Xospata 40 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xospata 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje gilteritinibum 40 mg (ve formě gilteritinibi fumaras). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Kulatá, světle žlutá potahovaná tableta o průměru přibližně 7,1 mm s vyraženým logem společnosti a „235” na stejné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Xospata je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů, kteří mají relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukemii (AML) s mutací FLT3 (viz body 4.2 a 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Xospata má zahajovat a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových terapií. Před podáním gilteritinibu musí být u pacientů s relabující nebo refrakterní AML potvrzena mutace FMS-podobné tyrozinkinázy 3 (FLT3) (interní tandemová duplikace [ITD] nebo tyrozinkinázová doména [TKD]) pomocí validovaného testu. Léčba přípravkem Xospata může být znovu zahájena u pacientů po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT; haematopoietic stem cell transplantation) (viz tabulka 1). Dávkování Doporučená počáteční dávka je 120 mg gilteritinibu (tři 40mg tablety) jednou denně. Před zahájením léčby, 15. den léčby a jednou měsíčně v průběhu léčby je třeba provést biochemické vyšetření krve, včetně kreatinfosfokinázy (viz bod 4.4). Před zahájením léčby gilteritinibem, 8. a 15. den léčby cyklu 1 a před zahájením dalších tří následujících měsíců léčby je třeba provést elektrokardiogram (EKG) (viz body 4.4 a 4.8). Ženám v reprodukčním věku se doporučuje, aby si během sedmi dnů před zahájením léčby přípravkem Xospata provedly těhotenský test (viz body 4.4 a 4.6). Léčba má pokračovat, dokud má pacient klinický prospěch z přípravku Xospata nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. Odpověď může být opožděná; proto se má zvážit pokračování v léčbě předepsanou dávkou po dobu až 6 měsíců, aby byl ponechán čas na klinickou odpověď. Nedojde-li k odpovědi na léčbu [pacient nedosáhl kompozitní kompletní remise (CRc; composite complete remission)] po 4 týdnech léčby, může být dávka zvýšena na 200 mg (pět 40mg tablet) jednou denně, pokud je tolerována nebo klinicky zdůvodněna.

Úpravy dávkování Tabulka 1: Doporučení k přerušení léčby, snížení dávky a ukončení léčby přípravkem Xospata u pacientů s relabující nebo refrakterní AML Kritéria Diferenciační syndrom

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie QTcF interval > 500 ms

Dávkování přípravku Xospata

• Existuje-li podezření na diferenciační syndrom, podávejte kortikosteroidy a zahajte hemodynamické monitorování (viz bod 4.4).
• Přerušte léčbu gilteritinibem, pokud přetrvávají závažné známky a/nebo příznaky déle než 48 hodin po zahájení podávání kortikosteroidů.
• Léčbu gilteritinibem znovu zahajte na stejné dávce, když se známky a příznaky zlepší na stupeň 2a nebo nižší.
• Ukončete léčbu gilteritinibem.

