

34 (47 %)

64 (61 %)

73 (66 %)

4 (7 %)

31 (53 %)

32 (56 %)

20 (38 %)

23 (46 %)

4 (13 %)

13 (45 %)

12 (39 %)

19 (48 %)

20 (53 %)

10 (45 %)

13 (54 %)

c d

p = NS Počet pacientů s plochou kůže postižené psoriázou ≥ 3 % BSA ve výchozím stavu

Odpovědi ACR 20, 50 a 70 se nadále zlepšovaly nebo byly zachovány až do 52. týdne (studie PsA 1 a 2) a 100. týdne (studie PSA 1). Ve studii PsA 1 bylo dosaženo odpovědi ACR 20 ve 100. týdnu u 57 % (45 mg) resp. 64 % (90 mg) pacientů. Ve studii PsA 2 bylo dosaženo odpovědi ACR 20 v 52. týdnu u 47 % (45 mg) resp. 48 % (90 mg) pacientů. Procento pacientů, kteří dosáhli ve 24. týdnu modifikované odpovědi podle kritérií odpovědi PsA (PsARC; PsA response criteria), bylo u skupin s ustekinumabem také významně vyšší v porovnání s placebem. Odpovědi PsARC byly udrženy až do 52. a 100. týdne. Ve skupině pacientů s dominující symptomatologií spondylitida s periferní artritidou a léčených ustekinumabem, došlo ve 24. týdnu ke zlepšení skóre Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) o 50 % a 70 % v porovnání s placebem. Odpovědi pozorované u skupin léčených ustekinumabem byly podobné u pacientů užívajících současně MTX a pacientů, kteří neužívali současně MTX, a byly udrženy až do 52. a 100. týdne. U pacientů dříve léčených antagonisty TNF-α, kteří dostávali ustekinumab, bylo dosaženo větší odpovědi ve 24. týdnu, než u pacientů užívajících placebo (odpověď ACR 20 v týdnu 24 u dávky 45 mg a 90 mg byla 37 % resp. 34 %, ve srovnání s placebem 15 %, p < 0,05) a odpovědi byly udrženy až do 52. týdne. U pacientů s entezitidou a daktylitidou ve výchozím stavu ve studii PsA1 pozorováno významné zlepšení skóre entezitidy a daktylitidy ve 24. týdnu ve skupině s ustekinumabem v porovnání s placebem. Ve studii PsA 2 bylo významné zlepšení skóre entezitidy a skóre numerického zlepšení (statisticky nevýznamného) daktylitidy pozorované ve 24. týdnu ve skupině s ustekinumabem 90 mg ve srovnání s placebem. Zlepšení skóre entezitidy a daktylitidy bylo udrženo až do 52. a 100. týdne. RTG odpověď Strukturální poškození jak rukou, tak nohou bylo vyjádřeno jako změna celkového skóre podle Van der Heijde - Sharp (vdH - S skóre) upraveného pro PsA přidáním distálních interfalangeálních kloubů rukou, ve srovnání s výchozím stavem. Byla provedena pre-specifikovaná integrovaná analýza kombinující data od 927 pacientů v obou studiích PsA 1 a 2. Ustekinumab prokázal statisticky významné snížení rychlosti progrese strukturálního poškození v porovnání s placebem, měřeno pomocí změny od výchozího stavu do 24. týdne v celkovém modifikovaném skóre vdH – S (průměr ± SD skóre byl 0,97 ± 3,85 ve skupině s placebem ve srovnání s 0,40 ± 2,11 a 0,39 ± 2,40 ve skupině s ustekinumabem 45 mg (p < 0,05) resp. 90 mg (p < 0,001)). Tento efekt byl tažen studií PsA 1. Účinek byl považován za prokázaný bez ohledu na současné užívání MTX a byl udržován až do 52. týdne (integrovaná analýza) a 100. týdne (studie PsA 1). Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím U pacientů léčených ustekinumabem bylo ve 24. týdnu prokázáno signifikantní zlepšení fyzických funkcí při hodnocení pomocí dotazníku index funkční disability-DI (HAQ-DI; Disability Index of the Health Assessment Questionnaire). Podíl pacientů, kteří dosáhli klinicky významného zlepšení ≥ 0,3 v HAQ-DI skóre od výchozí hodnoty bylo také významně vyšší ve skupině s ustekinumabem ve srovnání s placebem. Zlepšení skóre HAQ-DI od výchozí hodnoty bylo udrženo až do 52. týdne a 100. týdne. Došlo k výraznému zlepšení skóre DLQI ve skupinách s ustekinumabem v porovnání s placebem ve 24. týdnu, které bylo udrženo až do 52. a 100. týdne. Ve studii PsA 2 došlo k výraznému zlepšení skóre funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění – únava (FACIT-F; Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) ve skupinách s ustekinumabem ve srovnání s placebem ve 24. týdnu. Podíl pacientů, kteří dosáhli klinicky významného zlepšení únavy (4 body FACIT-F) byl také významně vyšší ve skupinách s ustekinumabem v porovnání s placebem. Zlepšení skóre FACIT bylo udrženo až do 52. týdne. Pediatrická populace 60

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s juvenilní idiopatickou artritidou. U pediatrické populace s psoriázou nebylo předplněné pero studováno a nedoporučuje se pro používání u pediatrických pacientů. Crohnova choroba Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studiích u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (skóre Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] ≥ 220 a ≤ 450). Klinický vývojový program sestával ze dvou 8týdenních intravenózních indukčních studií (UNITI-1 a UNITI2), následovaných 44týdenní subkutánní, randomizovanou udržovací studií s vysazením léku (IMUNITI), představující 52 týdnů léčby. Indukční studie zahrnuly 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640) pacientů. Primárním cílovým parametrem u obou indukčních studií byl podíl subjektů v klinické odpovědi (definována jako snížení skóre CDAI o ≥ 100 bodů) v 6. týdnu. Údaje o účinnosti byly v obou studiích shromažďovány a analyzovány po dobu 8 týdnů. Byly povoleny současné dávky perorálních kortikosteroidů, imunomodulátorů, aminosalicylátů a antibiotik, přičemž 75 % pacientů nadále dostávalo nejméně jeden z těchto léků. V obou studiích byli pacienti randomizováni do skupin léčených v nultém týdnu jednorázovým intravenózním podáním buď doporučené odstupňované dávky přibližně 6 mg/kg (viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku Yesintek 130 mg koncentrát pro infuzní roztok), fixní dávky 130 mg ustekinumabu nebo placeba. U pacientů ve studii UNITI-1 selhala předchozí léčba antagonistům TNF-α nebo ji nesnášeli. U přibližně 48 % pacientů selhala 1 předchozí antagonistům TNF-α léčba a u 52 % selhaly 2 nebo 3 předchozí antagonistům TNF-α terapie. V této studii vykázalo 29,1 % pacientů nedostatečnou počáteční odpověď (primární non-respondéři), 69,4 % pacientů odpovědělo, ale odpověď vymizela (sekundární non-respondéři) a 36,4 % pacientů antagonistům TNF-α terapie netolerovalo. U pacientů ve studii UNITI-2 selhala nejméně jedna konvenční léčba, včetně kortikosteroidů nebo imunomodulátorů, přičemž tito pacienti nebyli dosud léčeni antagonistům TNF-α (68,6 %) nebo antagonistům TNF-α terapii dostali, ale ta u nich neselhala (31,4 %). V obou studiích UNITI-1 a UNITI-2 byl v porovnání s placebem ve skupině léčené ustekinumabem významně větší podíl pacientů v klinické odpovědi a remisi (tabulka 5). Klinická odpověď a remise byly u pacientů léčených ustekinumabem významné již ve 3. týdnu a do 8. týdne se dále zlepšovaly. V těchto indukčních studiích byla v porovnání se skupinou léčenou dávkou 130 mg účinnost odstupňovaných dávek vyšší a lépe udržitelná, a proto je odstupňované dávkování doporučenou intravenózní indukční dávkou. Tabulka 5: Indukce klinické odpovědi a remise ve studiích UNITI-1 a UNITI-2 UNITI-1* UNITI-2** Placebo Doporučená dávka Placebo Doporučená dávka n= 247 ustekinumabu n = 209 ustekinumabu n=249 n=209 Klinická remise, 8. týden 18 (7,3 %) 52 (20,9 %)a 41 (19,6 %) 84 (40,2 %)a Klinická odpověď (100 53 (21,5 %) 84 (33,7 %)b 60 (28,7 %) 116 (55,5 %)a bodů), 6. týden Klinická odpověď (100 50 (20,2 %) 94 (37,8 %)a 67 (32,1 %) 121 (57,9 %)a bodů), 8. týden 70bodová odpověď, 3. 67 (27,1 %) 101 (40,6 %)b 66 (31,6 %) 106 (50,7 %)a týden 70bodová odpověď, 6. 75 (30,4 %) 109 (43,8 %)b 81 (38,8 %) 135 (64,6 %)a týden Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 100 bodů nebo setrvání v klinické remisi. 70bodová odpověď je definována 61