• Přerušte léčbu gilteritinibem.
• Léčbu gilteritinibem znovu zahajte na nižší dávce (80 mg nebo 120 mgb), když se QTcF interval vrátí do 30 ms rozsahu výchozí hodnoty nebo na hodnotu ≤ 480 ms. QTcF interval 8. den cyklu 1 zvýšený
• Potvrďte EKG 9. den o >30 ms na EKG
• Pokud potvrzeno, zvažte snížení dávky na 80 mg Pankreatitida
• Přerušte léčbu gilteritinibem, dokud pankreatitida neodezní.
• Léčbu gilteritinibem znovu zahajte na nižší dávce (80 mg nebo 120 mgb). a Jiná toxicita stupně 3 nebo vyššího, která
• Přerušte léčbu gilteritinibem, dokud toxicita neodezní nebo se považuje za související s léčbou. se nezlepší na stupeň 1a.
• Léčbu gilteritinibem znovu zahajte na nižší dávce (80 mg nebo 120 mgb). Plánovaná transplantace hematopoetických • Přerušte léčbu gilteritinibem jeden týden před podáním kmenových buněk (haematopoietic stem přípravného režimu před HSCT. cell transplantation, HSCT)
• Léčbu je možné znovu zahájit za 30 dnů po HSCT, pokud bylo přihojení úspěšné, pacient neměl stupeň ≥2 akutní reakce štěpu proti hostiteli a byl v CRcc. a. Stupeň 1 je mírný, stupeň 2 je středně závažný, stupeň 3 je závažný, stupeň 4 je život ohrožující. b. Denní dávka může být snížena ze 120 mg na 80 mg nebo z 200 mg na 120 mg. c. CRc je definována jako míra remise všech CR (viz bod 5.1 pro definici CR), CRp [dosažená CR s výjimkou neúplného obnovení krevních destiček (<100 x 109/l)] a CRi (dosažena všechna kritéria pro CR s výjimkou neúplného hematologického zotavení s reziduální neutropenií <1 x 109/l s kompletním obnovením krevních destiček nebo bez něho). Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Přípravek Xospata se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha), protože u této populace nebyla vyhodnocena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Xospata u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Vzhledem k in vitro vazbě na 5HT2B (viz bod 4.5) existuje potenciální vliv na vývoj srdce u pacientů ve věku do 6 měsíců. Způsob podání Přípravek Xospata je určen k perorálnímu podání. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Polykají se vcelku, zapíjejí se vodou a nemají se lámat ani drtit. Přípravek Xospata se podává každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud dojde k vynechání dávky nebo není podána v obvyklou dobu, má se dávka podat co nejdříve v ten samý den a následující den se mají pacienti vrátit k normálnímu rozvrhu dávkování. Pokud pacient po podání dávky zvrací, nemá užívat další dávku, ale má se následující den vrátit k normálnímu rozvrhu dávkování. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Diferenciační syndrom Gilteritinib byl spojen s diferenciačním syndromem (viz bod 4.8). Diferenciační syndrom je spojen s rychlou proliferací a diferenciací myeloidních buněk a může být život ohrožující nebo vést k úmrtí, pokud není léčen. Příznaky a klinické nálezy u diferenciačního syndromu zahrnují horečku, dyspnoe, pleurální výpotek, perikardiální výpotek, plicní edém, hypotenzi, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, periferní otok, vyrážku a renální dysfunkci. Existuje-li podezření na diferenciační syndrom, je nutné zahájit terapii kortikosteroidy spolu s hemodynamickým monitorováním, dokud příznaky neodezní. Pokud závažné známky a/nebo příznaky přetrvávají déle než 48 hodin po zahájení podávání kortikosteroidů, musí se podávání gilteritinibu přerušit, dokud se známky a příznaky nezmírní (viz body 4.2 a 4.8). Kortikosteroidy lze po odeznění příznaků postupným snižováním dávky vysadit a mají být podávány minimálně 3 dny. Předčasné ukončení léčby kortikosteroidy může vést k návratu příznaků diferenciačního syndromu. Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených gilteritinibem byl hlášen výskyt syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (viz bod 4.8). PRES je vzácná reverzibilní neurologická porucha, která se může manifestovat rychle se rozvíjejícími příznaky zahrnujícími epileptický záchvat, bolest hlavy, zmatenost, zrakové a neurologické poruchy, a to spolu s hypertenzí a změnou duševního stavu nebo bez nich. Existuje-li podezření na PRES, je třeba jej potvrdit zobrazením mozku, pokud možno pomocí magnetické rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se rozvine PRES, je nutné léčbu gilteritinibem ukončit (viz body 4.2 a 4.8). Prodloužený QT interval Gilteritinib byl spojen s prodlouženou repolarizací srdečních komor (QT interval) (viz body 4.8 a 5.1). Prodloužení QT intervalu lze pozorovat v prvních třech měsících léčby gilteritinibem. Proto se má provést vyšetření EKG před zahájením léčby gilteritinibem, 8. a 15. den léčby cyklu 1 a před zahájením léčby v dalších třech následujících měsících. U pacientů s relevantní anamnézou kardiologických onemocnění je nutná zvýšená opatrnost. Hypokalemie nebo hypomagnezémie mohou zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Proto je nutné před léčbou a během léčby gilteritinibem korigovat hypokalemii či hypomagnezémii. 4