jako pokles skóre CDAI o nejméně 70 bodů * Selhání antagonistů TNF-α ** Selhání konvenční terapie a p < 0,001 b p < 0,01 Udržovací studie (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientů, kteří ve studiích UNITI-1 a UNITI-2 v 8. týdnu po indukci ustekinumabem dosáhli 100bodové klinické odpovědi. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené subkutánním udržovacím režimem buď dávkou 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů, nebo dávkou 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů, nebo placebem po dobu 44 týdnů (ohledně doporučeného udržovacího dávkování viz bod 4.2). V porovnání se skupinou léčenou placebem si ve 44. týdnu klinickou remisi a odpověď udržel významně vyšší podíl pacientů ve skupinách léčených ustekinumabem (viz tabulka 6). Tabulka 6: Udržení klinické odpovědi a remise ve studii IM-UNITI (44. týden; 52 týdnů po zahájení indukční dávkou) Placebo* 90 mg 90 mg ustekinumabu ustekinumabu každých 8 týdnů každých 12 týdnů n = 131† n = 128† n = 129† Klinická remise Klinická odpověď Klinická remise bez kortikosteroidů Klinická remise u pacientů: v remisi na začátku udržovací léčby

36 % 44 % 30 %

53 %a 59 %b 47 %a

49 %b 58 %b 43 %c

46 % (36/79)

67 % (52/78)a

56 % (44/78)

kteří vstoupili ze studie CRD3002‡ 44 % (31/70) 63 % (45/72)c 57 % (41/72) kteří dosud nebyli léčeni antagonistou49 % (25/51) 65 % (34/52)c 57 % (30/53) TNF-α kteří vstoupili ze studie CRD3001§ 26 % (16/61) 41 % (23/56) 39 % (22/57) Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 100 bodů nebo setrvání v klinické remisi * Placebová skupina byla složena z pacientů, kteří odpověděli na léčbu ustekinumabem a na začátku udržovací léčby byli randomizováni do skupiny léčené placebem. † Pacienti, kteří na začátku udržovací léčby setrvávali ve 100bodové klinické odpovědi na ustekinumab ‡ Pacienti, u kterých selhala konvenční léčba, nikoli však léčba antagonistům TNF-α § Pacienti, kteří byli vůči antagonistům TNF-α refrakterní/intolerantní a p < 0,01 b p < 0,05 c nominálně významný (p < 0,05) Ve studii IM-UNITI si 29 ze 129 pacientů při léčbě každých 12 týdnů neudrželo odpověď na ustekinumab a bylo jim povoleno upravit dávkování ustekinumabu na podávání každých 8 týdnů. Ztráta léčebné odpovědi byla definována jako skóre indexu aktivity Crohnovy choroby (CDAI) ≥ 220 bodů a zvýšení tohoto skóre o ≥ 100 bodů ve srovnání s hodnotami ve výchozím stavu. U těchto pacientů bylo za 16 týdnů po úpravě dávkování dosaženo klinické remise u 41,4 % pacientů. Pacienti, kteří v 8. týdnu indukčních studií UNITI-1 a UNITI-2 na indukci ustekinumabem klinicky neodpověděli (476 pacientů), byli zařazeni do nerandomizované části udržovací studie (IM-UNITI) a dostávali v tu dobu dávku 90 mg ustekinumabu subkutánní injekcí. O osm týdnů později dosáhlo 50,5 % pacientů klinické odpovědi a nadále dostávalo každých 8 týdnů udržovací dávku; z těchto pacientů, 62

kteří pokračovali na udržovací dávce, si ve 44. týdnu většina odpověď udržela (68,1 %) a dosáhla remise (50,2 %), a to v podílech, které byly podobné podílům u pacientů, kteří na indukci ustekinumabem na začátku odpověděli. Ze 131 pacientů, kteří na indukci ustekinumabem odpověděli a kteří na začátku udržovací studie byli randomizováni do skupiny léčené placebem, u 51 pacientů následně došlo ke ztrátě odpovědi a dostávalo každých 8 týdnů dávku 90 mg ustekinumabu subkutánně. Většina pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi a kteří znovu začali používat ustekinumab, tak učinila do 24 týdnů po indukční infuzi. Z těchto 51 pacientů dosáhlo 70,6 % pacientů klinické odpovědi a 39,2 % pacientů dosáhlo klinické remise za 16 týdnů po obdržení první subkutánní dávky ustekinumabu. Pacienti, kteří ve studii IM-UNITI dokončili 44. týden, byli způsobilí pokračovat v léčbě v prodloužení studie. Mezi 567 pacienty, kteří vstoupili do prodloužení studie a byli v něm léčeni ustekinumabem, byly klinická remise a odpověď obecně udržovány do 252. týdne jak u pacientů, u kterých selhaly léčby antagonisty TNF, tak u pacientů, u kterých selhaly konvenční terapie. U pacientů s Crohnovou chorobou nebyla v tomto prodloužení studie s léčbou trvající až 5 let identifikována žádná nová bezpečnostní rizika. Endoskopie U 252 pacientů s vhodnou výchozí endoskopickou aktivitou nemoci byl v podstudii hodnocen endoskopický vzhled sliznice. Primárním cílovým parametrem byla změna výchozího skóre Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD), což je složené skóre sledující 5 ileo-kolonických segmentů na přítomnost/velikost vředů, podíl slizničního povrchu potaženého vředy, podíl slizničního povrchu postiženého jakoukoli jinou lézí, a přítomnost/typ zúžení/striktur. V 8. týdnu, po jednorázové intravenózní indukční dávce, byla změna skóre SES-CD větší ve skupině léčené ustekinumabem (n = 155, průměr změny = -2,8), než ve skupině léčené placebem (n = 97, průměr změny = -0,7, p = 0,012). Odpověď pacientů s fistulami V podskupině pacientů s odtékajícími fistulami při vstupu do studie (8,8 %; n = 26), dosáhlo za 44 týdnů 12/15 (80 %) ustekinumabem léčených pacientů odpovědi fistuly (definováno jako ≥ 50% snížení počtu odtékajících fistul oproti výchozím hodnotám z indukční studie) v porovnání s 5/11 (45,5 %) pacienty exponovanými placebu. Kvalita života související se zdravím Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí dotazníků Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) a SF-36. V 8. týdnu vykázali v porovnání s placebem pacienti léčení ustekinumabem statisticky významně vyšší a klinicky smysluplná zlepšení celkového skóre IBDQ a mentální složky souhrnného skóre SF-36 (Mental Component Summary Score) v obou studiích UNITI-1 a UNITI-2, a fyzické složky souhrnného skóre SF-36 (Physical Component Summary Score) ve studii UNITI-2. Tato zlepšení se ve studii IM-UNITI do 44. týdne v porovnání s placebem obecně udržela lépe u pacientů léčených ustekinumabem. Zlepšení kvality života související se zdravím bylo obecně udržováno po dobu prodloužení studie do 252. týdne. Imunogenita Protilátky proti ustekinumabu se mohou tvořit během léčby ustekinumabem a většina z nich je neutralizujících. Tvorba protilátek proti ustekinumabu souvisí se zvýšenou clearance a sníženou účinností ustekinumabu, s výjimkou pacientů s Crohnovou chorobou, kde nebyla pozorována snížená účinnost. Není žádná zjevná korelace mezi přítomností protilátek proti ustekinumabu a vznikem reakcí v místě vpichu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s Crohnovou chorobou. U 63