Léčba gilteritinibem musí být přerušena u pacientů, kteří mají QTcF interval > 500 ms (viz bod 4.2). Rozhodnutí o znovuzahájení léčby gilteritinibem po nálezu prodlouženého QT intervalu má být založeno na pečlivém zvážení přínosů a rizik. Je-li podávání gilteritinibu znovu zahájeno na snížené dávce, je třeba provést EKG vyšetření po 15 dnech podávání a před zahájením tří následujících měsíců léčby. V rámci klinických studií mělo 12 pacientů QTcF interval > 500 ms. Tři pacienti přerušili a znovu zahájili léčbu bez opakovaného výskytu prodloužení QT intervalu. Pankreatitida Byly hlášeny případy pankreatitidy. Pacienti, u kterých se rozvinou známky a příznaky naznačující pankreatitidu, mají být vyšetřeni a sledováni. Léčba gilteritinibem musí být přerušena a lze ji znovu zahájit na nižší dávce po odeznění známek a příznaků pankreatitidy (viz bod 4.2). Těžká porucha funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin může být zvýšená expozice gilteritinibu. Během podávání gilteritinibu je třeba tyto pacienty pečlivě monitorovat z hlediska toxicity (viz bod 5.2). Interakce Současné podávání induktorů CYP3A/P-gp může vést ke snížené expozici gilteritinibu a následně k riziku nedostatečné účinnosti. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání gilteritinibu se silnými induktory CYP3A4/P-gp (viz bod 4.5). Při předepisování gilteritinibu spolu s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A, P-gp a/nebo proteinů rezistence karcinomu prsu (BCRP; breast cancer resistant protein), je zapotřebí obezřetnosti, neboť mohou zvyšovat expozici gilteritinibu. Mají být zváženy alternativní léčivé přípravky, které neinhibují silně aktivitu CYP3A, P-gp a/nebo BCRP. V situacích, kdy neexistují uspokojivé terapeutické alternativy, mají být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na toxicitu během podávání gilteritinibu (viz bod 4.5). Gilteritinib může snižovat účinky léčivých přípravků, které se vážou na receptor 5HT2B nebo na nespecifické receptory sigma. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání gilteritinibu s těmito přípravky, pokud se jejich podání nepovažuje za nezbytné pro péči o pacienta (viz bod 4.5). Embryofetální toxicita a antikoncepce Těhotné ženy mají být informovány o potenciálním riziku pro plod (viz body 4.6 a 5.3). Ženám ve fertilním věku se má doporučit provedení těhotenského testu během sedmi dnů před zahájením léčby gilteritinibem a používání účinné antikoncepce během léčby gilteritinibem a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby. Ženy užívající hormonální antikoncepci musí doplnit bariérovou metodu antikoncepce. Mužům s partnerkami ve fertilním věku se má doporučit používání účinné antikoncepce během léčby a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce gilteritinibu. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Gilteritinib je primárně metabolizován enzymy CYP3A, které mohou být indukovány nebo inhibovány řadou současně podávaných léčivých přípravků. Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Xospata Induktory CYP3A/P-gp Je třeba se vyhnout současnému podávání přípravku Xospata spolu se silnými induktory CYP3A/P-gp (např. fenytoin, rifampin a třezalka tečkovaná), neboť mohou snižovat plazmatické koncentrace gilteritinibu. U zdravých subjektů vedlo současné podání rifampicinu (600 mg), silného induktoru CYP3A/P-gp, do ustáleného stavu spolu s jednorázovou dávkou 20 mg gilteritinibu ke snížení

5. průměrné Cmax gilteritinibu o 27 % a průměrné AUCinf o 70 % v porovnání se subjekty, kterým byla

podána pouze jednorázová dávka gilteritinibu (viz bod 4.4). Inhibitory CYP3A, P-gp a/nebo BCRP Silné inhibitory CYP3A, P-gp a/nebo BCRP (např. vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, klarithromycin, erythromycin, kaptopril, karvedilol, ritonavir, azithromycin) mohou zvyšovat plazmatické koncentrace gilteritinibu. Jednorázová 10mg dávka gilteritinibu podaná současně s itrakonazolem (200 mg jednou denně po dobu 28 dní), silným inhibitorem CYP3A, P-gp a BCRP, zdravým subjektům vedla k přibližně 20% zvýšení průměrné Cmax a 2,2násobnému zvýšení průměrné AUCinf v porovnání se subjekty, kterým byla podána pouze jednorázová dávka gilteritinibu. Expozice gilteritinibu se zvýšila přibližně 1,5násobně u pacientů s relabující nebo refrakterní AML, když byl podán současně se silným inhibitorem CYP3A, P-gp a/nebo BCRP (viz bod 4.4). Účinky přípravku Xospata na jiné léčivé přípravky Gilteritinib jako inhibitor nebo induktor Gilteritinib není inhibitorem ani induktorem CYP3A4 nebo inhibitorem MATE1 in vivo. Farmakokinetika midazolamu (senzitivní substrát CYP3A4) nebyla významně (Cmax a AUC se zvýšily přibližně o 10 %) ovlivněna po podávání gilteritinibu (300 mg) jednou denně po dobu 15 dnů u pacientů s relabující či refrakterní AML s mutací FLT3. Navíc, farmakokinetika cefalexinu (senzitivní substrát MATE1) nebyla významně (Cmax a AUC se snížily o méně než 10 %) ovlivněna po podávání gilteritinibu (200 mg) jednou denně po dobu 15 dnů u pacientů s relabující či refrakterní AML s mutací FLT3. Gilteritinib je in vitro inhibitorem P-gp, BCRP a OCT1. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádná klinická data o této interakci, nelze vyloučit, že gilteritinib v terapeutické dávce může tyto transportéry inhibovat. Při současném podávání gilteritinibu se substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran-etexilát), BCRP (např. mitoxantron, methotrexát, rosuvastatin) a OCT1 (např. metformin) je nutná opatrnost. Receptor 5HT2B nebo nespecifický receptor sigma Na základě údajů in vitro může gilteritinib snížit účinky léčivých přípravků, které se vážou na receptor 5HT2B nebo nespecifický receptor sigma (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, např. escitalopram, fluoxetin, sertralin). Vyvarujte se současného podávání těchto léčivých přípravků s gilteritinibem, pokud se jejich podání nepovažuje za nezbytné pro péči o pacienta.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen U žen v reprodukčním věku se doporučuje provedení těhotenského testu sedm dnů před zahájením léčby gilteritinibem. Ženám ve fertilním věku se doporučuje používat účinnou antikoncepci (metody, které vedou k méně než 1% míře otěhotnění) během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě. Není známo, zda může gilteritinib snižovat účinnost hormonální antikoncepce, a proto musí ženy užívající hormonální antikoncepci doplnit bariérovou metodu antikoncepce. Mužům v reprodukčním věku se má doporučit používání účinné antikoncepce během léčby a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce gilteritinibu (viz bod 4.4). Těhotenství Gilteritinib může způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Údaje o podávání gilteritinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity u potkanů ukázaly, že gilteritinib způsobuje potlačení růstu plodu, úmrtí plodu nebo embrya a teratogenitu (viz bod 5.3). Podávání gilteritinibu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, nedoporučuje.

6. Kojení

Není známo, zda se gilteritinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování gilteritinibu a jeho metabolitů do mléka laktujících potkanů a distribuci do tkání u mláďat potkanů prostřednictvím mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby gilteritinibem a po dobu nejméně dvou měsíců po poslední dávce přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku gilteritinibu na lidskou fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Gilteritinib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících gilteritinib byly hlášeny závratě a je třeba je brát v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost přípravku Xospata byla hodnocena u 319 pacientů s relabující nebo refrakterní AML, kterým byla podána alespoň jedna dávka 120 mg gilteritinibu. Nejčastějšími nežádoucími účinky gilteritinibu byly zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) (82,1 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) (80,6 %), zvýšená alkalická fosfatáza v krvi (68,7 %), zvýšená kreatinfosfokináza v krvi (53,9 %), průjem (35,1 %), únava (30,4 %), nauzea (29,8 %), zácpa (28,2 %), kašel (28,2 %), periferní otok (24,1 %), dyspnoe (24,1 %), závrať (20,4 %), hypotenze (17,2 %), bolest v končetině (14,7 %), astenie (13,8 %), artralgie (12,5 %) a myalgie (12,5 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly akutní poškození ledvin (6,6 %), průjem (4,7 %), zvýšená ALT (4,1 %), dyspnoe (3,4 %), zvýšená AST (3,1 %) a hypotenze (2,8 %). Další klinicky významné závažné nežádoucí účinky zahrnovaly diferenciační syndrom (2,2 %), prodloužený QT interval na elektrokardiogramu (0,9 %) a syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (0,6 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích jsou uvedeny níže podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorie frekvence. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

7. Tabulka 2: Nežádoucí účinky

MedDRA třídy orgánových systémů

Všechny stupně %

Stupně ≥3 %

Kategorie frekvence

1,3

1,3

Časté

20,4 0,6

0,3 0,6

Velmi časté Méně časté

8,8 4,1 1,6 1,3

2,5 0,9 0 1,3

Časté Časté Časté Časté

17,2

7,2

Velmi časté

28,2 24,1 3,4

0,3 4,4 2,2

Velmi časté Velmi časté Časté

35,1 29,8 28,2

4,1 1,9 0,6

Velmi časté Velmi časté Velmi časté

82,1 80,6

12,9 10,3

Velmi časté Velmi časté

53,9 68,7 14,7 12,5 12,5 4,1

6,3 1,6 0,6 1,3 0,3 0,3

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté

6,6

2,2

Časté

30,4 24,1 13,8 4,4

3,1 0,3 2,5 0

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté

Poruchy imunitního systému Anafylaktická reakce Poruchy nervového systému Závrať Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Srdeční poruchy Prodloužený QT interval na elektrokardiogramu Perikardiální výpotek Perikarditida Srdeční selhání Cévní poruchy Hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel Dyspnoe Diferenciační syndrom Gastrointestinální poruchy Průjem Nauzea Zácpa Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená alaninaminotransferáza* Zvýšená aspartátaminotransferáza* Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Zvýšená kreatinfosfokináza v krvi* Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi* Bolest v končetině Artralgie Myalgie Muskuloskeletální bolest Poruchy ledvin a močových cest Akutní poškození ledvin Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava Periferní otok Astenie Malátnost

*Frekvence vychází z centrálně získaných laboratorních hodnot.

Popis vybraných nežádoucích účinků Diferenciační syndrom Ze 319 pacientů léčených přípravkem Xospata v klinických studiích se u 11 (3 %) vyskytl diferenciační syndrom. Diferenciační syndrom je spojen s rychlou proliferací a diferenciací myeloidních buněk a může být život ohrožující nebo vést k úmrtí, pokud není léčen. Příznaky a klinické nálezy u diferenciačního syndromu u pacientů léčených přípravkem Xospata zahrnovaly horečku, dyspnoi, pleurální výpotek, perikardiální výpotek, plicní edém, hypotenzi, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, periferní otok, vyrážku a renální dysfunkci. Některé případy měly současně akutní febrilní neutrofilní dermatózu. Diferenciační syndrom se objevil již za jeden den a až do 82 dnů po zahájení léčby přípravkem Xospata a byl pozorován se souběžnou leukocytózou nebo bez ní. Z 11 pacientů, u kterých

8. se vyskytl diferenciační syndrom, se 9 (82 %) zotavilo po léčbě nebo po přerušení podávání dávek

přípravku Xospata. Doporučení v případě podezření na diferenciační syndrom viz body 4.2 a 4.4. PRES Ze 319 pacientů léčených přípravkem Xospata v klinických studiích se u 0,6 % vyskytl syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES). PRES je vzácná reverzibilní neurologická porucha, která se může manifestovat rychle se rozvíjejícími příznaky zahrnujícími epileptický záchvat, bolest hlavy, zmatenost, zrakové a neurologické poruchy, a to spolu s hypertenzí nebo bez ní. Po ukončení léčby příznaky odezněly (viz body 4.2 a 4.4). Prodloužení QT intervalu Ze 317 pacientů léčených přípravkem Xospata v klinických studiích v dávce 120 mg s hodnotou QTC měřenou po výchozím stavu měli 4 pacienti (1 %) QTcF > 500 ms. Dále, u všech dávek, mělo 12 pacientů (2,3 %) s relabující/refrakterní AML maximální QTcF interval měřený po výchozím stavu > 500 ms (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Není známo žádné specifické antidotum pro přípravek Xospata. V případě předávkování se musí léčba přípravkem Xospata ukončit. Pacienti musí být pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky nežádoucích účinků a musí se zahájit vhodná symptomatická a podpůrná léčba s přihlédnutím k dlouhému poločasu odhadovanému na 113 hodin. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX13 Mechanismus účinku Gilteritinib-fumarát je inhibitor FLT3 a AXL. Gilteritinib inhibuje signalizaci a proliferaci zprostředkovanou receptorem FLT3 v buňkách exprimujících mutace FLT3 včetně FLT3-ITD, FLT3-D835Y a FLT3-ITD-D835Y, a navozuje apoptózu v leukemických buňkách exprimujících FLT3-ITD. Farmakodynamické účinky U pacientů s relabující nebo refrakterní AML léčených gilteritinibem v dávce 120 mg došlo k podstatné (> 90%) inhibici fosforylace FLT3, která byla rychlá (během 24 hodin po první dávce) a přetrvávala, jak bylo charakterizováno pomocí stanovení inhibiční aktivity v plazmě (PIA) ex vivo. Prodloužený QT interval Zvýšení změny od výchozí hodnoty QTcF související s koncentrací bylo pozorováno u všech dávek gilteritinibu pohybujících se v rozmezí od 20 do 450 mg. Predikovaná průměrná změna od výchozí hodnoty QTcF při průměrné Cmax v ustáleném stavu (282,0 ng/ml) při denní dávce 120 mg byla 4,96 ms s horní hranicí jednostranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) = 6,20 ms.

9. Klinická účinnost a bezpečnost

Relabující nebo refrakterní AML Účinnost a bezpečnost byly hodnoceny v klinické studii fáze 3 s aktivní kontrolou (2215-CL-0301). Klinická studie ADMIRAL (2215-CL-0301) ADMIRAL je otevřená, multicentrická, randomizovaná klinická studie fáze 3 u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní AML s mutací FLT3 stanovenou pomocí testu LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. V této studii bylo 371 pacientů randomizováno v poměru 2:1 k podávání gilteritinibu nebo jedné z následujících záchranných chemoterapií (247 pacientů v rameni s gilteritinibem a 124 pacientů v rameni se záchrannou chemoterapií):

cytarabin 20 mg dvakrát denně subkutánní injekcí (s.c.) nebo intravenózní infuzí (i.v.) po dobu 10 dnů (den 1 až 10) (LoDAC)

azacitidin 75 mg/m2 jednou denně s.c. nebo i.v. po dobu 7 dnů (den 1 až 7)

mitoxantron 8 mg/m2, etoposid 100 mg/m2 a cytarabin 1000 mg/m2 jednou denně i.v. po dobu 5 dnů (den 1 až 5) (MEC)

faktor stimulující kolonie granulocytů 300 µg/m2 jednou denně s.c. po dobu 5 dnů (den 1 až 5), fludarabin 30 mg/m2 jednou denně i.v. po dobu 5 dnů (den 2 až 6), cytarabin 2000 mg/m2 jednou denně i.v. po dobu 5 dnů (den 2 až 6), idarubicin 10 mg/m2 jednou denně i.v. po dobu 3 dnů (den 2 až 4) (FLAG-Ida). Zařazení pacienti byli relabující nebo refrakterní po první linii terapie AML a byli stratifikováni podle odpovědi na předchozí léčbu AML a podle předem vybraného typu chemoterapie, tj. nízké či vysoké intenzity. Zatímco studie zahrnovala pacienty s různými cytogenetickými abnormalitami spojenými s AML, pacienti s akutní promyelocytární leukemií (APL) nebo s léčbou související AML byli vyloučeni. V rámci studie bylo randomizováno 16 pacientů, kteří nebyli léčeni (1 pacient v rameni s gilteritinibem a 15 pacientů v chemoterapeutickém rameni). Gilteritinib byl podáván perorálně v počáteční dávce 120 mg denně, dokud se nevyskytla nepřijatelná toxicita nebo dokud nedošlo ke ztrátě klinického přínosu. Ke zvládnutí nežádoucích účinků bylo povoleno snížení dávky, a u pacientů, kteří nereagovali na počáteční dávku 120 mg, bylo povoleno zvýšení dávky. Z pacientů, kteří byli předběžně vybráni pro záchrannou chemoterapii, bylo 60,5 % randomizováno k vysoké intenzitě léčby a 39,5 % k nízké intenzitě. MEC a FLAG-Ida byly podávány po dobu až dvou cyklů v závislosti na odpovědi na první cyklus. LoDAC a azacitidin byly podávány v kontinuálních 4týdenních cyklech, dokud se nevyskytla nepřijatelná toxicita nebo dokud nedošlo ke ztrátě klinického přínosu. Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyvážené. Medián věku při randomizaci byl 62 let (rozmezí 20 až 84 let) v rameni s gilteritinibem a 62 let (rozmezí 19 až 85 let) v rameni se záchrannou chemoterapií. V rámci studie bylo 42 % pacientů ve věku 65 let nebo starších a 12 % bylo ve věku 75 let nebo starších. Padesát čtyři procent pacientů byly ženy. Většina pacientů ve studii byli běloši (59,3 %); 27,5 % Asijci, 5,7 % černoši, 4 % jiné rasy a u 3,5 % pacientů nebyla rasa známa. Většina pacientů (83,8 %) měla skóre výkonnostního stavu dle ECOG 0 nebo 1. Pacienti měli následující potvrzené mutace: samotná FLT3-ITD (88,4 %), samotná FLT3-TKD (8,4 %) nebo FLT3-ITD i FLT3-TKD současně (1,9 %). Dvanáct procent pacientů bylo předtím léčeno pomocí jiného inhibitoru FLT3. Většina pacientů měla AML se středně rizikovou cytogenetikou (73 %), 10 % mělo nepříznivou, 1,3 % mělo příznivou a 15,6 % mělo neklasifikovanou cytogenetiku. Před léčbou gilteritinibem mělo 39,4 % pacientů primární refrakterní AML a většina těchto pacientů byla klasifikována jako refrakterní po prvním cyklu léčby indukční chemoterapií, 19,7 % mělo relabující AML po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a 41 % mělo relabující AML bez alogenní HSCT. Primárním cílovým parametrem účinnosti pro závěrečnou analýzu bylo celkové přežití (overall survival, OS) v populaci se záměrem léčit (intent-to-treat, ITT), které se měřilo od data randomizace

10. do úmrtí z jakékoli příčiny (počet analyzovaných příhod byl 261). Pacienti randomizovaní do ramene

s gilteritinibem měli významně delší přežití v porovnání s chemoterapeutickým ramenem (HR 0,637; 95% CI 0,490-0,830; jednostranná hodnota p: 0,0004). Medián OS byl 9,3 měsíců u pacientů užívajících gilteritinib a 5,6 měsíců u pacientů léčených chemoterapií. Účinnost byla dále podpořena mírou kompletní remise (complete remission, CR) / kompletní remise s částečným hematologickým zotavením (CRh) (tabulka 3, obrázek 1). Tabulka 3: Celkové přežití a kompletní remise u pacientů s relabující nebo refrakterní AML v klinické studii ADMIRAL Gilteritinib (N=247)

Chemoterapie (N=124)

Celkové přežití Úmrtí, n (%) 171 (69,2) 90 (72,6) Medián v měsících (95% CI) 9,3 (7,7; 10,7) 5,6 (4,7; 7,3) Poměr rizik (95% CI) 0,637 (0,490; 0,830) p-hodnota (jednostranná)g 0,0004 míra jednoročního přežití, % 37,1 (30,7; 43,6) 16,7 (9,9; 25) (95% CI) Kompletní remise CRa (95% CIb) 21,1 % (16,1; 26,7) 10,5 % (5,7; 17,3) CRhc (95% CIb) 13 % (9; 17,8) 4,8 % (1,8; 10,2) b CR/CRh (95% CI ) 34 % (28,1; 40,3) 15,3 % (9,5; 22,9) CI: interval spolehlivosti a. CR byla definována jako absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, normální diferenciální rozpočet z kostní dřeně s < 5 % blastů, musí být nezávislá na transfuzi červených krvinek a krevních destiček a bez průkazu extramedulární leukemie. b. 95% CI byl vypočítán za použití exaktní metody na základě binominálního rozdělení. c. CRh byla definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni, částečná hematologická obnova absolutního počtu neutrofilů ≥ 0,5 x 109/l a krevních destiček ≥ 50 x 109/l, žádný průkaz extramedulární leukemie a nemožnost klasifikace jako CR.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití ve studii ADMIRAL

U pacientů, kteří dosáhli CR/CRh, byl medián doby do první odpovědi 3,7 měsíců (rozmezí 0,9 až 10,6 měsíců) v rameni s gilteritinibem a 1,2 měsíců (rozmezí: 1 až 2,6 měsíců) v rameni se záchrannou chemoterapií. Medián doby do nejlepší odpovědi CR/CRh byl 3,8 měsíců (rozmezí 0,9 až 16 měsíců) v rameni s gilteritinibem a 1,2 měsíce (rozmezí: 1 až 2,6 měsíců) v rameni se záchrannou chemoterapií. Klinická studie CHRYSALIS (2215-CL-0101) Podpůrná studie 2215-CL-0101 fáze 1/2 s eskalací dávky zahrnovala 157 pacientů s AML s mutací FLT3 léčených buď 1 nebo >1 předchozí linií léčby ve skupině s kombinovanou dávkou (tj. 80 mg, 120 mg nebo 200 mg); 31,2 % pacientů dostalo 1 předchozí linii léčby a 68,8 % pacientů dostalo >1 předchozí linii léčby. Míra odpovědi (CR/CRh) pozorovaná ve studii 2215-CL-0101 u pacientů, kteří dostali více než 1 linii předchozí terapie, byla 21,4 % pro dávku 120 mg a 15,7 % pro kombinované dávkové hladiny. Medián OS byl 7,2 měsíců pro dávku 120 mg a 7,1 měsíců pro kombinované dávkové hladiny. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xospata u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě akutní myeloidní leukemie. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po perorálním podání gilteritinibu jsou maximální plazmatické koncentrace pozorovány v mediánu tmax přibližně mezi 4 a 6 hodinami u zdravých dobrovolníků a pacientů s relabující nebo refrakterní AML. Gilteritinib podstupuje absorpci prvního řádu s odhadovanou absorpční rychlostí (ka) 0,43 h-1 s dobou zpoždění 0,34 hodin na základě populačního FK modelování. Medián maximální koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) je 282,0 ng/ml (CV% = 50,8) a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace během 24hodinového intervalu dávkování (AUC0-24) je 6180 ng·h/ml (CV% = 46,4) po podávání dávky 120 mg gilteritinibu jednou denně. Plazmatických hladin ustáleného stavu je dosaženo během 15 dnů podávání dávky jednou denně s přibližně 10násobnou kumulací.

Vliv jídla U zdravých dospělých se Cmax gilteritinibu snížila o přibližně 26 % a AUC se snížila o méně než 10 %, když byla jednorázová 40mg dávka gilteritinibu podána společně s vysokotučným jídlem v porovnání s expozicí gilteritinibu nalačno. Medián tmax byl opožděn o 2 hodiny, když byl gilteritinib podán s vysokotučným jídlem. Distribuce Populační odhad centrálního distribučního objemu byl 1092 l a periferního distribučního objemu byl 1100 l. Tato data naznačují, že dochází k rozsáhlé distribuci gilteritinibu mimo plazmu, což může naznačovat rozsáhlou distribuci v tkáních. Vazba na plazmatické proteiny in vivo u člověka je přibližně 90 % a gilteritinib se váže především na albumin. Biotransformace Na základě údajů in vitro se gilteritinib metabolizuje primárně prostřednictvím CYP3A4. Primární metabolity u člověka zahrnují M17 (vzniklý N-dealkylací a oxidací), M16 a M10 (oba vznikající N-dealkylací) a byly pozorovány u zvířat. Žádný z těchto tří metabolitů nepřesáhl 10 % celkové expozice mateřské látky. Farmakologická aktivita metabolitů vůči receptorům FLT3 a AXL není známa. Lékové interakce s transportéry Experimenty in vitro prokázaly, že gilteritinib je substrátem P-gp a BCRP. Gilteritinib může potenciálně inhibovat BCRP, P-gp a OCT1 při klinicky relevantních koncentracích (viz bod 4.5). Eliminace Po jednorázové dávce [14C]-gilteritinibu je gilteritinib vylučován především stolicí, přičemž 64,5 % celkové podané dávky bylo získáno zpět ze stolice. V moči bylo vyloučeno přibližně 16,4 % celkové dávky ve formě nezměněného léčiva a metabolitů. Plazmatické koncentrace gilteritinibu klesaly bi-exponenciálním způsobem s populačním průměrným odhadovaným poločasem 113 hodin. Odhadovaná zdánlivá clearance (CL/F) na základě populačního FK modelu je 14,85 l/h. Linearita/nelinearita Gilteritinib vykazoval obecně lineární farmakokinetiku úměrnou dávce po podání jedné a vícero dávek, které se pohybovaly v rozmezí od 20 do 450 mg u pacientů s relabující nebo refrakterní AML. Zvláštní populace Byla provedena populační farmakokinetická analýza pro vyhodnocení vlivu vnitřních a vnějších proměnných na predikovanou expozici gilteritinibu u pacientů s relabující nebo refrakterní AML. Analýza proměnných ukázala statistickou významnost věku (20 let až 90 let) a tělesné hmotnosti (36 kg až 157 kg); avšak predikovaná změna expozice gilteritinibu byla méně než 2násobná. Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku gilteritinibu byl studován u subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) a středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater. Výsledky ukazují, že expozice volného gilteritinibu u subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater je srovnatelná s expozicí pozorovanou u subjektů s normální funkcí jater. Vliv lehké poruchy funkce jater [dle definice NCI-ODWG] na expozici gilteritinibu byl rovněž hodnocen pomocí populačního FK modelu a výsledky ukazují malý rozdíl v predikované expozici gilteritinibu v ustáleném stavu v porovnání s typickým pacientem s relabující nebo refrakterní AML a normální jaterní funkcí. Gilteritinib nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). 13

Porucha funkce ledvin Farmakokinetika gilteritinibu byla hodnocena u 5 subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 15 <30 ml/min) a 4 subjektů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (CrCL <15 ml/min). Při porovnání subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a v terminálním stadiu onemocnění ledvin se subjekty s normální funkcí ledvin (n=8) bylo pozorováno 1,4násobné zvýšení průměrné Cmax a 1,5násobné zvýšení průměrné AUCinf gilteritinibu (viz body 4.2 a 4.4). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech (farmakologické studie bezpečnosti/studie toxicity po opakovaném podávání) při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití: Farmakologické studie bezpečnosti U potkanů bylo pozorováno snížení močení při dávce 30 mg/kg a vyšší a snížení defekace při dávce 100 mg/kg. U psů bylo pozorováno pozitivní okultní krvácení do stolice při dávce 10 mg/kg a vyšší, snížení koncentrace kalcia v krvi při dávce 30 mg/kg, a salivace a zvýšení následované snížením koncentrace kalcia v krvi při dávce 100 mg/kg. Tyto změny byly pozorovány při plazmatických expozicích podobných nebo nižších než klinické expozice. Možný klinický význam těchto zjištění není znám. Toxicita po opakovaném podávání Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů byly cílovými orgány toxicity gastrointestinální trakt (krvácení u psů), lymfohematopoetický systém (nekróza lymfocytů a hypocelularita kostní dřeně se změnami hematologických parametrů), oko (zánět a neprůhlednost čočky u potkanů, změna barvy očního pozadí u psů, retinální vakuolizace), plíce (intersticiální pneumonie u potkanů a zánět u psů), ledviny (změny renálních tubulů s pozitivní reakcí na okultní krvácení v moči) a játra (vakuolizace hepatocytů), močový měchýř (epiteliální vakuolizace), epiteliální tkáň (ulcerace a zánět) a fosfolipidóza (plíce a ledviny u potkanů). Tyto změny byly pozorovány při plazmatických expozicích podobných nebo nižších než klinické expozice. Do konce 4týdenního období zotavování se ukázala reverzibilita většiny změn. Možný klinický význam těchto zjištění není znám. Genotoxicita Gilteritinib nenavodil genovou mutaci ani chromozomové aberace in vitro. Mikrojadérkový test in vivo ukázal, že gilteritinib má schopnost navodit vznik mikrojader u myší. Reprodukční toxicita Gilteritinib vykazoval supresi růstu plodu a vyvolal úmrtí plodu nebo embrya a teratogenitu v embryofetálních vývojových studiích u potkanů při hladinách expozice podobných hladinám klinické expozice. U potkanů byl prokázaný placentární přenos gilteritinibu, což vedlo k přenosu radioaktivity na plod podobně, jak bylo pozorováno v mateřské plazmě. Gilteritinib byl vylučován do mléka laktujících potkanů s koncentrací větší než v mateřské plazmě, Gilteritinib byl u kojených mláďat potkanů distribuován mateřským mlékem do rozličných tkání, s výjimkou mozku. Studie toxicity u juvenilních zvířat Ve studii toxicity u juvenilních zvířat provedené na potkanech byla minimální letální dávka (2,5 mg/kg/den) mnohem nižší, než minimální letální dávka u dospělých potkanů (20 mg/kg/den).

Gastrointestinální trakt byl identifikován jako jeden z cílových orgánů podobně jako u dospělých potkanů. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mannitol (E 421) Hyprolosa Částečně substituovaná hyprolosa Magnesium-stearát Potah tablety Hypromelosa Mastek Makrogol Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistry obsahující 21 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje 84 potahovaných tablet. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1399/001

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. října 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.