pediatrické populace nebylo předplněné pero studováno a nedoporučuje se pro používání u pediatrických pacientů. 5.2.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Medián doby dosažení maximální koncentrace v séru (tmax) byl 8,5 dne po jednorázové subkutánní dávce 90 mg aplikované zdravým jedincům. Mediány hodnot tmax ustekinumabu po subkutánním podání jednorázové dávky 45 mg nebo 90 mg pacientům s psoriázou byly srovnatelné s hodnotami nalezenými u zdravých jedinců. Absolutní biologická dostupnost ustekinumabu po jednorázovém subkutánním podání byla u pacientů s psoriázou stanovena na 57,2 %. Distribuce Medián hodnoty distribučního objemu během terminální fáze (Vz) po jednorázovém intravenózním podání pacientům s psoriázou byl mezi 57 až 83 ml/kg. Biotransformace Přesná metabolická cesta ustekinumabu není známa. Eliminace Medián systémové clearance (CL) po jednorázovém intravenózním podání byl u pacientů s psoriázou v rozmezí od 1,99 do 2,34 ml/den/kg. Medián poločasu (t1/2) ustekinumabu byl u pacientů s psoriázou, s psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou přibližně 3 týdny. Napříč všemi studiemi psoriázy a psoriatické artritidy se pohyboval v rozmezí od 15 do 32 dnů. V populační farmakokinetické analýze byla u pacientů s psoriázou zdánlivá clearance (CL/F) 0,465 l/den a zdánlivý distribuční objem (V/F) 15,7 l. CL/F ustekinumabu nebyla ovlivněna pohlavím. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že u pacientů s pozitivním testem na přítomnost protilátek proti ustekinumabu byla tendence k vyšší clearance ustekinumabu. Linearita dávek U pacientů s psoriázou stoupala systémová expozice ustekinumabu (Cmax a AUC) přibližně proporcionálně v závislosti na dávce po jednorázovém intravenózním podání dávek v rozmezí od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg nebo po jednorázovém subkutánním podání dávek v rozmezí přibližně od 24 mg do 240 mg. Jednorázová dávka versus opakované dávky Časové profily koncentrace ustekinumabu v séru byly po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním podání dávky obvykle predikovatelné. U pacientů s psoriázou bylo rovnovážného stavu koncentrací ustekinumabu v séru dosaženo do 28. týdne po zahájení subkutánního dávkování v týdnu 0 a 4 a dále pak každých 12 týdnů. Medián údolní/minimální koncentrace v rovnovážném stavu byl v rozmezí od 0,21 μg/ml do 0,26 μg/ml (45 mg) a od 0,47 μg/ml do 0,49 μg/ml (90 mg). Při subkutánním podávání ustekinumabu každých 12 týdnů nebyla v průběhu doby pozorována jeho kumulace v séru. U pacientů s Crohnovou chorobou byla po intravenózní dávce přibližně 6 mg/kg od 8. týdne podávána každých 8 nebo 12 týdnů subkutánní udržovací dávka 90 mg ustekinumabu. Rovnovážných koncentrací ustekinumabu se dosáhlo na začátku druhé udržovací dávky. U pacientů s Crohnovou chorobou se medián minimálních koncentrací v rovnovážném stavu při podávání 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů pohyboval od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml a při podávání každých 12 týdnů od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml. Rovnovážné minimální hladiny ustekinumabu dosahované při podávání dávky 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů byly v porovnání s rovnovážnými minimálními koncentracemi po podávání dávky 90 mg každých 12 týdnů spojeny s vyšším výskytem klinické remise. Vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku V populační farmakokinetické analýze za použití údajů od pacientů s psoriázou bylo zjištěno, že 64

tělesná hmotnost je nejvýznamnější proměnnou ovlivňující clearance ustekinumabu. Medián CL/F byl u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg, ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≤ 100 kg, vyšší přibližně o 55 %. Medián V/F byl u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg, ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≤ 100 kg, vyšší přibližně o 37 %. Mediány údolních/minimálních koncentrací ustekinumabu v séru byly u pacientů s vyšší tělesnou hmotností (> 100 kg), kteří dostávali dávku 90 mg, srovnatelné s pacienty s nižší tělesnou hmotností (≤ 100 kg), kteří dostávali dávku 45 mg. Podobné výsledky byly získány z konfirmační populační farmakokinetické analýzy za použití údajů od pacientů s psoriatickou artritidou. Úprava frekvence dávkování U pacientů s Crohnovou chorobou měly na základě pozorovaných údajů a analýz populační farmakokinetiky randomizované subjekty, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, v čase nižší sérové koncentrace ustekinumabu v porovnání se subjekty, u kterých nedošlo ke ztrátě odpovědi. U Crohnovy choroby byla úprava dávky z 90 mg každých 12 týdnů na 90 mg každých 8 týdnů spojena se zvýšením minimálních sérových koncentrací ustekinumabu a s doprovodným zvýšením účinnosti. Zvláštní populace U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. U starších pacientů nebyly specifické studie provedeny. Farmakokinetika ustekinumabu byla obecně srovnatelná u pacientů asijského a neasijského původu s psoriázou . U pacientů s Crohnovou chorobou byla proměnlivost clearance ustekinumabu ovlivněna tělesnou hmotností, hodnotami albuminu v séru, pohlavím a stavem protilátek proti ustekinumabu, přičemž tělesná hmotnost byla hlavní kovariáta ovlivňující distribuční objem. U Crohnovy choroby byla clearance navíc ovlivněna C-reaktivním proteinem, selháním předchozí léčby antagonistou tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) a rasou (asijská versus neasijská). Vliv těchto kovariát byl v rámci ±20 % typické nebo referenční hodnoty příslušného farmakokinetického parametru, proto není u těchto kovariát úprava dávkování nutná. Současné podávání imunomodulátorů nemělo na dispozici ustekinumabem významný vliv. V populační farmakokinetické analýze nebyly pozorovány žádné účinky tabáku nebo alkoholu na farmakokinetiku ustekinumabu. Biologická dostupnost ustekinumabu po podání injekční stříkačkou nebo předplněným perem byla srovnatelná. U pediatrické populace nebylo předplněné pero studováno a nedoporučuje se pro používání u pediatrických pacientů. Regulace enzymů cytochromu P450 Ve studii in vitro na lidských hepatocytech byly hodnoceny účinky IL-12 nebo IL-23 na regulaci enzymů cytochromu P450, což ukázalo, že IL-12 a/nebo IL-23 v koncentracích 10 ng/ml nemění aktivitu lidských enzymů cytochromu P450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, nebo 3A4; viz bod 4.5). Otevřená studie lékových interakcí fáze 1, studie CNTO1275CRD1003, byla provedena za účelem vyhodnocení účinku ustekinumabu na aktivitu enzymu cytochromu P450 po indukci a udržovacím podávání u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou (n=18). Při současném podávání s ustekinumabem ve schváleném doporučeném dávkování u pacientů s Crohnovou chorobou nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v expozici kofeinu (substrát CYP1A2), warfarinu (substrát CYP2C9), omeprazolu (substrát CYP2C19), dextromethorfanu (substrát CYP2D6) nebo midazolamu (substrát CYP3A) (viz bod 4.5). 5.3.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po opakovaném podávání, vývojové a reprodukční 65

toxicity, včetně farmakologického studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko (např. orgánovou toxicitu) pro člověka. Ve studiích vývojové a reprodukční toxicity provedených na makacích jávských nebyly pozorovány ani nežádoucí účinky na fertilitu samců, ani novorozenecké defekty nebo vývojová toxicita. Při použití analogické protilátky proti IL-12/23 u myší nebyly pozorovány žádné známky nežádoucích účinků na fertilitu samic. Ve studiích na zvířatech byly hladiny dávek přibližně až 45krát vyšší než nejvyšší ekvivalent dávek určených k podání pacientům s psoriázou a výsledné vrcholové koncentrace v séru opic byly 100krát vyšší než vrcholové koncentrace, které byly pozorované u lidí. Studie karcinogenity nebyly s ustekinumabem provedeny z důvodu nedostatku vhodných modelů pro protilátku, která zkříženě nereaguje s podjednotkou p40 cytokinů IL-12/23 u hlodavců. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 80 (E 433) Sacharóza Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Voda pro injekci 6.2.

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3.

Doba použitelnosti

Yesintek 45 mg injekční roztok v předplněném peru 3 roky Yesintek 90 mg injekční roztok v předplněném peru 3 roky Jednotlivá předplněná pera mohou být uchovávána při pokojové teplotě do 30 °C maximálně po jedno období v délce až 30 dnů v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Zaznamenejte si datum, kdy bylo předplněné pero poprvé vyjmuto z chladničky, a datum likvidace. Datum likvidace nesmí překročit původní datum použitelnosti vytištěné na krabičce. Jakmile bylo předplněné pero uchováváno při pokojové teplotě (do 30 °C), nesmí být vráceno do chladničky. Předplněné pero zlikvidujte, pokud nebylo použito do 30 dnů při uchovávání při pokojové teplotě, nebo do původního data použitelnosti, podle toho, co nastane dříve. 6.4.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. V případě potřeby lze jednotlivá předplněná pera uchovávat při pokojové teplotě do 30 °C (viz bod 6.3). 6.5.

Druh obalu a obsah balení

Yesintek 45 mg injekční roztok v předplněném peru 0,5 ml roztoku v 1ml injekční stříkačce ze skla třídy I s připevněnou jehlou z nerezové oceli, 66

sestavené do předplněného pera. Yesintek 90 mg injekční roztok v předplněném peru 1 ml roztoku v 1ml injekční stříkačce ze skla třídy I s připevněnou jehlou z nerezové oceli, sestavené do předplněného pera. Yesintek je k dispozici v balení po 1 předplněném peru. 6.6.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok v předplněném peru Yesintek se nesmí protřepávat. Roztok musí být před subkutánním podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částice nebo nezměnil barvu. Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý. Léčivý přípravek nesmí být používán, pokud má roztok změněnou barvu nebo je zakalený, nebo pokud jsou v něm přítomny cizí částice. Před podáním má přípravek Yesintek dosáhnout pokojové teploty (přibližně půl hodiny). Podrobný návod k použití je uveden v příbalové informaci. Yesintek neobsahuje konzervační látky, proto nesmí být použit jakýkoli nepoužitý léčivý přípravek, který zůstal v předplněném peru. Yesintek je dodáván jako sterilní, jednorázové předplněné pero. Předplněné pero nesmí být nikdy znovu použito. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13, DUBLIN Irsko, D13 R20R 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Yesintek 45 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/24/1892/005 Yesintek 90 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/24/1892/006 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. února 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu