Xolair 150 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xolair 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Xolair 75 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Xolair 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 75 mg omalizumabu* v 0,5 ml roztoku. Xolair 75 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 75 mg omalizumabu* v 0,5 ml roztoku. *Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyrobená technologií rekombinantní DNA v linii savčích buněk vaječníků čínských křečíků (CHO). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý až mírně opalescentní, bezbarvý až světle hnědavě-žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Alergické astma Xolair je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 6 až <12 let). Léčbu Xolairem je možno použít pouze u pacientů s astmatem vyvolaným prokazatelně IgE (imunoglobulinem E) (viz bod 4.2). Dospělí a dospívající (12 let a starší) Xolair se doporučuje jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly astmatu pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a kteří mají sníženou funkci plic (FEV1 <80 %), stejně jako časté symptomy během dne nebo probouzení v noci, a kteří mají dokumentované těžké exacerbace astmatu navzdory vysokým denním dávkám inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů. Děti (6 až <12 let) Xolair se doporučuje jako přídatná léčba ke zlepšení kontroly astmatu u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a časté denní příznaky nebo noční příznaky buzení a kteří mají prokázané četné vážné exacerbace přesto, že užívají vysoké denní dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů.

Chronická rinosinusitida s nosními polypy Xolair je indikován jako přídatná terapie s intranazálními kortikosteroidy k léčbě dospělých (18 let a více) se závažnou chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, u kterých léčba intranazálními kortikosteroidy neposkytuje odpovídající kontrolu onemocnění. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem zkušeným v diagnostice a léčbě těžkého perzistujícího astmatu nebo chronické rinosinusitidy s nosními polypy. Dávkování Dávkování u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy sleduje stejné principy dávkování. Vhodná dávka a frekvence podávání omalizumabu u těchto onemocnění se určí podle výchozích hodnot IgE (IU/ml), které se stanoví před zahájením léčby, a dle tělesné hmotnosti (kg). Aby mohla být stanovena dávka, měla by být před podáním počáteční dávky u pacientů stanovena hladina IgE jakýmkoliv komerčním testem pro stanovení celkového IgE v séru. Na základě výsledků může být potřeba podávat 75 až 600 mg omalizumabu v 1 až 4 injekcích na každé podání. U pacientů s alergickým astmatem s výchozí hodnotou IgE nižší než 76 IU/ml je méně pravděpodobné, že se projeví přínos přípravku (viz bod 5.1). Ošetřující lékař se musí ujistit, že dospělí a dospívající pacienti s IgE nižším než 76 IU/ml a děti (6 až <12 let) s IgE nižším než 200 IU/ml mají před začátkem léčby prokázanou in vitro reaktivitu (RAST) na celoroční vzdušný alergen. Viz Tabulka 1 schéma konverze a Tabulka 2 a 3 schéma stanovení dávky. Pacientům, jejichž výchozí hodnoty hladin IgE nebo tělesná hmotnost v kilogramech jsou mimo limity dávkovací tabulky, by omalizumab neměl být podáván. Maximální doporučená dávka je 600 mg omalizumabu každé dva týdny. Tabulka 1 Konverze dávky na počet předplněných injekčních stříkaček/per*, počet injekcí** a celkový objem injekcí při každé aplikaci Dávka (mg)

Počet injekcí

Počet injekčních stříkaček/per*

Celkový objem injekcí (ml)

75 mg 150 mg 300 mg* 75 1 0 0 1 0,5 150 0 1 0 1 1,0 225 1 1 0 2 1,5 300 0 0 1 1 2,0 375 1 0 1 2 2,5 450 0 1 1 2 3,0 525 1 1 1 3 3,5 600 0 0 2 2 4,0 *Xolair 300 mg předplněná injekční stříkačka a všechny síly přípravku Xolair předplněné pero nejsou určeny k použití u pacientů ve věku <12 let. **Tato tabulka ukazuje minimální počet injekcí pro pacienty, avšak pro dosažení požadované dávky jsou možné i jiné kombinace injekčních stříkaček/per.

Tabulka 2 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝDNY. Dávky omalizumabu (dávka v miligramech) podávané subkutánní injekcí každé 4 týdny Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota IgE (IU/ml) 30-100

2025* 75

>2530* 75

>3040 75

>4050 150

>5060 150

>6070 150

>7080 150

>8090 150

>90125 300

>125150 300

>100-200

>200-300

>300-400

>400-500

>500-600

>600-700

>700-800 >800-900

PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝDNY VIZ TABULKA 3

>9001 000 >1 0001 100 *Tělesné hmotnosti pod 30 kg nebyly v pivotních studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy studovány.

Tabulka 3 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝDNY. Dávky omalizumabu (dávka v miligramech) podávané subkutánní injekcí každé 2 týdny Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota IgE (IU/ml) 30-100 >100-200

2025*

>25- >30>40>5030* 40 50 60 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝDNY VIZ TABULKA 2

>6070

>7080

>8090

>90125

>200-300

>125150

>300-400 >400-500

>500-600 >600-700

>700-800

>800-900

>900225 300 375 450 525 600 1 000 >1 000225 300 375 450 600 1 100 >1 100300 300 450 525 600 Nejsou dostatečná data pro doporučení 1 200 dávky >1 200300 375 450 525 1 300 >1 300300 375 525 600 1 500 *Tělesné hmotnosti pod 30 kg nebyly v pivotních studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy studovány. Délka léčby, její sledování a úprava dávky Alergické astma Xolair je určen pro dlouhodobou léčbu. Klinické studie prokázaly, že trvá minimálně 12-16 týdnů, než se projeví účinnost léčby. Po 16 týdnech od zahájení léčby Xolairem by měl lékař před podáváním dalších injekcí zhodnotit účinnost léčby. Rozhodnutí o pokračování léčby následně po 16týdenním intervalu, nebo příležitostně později, by mělo být založeno na tom, zdali je patrné výrazné zlepšení z hlediska celkové kontroly astmatu (viz bod 5.1, Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem). Chronická rinosinusitida s nosními polypy V klinických studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy byly změny skóre nosních polypů (NPS) a skóre nosní kongesce (NCS) pozorovány za 4 týdny. Potřeba pokračující léčby se má pravidelně přehodnocovat na základě závažnosti onemocnění pacienta a úrovně kontroly příznaků. Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Ukončení léčby má obecně za následek návrat ke zvýšeným hladinám volného IgE a s tím spojeným symptomům. Celkové hladiny IgE jsou zvýšené během léčby a zůstávají zvýšené až po dobu jednoho roku po skončení léčby. Proto opětovné stanovení hladin IgE během léčby nemůže být použito jako

5. vodítko pro stanovení dávky. Stanovení dávky po přerušení léčby trvající méně než jeden rok by mělo

být založeno na výchozích hodnotách hladin sérového IgE získaných při stanovení zahajovací dávky. Pro stanovení dávky mohou být celkové hladiny IgE v séru znovu stanoveny, jestliže léčba byla přerušena jeden rok nebo déle. Dávky by měly být přizpůsobeny významným změnám tělesné hmotnosti (viz Tabulka 2 a 3). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (65 let a starší) Pro užití omalizumabu u pacientů starších více než 65 let jsou dostupné omezené údaje, ale nebylo zjištěno, že by u starších pacientů bylo nutné podávání jiné dávky než u mladších dospělých pacientů. Porucha funkce ledvin nebo jater Nejsou k dispozici žádné studie hodnotící vliv zhoršené funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku omalizumabu. Protože clearance omalizumabu je při klinických dávkách ovlivněna hlavně retikuloendotelovým systémem (RES), je nepravděpodobné, že by byla ovlivněna poruchou funkce ledvin nebo jater. Protože není doporučena žádná zvláštní úprava dávkování pro tyto pacienty, omalizumab by měl být podáván s opatrností (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost omalizumabu u alergického astmatu u pacientů mladších 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Bezpečnost a účinnost omalizumabu u chronické rinosinusitidy s nosními polypy u pacientů mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pouze pro subkutánní podání. Omalizumab nesmí být podáván intravenózně nebo intramuskulárně. Xolair 300 mg předplněná injekční stříkačka a všechny síly přípravku Xolair předplněné pero nejsou určeny k použití u dětí ve věku <12 let. U dětí s alergickým astmatem ve věku 6 až 11 let mohou být použity Xolair 75 mg předplněná injekční stříkačka a Xolair 150 mg předplněná injekční stříkačka. Jestliže je k dosažení požadované dávky potřeba více než jedna injekce, mají být injekce rozděleny na dvě nebo více injekčních míst (Tabulka 1). Pacienti bez výskytu anafylaxe v anamnéze si mohou sami aplikovat injekci Xolairu nebo jim může podat injekci ošetřovatel od 4. dávky dále, pokud lékař určí, že je to vhodné (viz bod 4.4). Pacient nebo ošetřovatel musí být proškolen ve správné technice podání injekce a v rozpoznání časných příznaků a známek závažných alergických reakcí. Pacienty nebo ošetřovatele je třeba poučit, aby injikovali celý obsah Xolairu podle pokynů pro použití poskytnutých v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

6. Obecné

Omalizumab není určen k léčbě exacerbací akutního astmatu, akutního bronchospasmu nebo status asthmaticus. Omalizumab nebyl zkoumán u pacientů se syndromem hyperimunoglobulinemie E nebo alergickou bronchopulmonální aspergilózou nebo pro prevenci anafylaktických reakcí včetně takových, které jsou vyvolané alergií na potraviny, atopickou dermatitidou nebo alergickou rinitidou. Omalizumab není indikován pro léčbu těchto stavů. Léčba omalizumabem nebyla zkoumána u pacientů s autoimunitním onemocněním, s onemocněním zprostředkovaným imunokomplexy nebo s preexistující poruchou funkce ledvin nebo jater (viz bod 4.2). Pokud je omalizumab podáván těmto skupinám pacientů, měla by být zachovávána opatrnost. Náhlé vysazení systémových nebo inhalačních kortikosteroidů po zahájení léčby omalizumabem u alergického astmatu nebo u chronické rinosinusitidy s nosnímy polypy se nedoporučuje. Snižování dávek kortikosteroidů je nutno provádět pod přímým dohledem lékaře a je vhodné jej provádět postupně. Poruchy imunitního systému Alergické reakce typu I Lokální nebo systémové alergické reakce typu I včetně anafylaxe a anafylaktického šoku se mohou objevit po podání omalizumabu, dokonce i po dlouhotrvající léčbě. Avšak většina těchto reakcí se objevila během 2 hodin po první a následné injekci omalizumabu, ale některé se objevily až po 2 hodinách a dokonce i po více než 24 hodinách po injekci. Většina anafylaktických reakcí se objevila během prvních 3 dávek omalizumabu. Proto musí být první 3 dávky podány buď zdravotnickým odborníkem nebo za jeho dohledu. Výskyt anafylaxe nesouvisející s omalizumabem v anamnéze může být rizikový faktor pro anafylaxi následující po podání omalizumabu. Proto u pacientů se známým výskytem anafylaxe v anamnéze musí být omalizumab podán zdravotnickým odborníkem, který by měl vždy mít léčivé přípravky dostupné k okamžitému užití pro léčbu anafylaktických reakcí následně po podání omalizumabu. Pokud se objeví anafylaktická nebo jiná závažná alergická reakce, podávání omalizumabu musí být okamžitě ukončeno a musí být zahájena příslušná léčebná opatření. Pacienti by měli být informováni o možnosti takových reakcí, a pokud se objeví alergická reakce, měli by vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. U malého počtu pacientů v klinických studiích byly detekovány protilátky proti omalizumabu (viz bod 4.8). Klinický význam protilátek proti omalizumabu není dobře prostudován. Sérová nemoc Sérová nemoc a reakce podobné sérové nemoci, které jsou opožděnými alergickými reakcemi typu III, byly pozorovány u pacientů léčených humanizovanými monoklonálními protilátkami včetně omalizumabu. Předpokládaný patofyziologický mechanismus zahrnuje tvorbu a ukládání imunokomplexů v důsledku vzniku protilátek proti omalizumabu. Reakce se obvykle objevila 1-5 dní po podání prvních nebo následujících injekcí, i po dlouhodobé léčbě. Příznaky poukazující na sérovou nemoc zahrnují artritidu/artralgie, vyrážku (kopřivku nebo jiné formy), horečku a lymfadenopatii. K léčbě nebo prevenci této nemoci mohou být vhodná antihistaminika a kortikosteroidy. Pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli podezřelé příznaky. Syndrom Churga-Straussové a hypereozinofilní syndrom U pacientů s těžkým astmatem se může zřídka vyskytnout systémový hypereozinofilní syndrom nebo alergická eozinofilní granulomatózní vaskulitida (syndrom Churga-Straussové), které se obvykle léčí systémovými kortikoidy.

7. Ve vzácných případech se mohou u pacientů léčených antiastmatickými léčivými přípravky, včetně

omalizumabu, projevit systémová eozinofilie a vaskulitida. Tyto případy jsou často spojeny se snižováním léčby perorálními kortikoidy. U těchto pacientů by lékaři měli věnovat zvýšenou pozornost možnému rozvoji eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, abnormalit paranazálních dutin, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Ve všech závažných případech výše uvedených poruch imunitního systému by mělo být zváženo vysazení omalizumabu. Parazitární infekce (helmintóza) IgE může být spojený s imunologickou odpovědí na některé parazitární infekce. V placebem kontrolované studii u pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz bylo prokázáno mírné zvýšení podílu infekcí ve skupině s omalizumabem, ačkoliv průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekce se nezměnily. Četnost výskytu infekce cizopasnými červy v celkovém klinickém programu, který nebyl navržen tak, aby takové infekce prokázal, byla méně než 1 z 1 000 pacientů. Nicméně měla by být zaručena opatrnost u pacientů s vysokým rizikem infekce cizopasnými červy, zejména pokud cestují do oblastí, kde se infekce cizopasnými červy vyskytují endemicky. Pokud pacienti neodpovídají na doporučenou antiparazitární léčbu, mělo by být zváženo přerušení léčby omalizumabem. Jedinci senzitivní na latex (předplněná injekční stříkačka) Snímatelný kryt jehly předplněné injekční stříkačky obsahuje derivát přírodního gumového latexu. Ve snímatelném krytu jehly nebyl dosud detekován žádný přírodní gumový latex. Nicméně použití přípravku Xolair injekční roztok v předplněné injekční stříkačce nebylo u jedinců senzitivních na latex studováno, a proto je zde potenciální riziko vzniku hypersenzitivních reakcí, které nemohou být úplně vyloučeny. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Omalizumab může nepřímo snížit účinnost léčivých přípravků používaných k léčbě helmintóz nebo jiných parazitárních infekcí, protože v imunologické odpovědi na některé helmintózy může být zapojen IgE (viz bod 4.4). Enzymy cytochromu P450, pumpy zajišťující efflux a mechanismy vazby na proteiny se nepodílejí na clearance omalizumabu; takže je zde malá možnost interakcí. Nebyly provedeny žádné studie interakce omalizumabu s léčivými přípravky ani vakcínami. Není žádný farmakologický důvod očekávat, že by se běžně předepisované léčivé přípravky užívané v léčbě astmatu nebo chronické rinosinusitidy s nosními polypy vzájemně ovlivňovaly s omalizumabem. Alergické astma V klinických studiích byl omalizumab běžně užíván v kombinaci s inhalačními a perorálními kortikosteroidy, inhalačními krátkodobě a dlouhodobě působícími beta agonisty, modifikátory leukotrienů, theofyliny a perorálními antihistaminiky. Nevyskytly se žádné údaje, že bezpečnost omalizumabu byla změněna těmito dalšími běžně užívanými antiastmatickými léčivými přípravky. Jsou dostupné omezené údaje o užívání omalizumabu v kombinaci se specifickou imunoterapií (hyposenzitizační terapie). V klinické studii, kde byl omalizumab podáván společně s imunoterapií, nebyl zjištěn žádný rozdíl v bezpečnosti a účinnosti omalizumabu v kombinaci se specifickou imunoterapií v porovnání s podáváním samotného omalizumabu.

8. Chronická rinosinusitida s nosními polypy

Omalizumab byl v klinických studiích používán v kombinaci s intranazálním sprejem mometasonu podle protokolu. Ostatní běžně užívané souběžné léčivé přípravky zahrnovaly jiné intranazální kortikosteroidy, bronchodilatancia, antihistaminika, antagonisty leukotrienových receptorů, adrenergika/sympatomimetika a lokální nosní anestetika. Neobjevil se žádný náznak, který by ukazoval, že bezpečnost omalizumabu je při současném používání těchto ostatních běžně užívaných léčivých přípravků změněna. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Středně velké množství dat o těhotných ženách (mezi 300 – 1 000 ukončených těhotenství) založené na těhotenském registru a postmarketingových spontánních hlášeních neprokazuje žádnou malformační nebo feto/neonatální toxicitu. Prospektivně zaměřený těhotenský registr (studie EXPECT) u 250 těhotných žen s astmatem vystavených omalizumabu ukázal, že prevalence větších kongenitálních anomálií byla podobná (8,1 % vs. 8,9 %) mezi registrem EXPECT a pacienty s odpovídajícím onemocněním (středně těžké a těžké astma). Interpretace dat může být ovlivněna metodologickými omezeními registru, včetně malé velikosti vzorku a designu bez randomizace. Omalizumab přestupuje přes placentu, studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují buď přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). U primátů byl omalizumab spojován se snížením na věku závislém počtu krevních destiček, s relativní větší citlivostí u nedospělých zvířat (viz bod 5.3). Pokud je z klinického hlediska potřeba, použití omalizumabu může být zváženo během těhotenství. Kojení Imunoglobuliny G (IgG) jsou přítomné v lidském mléku, a proto se očekává, že omalizumab bude přítomný v lidském mléku. Dostupné údaje u samic ostatních primátů prokázaly vylučování omalizumabu do mléka (viz bod 5.3). Registr EXPECT se 154 dětmi, které byly vystaveny omalizumabu během těhotenství a kojení, neprokázal nežádoucí účinky u kojených dětí. Interpretace dat může být ovlivněna metodologickými omezeními registru, včetně malé velikosti vzorku a designu bez randomizace. Při perorálním podání procházejí proteiny imunoglobulinu G střevní proteolýzou a mají špatnou biologickou dostupnost. U kojených novorozenců/dětí se neočekávají žádné účinky. Proto, pokud je z klinického hlediska potřeba, použití omalizumabu může být zváženo během kojení. Fertilita Pro omalizumab nejsou k dispozici žádné údaje týkající se lidské fertility. Ve specificky navržených neklinických studiích fertility u primátů (s výjimkou člověka), včetně studií páření, nebylo pozorováno poškození samčí ani samičí fertility následně po opakovaném podávání omalizumabu v dávkách až 75 mg/kg. Dále nebyly pozorovány žádné genotoxické účinky v samostatné neklinické studii genotoxicity. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Omalizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Souhrn bezpečnostního profilu Během klinických studií u dospělých a dospívajících pacientů starších 12 let s alergickým astmatem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy a reakce v místě aplikace injekce, včetně bolestivosti, zduření, zarudnutí a svědění. V klinických studiích u dětí od 6 do <12 let byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, pyrexie a bolest v nadbřišku. Ve většině případů byly reakce mírné nebo středně závažné. V klinických studiích u pacientů ve věku 18 let a starších u chronické rinosinusitidy s nosními polypy byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, závratě, artralgie, bolest v nadbřišku a reakce v místě podání injekce. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 4 zaznamenává nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích celkové bezpečnosti u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy u populace léčené Xolairem podle MedDRA orgánové klasifikace a četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí reakce seřazeny podle klesající závažnosti. Kategorie četností jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Reakce hlášené z postmarketingového sledování jsou uvedeny s frekvencí není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 4 Nežádoucí účinky u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy Infekce a infestace Méně časté Faryngitida Vzácné Parazitární infekce Poruchy krve a lymfatického systému Není známo Idiopatická trombocytopenie, včetně těžkých případů Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktická reakce, jiné závažné alergické stavy, vývoj protilátek proti omalizumabu Není známo Sérová nemoc, která může zahrnovat horečku a lymfadenopatii Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy* Méně časté Synkopa, parestezie, somnolence, závrať# Cévní poruchy Méně časté Posturální hypotenze, zčervenání Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Alergický bronchospasmus, kašel Vzácné Otok laryngu Není známo Alergická granulomatózní vaskulitida (tzv. syndrom ChurgaStraussové) Gastrointestinální poruchy Časté Bolest v nadbřišku**# Méně časté Příznaky a projevy dyspepsie, průjem, nauzea Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Fotosenzitivita, kopřivka, vyrážka, svědění Vzácné Angioedém Není známo Alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Artralgie† Vzácné Systémový lupus erythematodes (SLE) Není známo Myalgie, otoky kloubů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie** Časté Reakce v místě aplikace jako zduření, zarudnutí, bolest, svědění Méně časté Onemocnění podobné chřipce, otoky paží, zvýšení tělesné hmotnosti, únava *: Velmi časté u dětí od 6 do <12 let **: U dětí od 6 do <12 let # : Časté ve studiích s nosními polypy †: Není známo ve studiích s alergickým astmatem Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy imunitního systému Další informace viz bod 4.4. Anafylaxe Anafylaktické reakce byly v klinických studiích vzácné. Nicméně v datech po uvedení přípravku na trh se následně po kumulativním vyhledávání v bezpečnostní databázi našlo celkem 898 případů anafylaxe. Na základě očekávané expozice 566 923 pacientoroků to mělo za následek míru hlášení přibližně 0,20 %. Arteriální tromboembolické příhody (ATE) V kontrolovaných klinických studiích a během interim analýz observační studie byla pozorována numerická nerovnováha v počtu ATE. Definice složeného cílového parametru ATE zahrnovala cévní mozkovou příhodu, transitorní ischemickou ataku, infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris a kardiovaskulární úmrtí (včetně úmrtí z neznámé příčiny). V konečné analýze observační studie byl poměr ATE na 1 000 pacientoroků 7,52 (115/15 286 pacientoroků) pro pacienty léčené Xolairem a 5,12 (51/9 963 pacientoroků) pro kontrolní skupinu. V multivariační analýze kontrolující základní dostupné kardiovaskulární rizikové faktory byl poměr rizik 1,32 (95% interval spolehlivosti 0,91-1,91). V samostatné analýze poolovaných klinických studií, která zahrnovala všechny randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie trvající 8 nebo více týdnů, byl poměr ATE na 1 000 pacientoroků 2,69 (5/1 856 pacientoroků) pro pacienty léčené Xolairem a 2,38 (4/1 680 pacientoroků) pro pacienty užívající placebo (relativní riziko 1,13, 95% interval spolehlivosti 0,24-5,71). Krevní destičky V klinických studiích mělo několik pacientů počet krevních destiček pod spodní hranicí normálního laboratorního rozmezí. Z postmarketingového sledování byly ojediněle hlášeny případy idiopatické trombocytopenie, včetně těžkých případů. Parazitární infekce Placebem kontrolovaná studie u pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz ukázala mírně zvýšenou četnost výskytu infekcí u pacientů užívajících omalizumab ve srovnání s kontrolní skupinou. Toto zvýšení nebylo statisticky signifikantní. Průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekcí se nezměnily (viz bod 4.4). Systémový lupus erythematodes U pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem a chronickou spontánní urtikarií (CSU) byly hlášeny případy systémového lupus erythematodes (SLE) z klinických studií a postmarketingových hlášení. Patogeneze SLE není dobře známa. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Maximální tolerovaná dávka Xolairu nebyla stanovena. Pacientům byly podány jednorázové intravenózní dávky až do 4 000 mg, aniž by se prokázala dávkou vymezená toxicita. Nejvyšší úhrnná dávka podaná pacientům byla 44 000 mg po dobu 20 týdnů a tato dávka neměla za následek žádné akutní nežádoucí účinky. Pokud je podezření z předávkování, pacient by měl být sledován pro výskyt jakýchkoli neobvyklých známek nebo příznaků. Měla by být vyhledána lékařská pomoc a zahájena vhodná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, jiná systémová léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX05 Mechanismus účinku Omalizumab je z rekombinantní DNA odvozená humanizovaná monoklonální protilátka, která se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE) a předchází vazbě IgE k FcRI (receptorům s vysokou afinitou k IgE) na bazofilech a mastocytech, čímž se redukuje množství volného IgE, který je využitelný ke spuštění alergické kaskády. Protilátka je typu IgG1 kappa, která sestává ze skeletu lidské protilátky a z části odvozené z myší monoklonální protilátky, která váže IgE. Léčba omalizumabem u atopických pacientů měla za následek nápadný pokles FcRI receptorů na bazofilech. Omalizumab inhibuje zánět zprostředkovaný IgE, což je prokázáno snížením krevních a tkáňových eozinofilů a snížením zánětlivých mediátorů, včetně IL-4, IL-5 a IL-13 pomocí přirozených, adaptivních a neimunních buněk. Farmakodynamické účinky Alergické astma Uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených omalizumabem bylo snížené přibližně o 90 % po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou. V klinických studiích u pacientů s alergickým astmatem byly sérové hladiny volného IgE sníženy v závislosti na dávce během 1 hodiny od první dávky a zůstaly snížené mezi dávkami. Po jednom roce od ukončení léčby omalizumabem se hladiny IgE vrátily na úroveň před léčbou, aniž by byl pozorován rebound fenomén v hladinách IgE po vysazení léčivého přípravku. Chronická rinosinusitida s nosními polypy V klinických studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy vedla léčba omalizumabem ke snížení volného IgE v séru (přibližně 95 %) a ke zvýšení hladin celkového IgE v séru, v podobném rozsahu, jako bylo pozorováno u pacientů s alergickým astmatem. Hladiny celkového IgE v séru se zvýšily v důsledku formování komplexů omalizumab-IgE, které mají pomalejší rychlost vylučování v porovnání s volným IgE.

Klinická účinnost a bezpečnost Alergické astma Dospělí a dospívající ≥12 let Účinnost a bezpečnost omalizumabu byla prokázána ve 28týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (studie 1) zahrnující 419 těžkých alergických astmatiků ve věku 12-79 let, kteří měli sníženou plicní funkci (FEV1 40-80 % predikční hodnoty) a nedostatečnou kontrolu astmatických symptomů, přestože dostávali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-agonistů. Pacienti přicházející v úvahu prodělali četné exacerbace astmatu vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo byli hospitalizováni nebo navštívili lékařskou pohotovostní službu kvůli těžké exacerbaci astmatu v posledním roce navzdory průběžné léčbě vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působícími beta2-agonisty. Subkutánně podávaný omalizumab nebo placebo byly podávány jako doplňková léčba k >1 000 mikrogramům beklometason-dipropionátu (nebo jeho ekvivalentu) plus beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem. Perorální kortikosteroid, theofylin a modifikátory leukotrienů byly dovoleny jako udržovací terapie (22 %, 27 %, resp. 35 % pacientů). Primárním cílovým parametrem bylo sledování výskytu exacerbací astmatu vyžadujících léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů. Omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 19 % (p = 0,153). Další hodnocení, která ukázala statistický význam (p<0,05) ve prospěch omalizumabu, zahrnovala snížení závažných exacerbací (kde funkce plic u pacientů byla redukována až pod 60 % nejlepší osobní hodnoty a bylo zapotřebí systémových kortikosteroidů) a neodkladných návštěv lékaře souvisejících s astmatem (zahrnovaly hospitalizaci, pohotovostní lékařskou službu a neplánované návštěvy u lékaře) a zlepšení astmatických symptomů a funkce plic podle celkového zhodnocení účinnosti léčby lékařem, Asthma-related Quality of Life (AQL). Podle analýzy podskupin klinicky významný prospěch léčby omalizumabem měli spíše pacienti s celkovou hladinou IgE ≥76 IU/ml před léčbou. U těchto pacientů ve studii 1 omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 40 % (p = 0,002). Kromě toho více pacientů mělo klinicky významnou odpověď v populaci s celkovým IgE ≥76 IU/ml v programu omalizumab při těžkém astmatu. Tabulka 5 zahrnuje výsledky u celkové populace ve studii 1.

Tabulka 5 Výsledky studie 1 Populace studie 1 celkem Omalizumab Placebo n=209 n=210 Exacerbace astmatu Četnost výskytu za 28týdenní 0,74 0,92 období % redukce, p-hodnota pro poměr 19,4 %, p = 0,153 četnosti Exacerbace závažného astmatu Četnost výskytu za 28týdenní 0,24 0,48 období % redukce, p-hodnota pro poměr 50,1 %, p = 0,002 četnosti Návštěvy lékaře v naléhavých případech Četnost výskytu za 28týdenní 0,24 0,43 období % redukce, p-hodnota pro poměr 43,9 %, p = 0,038 četnosti Celkové zhodnocení lékařem % reagujících* 60,5 % 42,8 % Hodnota p ** <0,001 AQL zlepšení % pacientů se zlepšením ≥0,5 60,8 % 47,8 % Hodnota p 0,008 * nápadné zlepšení nebo kompletní kontrola ** p-hodnota pro celkové zhodnocení Studie 2 hodnotila účinnost a bezpečnost omalizumabu u skupiny 312 osob s těžkým alergickým astmatem, která odpovídala populaci ve studii 1. Léčba omalizumabem v této otevřené studii vedla ke snížení četnosti výskytu klinicky významných exacerbací astmatu o 61% oproti běžné léčbě astmatu podávané samotné. Čtyři další velké placebem kontrolované podpůrné studie trvající 28 až 52 týdnů na 1 722 dospělých a dospívajících (studie 3, 4, 5, 6) hodnotily účinnost a bezpečnost omalizumabu u pacientů s těžkým perzistujícím astmatem. Kontrola astmatu u většiny pacientů byla nedostatečná, ale užívali méně konkomitantní léčby astmatu než pacienti ve studiích 1 a 2. Studie 3-5 použily exacerbace jako primární cílový parametr, zatímco studie 6 primárně hodnotila snížení množství inhalačních kortikosteroidů. Ve studiích 3, 4 a 5 se u pacientů léčených omalizumabem snížila četnost výskytu exacerbací astmatu o 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001), respektive o 57,6 % (p<0,001) oproti placebu. Ve studii 6 bylo schopno významně více pacientů s těžkým alergickým astmatem léčených omalizumabem redukovat svou dávku flutikasonu až na 500 mikrogramů/den bez zhoršení kontroly astmatu (60,3 %) oproti skupině s placebem (45,8 %, p<0,05). Skóre kvality života bylo měřeno pomocí dotazníku Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire. Ve všech šesti studiích došlo ke statisticky významnému zlepšení skóre kvality života oproti výchozím hodnotám u pacientů užívajících omalizumab oproti skupině placebo nebo kontrolní skupině.

Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem: Celkové zhodnocení lékařem bylo provedeno v pěti z výše uvedených studií jako obsáhlé celkové posouzení kontroly astmatu vykonané ošetřujícím lékařem. Lékař vzal do úvahy PEF (peak expiratory flow = vrcholová výdechová rychlost), denní a noční symptomy, užití záchranné medikace, spirometrii a exacerbace. Ve všech pěti studiích se u významně většího podílu pacientů léčených omalizumabem vyhodnotilo, že dosáhli buď výrazného zlepšení, nebo kompletní kontroly astmatu oproti skupině pacientů, kteří dostávali placebo. Děti 6 až <12 let Primární doklad bezpečnosti a účinnosti omalizumabu u skupiny pacientů od 6 do <12 let vycházel z randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované, multicentrické studie (studie 7). Studie 7 byla placebem kontrolovaná studie zahrnující podskupinu (n=235) pacientů, u kterých byla určena současná indikace, kteří byli léčeni vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ekvivalent ≥500 μg/den flutikasonu) a dlouhodobě působícími beta-agonisty. Klinicky významná exacerbace byla definována jako zhoršení příznaků astmatu dle posouzení zkoušejícího lékaře, vyžadující zdvojnásobení výchozí dávky inhalačních kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů a/nebo vyžadující záchrannou léčbu systémovými (perorálními nebo intravenózními) kortikosteroidy po dobu minimálně 3 dnů. Ve specifické podskupině pacientů, kteří užívali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů, bylo u skupiny pacientů užívajících omalizumab zaznamenáno statisticky signifikantní snížení výskytu exacerbací ve srovnání se skupinou užívající placebo. Ve 24. týdnu představoval rozdíl mezi léčenými skupinami 34 % (poměr výskytu 0,662, p=0,047) relativní snížení u pacientů léčených omalizumabem oproti skupině pacientů léčených placebem. Ve druhé, dvojitě slepé, 28týdenní léčebné periodě představoval rozdíl mezi léčenými skupinami 63 % (poměr výskytu 0,37, p<0,001) relativní snížení u pacientů léčených omalizumabem ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Během 52týdenní, dvojitě slepé léčby (zahrnující 24týdenní fázi s fixními dávkami steroidů a 28týdenní fázi s úpravou dávkování steroidů) představoval rozdíl mezi léčebnými skupinami 50 % (poměr výskytu 0,504, p<0,001) relativní snížení počtu exacerbací u pacientů léčených omalizumabem. Během 52týdenní léčby vykazovala skupina pacientů užívající omalizumab větší pokles použití záchranné medikace beta-agonistů než skupina pacientů užívajících placebo, přestože tento rozdíl mezi léčebnými skupinami nebyl statisticky signifikantní. Z celkového vyhodnocení účinnosti léčby na konci 52týdenní léčby u podskupiny těžkých pacientů užívajících vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta-agonistů vyplývá, že poměr pacientů, kteří prokázali „vynikající“ účinnost, byl u skupiny užívající omalizumab vyšší a poměr pacientů s „průměrnou“ nebo „slabou“ účinností byl nižší ve srovnání s pacienty užívajícími placebo; rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný (p<0,001), zatímco mezi skupinou s omalizumabem a skupinou s placebem nebyly žádné rozdíly z hlediska subjektivních hodnot kvality života pacienta. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Bezpečnost a účinnost omalizumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě-zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy (Tabulka 7). Pacienti dostávali omalizumab nebo placebo subkutánně každé 2 nebo 4 týdny (viz bod 4.2). Všichni pacienti dostávali během studie základní léčbu intranazálním mometasonem. Předchozí sino-nazální operace nebo předchozí použití systémových kortikosteroidů nebylo požadováno pro zařazení do těchto studií. Pacienti užívali omalizumab nebo placebo po dobu 24 týdnů, následovaných 4týdenním obdobím dalšího sledování. Demografické a základní charakteristiky, včetně alergických komorbidit, jsou popsány v Tabulce 6.

Tabulka 6 Demografické a základní charakteristiky studií s nosními polypy Parametr

Studie 1 s nosními polypy n=138 51,0 (13,2) 63,8 18,8

Studie 2 s nosními polypy n=127 50,1 (11,9) 65,4 26,0

Průměrný věk (roky) (SD) % mužů Pacienti se systémovým používáním kortikosteroidů v předchozím roce (%) Skóre bilaterálních 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) endoskopických nazálních polypů (NPS): průměr (SD), rozmezí 0-8 Skóre nosní kongesce (NCS): 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) průměr (SD), rozmezí 0-3 Skóre čichového smyslu: 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) průměr (SD), rozmezí 0-3 SNOT-22 celkové skóre: 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) průměrné (SD) rozmezí 0-110 Eozinofily v krvi (buňky/µl): 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) průměr (SD) Celkový IgE IU/ml: průměr 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) (SD) Astma (%) 53,6 60,6 mírné (%) 37,8 32,5 středně těžké (%) 58,1 58,4 těžké (%) 4,1 9,1 Respirační onemocnění 19,6 35,4 zhoršené aspirinem (%) Alergická rinitida 43,5 42,5 SD = směrodatná odchylka; SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22; IgE = imunoglobulin E; IU = mezinárodní jednotky (international units). U NPS, NCS a SNOT-22 vyšší skóre ukazují na větší závažnost onemocnění.

Koprimárními cílovými parametry byly skóre bilaterálních nazálních polypů (NPS) a skóre průměrné denní nazální kongesce (NCS) v týdnu 24. V obou studiích 1 a 2 s nosními polypy se projevila u pacientů užívajících omalizumab statisticky významná větší zlepšení z počátečního stavu v týdnu 24 u NPS a týdenních průměrných NCS, než u pacientů užívajících placebo. Výsledky ze studií 1 a 2 s nosními polypy jsou uvedeny v Tabulce 7. Tabulka 7 Změna z počátečního stavu v týdnu 24 v klinických skóre ze studie 1 s nosními polypy, ze studie 2 s nosními polypy a poolovaná data

N Skóre nosních polypů Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24

Studie 1 s nosními polypy Placebo Omalizumab 66 72

Studie 2 s nosními polypy Placebo Omalizumab 65 62

Nosní polypy – poolované výsledky Placebo Omalizumab 131 134

6,32

6,19

6,09

6,44

6,21

6,31

0,06

-1,08

-0,31

-0,90

-0,13

-0,99

Rozdíl (95% CI)

-1,14 (-1,59, -0,69)

-0,59 (-1,05, -0,12)

-0,86 (-1,18, -0,54)

p-hodnota <0,0001 0,0140 <0,0001 7-denní průměr denního skóre nazální kongesce Průměrná počáteční 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34 hodnota Metodou LS -0,35 -0,89 -0,20 -0,70 -0,28 -0,80 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) -0,55 (-0,84, -0,25) -0,50 (-0,80, -0,19) -0,52 (-0,73, -0,31) p-hodnota 0,0004 0,0017 <0,0001 TNSS Průměrná počáteční 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47 hodnota Metodou LS -1,06 -2,97 -0,44 -2,53 -0,77 -2,75 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) -1,91 (-2,85, -0,96) -2,09 (-3,00, -1,18) -1,98 (-2,63, -1,33) p-hodnota 0,0001 <0,0001 <0,0001 SNOT-22 Průměrná počáteční 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54 hodnota Metodou LS -8,58 -24,70 -6,55 -21,59 -7,73 -23,10 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) -16,12 (-21,86, -10,38) -15,04 (-21,26, -8,82) -15,36 (-19,57, -11,16) p-hodnota <0,0001 <0,0001 <0,0001 (MID = 8,9) UPSIT Průměrná počáteční 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82 hodnota Metodou LS 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) 3,81 (1,38, 6,24) 3,86 (1,57, 6,15) 3,84 (2,17, 5,51) p-hodnota 0,0024 0,0011 <0,0001 LS=metoda nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; TNSS = celkové skóre nosních příznaků; SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22; UPSIT = Čichový identifikační test z Univerzity Pensylvánie; MID = minimální důležitý rozdíl.

Obrázek 1 Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nazální kongesce a průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nosních polypů podle léčebných skupin ve studii 1 a 2 s nosními polypy Studie 2/ Placebo (n=65) Studie 2 / Omalizumab (n=62)

Studie 1 / Placebo (n=66) Studie 1 / Omalizumab (n=72)

0,00

Studie 2 / Placebo (n=65) Studie 2 / Omalizumab (n=62)

Studie 1 / Placebo (n=66) Studie 1 / Omalizumab (n=72)

0,00

-0,25

-0,25

-0,50

-0,50

-0,75

-0,75

-1,00

-1,00

-1,25

Počáteční stav

0,25

Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nazální kongesce

Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nosních polypů

0,25

Sekundární analýza účinnosti 4

12 Týden

-1,25

Primární analýza účinnosti 20

Primární analýza Sekundární účinnosti analýza účinnosti Počáteční 4 stav

12 Týden

V prespecifikované poolované analýze záchranné léčby (systémové kortikosteroidy po 3 za sebou jdoucí dny nebo nosní polypektomie) byl během 24týdenní léčebné periody podíl pacientů vyžadujících záchrannou léčbu nižší u omalizumabu v porovnání s placebem (2,3 % versus 6,2 %, v uvedeném pořadí). Poměrné riziko (odds-ratio) užívání záchranné léčby bylo u omalizumabu v porovnání s placebem 0,38 (95% CI: 0,10, 1,49). Ani v jedné studii nebyly hlášeny sinonazální operace. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost omalizumabu u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, kteří se účastnili studií 1 a 2 s nosními polypy, byla zhodnocena v prodloužené otevřené studii. Data účinnosti z této studie naznačují, že klinický prospěch, který se dostavil v týdnu 24, trval do konce týdne 52. Bezpečnostní data byla celkově konzistentní se známým bezpečnostním profilem omalizumabu. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika omalizumabu byla studována u dospělých a dospívajících pacientů s alergickým astmatem, jakož i u dospělých pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy. Obecné farmakokinetické charakteristiky omalizumabu jsou u těchto pacientských populací podobné. Absorpce Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti omalizumabu je 62 % po subkutánním podání. Po jednorázové subkutánní dávce dospělým a dospívajícím pacientům s astmatem se omalizumab absorboval pomalu a dosáhl maximální koncentrace v séru průměrně po 7-8 dnech. Farmakokinetika omalizumabu je lineární v dávkách vyšších než 0,5 mg/kg. Po opakovaných dávkách omalizumabu byly plochy pod křivkou sérové koncentrace v čase ode dne 0 až po den 14 v rovnovážném stavu až 6x větší oproti těm po první dávce. Podání Xolairu vyrobeného ve formě lyofilizátu nebo roztoku vedlo k podobným profilům sérové koncentrace omalizumabu v čase.

Distribuce In vitro omalizumab tvoří s IgE komplexy omezené velikosti. Precipitující komplexy a komplexy s molekulovou hmotností větší než jeden milion daltonů nejsou pozorovány in vitro anebo in vivo. Zdánlivý distribuční objem u pacientů po subkutánním podání byl 78 ± 32 ml/kg. Eliminace Clearance omalizumabu zahrnuje průběh clearance IgG stejně tak jako clearance prostřednictvím specifické vazby a tvorby komplexů s cílovým ligandem IgE. Vylučování IgG v játrech zahrnuje odbourávání v retikuloendotelovém systému a endotelových buňkách. Intaktní IgG je také vylučován žlučí. U pacientů s astmatem činil průměrný poločas eliminace omalizumabu ze séra 26 dní, s clearance v průměru 2,4  1,1 ml/kg/den. Kromě toho zdvojnásobení tělesné hmotnosti přibližně zdvojnásobuje danou clearance. Vlastnosti pacientské populace Věk, rasa/etnikum, pohlaví, BMI (Body Mass Index) Populační farmakokinetika omalizumabu byla analyzována, aby se zhodnotily účinky demografických charakteristik. Analýzy těchto omezených údajů naznačují, že není nutná žádná úprava dávky pro věk (6-76 let pro pacienty s alergickým astmatem, 18-75 let pro pacienty s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy), rasu/etnickou příslušnost, pohlaví nebo BMI (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické údaje (viz body 4.2 a 4.4). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnost omalizumabu byla studována u opic makaka jávského, jelikož omalizumab se váže na jejich i lidský IgE s podobnou afinitou. U některých opic byly zjištěny protilátky proti omalizumabu po opakovaném subkutánním nebo intravenózním podání. Nicméně nebyla pozorována žádná toxicita jako například onemocnění zprostředkované imunokomplexy nebo cytotoxicita podmíněná komplementem. Nevyskytl se žádný důkaz anafylaktické odpovědi následkem degranulace žírných buněk u těchto opic. Dlouhodobé podávání omalizumabu v dávkách až 250 mg/kg (alespoň 14krát nejvyšší doporučená klinická dávka v mg/kg podle doporučené dávkovací tabulky) nehumánním primátům (dospělým i dospívajícím jedincům) bylo dobře tolerováno s výjimkou snížení počtu krevních destiček, které souviselo s dávkou a bylo závislé na věku, s větší citlivostí u nedospělých zvířat. Hladina koncentrace v séru potřebná k dosažení poklesu trombocytů o 50 % oproti výchozí hodnotě u dospělých opic makaka jávského byla zhruba 4 až 20krát vyšší než očekávané maximální klinické sérové koncentrace. Navíc u makaka jávského bylo pozorováno akutní krvácení a zánět v místě aplikace injekce. Formální studie kancerogenity nebyly s omalizumabem provedeny. V reprodukčních studiích u makaka jávského subkutánně podané dávky až do 75 mg/kg týdně (alespoň 8krát nejvyšší doporučená klinická dávka v mg/kg po dobu delší než 4 týdny) nevyvolaly mateřskou toxicitu, embryotoxicitu nebo teratogenní účinky, když byly podávané během organogeneze, a neměly nežádoucí účinky na fetální nebo novorozenecký růst, pokud byly podávané během těhotenství, porodu nebo kojení. Omalizumab se vylučuje do mateřského mléka makaka jávského. Hladiny omalizumabu v mléce byly 0,15 % koncentrace v séru matky.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Arginin-hydrochlorid Monohydrát histidin-hydrochloridu Histidin Polysorbát 20 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců. Přípravek může být ponechán po celkovou dobu 48 hodin při teplotě 25 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Xolair 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (vsazená jehla velikosti 26G, modré ochranné pouzdro injekční stříkačky) Xolair 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dodáván jako 0,5 ml roztoku ve válci předplněné injekční stříkačky (sklo třídy I) se vsazenou jehlou velikosti 26G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) a krytem jehly. Velikosti balení: balení obsahující 1 předplněnou injekční stříkačku a vícečetná balení obsahující 4 (4 x 1) nebo 10 (10 x 1) předplněných injekčních stříkaček. Xolair 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (vsazená jehla velikosti 27G, modrý píst) Xolair 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dodáván jako 0,5 ml roztoku ve válci předplněné injekční stříkačky (sklo třídy I) se vsazenou jehlou velikosti 27G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) a krytem jehly. Velikosti balení: balení obsahující 1 předplněnou injekční stříkačku a vícečetná balení obsahující 3 (3 x 1) nebo 6 (6 x 1) předplněných injekčních stříkaček. Xolair 75 mg injekční roztok v předplněném peru Xolair 75 mg injekční roztok v předplněném peru je dodáván jako 0,5 ml roztoku ve válci předplněného pera (sklo třídy I) se vsazenou jehlou velikosti 27G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) a krytem jehly.

Velikosti balení: balení obsahující 1 předplněné pero a vícečetná balení obsahující 3 (3 x 1) nebo 6 (6 x 1) předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předplněná injekční stříkačka Jednorázová předplněná injekční stříkačka je pro jednotlivé použití. Má být vyjmuta z chladničky 30 minut před podáním injekce, aby dosáhla pokojové teploty. Předplněné pero Jednorázové předplněné pero je pro jednotlivé použití. Má být vyjmuto z chladničky 30 minut před podáním injekce, aby se dosáhlo pokojové teploty. Instrukce pro likvidaci Ihned zlikvidujte použitou injekční stříkačku nebo pero do nádoby na ostré předměty. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Xolair 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/05/319/005 EU/1/05/319/006 EU/1/05/319/007 EU/1/05/319/018 EU/1/05/319/019 EU/1/05/319/020 EU/1/05/319/031 EU/1/05/319/032 Xolair 75 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/05/319/021 EU/1/05/319/022 EU/1/05/319/023

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005 Datum posledního prodloužení registrace: 22. června 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xolair 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Xolair 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Xolair 150 mg injekční roztok v předplněném peru Xolair 300 mg injekční roztok v předplněném peru 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Xolair 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 150 mg omalizumabu* v 1 ml roztoku. Xolair 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 300 mg omalizumabu* ve 2 ml roztoku. Xolair 150 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 150 mg omalizumabu* v 1 ml roztoku. Xolair 300 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 300 mg omalizumabu* ve 2 ml roztoku. *Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyrobená technologií rekombinantní DNA v linii savčích buněk vaječníků čínských křečíků (CHO). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý až mírně opalescentní, bezbarvý až světle hnědavě-žlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Alergické astma Xolair je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 6 až <12 let). Léčbu Xolairem je možno použít pouze u pacientů s astmatem vyvolaným prokazatelně IgE (imunoglobulinem E) (viz bod 4.2). Dospělí a dospívající (12 let a starší) Xolair se doporučuje jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly astmatu pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a kteří mají sníženou funkci plic (FEV1 <80 %), stejně jako časté symptomy během

dne nebo probouzení v noci, a kteří mají dokumentované těžké exacerbace astmatu navzdory vysokým denním dávkám inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů. Děti (6 až <12 let) Xolair se doporučuje jako přídatná léčba ke zlepšení kontroly astmatu u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a časté denní příznaky nebo noční příznaky buzení a kteří mají prokázané četné vážné exacerbace přesto, že užívají vysoké denní dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Xolair je indikován jako přídatná terapie s intranazálními kortikosteroidy k léčbě dospělých (18 let a více) se závažnou chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, u kterých léčba intranazálními kortikosteroidy neposkytuje odpovídající kontrolu onemocnění. Chronická spontánní urtikarie (CSU) Xolair je indikován jako přídatná terapie k léčbě chronické spontánní urtikarie u dospělých a dospívajících pacientů (ve věku 12 let a více) s nedostatečnou odpovědí na léčbu H1 antihistaminiky. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem zkušeným v diagnostice a léčbě těžkého perzistujícího astmatu, chronické rinosinusitidy s nosními polypy nebo chronické spontánní urtikarie. Dávkování Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Dávkování u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy sleduje stejné principy dávkování. Vhodná dávka a frekvence podávání omalizumabu u těchto onemocnění se určí podle výchozích hodnot IgE (IU/ml), které se stanoví před zahájením léčby, a dle tělesné hmotnosti (kg). Aby mohla být stanovena dávka, měla by být před podáním počáteční dávky u pacientů stanovena hladina IgE jakýmkoliv komerčním testem pro stanovení celkového IgE v séru. Na základě výsledků může být potřeba podávat 75 až 600 mg omalizumabu v 1 až 4 injekcích na každé podání. U pacientů s alergickým astmatem s výchozí hodnotou IgE nižší než 76 IU/ml je méně pravděpodobné, že se projeví přínos přípravku (viz bod 5.1). Ošetřující lékař se musí ujistit, že dospělí a dospívající pacienti s IgE nižším než 76 IU/ml a děti (6 až <12 let) s IgE nižším než 200 IU/ml mají před začátkem léčby prokázanou in vitro reaktivitu (RAST) na celoroční vzdušný alergen. Viz Tabulka 1 schéma konverze a Tabulka 2 a 3 schéma stanovení dávky. Pacientům, jejichž výchozí hodnoty hladin IgE nebo tělesná hmotnost v kilogramech jsou mimo limity dávkovací tabulky, by omalizumab neměl být podáván. Maximální doporučená dávka je 600 mg omalizumabu každé dva týdny.

Tabulka 1 Konverze dávky na počet předplněných injekčních stříkaček/per*, počet injekcí** a celkový objem injekcí při každé aplikaci Dávka (mg)

Počet injekčních stříkaček/per*

Počet injekcí

Celkový objem injekcí (ml)

75 mg 150 mg 300 mg* 75 1 0 0 1 0,5 150 0 1 0 1 1,0 225 1 1 0 2 1,5 300 0 0 1 1 2,0 375 1 0 1 2 2,5 450 0 1 1 2 3,0 525 1 1 1 3 3,5 600 0 0 2 2 4,0 *Xolair 300 mg předplněná injekční stříkačka a všechny síly přípravku Xolair předplněné pero nejsou určeny k použití u pacientů ve věku <12 let. **Tato tabulka ukazuje minimální počet injekcí pro pacienty, avšak pro dosažení požadované dávky jsou možné i jiné kombinace injekčních stříkaček/per. Tabulka 2 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝDNY. Dávky omalizumabu (dávka v miligramech) podávané subkutánní injekcí každé 4 týdny Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota IgE (IU/ml) 30-100

2025* 75

>2530* 75

>3040 75

>4050 150

>5060 150

>6070 150

>7080 150

>8090 150

>90125 300

>125150 300

>100-200

>200-300

>300-400

>400-500

>500-600

>600-700

>700-800 >800-900

PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝDNY VIZ TABULKA 3

>9001 000 >1 0001 100 *Tělesné hmotnosti pod 30 kg nebyly v pivotních studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy studovány.

Tabulka 3 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝDNY. Dávky omalizumabu (dávka v miligramech) podávané subkutánní injekcí každé 2 týdny Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota IgE (IU/ml) 30-100

2025*

>100-200

>25- >30>40>5030* 40 50 60 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝDNY VIZ TABULKA 2

>6070

>7080

>8090

>90125

>200-300

>125150

>300-400 >400-500

>500-600 >600-700

>700-800

>800-900

>900225 300 375 450 525 600 1 000 >1 000225 300 375 450 600 1 100 >1 100300 300 450 525 600 Nejsou dostatečná data pro doporučení 1 200 dávky >1 200300 375 450 525 1 300 >1 300300 375 525 600 1 500 *Tělesné hmotnosti pod 30 kg nebyly v pivotních studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy studovány. Délka léčby, její sledování a úprava dávky Alergické astma Xolair je určen pro dlouhodobou léčbu. Klinické studie prokázaly, že trvá minimálně 12-16 týdnů, než se projeví účinnost léčby. Po 16 týdnech od zahájení léčby Xolairem by měl lékař před podáváním dalších injekcí zhodnotit účinnost léčby. Rozhodnutí o pokračování léčby omalizumabem následně po 16týdenním intervalu, nebo příležitostně později, by mělo být založeno na tom, zdali je patrné výrazné zlepšení z hlediska celkové kontroly astmatu (viz bod 5.1, Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem). Chronická rinosinusitida s nosními polypy V klinických studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy byly změny skóre nosních polypů (NPS) a skóre nosní kongesce (NCS) pozorovány za 4 týdny. Potřeba pokračující léčby se má pravidelně přehodnocovat na základě závažnosti onemocnění pacienta a úrovně kontroly příznaků. Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Ukončení léčby má obecně za následek návrat ke zvýšeným hladinám volného IgE a s tím spojeným symptomům. Celkové hladiny IgE jsou zvýšené během léčby a zůstávají zvýšené až po dobu jednoho

roku po skončení léčby. Proto opětovné stanovení hladin IgE během léčby nemůže být použito jako vodítko pro stanovení dávky. Stanovení dávky po přerušení léčby trvající méně než jeden rok by mělo být založeno na výchozích hodnotách hladin sérového IgE získaných při stanovení zahajovací dávky. Pro stanovení dávky mohou být celkové hladiny IgE v séru znovu stanoveny, jestliže léčba byla přerušena jeden rok nebo déle. Dávky by měly být přizpůsobeny významným změnám tělesné hmotnosti (viz Tabulka 2 a 3). Chronická spontánní urtikarie (CSU) Doporučená dávka je 300 mg, podávaných subkutánní injekcí každé čtyři týdny. Jedna dávka 300 mg je podávána jako jedna podkožní injekce o síle 300 mg nebo dvě podkožní injekce o síle 150 mg. Předepisujícím lékařům se doporučuje pravidelně přehodnotit potřebu pokračování léčby. Zkušenosti z klinického hodnocení dlouhodobé léčby v této indikaci jsou popsány v bodě 5.1. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (65 let a starší) Pro užití omalizumabu u pacientů starších více než 65 let jsou dostupné omezené údaje, ale nebylo zjištěno, že by u starších pacientů bylo nutné podávání jiné dávky než u mladších dospělých pacientů. Porucha funkce ledvin nebo jater Nejsou k dispozici žádné studie hodnotící vliv zhoršené funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku omalizumabu. Protože clearance omalizumabu je při klinických dávkách ovlivněna hlavně retikuloendotelovým systémem (RES), je nepravděpodobné, že by byla ovlivněna poškozením ledvin nebo jater. Protože není doporučena žádná zvláštní úprava dávkování pro tyto pacienty, omalizumab by měl být podáván s opatrností (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost omalizumabu v případě alergického astmatu u pacientů mladších 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Bezpečnost a účinnost omalizumabu u chronické rinosinusitidy s nosními polypy u pacientů mladších 18 let nebyla dosud stanovena.Nejsou dostupné žádné údaje. Bezpečnost a účinnost omalizumabu v případě chronické spontánní urtikarie u pacientů mladších 12 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pouze pro subkutánní podání. Omalizumab nesmí být podáván intravenózně nebo intramuskulárně. Xolair 300 mg předplněná injekční stříkačka a všechny síly přípravku Xolair předplněné pero nejsou určeny k použití u dětí ve věku <12 let. U dětí s alergickým astmatem ve věku 6 až 11 let mohou být použity Xolair 75 mg předplněná injekční stříkačka a Xolair 150 mg předplněná injekční stříkačka. Jestliže je k dosažení požadované dávky potřeba více než jedna injekce, mají být injekce rozděleny na dvě nebo více injekčních míst (Tabulka 1). Pacienti bez výskytu anafylaxe v anamnéze si mohou sami aplikovat injekci Xolairu nebo jim může podat injekci ošetřovatel od 4. dávky dále, pokud lékař určí, že je to vhodné (viz bod 4.4). Pacient nebo ošetřovatel musí být proškolen ve správné technice podání injekce a v rozpoznání časných příznaků a známek závažných alergických reakcí.

Pacienty nebo ošetřovatele je třeba poučit, aby injikovali celý obsah Xolairu podle pokynů pro použití poskytnutých v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecné Omalizumab není určen k léčbě exacerbací akutního astmatu, akutního bronchospasmu nebo status asthmaticus. Omalizumab nebyl zkoumán u pacientů se syndromem hyperimunoglobulinemie E nebo alergickou bronchopulmonální aspergilózou nebo pro prevenci anafylaktických reakcí včetně takových, které jsou vyvolané alergií na potraviny, atopickou dermatitidou nebo alergickou rinitidou. Omalizumab není indikován pro léčbu těchto stavů. Léčba omalizumabem nebyla zkoumána u pacientů s autoimunitním onemocněním, s onemocněním zprostředkovaným imunokomplexy, nebo s preexistující poruchou funkce ledvin nebo jater (viz bod 4.2). Pokud je omalizumab podáván těmto skupinám pacientů, měla by být zachovávána opatrnost. Náhlé vysazení systémových nebo inhalačních kortikosteroidů po zahájení léčby omalizumabem u alergického astmatu nebo chronické rinosinusitidy s nosními polypy se nedoporučuje. Snižování dávek kortikosteroidů je nutno provádět pod přímým dohledem lékaře a je vhodné jej provádět postupně. Poruchy imunitního systému Alergické reakce typu I Lokální nebo systémové alergické reakce typu I včetně anafylaxe a anafylaktického šoku se mohou objevit po podání omalizumabu, dokonce i po dlouhotrvající léčbě. Avšak většina těchto reakcí se objevila během 2 hodin po první a následné injekci omalizumabu, ale některé se objevily až po 2 hodinách a dokonce i po více než 24 hodinách po injekci. Většina anafylaktických reakcí se objevila během prvních 3 dávek omalizumabu. Proto musí být první 3 dávky podány buď zdravotnickým odborníkem nebo za jeho dohledu. Výskyt anafylaxe nesouvisející s omalizumabem v anamnéze může být rizikový faktor pro anafylaxi následující po podání omalizumabu. Proto u pacientů se známým výskytem anafylaxe v anamnéze musí být omalizumab podán zdravotnickým odborníkem, který by měl vždy mít léčivé přípravky dostupné k okamžitému užití pro léčbu anafylaktických reakcí následně po podání omalizumabu. Pokud se objeví anafylaktická nebo jiná závažná alergická reakce, podávání omalizumabu musí být okamžitě ukončeno a musí být zahájena příslušná léčebná opatření. Pacienti by měli být informováni o možnosti takových reakcí, a pokud se objeví alergická reakce, měli by vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. U malého počtu pacientů v klinických studiích byly detekovány protilátky proti omalizumabu (viz bod 4.8). Klinický význam protilátek proti omalizumabu není dobře prostudován.

Sérová nemoc Sérová nemoc a reakce podobné sérové nemoci, které jsou opožděnými alergickými reakcemi typu III, byly pozorovány u pacientů léčených humanizovanými monoklonálními protilátkami včetně omalizumabu. Předpokládaný patofyziologický mechanismus zahrnuje tvorbu a ukládání imunokomplexů v důsledku vzniku protilátek proti omalizumabu. Reakce se obvykle objevila 1-5 dní po podání prvních nebo následujících injekcí, i po dlouhodobé léčbě. Příznaky poukazující na sérovou nemoc zahrnují artritidu/artralgie, vyrážku (kopřivku nebo jiné formy), horečku a lymfadenopatii. K léčbě nebo prevenci této nemoci mohou být vhodná antihistaminika a kortikosteroidy. Pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli podezřelé příznaky. Syndrom Churga-Straussové a hypereozinofilní syndrom U pacientů s těžkým astmatem se může zřídka vyskytnout systémový hypereozinofilní syndrom nebo alergická eozinofilní granulomatózní vaskulitida (syndrom Churga-Straussové), které se obvykle léčí systémovými kortikoidy. Ve vzácných případech se mohou u pacientů léčených antiastmatickými léčivými přípravky, včetně omalizumabu, projevit systémová eozinofilie a vaskulitida. Tyto případy jsou často spojeny se snižováním léčby perorálními kortikoidy. U těchto pacientů by lékaři měli věnovat zvýšenou pozornost možnému rozvoji eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, abnormalit paranazálních dutin, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Ve všech závažných případech výše uvedených poruch imunitního systému by mělo být zváženo vysazení omalizumabu. Parazitární infekce (helmintóza) IgE může být spojený s imunologickou odpovědí na některé parazitární infekce. V placebem kontrolované studii s alergickými pacienty bylo u pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz prokázáno mírné zvýšení podílu infekcí ve skupině s omalizumabem, ačkoliv průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekce se nezměnily. Četnost výskytu infekce cizopasnými červy v celkovém klinickém programu, který nebyl navržen tak, aby takové infekce prokázal, byla méně než 1 z 1 000 pacientů. Nicméně měla by být zaručena opatrnost u pacientů s vysokým rizikem infekce cizopasnými červy, zejména pokud cestují do oblastí, kde se infekce cizopasnými červy vyskytují endemicky. Pokud pacienti neodpovídají na doporučenou antiparazitární léčbu, mělo by být zváženo přerušení léčby omalizumabem. Jedinci senzitivní na latex (předplněná injekční stříkačka) Snímatelný kryt jehly této předplněné injekční stříkačky obsahuje derivát přírodního gumového latexu. Ve snímatelném krytu jehly nebyl dosud detekován žádný přírodní gumový latex. Nicméně použití přípravku Xolair injekční roztok v předplněné injekční stříkačce nebylo u jedinců senzitivních na latex studováno, a proto je zde potenciální riziko vzniku hypersenzitivních reakcí, které nemohou být úplně vyloučeny. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Omalizumab může nepřímo snížit účinnost léčivých přípravků používaných k léčbě helmintóz nebo jiných parazitárních infekcí, protože v imunologické odpovědi na některé helmintózy může být zapojen IgE (viz bod 4.4). Enzymy cytochromu P450, pumpy zajišťující efflux a mechanismy vazby na proteiny se nepodílejí na clearance omalizumabu; takže je zde malá možnost interakcí. Nebyly provedeny žádné studie interakce omalizumabu s léčivými přípravky ani vakcínami. Není žádný farmakologický důvod

očekávat, že by se běžně předepisované léčivé přípravky užívané v léčbě astmatu, chronické rinosinusitidy s nosními polypy nebo CSU vzájemně ovlivňovaly s omalizumabem. Alergické astma V klinických studiích byl omalizumab běžně užíván v kombinaci s inhalačními a perorálními kortikosteroidy, inhalačními krátkodobě a dlouhodobě působícími beta agonisty, modifikátory leukotrienů, theofyliny a perorálními antihistaminiky. Nevyskytly se žádné údaje, že bezpečnost omalizumabu byla změněna těmito dalšími běžně užívanými antiastmatickými léčivými přípravky. Jsou dostupné omezené údaje o užívání omalizumabu v kombinaci se specifickou imunoterapií (hyposenzitizační terapie). V klinické studii, kde byl omalizumab podáván společně s imunoterapií, nebyl zjištěn žádný rozdíl v bezpečnosti a účinnosti omalizumabu v kombinaci se specifickou imunoterapií v porovnání s podáváním samotného omalizumabu. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Omalizumab byl v klinických studiích používán v kombinaci s intranazálním sprejem mometasonu podle protokolu. Ostatní běžně užívané souběžné léčivé přípravky zahrnovaly jiné intranazální kortikosteroidy, bronchodilatancia, antihistaminika, antagonisty leukotrienových receptorů, adrenergika/sympatomimetika a lokální nosní anestetika. Neobjevil se žádný náznak, který by ukazoval, že bezpečnost omalizumabu je při současném používání těchto ostatních běžně užívaných léčivých přípravků změněna. Chronická spontánní urtikarie (CSU) V klinických studiích týkajících se CSU byl omalizumab podáván v kombinaci s antihistaminiky (H1 antihistaminiky, H2 antihistaminiky) a antagonisty leukotrienových receptorů (LTRA). Nebylo prokázáno, že by bezpečnost omalizumabu byla pozměněna při podávání s těmito léčivými přípravky, vztaženo k jejich známému bezpečnostnímu profilu u alergického astmatu. Navíc farmakokinetická analýza populace neprokázala žádný relevantní účinek H2 antihistaminik a LTRA na farmakokinetiku omalizumabu (viz bod 5.2). Pediatrická populace Klinické studie týkající se CSU zahrnovaly některé pacienty ve věku 12 až 17 let, užívající omalizumab v kombinaci s antihistaminiky (H1 antihistaminiky, H2 antihistaminiky) a LTRA. U dětí mladších 12 let nebyly provedeny žádné studie. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Středně velké množství dat o těhotných ženách (mezi 300 – 1 000 ukončených těhotenství) založené na těhotenském registru a postmarketingových spontánních hlášeních neprokazuje žádnou malformační nebo feto/neonatální toxicitu. Prospektivně zaměřený těhotenský registr (studie EXPECT) u 250 těhotných žen s astmatem vystavených účinkům omalizumabu ukázal, že prevalence větších kongenitálních anomálií byla podobná (8,1 % vs. 8,9 %) mezi registrem EXPECT a pacienty s odpovídajícím onemocněním (středně těžké a těžké astma). Interpretace dat může být ovlivněna metodologickými omezeními registru, včetně malé velikosti vzorku a designu bez randomizace. Omalizumab přestupuje přes placentu, studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují buďpřímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). U primátů byl omalizumab spojován se snížením na věku závislém počtu krevních destiček, s relativní větší citlivostí u nedospělých zvířat (viz bod 5.3).

Pokud je z klinického hlediska potřeba, použití omalizumabu může být zváženo během těhotenství. Kojení Imunoglobuliny G (IgG) jsou přítomné v lidském mléku, a proto se očekává, že omalizumab bude přítomný v lidském mléku. Dostupné údaje u samic ostatních primátů prokázaly vylučování omalizumabu do mléka (viz bod 5.3). Registr EXPECT se 154 dětmi, které byly vystaveny účinkům omalizumabu během těhotenství a kojení, neprokázal nežádoucí účinky u kojených dětí. Interpretace dat může být ovlivněna metodologickými omezeními registru, včetně malé velikosti vzorku a designu bez randomizace. Při perorálním podání procházejí proteiny imunoglobulinu G střevní proteolýzou a mají špatnou biologickou dostupnost. U kojených novorozenců/dětí se neočekávají žádné účinky. Proto, pokud je z klinického hlediska potřeba, použití omalizumabu může být zváženo během kojení. Fertilita Pro omalizumab nejsou k dispozici žádné údaje týkající se lidské fertility. Ve specificky navržených neklinických studiích fertility u primátů (s výjimkou člověka), včetně studií páření, nebylo pozorováno poškození samčí ani samičí fertility následně po opakovaném podávání omalizumabu v dávkách až 75 mg/kg. Dále nebyly pozorovány žádné genotoxické účinky v samostatné neklinické studii genotoxicity. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Omalizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Souhrn bezpečnostního profilu Během klinických studií u dospělých a dospívajících pacientů starších 12 let s alergickým astmatem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy a reakce v místě aplikace injekce, včetně bolestivosti, zduření, zarudnutí a svědění. V klinických studiích u dětí od 6 do <12 let byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, pyrexie a bolest v nadbřišku. Ve většině případů byly reakce mírné nebo středně závažné. V klinických studiích u pacientů ve věku 18 let a starších u chronické rinosinusitidy s nosními polypy byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, závratě, artralgie, bolest v nadbřišku a reakce v místě podání injekce. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 4 zaznamenává nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích celkové bezpečnosti u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy u populace léčené Xolairem podle MedDRA orgánové klasifikace a četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí reakce seřazeny podle klesající závažnosti. Kategorie četností jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Reakce hlášené z postmarketingového sledování jsou uvedeny s frekvencí není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 4 Nežádoucí účinky u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy Infekce a infestace Méně časté Faryngitida Vzácné Parazitární infekce Poruchy krve a lymfatického systému Není známo Idiopatická trombocytopenie, včetně těžkých případů Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktická reakce, jiné závažné alergické stavy, vývoj protilátek proti omalizumabu Není známo Sérová nemoc, která může zahrnovat horečku a lymfadenopatii Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy* Méně časté Synkopa, parestezie, somnolence, závrať# Cévní poruchy Méně časté Posturální hypotenze, zčervenání Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Alergický bronchospasmus, kašel Vzácné Otok laryngu Není známo Alergická granulomatózní vaskulitida (tzv. syndrom ChurgaStraussové) Gastrointestinální poruchy Časté Bolest v nadbřišku**# Méně časté Příznaky a projevy dyspepsie, průjem, nauzea Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Fotosenzitivita, kopřivka, vyrážka, svědění Vzácné Angioedém Není známo Alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Artralgie† Vzácné Systémový lupus erythematodes (SLE) Není známo Myalgie, otoky kloubů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie** Časté Reakce v místě aplikace jako zduření, zarudnutí, bolest, svědění Méně časté Onemocnění podobné chřipce, otoky paží, zvýšení tělesné hmotnosti, únava *: Velmi časté u dětí od 6 do <12 let **: U dětí od 6 do <12 let # : Časté ve studiích s nosními polypy †: Není známo ve studiích s alergickým astmatem Chronická spontánní urtikarie (CSU) Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost a snášenlivost omalizumabu byly studovány podáváním dávek 75 mg, 150 mg a 300 mg každé čtyři týdny u 975 pacientů s CSU, z nichž 242 dostávalo placebo. Celkem 733 pacientů bylo léčeno omalizumabem až 12 týdnů a 490 pacientů až 24 týdnů. Z tohoto množství bylo 412 pacientů léčeno dávkou 300 mg až 12 týdnů a 333 pacientů bylo léčeno dávkou 300 mg až 24 týdnů. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Samostatná tabulka (Tabulka 5) ukazuje nežádoucí účinky u CSU indikace, vyplývající z rozdílů v dávce a v léčených populacích (s významně odlišnými rizikovými faktory, komorbiditami, současně podávanými léčivými přípravky a věkem [např. studie s astmatem zahrnovaly děti od 6-12 let věku]).

Tabulka 5 zaznamenává nežádoucí účinky (příhody vyskytující se u ≥1 % pacientů v jakékoli léčebné skupině a ≥ 2 % častěji v jakékoli léčebné skupině s omalizumabem než s placebem (po lékařském zhodnocení)) hlášené při dávkách 300 mg ve třech poolovaných studiích fáze III. Uvedené nežádoucí účinky jsou rozděleny do dvou skupin: na účinky identifikované ve 12týdenním a 24týdenním léčebném období. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle MedDRA orgánové klasifikace. V každé třídě orgánové klasifikace jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti, s nejčastějšími reakcemi uvedenými na prvním místě. Odpovídající kategorie četnosti pro každý nežádoucí účinek je stanovena na základě následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 5 Nežádoucí účinky z poolované bezpečnostní databáze s CSU (den 1 až týden 24) při dávce 300 mg omalizumabu Týden 12

Studie s omalizumabem č. 1, 2 a 3, poolované Placebo n=242 300 mg n=412

Kategorie četnosti

Infekce a infestace Sinusitida 5 (2,1 %) 20 (4,9 %) časté Poruchy nervového systému Bolest hlavy 7 (2,9 %) 25 (6,1 %) časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie 1 (0,4 %) 12 (2,9 %) časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Reakce v místě podání 2 (0,8 %) 11 (2,7 %) časté injekce* Studie s omalizumabem č. 1 a 3, Kategorie četnosti poolované Týden 24 Placebo n=163 300 mg n=333 Infekce a infestace Infekce horních cest 5 (3,1 %) 19 (5,7 %) časté dýchacích * Přestože se neprokázal 2 % rozdíl oproti placebu, reakce v místě podání injekce byly zařazeny, protože u všech případů byla stanovena příčinná souvislost se zkoumanou léčbou. Ve 48týdenní studii dostávalo 81 pacientů s CSU omalizumab v dávce 300 mg každé 4 týdny (viz bod 5.1). Bezpečnostní profil při dlouhodobém užívání byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve 24týdenních studiích s CSU. Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy imunitního systému Další informace viz bod 4.4. Anafylaxe Anafylaktické reakce byly v klinických studiích vzácné. Nicméně v datech po uvedení přípravku na trh se následně po kumulativním vyhledávání v bezpečnostní databázi našlo celkem 898 případů anafylaxe. Na základě očekávané expozice 566 923 pacientoroků to mělo za následek míru hlášení přibližně 0,20 %.

Arteriální tromboembolické příhody (ATE) V kontrolovaných klinických studiích a během interim analýz observační studie byla pozorována numerická nerovnováha v počtu ATE. Definice složeného cílového parametru ATE zahrnovala cévní mozkovou příhodu, transitorní ischemickou ataku, infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris a kardiovaskulární úmrtí (včetně úmrtí z neznámé příčiny). V konečné analýze observační studie byl poměr ATE na 1 000 pacientoroků 7,52 (115/15 286 pacientoroků) pro pacienty léčené Xolairem a 5,12 (51/9 963 pacientoroků) pro kontrolní skupinu. V multivariační analýze kontrolující základní dostupné kardiovaskulární rizikové faktory byl poměr rizik 1,32 (95% interval spolehlivosti 0,91-1,91). V samostatné analýze poolovaných klinických studií, která zahrnovala všechny randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie trvající 8 nebo více týdnů, byl poměr ATE na 1 000 pacientoroků 2,69 (5/1 856 pacientoroků) pro pacienty léčené Xolairem a 2,38 (4/1 680 pacientoroků) pro pacienty užívající placebo (relativní riziko 1,13, 95% interval spolehlivosti 0,24-5,71). Krevní destičky V klinických studiích mělo několik pacientů počet krevních destiček pod spodní hranicí normálního laboratorního rozmezí. Z postmarketingového sledování byly ojediněle hlášeny případy idiopatické trombocytopenie, včetně těžkých případů. Parazitární infekce Placebem kontrolovaná studie u alergických pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz ukázala mírně zvýšenou četnost výskytu infekcí u pacientů užívajících omalizumab ve srovnání s kontrolní skupinou. Toto zvýšení nebylo statisticky signifikantní. Průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekcí se nezměnily (viz bod 4.4). Systémový lupus erythematodes U pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem a chronickou spontánní urtikarií (CSU) byly hlášeny případy systémového lupus erythematodes (SLE) z klinických studií a postmarketingových hlášení. Patogeneze SLE není dobře známa. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Maximální tolerovaná dávka Xolairu nebyla stanovena. Pacientům byly podány jednorázové intravenózní dávky až do 4 000 mg, aniž by se prokázala dávkou vymezená toxicita. Nejvyšší úhrnná dávka podaná pacientům byla 44 000 mg po dobu 20 týdnů a tato dávka neměla za následek žádné akutní nežádoucí účinky. Pokud je podezření z předávkování, pacient by měl být sledován pro výskyt jakýchkoli neobvyklých známek nebo příznaků. Měla by být vyhledána lékařská pomoc a zahájena vhodná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, jiná systémová léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX05

Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Mechanismus účinku Omalizumab je z rekombinantní DNA odvozená humanizovaná monoklonální protilátka, která se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE) a předchází vazbě IgE k FcRI (receptorům s vysokou afinitou k IgE) na bazofilech a mastocytech, čímž se redukuje množství volného IgE, který je využitelný ke spuštění alergické kaskády. Protilátka je typu IgG1 kappa, která sestává ze skeletu lidské protilátky a z části odvozené z myší monoklonální protilátky, která váže IgE. Léčba omalizumabem u atopických pacientů měla za následek nápadný pokles FcRI receptorů na bazofilech. Omalizumab inhibuje zánět zprostředkovaný IgE, což je prokázáno snížením krevních a tkáňových eozinofilů a snížením zánětlivých mediátorů, včetně IL-4, IL-5 a IL-13 pomocí přirozených, adaptivních a neimunních buněk. Farmakodynamické účinky Alergické astma Uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených omalizumabem bylo snížené přibližně o 90 % po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou. V klinických studiích týkajících se alergických pacientů s astmatem byly sérové hladiny volného IgE sníženy v závislosti na dávce během 1 hodiny od první dávky a zůstaly snížené mezi dávkami. Po jednom roce od ukončení léčby omalizumabem se hladiny IgE vrátily na úroveň před léčbou, aniž by byl pozorován rebound fenomén v hladinách IgE po vysazení léčivého přípravku. Chronická rinosinusitida s nosními polypy V klinických studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy vedla léčba omalizumabem ke snížení volného IgE v séru (přibližně 95 %) a ke zvýšení hladin celkového IgE v séru, v podobném rozsahu, jako bylo pozorováno u pacientů s alergickým astmatem. Hladiny celkového IgE v séru se zvýšily v důsledku formování komplexů omalizumab-IgE, které mají pomalejší rychlost vylučování v porovnání s volným IgE. Chronická spontánní urtikarie (CSU) Mechanismus účinku Omalizumab je z rekombinantní DNA odvozená humanizovaná monoklonální protilátka, která se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE) a snižuje hladiny volného IgE. Protilátka je typu IgG1 kappa, která sestává ze skeletu lidské protilátky a z části odvozené z myší monoklonální protilátky, která váže IgE. Následně klesá počet IgE receptorů (FcRI) na buňkách. Není úplně jasné, jak tento mechanismus vede ke zlepšení příznaků CSU. Farmakodynamické účinky V klinických studiích týkajících se pacientů s CSU byla maximální suprese volného IgE pozorována 3 dny po první subkutánní dávce. Po opakovaných dávkách jednou za 4 týdny zůstaly hladiny volného IgE v séru před podáním dávky stabilní mezi 12 a 24 týdny léčby. Po skončení léčby omalizumabem se zvýšily hladiny volného IgE na úroveň před léčbou po 16týdenním období dalšího sledování bez léčby. Klinická účinnost a bezpečnost Alergické astma Dospělí a dospívající ≥12 let Účinnost a bezpečnost omalizumabu byla prokázána ve 28týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (studie 1) zahrnující 419 těžkých alergických astmatiků ve věku 12-79 let, kteří měli sníženou plicní funkci (FEV1 40-80 % predikční hodnoty) a nedostatečnou kontrolu astmatických symptomů, přestože dostávali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících

beta2-agonistů. Pacienti přicházející v úvahu prodělali četné exacerbace astmatu vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo byli hospitalizováni nebo navštívili lékařskou pohotovostní službu kvůli těžké exacerbaci astmatu v posledním roce navzdory průběžné léčbě vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působícími beta2-agonisty. Subkutánně podávaný omalizumab nebo placebo byly podávány jako doplňková léčba k >1 000 mikrogramům beklometason-dipropionátu (nebo jeho ekvivalentu) plus beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem. Perorální kortikosteroid, theofylin a modifikátory leukotrienů byly dovoleny jako udržovací terapie (22 %, 27 %, resp. 35 % pacientů). Primárním cílovým parametrem bylo sledování výskytu exacerbací astmatu vyžadujících léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů. Omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 19 % (p = 0,153). Další hodnocení, která ukázala statistický význam (p<0,05) ve prospěch omalizumabu, zahrnovala snížení závažných exacerbací (kde funkce plic u pacientů byla redukována až pod 60 % nejlepší osobní hodnoty a bylo zapotřebí systémových kortikosteroidů) a neodkladných návštěv lékaře souvisejících s astmatem (zahrnovaly hospitalizaci, pohotovostní lékařskou službu a neplánované návštěvy u lékaře) a zlepšení astmatických symptomů a funkce plic podle celkového zhodnocení účinnosti léčby lékařem, Asthma-related Quality of Life (AQL). Podle analýzy podskupin klinicky významný prospěch léčby omalizumabem měli spíše pacienti s celkovou hladinou IgE ≥76 IU/ml před léčbou. U těchto pacientů ve studii 1 omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 40 % (p = 0,002). Kromě toho více pacientů mělo klinicky významnou odpověď v populaci s celkovým IgE ≥76 IU/ml v programu omalizumab při těžkém astmatu. Tabulka 6 zahrnuje výsledky u celkové populace ve studii 1. Tabulka 6 Výsledky studie 1 Populace studie 1 celkem Omalizumab Placebo n=209 n=210 Exacerbace astmatu Četnost výskytu za 28týdenní 0,74 0,92 období % redukce, p-hodnota pro poměr 19,4 %, p = 0,153 četnosti Exacerbace závažného astmatu Četnost výskytu za 28týdenní 0,24 0,48 období % redukce, p-hodnota pro poměr 50,1 %, p = 0,002 četnosti Návštěvy lékaře v naléhavých případech Četnost výskytu za 28týdenní 0,24 0,43 období % redukce, p-hodnota pro poměr 43,9 %, p = 0,038 četnosti Celkové zhodnocení lékařem % reagujících* 60,5 % 42,8 % Hodnota p ** <0,001 AQL zlepšení % pacientů se zlepšením ≥0,5 60,8 % 47,8 % Hodnota p 0,008 * nápadné zlepšení nebo kompletní kontrola ** p-hodnota pro celkové zhodnocení

Studie 2 hodnotila účinnost a bezpečnost omalizumabu u skupiny 312 osob s těžkým alergickým astmatem, která odpovídala populaci ve studii 1. Léčba omalizumabem v této otevřené studii vedla ke snížení četnosti výskytu klinicky významných exacerbací astmatu o 61 % oproti běžné léčbě astmatu podávané samotné. Čtyři další velké placebem kontrolované podpůrné studie trvající 28 až 52 týdnů na 1 722 dospělých a dospívajících (studie 3, 4, 5, 6) hodnotily účinnost a bezpečnost omalizumabu u pacientů s těžkým perzistujícím astmatem. Kontrola astmatu u většiny pacientů byla nedostatečná, ale užívali méně konkomitantní léčby astmatu než pacienti ve studiích 1 a 2. Studie 3-5 použily exacerbace jako primární cílový parametr, zatímco studie 6 primárně hodnotila snížení množství inhalačních kortikosteroidů. Ve studiích 3, 4 a 5 se u pacientů léčených omalizumabem snížila četnost výskytu exacerbací astmatu o 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001), respektive o 57,6 % (p<0,001) oproti placebu. Ve studii 6 bylo schopno významně více pacientů s těžkým alergickým astmatem léčených omalizumabem redukovat svou dávku flutikasonu až na 500 mikrogramů/den bez zhoršení kontroly astmatu (60,3 %) oproti skupině s placebem (45,8 %, p<0,05). Skóre kvality života bylo měřeno pomocí dotazníku Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire. Ve všech šesti studiích došlo ke statisticky významnému zlepšení skóre kvality života oproti výchozím hodnotám u pacientů užívajících omalizumab oproti skupině placebo nebo kontrolní skupině. Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem: Celkové zhodnocení lékařem bylo provedeno v pěti z výše uvedených studií jako obsáhlé celkové posouzení kontroly astmatu vykonané ošetřujícím lékařem. Lékař vzal do úvahy PEF (peak expiratory flow = vrcholová výdechová rychlost), denní a noční symptomy, užití záchranné medikace, spirometrii a exacerbace. Ve všech pěti studiích se u významně většího podílu pacientů léčených omalizumabem vyhodnotilo, že dosáhli buď výrazného zlepšení, nebo kompletní kontroly astmatu oproti skupině pacientů, kteří dostávali placebo. Děti 6 až <12 let Primární doklad bezpečnosti a účinnosti omalizumabu u skupiny pacientů od 6 do <12 let vycházel z randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované, multicentrické studie (studie 7). Studie 7 byla placebem kontrolovaná studie zahrnující podskupinu (n=235) pacientů, u kterých byla určena současná indikace, kteří byli léčeni vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ekvivalent ≥500 μg/den flutikasonu) a dlouhodobě působícími beta-agonisty. Klinicky významná exacerbace byla definována jako zhoršení příznaků astmatu dle posouzení zkoušejícího lékaře, vyžadující zdvojnásobení výchozí dávky inhalačních kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů a/nebo vyžadující záchrannou léčbu systémovými (perorálními nebo intravenózními) kortikosteroidy po dobu minimálně 3 dnů. Ve specifické podskupině pacientů, kteří užívali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů, bylo u skupiny pacientů užívajících omalizumab zaznamenáno statisticky signifikantní snížení výskytu exacerbací ve srovnání se skupinou užívající placebo. Ve 24. týdnu představoval rozdíl mezi léčenými skupinami 34 % (poměr výskytu 0,662, p=0,047) relativní snížení u pacientů léčených omalizumabem oproti skupině pacientů léčených placebem. Ve druhé, dvojitě slepé, 28týdenní léčebné periodě představoval rozdíl mezi léčenými skupinami 63 % (poměr výskytu 0,37, p<0,001) relativní snížení u pacientů léčených omalizumabem ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Během 52týdenní, dvojitě slepé léčby (zahrnující 24týdenní fázi s fixními dávkami steroidů a 28týdenní fázi s úpravou dávkování steroidů) představoval rozdíl mezi léčebnými skupinami 50 %

(poměr výskytu 0,504, p<0,001) relativní snížení počtu exacerbací u pacientů léčených omalizumabem. Během 52týdenní léčby vykazovala skupina pacientů užívající omalizumab větší pokles použití záchranné medikace beta-agonistů než skupina pacientů užívajících placebo, přestože tento rozdíl mezi léčebnými skupinami nebyl statisticky signifikantní. Z celkového vyhodnocení účinnosti léčby na konci 52týdenní léčby u podskupiny těžkých pacientů užívajících vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta-agonistů vyplývá, že poměr pacientů, kteří prokázali „vynikající“ účinnost, byl u skupiny užívající omalizumab vyšší a poměr pacientů s „průměrnou“ nebo „slabou“ účinností byl nižší ve srovnání s pacienty užívajícími placebo; rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný (p<0,001), zatímco mezi skupinou s omalizumabem a skupinou s placebem nebyly žádné rozdíly z hlediska subjektivních hodnot kvality života pacienta. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Bezpečnost a účinnost omalizumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě-zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy (Tabulka 8). Pacienti dostávali omalizumab nebo placebo subkutánně každé 2 nebo 4 týdny (viz bod 4.2). Všichni pacienti dostávali během studie základní léčbu intranazálním mometasonem. Předchozí sinonazální operace nebo předchozí použití systémových kortikosteroidů nebylo požadováno pro zařazení do těchto studií. Pacienti užívali omalizumab nebo placebo po dobu 24 týdnů, následovaných 4týdenním obdobím dalšího sledování. Demografické a základní charakteristiky, včetně alergických komorbidit, jsou popsány v Tabulce 7.

Tabulka 7 Demografické a základní charakteristiky studií s nosními polypy Parametr

Studie 1 s nosními polypy n=138 51,0 (13,2) 63,8 18,8

Studie 2 s nosními polypy n=127 50,1 (11,9) 65,4 26,0

Průměrný věk (roky) (SD) % mužů Pacienti se systémovým používáním kortikosteroidů v předchozím roce (%) Skóre bilaterálních 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) endoskopických nazálních polypů (NPS): průměr (SD), rozmezí 0-8 Skóre nosní kongesce (NCS): 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) průměr (SD), rozmezí 0-3 Skóre čichového smyslu: 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) průměr (SD), rozmezí 0-3 SNOT-22 celkové skóre: 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) průměrné (SD) rozmezí 0-110 Eozinofily v krvi (buňky/µl): 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) průměr (SD) Celkový IgE IU/ml: průměr 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) (SD) Astma (%) 53,6 60,6 mírné (%) 37,8 32,5 středně těžké (%) 58,1 58,4 těžké (%) 4,1 9,1 Respirační onemocnění 19,6 35,4 zhoršené aspirinem (%) Alergická rinitida 43,5 42,5 SD = směrodatná odchylka; SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22; IgE = imunoglobulin E; IU = mezinárodní jednotky (international units). U NPS, NCS a SNOT-22 vyšší skóre ukazují na větší závažnost onemocnění.

Koprimárními cílovými parametry byly skóre bilaterálních nazálních polypů (NPS) a skóre průměrné denní nazální kongesce (NCS) v týdnu 24. V obou studiích 1 a 2 s nosními polypy se projevila u pacientů užívajících omalizumab statisticky významná větší zlepšení z počátečního stavu v týdnu 24 u NPS a týdenních průměrných NCS, než u pacientů užívajících placebo. Výsledky ze studií 1 a 2 s nosními polypy jsou uvedeny v Tabulce 8. Tabulka 8 Změna z počátečního stavu v týdnu 24 v klinických skóre ze studie 1 s nosními polypy, ze studie 2 s nosními polypy a poolovaná data

n Skóre nosních polypů Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI)

Studie 1 s nosními polypy Placebo Omalizumab 66 72

Studie 2 s nosními polypy Placebo Omalizumab 65 62

Nosní polypypoolované výsledky Placebo Omalizumab 131 134

6,32

6,19

6,09

6,44

6,21

6,31

0,06

-1,08

-0,31

-0,90

-0,13

-0,99

-1,14 (-1,59, -0,69)

-0,59 (-1,05, -0,12)

-0,86 (-1,18, -0,54)

p-hodnota 7-denní průměr denního skóre nazální kongesce Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI)

<0,0001

0,0140

<0,0001

2,46

2,40

2,29

2,26

2,38

2,34

-0,35

-0,89

-0,20

-0,70

-0,28

-0,80

-0,55 (-0,84, -0,25)

-0,50 (-0,80, -0,19)

-0,52 (-0,73, -0,31)

p-hodnota 0,0004 0,0017 <0,0001 TNSS Průměrná počáteční 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47 hodnota Metodou LS -1,06 -2,97 -0,44 -2,53 -0,77 -2,75 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) -1,91 (-2,85, -0,96) -2,09 (-3,00, -1,18) -1,98 (-2,63, -1,33) p-hodnota 0,0001 <0,0001 <0,0001 SNOT-22 Průměrná počáteční 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54 hodnota Metodou LS -8,58 -24,70 -6,55 -21,59 -7,73 -23,10 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) -16,12 (-21,86, -10,38) -15,04 (-21,26, -8,82) -15,36 (-19,57, -11,16) p-hodnota <0,0001 <0,0001 <0,0001 (MID = 8,9) UPSIT Průměrná počáteční 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82 hodnota Metodou LS 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) 3,81 (1,38, 6,24) 3,86 (1,57, 6,15) 3,84 (2,17, 5,51) p-hodnota 0,0024 0,0011 <0,0001 LS=metoda nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; TNSS = celkové skóre nosních příznaků; SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22; UPSIT = Čichový identifikační test z Univerzity Pensylvánie; MID = minimální důležitý rozdíl.

Obrázek 1

Studie 2 / Placebo (n=65) Studie 2 / Omalizumab (n=62)

Studie 1 / Placebo (n=66) Studie 1 / Omalizumab (n=72)

0,00

0,25

Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nazální kongesce

Studie 2 / Placebo (n=65) Studie 2 / Omalizumab (n=62)

Studie 1 / Placebo (n=66) Studie 1 / Omalizumab (n=72)

0,00

-0,25

-0,25

-0,50

-0,50

-0,75

Score

Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nosních polypů

0,25

Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nazální kongesce a průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nosních polypů podle léčebných skupin ve studii 1 a 2 s nosními polypy

-0,75

-1,00

-1,00

-1,25

Sekundární analýza účinnosti Počáteční stav

12 Týden

-1,25

Primární analýza účinnosti 20

Počáteční 4 stav

Primární analýza účinnosti

Sekundární analýza účinnosti 8

12 Týden

V prespecifikované poolované analýze záchranné léčby (systémové kortikosteroidy po 3 za sebou jdoucí dny nebo nosní polypektomie) byl během 24týdenní léčebné periody podíl pacientů vyžadujících záchrannou léčbu nižší u omalizumabu v porovnání s placebem (2,3 % versus 6,2 %, v uvedeném pořadí). Poměrné riziko (odds-ratio) užívání záchranné léčby bylo u omalizumabu v porovnání s placebem 0,38 (95% CI: 0,10, 1,49). Ani v jedné studii nebyly hlášeny sinonazální operace. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost omalizumabu u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, kteří se účastnili studií 1 a 2 s nosními polypy, byla zhodnocena v prodloužené otevřené studii. Data účinnosti z této studie naznačují, že klinický prospěch, který se dostavil v týdnu 24, trval do konce týdne 52. Bezpečnostní data byla celkově konzistentní se známým bezpečnostním profilem omalizumabu. Chronická spontánní urtikarie (CSU) Účinnost a bezpečnost omalizumabu byla prokázána ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III (studie 1 a 2) u pacientů s CSU, kteří zůstali symptomatičtí i přes léčbu H1 antihistaminiky ve schválené dávce. Třetí studie (studie 3) primárně hodnotila bezpečnost omalizumabu u pacientů s CSU, kteří zůstali symptomatičtí i přes léčbu H1 antihistaminiky při podání až čtyřnásobku schválené dávky, a při léčbě H2 antihistaminiky a/nebo LTRA. V těchto třech studiích bylo zařazeno 975 pacientů ve věku mezi 12 a 75 lety (průměrný věk 42,3 roků, 39 pacientů ve věku 12-17 let, 54 pacientů ≥65 let, 259 mužů a 716 žen). U všech pacientů bylo vyžadováno, aby měli nedostačující kontrolu příznaků, což bylo stanoveno pomocí týdenního skóre urtikariální aktivity (UAS7, rozmezí 0-42) ≥ 16, a týdenního skóre závažnosti svědění (což je součást UAS7, rozmezí 0-21) ≥ 8 po dobu 7 dnů před randomizací i přesto, že předtím užívali nějaké antihistaminikum po dobu alespoň 2 týdnů. Ve studiích 1 a 2 měli pacienti průměrné týdenní skóre závažnosti svědění mezi 13,7 a 14,5 při počátečním vyšetření a průměrné UAS7 skóre 29,5 a 31,7, v uvedeném pořadí. Pacienti v bezpečnostní studii 3 měli průměrné týdenní skóre závažnosti svědění 13,8 a průměrné UAS7 skóre 31,2 při počátečním vyšetření. Napříč všemi třemi studiemi hlásili pacienti před zařazením do studie užívání v průměru 4 až 6 léčivých přípravků (včetně H1 antihistaminik) pro léčbu CSU příznaků.

Pacienti dostávali omalizumab v dávkách 75 mg, 150 mg nebo 300 mg nebo placebo subkutánní injekcí každé 4 týdny po dobu 24 týdnů a 12 týdnů ve studiích 1 a 2, v tomto pořadí, a 300 mg nebo placebo subkutánní injekcí každé 4 týdny po dobu 24 týdnů ve studii 3. Všechny studie měly 16týdenní období dalšího sledování bez léčby. Primárním cílem byla změna v týdenním skóre závažnosti svědění od počátečního vyšetření do týdne 12. Omalizumab v dávce 300 mg snižoval týdenní skóre závažnosti svědění o 8,55 na 9,77 (p <0,0001) v porovnání se snížením o 3,63 na 5,14 u placeba (viz Tabulka 9). Statisticky významné výsledky byly dále pozorovány v podílech respondérů pro UAS7 ≤ 6 (v týdnu 12), které byly vyšší u léčebných skupin užívajících 300 mg, v rozmezí od 52-66 % (p<0,0001) v porovnání s 11-19 % u skupiny s placebem, a kompletní odpověď (UAS7=0) byla dosažena u 34-44 % (p<0,0001) pacientů léčených dávkou 300 mg v porovnání s 5-9 % pacientů ve skupinách s placebem. Pacienti v léčebných skupinách s dávkou 300 mg dosáhli nejvyššího průměrného poměru dnů bez angioedému od týdne 4 do týdne 12, (91,0-96,1 %; p<0,001) v porovnání se skupinami s placebem (88,1-89,2 %). Průměrná změna od základní hodnoty do týdne 12 v celkovém DLQI u léčebných skupin s dávkou 300 mg byla vyšší (p<0,001) než u placeba, což ukazuje zlepšení v rozsahu od 9,7-10,3 bodů v porovnání s 5,1-6,1 body pro odpovídající skupiny s placebem. Tabulka 9 Změna týdenního skóre závažnosti svědění od počátečního vyšetření do týdne 12, studie 1, 2 a 3 (mITT populace*) Placebo

Omalizumab 300 mg

Studie 1 n 80 81 Průměr (SD) −3,63 (5,22) −9,40 (5,73) Rozdíl v LS průměrech vs. placebo1 −5,80 95% CI pro rozdíl −7,49;−4,10 p-hodnota vs. placebo2 <0,0001 Studie 2 n 79 79 Průměr (SD) −5,14 (5,58) −9,77 (5,95) Rozdíl v LS průměrech vs. placebo1 −4,81 95% CI pro rozdíl −6,49;−3,13 p-hodnota vs. placebo2 <0,0001 Studie 3 n 83 252 Průměr (SD) −4,01 (5,87) −8,55 (6,01) Rozdíl v LS průměrech vs. placebo1 -4,52 95% CI pro rozdíl −5,97; −3,08 p-hodnota vs. placebo2 <0,0001 *Modifikovaná hodnota „intent-to-treat“ (mITT) populace: zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni a obdrželi alespoň jednu dávku zkoumaného léčivého přípravku. BOCF (Baseline Observation Carried Forward) bylo použito k připočítání chybějících dat. 1 LS průměr byl odhadován s použitím modelu ANCOVA. Rozvrstvení (strata) byly základní hodnota týdenního skóre závažnosti svědění (<13 vs. ≥13) a tělesná hmotnost na počátku studie (<80 kg vs. ≥80 kg). 2 p-hodnota je odvozena od ANCOVA t-testu. Obrázek 2 ukazuje průměrné týdenní skóre závažnosti svědění v průběhu času ve studii 1. Průměrná týdenní skóre závažnosti svědění se významně snížila s maximálním účinkem kolem týdne 12, který se udržel po 24týdenní léčebné období. Ve studii 3 byly výsledky podobné. Ve všech třech studiích se postupně zvyšovalo průměrné týdenní skóre závažnosti svědění během 16týdenního období dalšího sledování bez léčby, v souladu se znovu-objevením se příznaků

onemocnění. Průměrné hodnoty na konci období dalšího sledování byly podobné skupině s placebem, ale nižší než příslušné průměrné základní hodnoty. Obrázek 2

Průměrné týdenní skóre závažnosti svědění v průběhu času, studie 1 (mITT populace)

Průměrné týdenní skóre závažnosti svědění

Týden 12 Primární cíl

Placebo Omalizumab 300 mg

Týden Podávaný omalizumab nebo placebo

BOCF=baseline observation carried forward; mITT=modified intention-to-treat population

Amplituda výsledků účinnosti pozorovaná ve 24. týdnu léčby byla srovnatelná s pozorováním ve 12. týdnu: Ve studiích 1 a 3 bylo průměrné snížení týdenního skóre závažnosti svědění od počátečního vyšetření u dávky 300 mg 9,8 a 8,6, podíl pacientů s UAS7≤6 byl 61,7 % a 55,6 %, a podíl pacientů s kompletní odpovědí (UAS7=0) byl 48,1 % a 42,5 %, v uvedeném pořadí, (všechna p<0,0001, při porovnání s placebem). Data z klinických studií u dospívajících (12 až 17 let) zahrnovala celkem 39 pacientů, z nichž 11 dostávalo dávku 300 mg. Výsledky pro dávku 300 mg jsou k dispozici u 9 pacientů po týdnu 12 a u 6 pacientů po týdnu 24 a ukazují podobný rozsah odpovědi na léčbu omalizumabem v porovnání s dospělou populací. Průměrná změna od základní hodnoty v týdenním skóre závažnosti svědění ukázala snížení o 8,25 v týdnu 12 a o 8,95 v týdnu 24. Poměry respondérů byly: 33 % v týdnu 12 a 67 % v týdnu 24 pro UAS7=0, a 56 % v týdnu 12 a 67 % v týdnu 24 pro UAS7 ≤6. Ve 48týdenní studii bylo 206 pacientů ve věku 12 až 75 let zařazeno do otevřené 24týdenní fáze léčby omalizumabem 300 mg každé 4 týdny. Pacienti, kteří odpovídali na léčbu v této otevřené fázi, byli dále randomizováni k léčbě omalizumabem 300 mg (81 pacientů) nebo placebem (53 pacientů) každé 4 týdny po dobu dalších 24 týdnů. Z pacientů, kteří zůstali léčeni omalizumabem po dobu 48 týdnů, došlo u 21 % ke klinickému zhoršení (UAS7 skóre 12 po dobu alespoň 2 po sobě jdoucích týdnů po randomizaci mezi 24. a 48.týdnem) oproti 60,4 % pacientů léčených placebem v týdnu 48 (rozdíl ˗39,4 %, p<0,0001, 95% CI: −54,5 %, −22,5 %).

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika omalizumabu byla studována u dospělých a dospívajících pacientů s alergickým astmatem, stejně jako u dospělých pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy a dospělých a dospívajících pacientů s CSU. Obecné farmakokinetické charakteristiky omalizumabu jsou u těchto pacientských populací podobné. Absorpce Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti omalizumabu je 62 % po subkutánním podání. Po jednorázové subkutánní dávce dospělým a dospívajícím pacientům s astmatem nebo CSU se omalizumab absorboval pomalu a dosáhl maximální koncentrace v séru průměrně po 6-8 dnech. U pacientů s astmatem byly po opakovaných dávkách omalizumabu plochy pod křivkou sérové koncentrace v čase ode dne 0 až po den 14 v rovnovážném stavu až 6x větší oproti těm po první dávce. Farmakokinetika omalizumabu je lineární v dávkách vyšších než 0,5 mg/kg. Po podání dávek 75 mg, 150 mg nebo 300 mg každé 4 týdny u pacientů s CSU se údolní (trough) sérové koncentrace omalizumabu zvýšily úměrně s velikostí dávek. Podání Xolairu vyrobeného ve formě lyofilizátu nebo roztoku vedlo k podobným profilům sérové koncentrace omalizumabu v čase. Distribuce In vitro omalizumab tvoří s IgE komplexy omezené velikosti. Precipitující komplexy a komplexy s molekulovou hmotností větší než jeden milion daltonů nejsou pozorovány in vitro anebo in vivo. Na základě populační farmakokinetiky byla distribuce omalizumabu u pacientů s alergickým astmatem a pacientů s CSU podobná. Zdánlivý distribuční objem u pacientů s astmatem byl po subkutánním podání 78 ± 32 ml/kg. Eliminace Clearance omalizumabu zahrnuje průběh clearance IgG stejně tak jako clearance prostřednictvím specifické vazby a tvorby komplexů s cílovým ligandem IgE. Vylučování IgG v játrech zahrnuje odbourávání v retikuloendotelovém systému a endotelových buňkách. Intaktní IgG je také vylučován žlučí. U pacientů s astmatem činil průměrný poločas eliminace omalizumabu ze séra 26 dní, s clearance v průměru 2,4  1,1 ml/kg/den. Zdvojnásobení tělesné hmotnosti přibližně zdvojnásobuje danou clearance. U pacientů s CSU na základě populačních farmakokinetických simulací dosáhl poločas eliminace omalizumabu ze séra v rovnovážném stavu v průměru 24 dnů a skutečná clearance v rovnovážném stavu u pacienta o tělesné hmotnosti 80 kg byla 3,0 ml/kg/den. Vlastnosti pacientské populace Rasa/etnická příslušnost, pohlaví, index tělesné hmotnosti Pacienti s alergickým astmatem a chronickou rinosinusitidou s nosními polypy Populační farmakokinetika omalizumabu byla analyzována, aby se zhodnotily účinky demografických charakteristik. Analýzy těchto omezených údajů naznačují, že není nutná žádná úprava dávky pro věk (6-76 let pro pacienty s alergickým astmatem, 18-75 let pro pacienty s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy), rasu/etnickou příslušnost, pohlaví nebo index tělesné hmotnosti (viz bod 4.2). Pacienti s CSU Účinky demografických charakteristik a ostatních faktorů na expozici omalizumabu byly hodnoceny na základě populační farmakokinetiky. Kromě toho byly kovarianční účinky hodnoceny analýzou vztahu mezi koncentracemi omalizumabu a klinickými odpověďmi. Tyto analýzy naznačují, že u pacientů s CSU z hlediska věku (12-75 let), rasy/etnika, pohlaví, tělesné hmotnosti, BMI, základní

hodnoty IgE, autoprotilátek proti FcRI nebo z hlediska současného užívání H2 antihistaminik nebo LTRA nejsou nutné žádné úpravy dávkování. Porucha funkce ledvin a jater U alergických pacientů s astmatem nebo CSU s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické údaje (viz body 4.2 a 4.4). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnost omalizumabu byla studována u opic makaka jávského, jelikož omalizumab se váže na jejich i lidský IgE s podobnou afinitou. U některých opic byly zjištěny protilátky proti omalizumabu po opakovaném subkutánním nebo intravenózním podání. Nicméně nebyla pozorována žádná toxicita jako například onemocnění zprostředkované imunokomplexy nebo cytotoxicita podmíněná komplementem. Nevyskytl se žádný důkaz anafylaktické odpovědi následkem degranulace žírných buněk u těchto opic. Dlouhodobé podávání omalizumabu v dávkách až 250 mg/kg (alespoň 14krát nejvyšší doporučená klinická dávka v mg/kg podle doporučené dávkovací tabulky) nehumánním primátům (dospělým i dospívajícím jedincům) bylo dobře tolerováno s výjimkou snížení počtu krevních destiček, které souviselo s dávkou a bylo závislé na věku, s větší citlivostí u nedospělých zvířat. Hladina koncentrace v séru potřebná k dosažení poklesu trombocytů o 50 % oproti výchozí hodnotě u dospělých opic makaka jávského byla zhruba 4 až 20krát vyšší než očekávané maximální klinické sérové koncentrace. Navíc u makaka jávského bylo pozorováno akutní krvácení a zánět v místě aplikace injekce. Formální studie kancerogenity nebyly s omalizumabem provedeny. V reprodukčních studiích u makaka jávského subkutánně podané dávky až do 75 mg/kg týdně (alespoň 8krát nejvyšší doporučená klinická dávka v mg/kg po dobu delší než 4 týdny) nevyvolaly mateřskou toxicitu, embryotoxicitu nebo teratogenní účinky, když byly podávané během organogeneze, a neměly nežádoucí účinky na fetální nebo novorozenecký růst, pokud byly podávané během těhotenství, porodu nebo kojení. Omalizumab se vylučuje do mateřského mléka makaka jávského. Hladiny omalizumabu v mléce byly 0,15 % koncentrace v séru matky. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Arginin-hydrochlorid Monohydrát histidin-hydrochloridu Histidin Polysorbát 20 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců. Přípravek může být ponechán po celkovou dobu 48 hodin při teplotě 25 °C.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Xolair 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (vsazená jehla velikosti 26G, fialové ochranné pouzdro injekční stříkačky) Xolair 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dodáván jako 1 ml roztoku ve válci předplněné injekční stříkačky (sklo třídy 1) se vsazenou jehlou velikosti 26G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) a krytem jehly. Velikosti balení: balení obsahující 1 předplněnou injekční stříkačku a vícečetná balení obsahující 4 (4 x 1); 6 (6 x 1) nebo 10 (10 x 1) předplněných injekčních stříkaček. Xolair 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (vsazená jehla velikosti 27G, fialový píst) Xolair 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dodáván jako 1 ml rotoku ve válci předplněné injekční stříkačky (sklo třídy 1) se vsazenou jehlou velikosti 27G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) a krytem jehly. Velikosti balení: balení obsahující 1 předplněnou injekční stříkačku a vícečetná balení obsahující 3 (3 x 1) nebo 6 (6 x 1) předplněných injekčních stříkaček. Xolair 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Xolair 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dodáván jako 2 ml roztoku ve válci předplněné injekční stříkačky (sklo třídy 1) se vsazenou jehlou velikosti 27G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) a krytem jehly. Velikosti balení: balení obsahující 1 předplněnou injekční stříkačku a vícečetná balení obsahující 3 (3 x 1) nebo 6 (6 x 1) předplněných injekčních stříkaček. Xolair 150 mg injekční roztok v předplněném peru Xolair 150 mg injekční roztok v předplněném peru je dodáván jako 1 ml roztoku ve válci předplněného pera (sklo třídy 1) se vsazenou jehlou velikosti 27G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) a krytem jehly. Velikosti balení: balení obsahující 1 předplněné pero a vícečetná balení obsahující 3 (3 x 1), 6 (6 x 1) nebo 10 (10 x 1) předplněných per. Xolair 300 mg injekční roztok v předplněném peru Xolair 300 mg injekční roztok v předplněném peru je dodáván jako 2 ml roztoku ve válci předplněného pera (sklo třídy 1) se vsazenou jehlou velikosti 27G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) a krytem jehly. Velikosti balení: balení obsahující 1 předplněné pero a vícečetná balení obsahující 3 (3 x 1) nebo 6 (6 x 1) předplněných per.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předplněná injekční stříkačka Jednorázová předplněná injekční stříkačka je pro jednotlivé použití. Má být vyjmuta z chladničky 30 minut před podáním injekce, aby dosáhla pokojové teploty. Předplněné pero Jednorázové předplněné pero je pro jednotlivé použití. Má být vyjmuto z chladničky 30 minut před podáním injekce, aby dosáhlo pokojové teploty. Instrukce pro likvidaci Ihned zlikvidujte použitou injekční stříkačku nebo pero do nádoby na ostré předměty. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Xolair 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/05/319/008 EU/1/05/319/009 EU/1/05/319/010 EU/1/05/319/011 EU/1/05/319/024 EU/1/05/319/025 EU/1/05/319/026 EU/1/05/319/033 EU/1/05/319/034 EU/1/05/319/035 Xolair 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/05/319/012 EU/1/05/319/013 EU/1/05/319/014 EU/1/05/319/036 EU/1/05/319/037

Xolair 150 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/05/319/027 EU/1/05/319/028 EU/1/05/319/029 EU/1/05/319/030 Xolair 300 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/05/319/015 EU/1/05/319/016 EU/1/05/319/017 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005 Datum posledního prodloužení registrace: 22. června 2015 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xolair 75 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 75 mg omalizumabu*. Po rozpuštění obsahuje jedna injekční lahvička 125 mg/ml omalizumabu (75 mg v 0,6 ml). *Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyrobená technologií rekombinantní DNA v linii savčích buněk vaječníků čínských křečíků (CHO). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Prášek: bílý až téměř bílý lyofilizát Rozpouštědlo: čirý a bezbarvý roztok 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Alergické astma Xolair je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 6 až <12 let). Léčbu Xolairem je možno použít pouze u pacientů s astmatem vyvolaným prokazatelně IgE (imunoglobulinem E) (viz bod 4.2). Dospělí a dospívající (12 let a starší) Xolair se doporučuje jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly astmatu u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a kteří mají sníženou funkci plic (FEV1 <80 %), stejně jako časté symptomy během dne nebo probouzení v noci, a kteří mají dokumentované těžké exacerbace astmatu navzdory vysokým denním dávkám inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů. Děti (6 až <12 let) Xolair se doporučuje jako přídatná léčba ke zlepšení kontroly astmatu u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a časté denní příznaky nebo noční příznaky buzení a kteří mají prokázané četné vážné exacerbace přesto, že užívají vysoké denní dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Xolair je indikován jako přídatná terapie s intranazálními kortikosteroidy k léčbě dospělých (18 let a více) se závažnou chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, u kterých léčba intranazálními kortikosteroidy neposkytuje odpovídající kontrolu onemocnění.

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem zkušeným v diagnostice a léčbě těžkého perzistujícího astmatu nebo chronické rinosinusitidy s nosními polypy. Dávkování Dávkování u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy sleduje stejné principy dávkování. Vhodná dávka a frekvence podávání omalizumabu u těchto onemocnění se určí podle výchozích hodnot IgE (IU/ml), které se stanoví před zahájením léčby, a dle tělesné hmotnosti (kg). Aby mohla být stanovena dávka, měla by být před podáním počáteční dávky u pacientů stanovena hladina IgE jakýmkoliv komerčním testem pro stanovení celkového IgE v séru. Na základě výsledků může být potřeba podávat 75 až 600 mg omalizumabu v 1 až 4 injekcích na každé podání. U pacientů s alergickým astmatem s výchozí hodnotou IgE nižší než 76 IU/ml je méně pravděpodobné, že se projeví přínos přípravku (viz bod 5.1). Ošetřující lékař se musí ujistit, že dospělí a dospívající pacienti s IgE nižším než 76 IU/ml a děti (6 až <12 let) s IgE nižším než 200 IU/ml mají před začátkem léčby prokázanou in vitro reaktivitu (RAST) na celoroční vzdušný alergen. Viz Tabulka 1 schéma konverze a Tabulka 2 a 3 schéma stanovení dávky. Pacientům, jejichž výchozí hodnoty hladin IgE nebo tělesná hmotnost v kilogramech jsou mimo limity dávkovací tabulky, by omalizumab neměl být podáván. Maximální doporučená dávka je 600 mg omalizumabu každé dva týdny. Tabulka 1 Konverze dávky na počet injekčních lahviček, počet injekcí a celkový objem injekcí při každé aplikaci Dávka (mg)

Počet injekčních Počet injekcí Celkový objem injekcí (ml) lahviček 75 mg a 150 mg b 75 1c 0 1 0,6 150 0 1 1 1,2 225 1c 1 2 1,8 300 0 2 2 2,4 375 1c 2 3 3,0 450 0 3 3 3,6 525 1c 3 4 4,2 600 0 4 4 4,8 a 0,6 ml = maximální množství obsažené v jedné injekční lahvičce (Xolair 75 mg). b 1,2 ml = maximální množství obsažené v jedné injekční lahvičce (Xolair 150 mg). c nebo užití 0,6 ml z obsahu injekční lahvičky 150 mg.

Tabulka 2 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝDNY. Dávky omalizumabu (dávka v miligramech) podávané subkutánní injekcí každé 4 týdny Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota IgE (IU/ml) 30-100

2025* 75

>2530* 75

>3040 75

>4050 150

>5060 150

>6070 150

>7080 150

>8090 150

>90125 300

>125150 300

>100-200

>200-300

>300-400

>400-500

>500-600

>600-700

>700-800 >800-900

PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝDNY VIZ TABULKA 3

>9001 000 >1 0001 100 *Tělesné hmotnosti pod 30 kg nebyly v pivotních studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy studovány.

Tabulka 3 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝDNY. Dávky omalizumabu (dávka v miligramech) podávané subkutánní injekcí každé 2 týdny Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota IgE (IU/ml) 30-100 >100-200

20>25>30>40>5025* 30* 40 50 60 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝDNY VIZ TABULKA 2

>6070

>7080

>8090

>90-125

>125150

>200-300

>300-400 >400-500

>500-600 >600-700

>700-800

>800-900

>900225 300 375 450 525 600 1 000 >1 000225 300 375 450 600 1 100 >1 100300 300 450 525 600 Nejsou dostatečná data pro doporučení 1 200 dávky >1 200300 375 450 525 1 300 >1 300300 375 525 600 1 500 *Tělesné hmotnosti pod 30 kg nebyly v pivotních studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy studovány. Délka léčby, její sledování a úprava dávky Alergické astma Xolair je určen pro dlouhodobou léčbu. Klinické studie prokázaly, že trvá minimálně 12-16 týdnů, než se projeví účinnost léčby. Po 16 týdnech od zahájení léčby Xolairem by měl lékař před podáváním dalších injekcí zhodnotit účinnost léčby. Rozhodnutí o pokračování léčby následně po 16týdenním intervalu, nebo příležitostně později, by mělo být založeno na tom, zdali je patrné výrazné zlepšení z hlediska celkové kontroly astmatu (viz bod 5.1, Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem). Chronická rinosinusitida s nosními polypy V klinických studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy byly změny skóre nosních polypů (NPS) a skóre nosní kongesce (NCS) pozorovány za 4 týdny. Potřeba pokračující léčby se má pravidelně přehodnocovat na základě závažnosti onemocnění pacienta a úrovně kontroly příznaků.

Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Ukončení léčby má obecně za následek návrat ke zvýšeným hladinám volného IgE a s tím spojeným symptomům. Celkové hladiny IgE jsou zvýšené během léčby a zůstávají zvýšené až po dobu jednoho roku po skončení léčby. Proto opětovné stanovení hladin IgE během léčby nemůže být použito jako vodítko pro stanovení dávky. Stanovení dávky po přerušení léčby trvající méně než jeden rok by mělo být založeno na výchozích hodnotách hladin sérového IgE získaných při stanovení zahajovací dávky. Pro stanovení dávky mohou být celkové hladiny IgE v séru znovu stanoveny, jestliže léčba byla přerušena jeden rok nebo déle. Dávky by měly být přizpůsobeny významným změnám tělesné hmotnosti (viz Tabulka 2 a 3). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (65 let a starší) Pro užití omalizumabu u pacientů starších více než 65 let jsou dostupné omezené údaje, ale nebylo zjištěno, že by u starších pacientů bylo nutné podávání jiné dávky než u mladších dospělých pacientů. Porucha funkce ledvin nebo jater Nejsou k dispozici žádné studie hodnotící vliv zhoršené funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku omalizumabu. Protože clearance omalizumabu je při klinických dávkách ovlivněna hlavně retikuloendotelovým systémem (RES), je nepravděpodobné, že by byla ovlivněna poruchou funkce ledvin nebo jater. Protože není doporučena žádná zvláštní úprava dávkování pro tyto pacienty, omalizumab by měl být podáván s opatrností (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost omalizumabu u alergického astmatu u pacientů mladších 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Bezpečnost a účinnost omalizumabu u chronické rinosinusitidy s nosními polypy u pacientů mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pouze pro subkutánní podání. Omalizumab nesmí být podán intravenózně nebo intramuskulárně. Dávky větší než 150 mg (Tabulka 1) je třeba rozdělit na dvě nebo více injekčních míst. Xolair prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok má být podáván pouze zdravotnickým personálem. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6 a také v bodě Informace pro zdravotnické pracovníky v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Obecné Omalizumab není určen k léčbě exacerbací akutního astmatu, akutního bronchospasmu nebo status asthmaticus. Omalizumab nebyl zkoumán u pacientů se syndromem hyperimunoglobulinemie E nebo alergickou bronchopulmonální aspergilózou nebo pro prevenci anafylaktických reakcí včetně takových, které jsou vyvolané alergií na potraviny, atopickou dermatitidou nebo alergickou rinitidou. Omalizumab není indikován pro léčbu těchto stavů. Léčba omalizumabem nebyla zkoumána u pacientů s autoimunitním onemocněním, s onemocněním zprostředkovaným imunokomplexy, nebo s preexistující poruchou funkce ledvin nebo jater (viz bod 4.2). Pokud je omalizumab podáván těmto skupinám pacientů, měla by být zachovávána opatrnost. Náhlé vysazení systémových nebo inhalačních kortikosteroidů po zahájení léčby omalizumabem u alergického astmatu nebo u chronické rinosinusitidy s nosnímy polypy se nedoporučuje. Snižování dávek kortikosteroidů je nutno provádět pod přímým dohledem lékaře a je vhodné jej provádět postupně. Poruchy imunitního systému Alergické reakce typu I Lokální nebo systémové alergické reakce typu I včetně anafylaxe a anafylaktického šoku se mohou objevit po podání omalizumabu, dokonce i po dlouhotrvající léčbě. Avšak většina těchto reakcí se objevila během 2 hodin po první a následné injekci omalizumabu, ale některé se objevily až po 2 hodinách a dokonce i po více než 24 hodinách po injekci. Většina anafylaktických reakcí se objevila během prvních 3 dávek omalizumabu. Výskyt anafylaxe nesouvisející s omalizumabem v anamnéze může být rizikový faktor pro anafylaxi následující po podání omalizumabu. Proto by následně po podání omalizumabu měly být vždy dostupné k okamžitému užití léčivé přípravky na léčbu anafylaktických reakcí. Pokud se objeví anafylaktická nebo jiná závažná alergická reakce, podávání omalizumabu musí být okamžitě ukončeno a musí být zahájena příslušná léčebná opatření. Pacienti by měli být informováni o možnosti takových reakcí, a pokud se objeví alergická reakce, měli by vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. U malého počtu pacientů v klinických studiích byly detekovány protilátky proti omalizumabu (viz bod 4.8). Klinický význam protilátek proti omalizumabu není dobře prostudován. Sérová nemoc Sérová nemoc a reakce podobné sérové nemoci, které jsou opožděnými alergickými reakcemi typu III, byly pozorovány u pacientů léčených humanizovanými monoklonálními protilátkami včetně omalizumabu. Předpokládaný patofyziologický mechanismus zahrnuje tvorbu a ukládání imunokomplexů v důsledku vzniku protilátek proti omalizumabu. Reakce se obvykle objevila 1-5 dní po podání prvních nebo následujících injekcí, i po dlouhodobé léčbě. Příznaky poukazující na sérovou nemoc zahrnují artritidu/artralgie, vyrážku (kopřivku nebo jiné formy), horečku a lymfadenopatii. K léčbě nebo prevenci této nemoci mohou být vhodná antihistaminika a kortikosteroidy. Pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli podezřelé příznaky. Syndrom Churga-Straussové a hypereozinofilní syndrom U pacientů s těžkým astmatem se může zřídka vyskytnout systémový hypereozinofilní syndrom nebo alergická eozinofilní granulomatózní vaskulitida (syndrom Churga-Straussové), které se obvykle léčí systémovými kortikoidy.

Ve vzácných případech se mohou u pacientů léčených antiastmatickými léčivými přípravky, včetně omalizumabu, projevit systémová eozinofilie a vaskulitida. Tyto případy jsou často spojeny se snižováním léčby perorálními kortikoidy. U těchto pacientů by lékaři měli věnovat zvýšenou pozornost možnému rozvoji eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, abnormalit paranazálních dutin, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Ve všech závažných případech výše uvedených poruch imunitního systému by mělo být zváženo vysazení omalizumabu. Parazitární infekce (helmintóza) IgE může být spojený s imunologickou odpovědí na některé parazitární infekce. V placebem kontrolované studii u pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz bylo prokázáno mírné zvýšení podílu infekcí ve skupině s omalizumabem, ačkoliv průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekce se nezměnily. Četnost výskytu infekce cizopasnými červy v celkovém klinickém programu, který nebyl navržen tak, aby takové infekce prokázal, byla méně než 1 z 1 000 pacientů. Nicméně měla by být zaručena opatrnost u pacientů s vysokým rizikem infekce cizopasnými červy, zejména pokud cestují do oblastí, kde se infekce cizopasnými červy vyskytují endemicky. Pokud pacienti neodpovídají na doporučenou antiparazitární léčbu, mělo by být zváženo přerušení léčby omalizumabem. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Omalizumab může nepřímo snížit účinnost léčivých přípravků používaných k léčbě helmintóz nebo jiných parazitárních infekcí, protože v imunologické odpovědi na některé helmintózy může být zapojen IgE. (viz bod 4.4). Enzymy cytochromu P450, pumpy zajišťující efflux a mechanismy vazby na proteiny se nepodílejí na clearance omalizumabu; takže je zde malá možnost interakcí. Nebyly provedeny žádné studie interakce omalizumabu s léčivými přípravky ani vakcínami. Není žádný farmakologický důvod očekávat, že by se běžně předepisované léčivé přípravky užívané v léčbě astmatu nebo chronické rinosinusitidy s nosními polypy vzájemně ovlivňovaly s omalizumabem. Alergické astma V klinických studiích byl omalizumab běžně užíván v kombinaci s inhalačními a perorálními kortikosteroidy, inhalačními krátkodobě a dlouhodobě působícími beta agonisty, modifikátory leukotrienů, theofyliny a perorálními antihistaminiky. Nevyskytly se žádné údaje, že bezpečnost omalizumabu byla změněna těmito dalšími běžně užívanými antiastmatickými léčivými přípravky. Jsou dostupné omezené údaje o užívání omalizumabu v kombinaci se specifickou imunoterapií (hyposenzitizační terapie). V klinické studii, kde byl omalizumab podáván společně s imunoterapií, nebyl zjištěn žádný rozdíl v bezpečnosti a účinnosti omalizumabu v kombinaci se specifickou imunoterapií v porovnání s podáváním samotného omalizumabu. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Omalizumab byl v klinických studiích používán v kombinaci s intranazálním sprejem mometasonu podle protokolu. Ostatní běžně užívané souběžné léčivé přípravky zahrnovaly jiné intranazální kortikosteroidy, bronchodilatancia, antihistaminika, antagonisty leukotrienových receptorů, adrenergika/sympatomimetika a lokální nosní anestetika. Neobjevil se žádný náznak, který by ukazoval, že bezpečnost omalizumabu je při současném používání těchto ostatních běžně užívaných léčivých přípravků změněna.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Středně velké množství dat o těhotných ženách (mezi 300 – 1 000 ukončených těhotenství) založené na těhotenském registru a postmarketingových spontánních hlášeních neprokazuje žádnou malformační nebo feto/neonatální toxicitu. Prospektivně zaměřený těhotenský registr (studie EXPECT) u 250 těhotných žen s astmatem vystavených účinkům omalizumabu ukázal, že prevalence větších kongenitálních anomálií byla podobná (8,1 % vs. 8,9 %) mezi registrem EXPECT a pacienty s odpovídajícím onemocněním (středně těžké a těžké astma). Interpretace dat může být ovlivněna metodologickými omezeními registru, včetně malé velikosti vzorku a designu bez randomizace. Omalizumab přestupuje přes placentu, studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují buďpřímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). U primátů byl omalizumab spojován se snížením na věku závislém počtu krevních destiček, s relativní větší citlivostí u nedospělých zvířat (viz bod 5.3). Pokud je z klinického hlediska potřeba, použití omalizumabu může být zváženo během těhotenství. Kojení Imunoglobuliny G (IgG) jsou přítomné v lidském mléku, a proto se očekává, že omalizumab bude přítomný v lidském mléku. Dostupné údaje u samic ostatních primátů prokázaly vylučování omalizumabu do mléka (viz bod 5.3). Registr EXPECT se 154 dětmi, které byly vystaveny účinkům omalizumabu během těhotenství a kojení, neprokázal nežádoucí účinky u kojených dětí. Interpretace dat může být ovlivněna metodologickými omezeními registru, včetně malé velikosti vzorku a designu bez randomizace. Při perorálním podání procházejí proteiny imunoglobulinu G střevní proteolýzou a mají špatnou biologickou dostupnost. U kojených novorozenců/dětí se neočekávají žádné účinky. Proto, pokud je z klinického hlediska potřeba, použití omalizumabu může být zváženo během kojení. Fertilita Pro omalizumab nejsou k dispozici žádné údaje týkající se lidské fertility. Ve specificky navržených neklinických studiích fertility u primátů (s výjimkou člověka), včetně studií páření, nebylo pozorováno poškození samčí ani samičí fertility následně po opakovaném podávání omalizumabu v dávkách až 75 mg/kg. Dále nebyly pozorovány žádné genotoxické účinky v samostatné neklinické studii genotoxicity. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Omalizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Souhrn bezpečnostního profilu Během klinických studií u dospělých a dospívajících pacientů starších 12 let s alergickým astmatem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy a reakce v místě aplikace injekce, včetně bolestivosti, zduření, zarudnutí a svědění. V klinických studiích u dětí od 6 do <12 let byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, pyrexie a bolest v nadbřišku. Ve většině případů byly

reakce mírné nebo středně závažné. V klinických studiích u pacientů ve věku 18 let a starších u chronické rinosinusitidy s nosními polypy byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, závratě, artralgie, bolest v nadbřišku a reakce v místě podání injekce. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 4 zaznamenává nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích celkové bezpečnosti u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy u populace léčené Xolairem podle MedDRA orgánové klasifikace a četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí reakce seřazeny podle klesající závažnosti. Kategorie četností jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Reakce hlášené z postmarketingového sledování jsou uvedeny s frekvencí není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 4 Nežádoucí účinky u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy Infekce a infestace Méně časté Faryngitida Vzácné Parazitární infekce Poruchy krve a lymfatického systému Není známo Idiopatická trombocytopenie, včetně těžkých případů Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktická reakce, jiné závažné alergické stavy, vývoj protilátek proti omalizumabu Není známo Sérová nemoc, která může zahrnovat horečku a lymfadenopatii Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy* Méně časté Synkopa, parestezie, somnolence, závrať# Cévní poruchy Méně časté Posturální hypotenze, zčervenání Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Alergický bronchospasmus, kašel Vzácné Otok laryngu Není známo Alergická granulomatózní vaskulitida (tzv. syndrom ChurgaStraussové) Gastrointestinální poruchy Časté Bolest v nadbřišku**,# Méně časté Příznaky a projevy dyspepsie, průjem, nauzea Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Fotosenzitivita, kopřivka, vyrážka, svědění Vzácné Angioedém Není známo Alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Artralgie† Vzácné Systémový lupus erythematodes (SLE) Není známo Myalgie, otoky kloubů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie** Časté Reakce v místě aplikace jako zduření, zarudnutí, bolest, svědění Méně časté Onemocnění podobné chřipce, otoky paží, zvýšení tělesné hmotnosti, únava *: Velmi časté u dětí od 6 do <12 let **: U dětí od 6 do <12 let # : Časté ve studiích s nosními polypy †: Není známo ve studiích s alergickým astmatem

Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy imunitního systému Další informace viz bod 4.4. Anafylaxe Anafylaktické reakce byly v klinických studiích vzácné. Nicméně v datech po uvedení přípravku na trh se následně po kumulativním vyhledávání v bezpečnostní databázi našlo celkem 898 případů anafylaxe. Na základě očekávané expozice 566 923 pacientoroků to mělo za následek míru hlášení přibližně 0,20 %. Arteriální tromboembolické příhody (ATE) V kontrolovaných klinických studiích a během interim analýz observační studie byla pozorována numerická nerovnováha v počtu ATE. Definice složeného cílového parametru ATE zahrnovala cévní mozkovou příhodu, transitorní ischemickou ataku, infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris a kardiovaskulární úmrtí (včetně úmrtí z neznámé příčiny). V konečné analýze observační studie byl poměr ATE na 1 000 pacientoroků 7,52 (115/15 286 pacientoroků) pro pacienty léčené Xolairem a 5,12 (51/9 963 pacientoroků) pro kontrolní skupinu. V multivariační analýze kontrolující základní dostupné kardiovaskulární rizikové faktory byl poměr rizik 1,32 (95% interval spolehlivosti 0,91-1,91). V samostatné analýze poolovaných klinických studií, která zahrnovala všechny randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie trvající 8 nebo více týdnů, byl poměr ATE na 1 000 pacientoroků 2,69 (5/1 856 pacientoroků) pro pacienty léčené Xolairem a 2,38 (4/1 680 pacientoroků) pro pacienty užívající placebo (relativní riziko 1,13, 95% interval spolehlivosti 0,24-5,71). Krevní destičky V klinických studiích mělo několik pacientů počet krevních destiček pod spodní hranicí normálního laboratorního rozmezí. Z postmarketingového sledování byly ojediněle hlášeny případy idiopatické trombocytopenie, včetně těžkých případů. Parazitární infekce Placebem kontrolovaná studie u pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz ukázala mírně zvýšenou četnost výskytu infekcí u pacientů užívajících omalizumab ve srovnání s kontrolní skupinou. Toto zvýšení nebylo statisticky signifikantní. Průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekcí se nezměnily (viz bod 4.4). Systémový lupus erythematodes U pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem a chronickou spontánní urtikarií (CSU) byly hlášeny případy systémového lupus erythematodes (SLE) z klinických studií a postmarketingových hlášení. Patogeneze SLE není dobře známa. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Maximální tolerovaná dávka Xolairu nebyla stanovena. Pacientům byly podány jednorázové intravenózní dávky až do 4 000 mg, aniž by se prokázala dávkou vymezená toxicita. Nejvyšší úhrnná dávka podaná pacientům byla 44 000 mg po dobu 20 týdnů a tato dávka neměla za následek žádné akutní nežádoucí účinky.

Pokud je podezření z předávkování, pacient by měl být sledován pro výskyt jakýchkoli neobvyklých známek nebo příznaků. Měla by být vyhledána lékařská pomoc a zahájena vhodná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, jiná systémová léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX05 Mechanismus účinku Omalizumab je z rekombinantní DNA odvozená humanizovaná monoklonální protilátka, která se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE) a předchází vazbě IgE k FcRI (receptorům s vysokou afinitou k IgE) na bazofilech a mastocytech, čímž se redukuje množství volného IgE, který je využitelný ke spuštění alergické kaskády. Protilátka je typu IgG1 kappa, která sestává ze skeletu lidské protilátky a z části odvozené z myší monoklonální protilátky, která váže IgE. Léčba omalizumabem u atopických pacientů měla za následek nápadný pokles FcRI receptorů na bazofilech. Omalizumab inhibuje zánět zprostředkovaný IgE, což je prokázáno snížením krevních a tkáňových eozinofilů a snížením zánětlivých mediátorů, včetně IL-4, IL-5 a IL-13 pomocí přirozených, adaptivních a neimunních buněk. Farmakodynamické účinky Alergické astma Uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených omalizumabem bylo snížené přibližně o 90 % po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou. V klinických studiích u pacientů s alergickým astmatem byly sérové hladiny volného IgE sníženy v závislosti na dávce během 1 hodiny od první dávky a zůstaly snížené mezi dávkami. Po jednom roce od ukončení léčby omalizumabem se hladiny IgE vrátily na úroveň před léčbou, aniž by byl pozorován rebound fenomén v hladinách IgE po vysazení léčivého přípravku. Chronická rinosinusitida s nosními polypy V klinických studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy vedla léčba omalizumabem ke snížení volného IgE v séru (přibližně 95%) a ke zvýšení hladin celkového IgE v séru, v podobném rozsahu, jako bylo pozorováno u pacientů s alergickým astmatem. Hladiny celkového IgE v séru se zvýšily v důsledku formování komplexů omalizumab-IgE, které mají pomalejší rychlost vylučování v porovnání s volným IgE. Klinická účinnost a bezpečnost Alergické astma Dospělí a dospívající ≥12 let Účinnost a bezpečnost omalizumabu byla prokázána ve 28týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (studie 1) zahrnující 419 těžkých alergických astmatiků ve věku 12-79 let, kteří měli sníženou plicní funkci (FEV1 40-80 % predikční hodnoty) a nedostatečnou kontrolu astmatických symptomů, přestože dostávali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-agonistů. Pacienti přicházející v úvahu prodělali četné exacerbace astmatu vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo byli hospitalizováni nebo navštívili lékařskou pohotovostní službu kvůli těžké exacerbaci astmatu v posledním roce navzdory průběžné léčbě vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působícími beta2-agonisty. Subkutánně podávaný

omalizumab nebo placebo byly podávány jako doplňková léčba k >1 000 mikrogramům beklometason-dipropionátu (nebo jeho ekvivalentu) plus beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem. Perorální kortikosteroid, theofylin a modifikátory leukotrienů byly dovoleny jako udržovací terapie (22 %, 27 %, resp. 35 % pacientů). Primárním cílovým parametrem bylo sledování výskytu exacerbací astmatu vyžadujících léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů. Omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 19 % (p = 0,153). Další hodnocení, která ukázala statistický význam (p<0,05) ve prospěch omalizumabu, zahrnovala snížení závažných exacerbací (kde funkce plic u pacientů byla redukována až pod 60 % nejlepší osobní hodnoty a bylo zapotřebí systémových kortikosteroidů) a neodkladných návštěv lékaře souvisejících s astmatem (zahrnovaly hospitalizaci, pohotovostní lékařskou službu a neplánované návštěvy u lékaře) a zlepšení astmatických symptomů a funkce plic podle celkového zhodnocení účinnosti léčby lékařem, Asthma-related Quality of Life (AQL). Podle analýzy podskupin klinicky významný prospěch léčby omalizumabem měli spíše pacienti s celkovou hladinou IgE ≥76 IU/ml před léčbou. U těchto pacientů ve studii 1 omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 40 % (p = 0,002). Kromě toho více pacientů mělo klinicky významnou odpověď v populaci s celkovým IgE ≥76 IU/ml v programu omalizumab při těžkém astmatu. Tabulka 5 zahrnuje výsledky u celkové populace ve studii 1. Tabulka 5 Výsledky studie 1 Populace studie 1 celkem Omalizumab Placebo n=209 n=210 Exacerbace astmatu Četnost výskytu za 28týdenní 0,74 0,92 období % redukce, p-hodnota pro poměr 19,4 %, p = 0,153 četnosti Exacerbace závažného astmatu Četnost výskytu za 28týdenní 0,24 0,48 období % redukce, p-hodnota pro poměr 50,1 %, p = 0,002 četnosti Návštěvy lékaře v naléhavých případech Četnost výskytu za 28týdenní 0,24 0,43 období % redukce, p-hodnota pro poměr 43,9 %, p = 0,038 četnosti Celkové zhodnocení lékařem % reagujících* 60,5 % 42,8 % Hodnota p ** <0,001 AQL zlepšení % pacientů se zlepšením ≥0,5 60,8 % 47,8 % Hodnota p 0,008 * nápadné zlepšení nebo kompletní kontrola ** p-hodnota pro celkové zhodnocení Studie 2 hodnotila účinnost a bezpečnost omalizumabu u skupiny 312 osob s těžkým alergickým astmatem, která odpovídala populaci ve studii 1. Léčba omalizumabem v této otevřené studii vedla ke snížení četnosti výskytu klinicky významných exacerbací astmatu o 61 % oproti běžné léčbě astmatu podávané samotné.

Čtyři další velké placebem kontrolované podpůrné studie trvající 28 až 52 týdnů na 1 722 dospělých a dospívajících (studie 3, 4, 5, 6) hodnotily účinnost a bezpečnost omalizumabu u pacientů s těžkým perzistujícím astmatem. Kontrola astmatu u většiny pacientů byla nedostatečná, ale užívali méně konkomitantní léčby astmatu než pacienti ve studiích 1 a 2. Studie 3-5 použily exacerbace jako primární cílový parametr, zatímco studie 6 primárně hodnotila snížení množství inhalačních kortikosteroidů. Ve studiích 3, 4 a 5 se u pacientů léčených omalizumabem snížila četnost výskytu exacerbací astmatu o 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001), respektive o 57,6 % (p<0,001) oproti placebu. Ve studii 6 bylo schopno významně více pacientů s těžkým alergickým astmatem léčených omalizumabem redukovat svou dávku flutikasonu až na 500 mikrogramů/den bez zhoršení kontroly astmatu (60,3 %) oproti skupině s placebem (45,8 %, p<0,05). Skóre kvality života bylo měřeno pomocí dotazníku Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire. Ve všech šesti studiích došlo ke statisticky významnému zlepšení skóre kvality života oproti výchozím hodnotám u pacientů užívajících omalizumab oproti skupině placebo nebo kontrolní skupině. Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem: Celkové zhodnocení lékařem bylo provedeno v pěti z výše uvedených studií jako obsáhlé celkové posouzení kontroly astmatu vykonané ošetřujícím lékařem. Lékař vzal do úvahy PEF (peak expiratory flow = vrcholová výdechová rychlost), denní a noční symptomy, užití záchranné medikace, spirometrii a exacerbace. Ve všech pěti studiích se u významně většího podílu pacientů léčených omalizumabem vyhodnotilo, že dosáhli buď výrazného zlepšení, nebo kompletní kontroly astmatu oproti skupině pacientů, kteří dostávali placebo. Děti 6 až <12 let Primární doklad bezpečnosti a účinnosti omalizumabu u skupiny pacientů od 6 do <12 let vycházel z randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované, multicentrické studie (studie 7). Studie 7 byla placebem kontrolovaná studie zahrnující podskupinu (n=235) pacientů, u kterých byla určena současná indikace, kteří byli léčeni vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ekvivalent ≥500 μg/den flutikasonu) a dlouhodobě působícími beta-agonisty. Klinicky významná exacerbace byla definována jako zhoršení příznaků astmatu dle posouzení zkoušejícího lékaře, vyžadující zdvojnásobení výchozí dávky inhalačních kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů a/nebo vyžadující záchrannou léčbu systémovými (perorálními nebo intravenózními) kortikosteroidy po dobu minimálně 3 dnů. Ve specifické podskupině pacientů, kteří užívali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů, bylo u skupiny pacientů užívajících omalizumab zaznamenáno statisticky signifikantní snížení výskytu exacerbací ve srovnání se skupinou užívající placebo. Ve 24. týdnu představoval rozdíl mezi léčenými skupinami 34 % (poměr výskytu 0,662, p=0,047) relativní snížení u pacientů léčených omalizumabem oproti skupině pacientů léčených placebem. Ve druhé, dvojitě slepé, 28týdenní léčebné periodě představoval rozdíl mezi léčenými skupinami 63 % (poměr výskytu 0,37, p<0,001) relativní snížení u pacientů léčených omalizumabem ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Během 52týdenní, dvojitě slepé léčby (zahrnující 24týdenní fázi s fixními dávkami steroidů a 28týdenní fázi s úpravou dávkování steroidů) představoval rozdíl mezi léčebnými skupinami 50 % (poměr výskytu 0,504, p<0,001) relativní snížení počtu exacerbací u pacientů léčených omalizumabem. Během 52týdenní léčby vykazovala skupina pacientů užívající omalizumab větší pokles použití záchranné medikace beta-agonistů než skupina pacientů užívajících placebo, přestože tento rozdíl

mezi léčebnými skupinami nebyl statisticky signifikantní. Z celkového vyhodnocení účinnosti léčby na konci 52týdenní léčby u podskupiny těžkých pacientů užívajících vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta-agonistů vyplývá, že poměr pacientů, kteří prokázali „vynikající“ účinnost, byl u skupiny užívající omalizumab vyšší a poměr pacientů s „průměrnou“ nebo „slabou“ účinností byl nižší ve srovnání s pacienty užívajícími placebo; rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný (p<0,001), zatímco mezi skupinou s omalizumabem a skupinou s placebem nebyly žádné rozdíly z hlediska subjektivních hodnot kvality života pacienta. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Bezpečnost a účinnost omalizumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě-zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy (Tabulka 7). Pacienti dostávali omalizumab nebo placebo subkutánně každé 2 nebo 4 týdny (viz bod 4.2). Všichni pacienti dostávali během studie základní léčbu intranazálním mometasonem. Předchozí sino-nazální operace nebo předchozí použití systémových kortikosteroidů nebylo požadováno pro zařazení do těchto studií. Pacienti užívali omalizumab nebo placebo po dobu 24 týdnů, následovaných 4týdenním obdobím dalšího sledování. Demografické a základní charakteristiky, včetně alergických komorbidit, jsou popsány v Tabulce 6. Tabulka 6 Demografické a základní charakteristiky studií s nosními polypy Parametr

Studie 1 s nosními polypy n=138 51,0 (13,2) 63,8 18,8

Studie 2 s nosními polypy n=127 50,1 (11,9) 65,4 26,0

Průměrný věk (roky) (SD) % mužů Pacienti se systémovým používáním kortikosteroidů v předchozím roce (%) Skóre bilaterálních 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) endoskopických nazálních polypů (NPS): průměr (SD), rozmezí 0-8 Skóre nosní kongesce (NCS): 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) průměr (SD), rozmezí 0-3 Skóre čichového smyslu: 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) průměr (SD), rozmezí 0-3 SNOT-22 celkové skóre: 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) průměrné (SD) rozmezí 0-110 Eozinofily v krvi (buňky/µl): 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) průměr (SD) Celkový IgE IU/ml: průměr 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) (SD) Astma (%) 53,6 60,6 mírné (%) 37,8 32,5 středně těžké (%) 58,1 58,4 těžké (%) 4,1 9,1 Respirační onemocnění 19,6 35,4 zhoršené aspirinem (%) Alergická rinitida 43,5 42,5 SD = směrodatná odchylka; SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22; IgE = imunoglobulin E; IU = mezinárodní jednotky (international units). U NPS, NCS a SNOT-22 vyšší skóre ukazují na větší závažnost onemocnění.

Koprimárními cílovými parametry byly skóre bilaterálních nazálních polypů (NPS) a skóre průměrné denní nazální kongesce (NCS) v týdnu 24. V obou studiích 1 a 2 s nosními polypy se projevila

u pacientů užívajících omalizumab statisticky významná větší zlepšení z počátečního stavu v týdnu 24 u NPS a týdenních průměrných NCS, než u pacientů užívajících placebo. Výsledky ze studií 1 a 2 s nosními polypy jsou uvedeny v Tabulce 7. Tabulka 7 Změna z počátečního stavu v týdnu 24 v klinických skóre ze studie 1 s nosními polypy, ze studie 2 s nosními polypy a poolovaná data

N Skóre nosních polypů Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) p-hodnota 7-denní průměr denního skóre nazální kongesce Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) p-hodnota TNSS Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) p-hodnota SNOT-22 Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) p-hodnota (MID = 8,9) UPSIT Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) p-hodnota

Studie 1 s nosními polypy Placebo Omalizumab 66 72

Studie 2 s nosními polypy Placebo Omalizumab 65 62

Nosní polypy – poolované výsledky Placebo Omalizumab 131 134

6,32

6,19

6,09

6,44

6,21

6,31

0,06

-1,08

-0,31

-0,90

-0,13

-0,99

-1,14 (-1,59, -0,69)

-0,59 (-1,05, -0,12)

<0,0001

-0,86 (-1,18, -0,54)

0,0140

<0,0001

2,46

2,40

2,29

2,26

2,38

2,34

-0,35

-0,89

-0,20

-0,70

-0,28

-0,80

-0,55 (-0,84, -0,25) 0,0004

-0,50 (-0,80, -0,19) 0,0017

-0,52 (-0,73, -0,31) <0,0001

9,33

8,56

8,73

8,37

9,03

8,47

-1,06

-2,97

-0,44

-2,53

-0,77

-2,75

-1,91 (-2,85, -0,96) 0,0001

-2,09 (-3,00, -1,18) <0,0001

-1,98 (-2,63, -1,33) <0,0001

60,26

59,82

59,80

59,21

60,03

59,54

-8,58

-24,70

-6,55

-21,59

-7,73

-23,10

-16,12 (-21,86, -10,38) <0,0001

-15,04 (-21,26, -8,82) <0,0001

-15,36 (-19,57, -11,16) <0,0001

13,56

12,78

13,27

12,87

13,41

12,82

0,63

4,44

0,44

4,31

0,54

4,38

3,81 (1,38, 6,24) 0,0024

3,86 (1,57, 6,15) 0,0011

3,84 (2,17, 5,51) <0,0001

LS=metoda nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; TNSS = celkové skóre nosních příznaků; SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22; UPSIT = Čichový identifikační test z Univerzity Pensylvánie; MID = minimální důležitý rozdíl.

Obrázek 1 Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nazální kongesce a průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nosních polypů podle léčebných skupin ve studii 1 a 2 s nosními polypy Studie 2/ Placebo (n=65) Studie 2 / Omalizumab (n=62)

Studie 1 / Placebo (n=66) Studie 1 / Omalizumab (n=72)

0,00

-0,25

-0,50

-0,75

-1,00

-1,25

Počáteční stav

Sekundární analýza účinnosti 4

12 Týden

Primární analýza účinnosti 20

Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nazální kongesce

Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nosních polypů

0,25

0,25

Studie 2 / Placebo (n=65) Studie 2 / Omalizumab (n=62)

Studie 1 / Placebo (n=66) Studie 1 / Omalizumab (n=72)

0,00

-0,25

-0,50

-0,75

-1,00

-1,25

Primární analýza Sekundární účinnosti analýza účinnosti Počáteční 4 stav

12 Týden

V prespecifikované poolované analýze záchranné léčby (systémové kortikosteroidy po 3 za sebou jdoucí dny nebo nosní polypektomie) byl během 24týdenní léčebné periody podíl pacientů vyžadujících záchrannou léčbu nižší u omalizumabu v porovnání s placebem (2,3 % versus 6,2 %, v uvedeném pořadí). Poměrné riziko (odds-ratio) užívání záchranné léčby bylo u omalizumabu v porovnání s placebem 0,38 (95% CI: 0,10, 1,49). Ani v jedné studii nebyly hlášeny sinonazální operace. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost omalizumabu u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, kteří se účastnili studií 1 a 2 s nosními polypy, byla zhodnocena v prodloužené otevřené studii. Data účinnosti z této studie naznačují, že klinický prospěch, který se dostavil v týdnu 24, trval do konce týdne 52. Bezpečnostní data byla celkově konzistentní se známým bezpečnostním profilem omalizumabu. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika omalizumabu byla studována u dospělých a dospívajících pacientů s alergickým astmatem, jakož i u dospělých pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy. Obecné farmakokinetické charakteristiky omalizumabu jsou u těchto pacientských populací podobné. Absorpce Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti omalizumabu je 62 % po subkutánním podání. Po jednorázové subkutánní dávce dospělým a dospívajícím pacientům s astmatem se omalizumab absorboval pomalu a dosáhl maximální koncentrace v séru průměrně po 7-8 dnech. Farmakokinetika omalizumabu je lineární v dávkách vyšších než 0,5 mg/kg. Po opakovaných dávkách omalizumabu byly plochy pod křivkou sérové koncentrace v čase ode dne 0 až po den 14 v rovnovážném stavu až 6x větší oproti těm po první dávce. Podání Xolairu vyrobeného ve formě lyofilizátu nebo roztoku vedlo k podobným profilům sérové

koncentrace omalizumabu v čase. Distribuce In vitro omalizumab tvoří s IgE komplexy omezené velikosti. Precipitující komplexy a komplexy s molekulovou hmotností větší než jeden milion daltonů nejsou pozorovány in vitro anebo in vivo. Zdánlivý distribuční objem u pacientů po subkutánním podání byl 78 ± 32 ml/kg. Eliminace Clearance omalizumabu zahrnuje průběh clearance IgG stejně tak jako clearance prostřednictvím specifické vazby a tvorby komplexů s cílovým ligandem IgE. Vylučování IgG v játrech zahrnuje odbourávání v retikuloendotelovém systému a endotelových buňkách. Intaktní IgG je také vylučován žlučí. U pacientů s astmatem činil průměrný poločas eliminace omalizumabu ze séra 26 dní, s clearance v průměru 2,4  1,1 ml/kg/den. Kromě toho zdvojnásobení tělesné hmotnosti přibližně zdvojnásobuje danou clearance. Vlastnosti pacientské populace Věk, rasa/etnikum, pohlaví, BMI (Body Mass Index) Populační farmakokinetika omalizumabu byla analyzována, aby se zhodnotily účinky demografických charakteristik. Analýzy těchto omezených údajů naznačují, že není nutná žádná úprava dávky pro věk (6-76 let pro pacienty s alergickým astmatem, 18-75 let pro pacienty s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy), rasu/etnickou příslušnost, pohlaví nebo BMI (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické údaje (viz body 4.2 a 4.4). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnost omalizumabu byla studována u opic makaka jávského, jelikož omalizumab se váže na jejich i lidský IgE s podobnou afinitou. U některých opic byly zjištěny protilátky proti omalizumabu po opakovaném subkutánním nebo intravenózním podání. Nicméně nebyla pozorována žádná toxicita jako například onemocnění zprostředkované imunokomplexy nebo cytotoxicita podmíněná komplementem. Nevyskytl se žádný důkaz anafylaktické odpovědi následkem degranulace žírných buněk u těchto opic. Dlouhodobé podávání omalizumabu v dávkách až 250 mg/kg (alespoň 14krát nejvyšší doporučená klinická dávka v mg/kg podle doporučené dávkovací tabulky) nehumánním primátům (dospělým i dospívajícím jedincům) bylo dobře tolerováno s výjimkou snížení počtu krevních destiček, které souviselo s dávkou a bylo závislé na věku, s větší citlivostí u nedospělých zvířat. Hladina koncentrace v séru potřebná k dosažení poklesu trombocytů o 50 % oproti výchozí hodnotě u dospělých opic makaka jávského byla zhruba 4 až 20krát vyšší než očekávané maximální klinické sérové koncentrace. Navíc u makaka jávského bylo pozorováno akutní krvácení a zánět v místě aplikace injekce. Formální studie kancerogenity nebyly s omalizumabem provedeny. V reprodukčních studiích u makaka jávského subkutánně podané dávky až do 75 mg/kg týdně (alespoň 8krát nejvyšší doporučená klinická dávka v mg/kg po dobu delší než 4 týdny) nevyvolaly mateřskou toxicitu, embryotoxicitu nebo teratogenní účinky, když byly podávané během organogeneze, a neměly nežádoucí účinky na fetální nebo novorozenecký růst, pokud byly podávané během těhotenství, porodu nebo kojení.

Omalizumab se vylučuje do mateřského mléka makaka jávského. Hladiny omalizumabu v mléce byly 0,15 % koncentrace v séru matky. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Sacharosa Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 20 Rozpouštědlo Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. Po rozpuštění Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného léčivého přípravku byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a 4 hodiny při teplotě 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě po rozpuštění. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 8 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C nebo 2 hodiny při teplotě 25 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem: průhledná, bezbarvá injekční lahvička ze skla typu I s pryžovou zátkou a šedou pertlí. Ampulka s rozpouštědlem: průhledná, bezbarvá ampulka ze skla typu I obsahující 2 ml vody pro injekci. Balení obsahující jednu injekční lahvičku prášku pro přípravu injekčního roztoku a jednu ampulku vody pro injekci.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Xolair 75 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je dodáván v jednorázové injekční lahvičce. Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě po rozpuštění (viz bod 6.3). Rozpuštění lyofilizovaného léčivého přípravku trvá 15-20 minut, ačkoliv v některých případech to může trvat déle. Zcela rekonstituovaný léčivý přípravek se jeví jako čirý až mírně opalescentní, bezbarvý až světle hnědavě-žlutý a může v něm být několik malých bublinek nebo pěna okolo okraje injekční lahvičky. Vzhledem k viskozitě rekonstituovaného léčivého přípravku se musí věnovat péče tomu, aby se odebral celý obsah léčivého přípravku z injekční lahvičky za účelem získání 0,6 ml před tím, než je vytlačen vzduch nebo přebytečné množství roztoku ze stříkačky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/05/319/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005 Datum posledního prodloužení registrace: 22. června 2015 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xolair 150 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 150 mg omalizumabu*. Po rozpuštění obsahuje jedna injekční lahvička 125 mg/ml omalizumabu (150 mg v 1,2 ml). *Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyrobená technologií rekombinantní DNA v linii savčích buněk vaječníků čínských křečíků (CHO). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Prášek: bílý až téměř bílý lyofilizát Rozpouštědlo: čirý a bezbarvý roztok 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Alergické astma Xolair je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 6 až <12 let). Léčbu Xolairem je možno použít pouze u pacientů s astmatem vyvolaným prokazatelně IgE (imunoglobulinem E) (viz bod 4.2). Dospělí a dospívající (12 let a starší) Xolair se doporučuje jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly astmatu u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a kteří mají sníženou funkci plic (FEV1 <80 %), stejně jako časté symptomy během dne nebo probouzení v noci, a kteří mají dokumentované těžké exacerbace astmatu navzdory vysokým denním dávkám inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů. Děti (6 až <12 let) Xolair se doporučuje jako přídatná léčba ke zlepšení kontroly astmatu u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a časté denní příznaky nebo noční příznaky buzení a kteří mají prokázané četné vážné exacerbace přesto, že užívají vysoké denní dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Xolair je indikován jako přídatná terapie s intranazálními kortikosteroidy k léčbě dospělých (18 let a více) se závažnou chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, u kterých léčba intranazálními kortikosteroidy neposkytuje odpovídající kontrolu onemocnění.

Chronická spontánní urtikarie (CSU) Xolair je indikován jako přídatná terapie k léčbě chronické spontánní urtikarie u dospělých a dospívajících pacientů (ve věku 12 let a více) s nedostatečnou odpovědí na léčbu H1 antihistaminiky. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem zkušeným v diagnostice a léčbě těžkého perzistujícího astmatu, chronické rinosinusitidy s nosními polypy nebo chronické spontánní urtikarie. Dávkování Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Dávkování u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy sleduje stejné principy dávkování. Vhodná dávka a frekvence podávání omalizumabu u těchto onemocnění se určí podle výchozích hodnot IgE (IU/ml), které se stanoví před zahájením léčby, a dle tělesné hmotnosti (kg). Aby mohla být stanovena dávka, měla by být před podáním počáteční dávky u pacientů stanovena hladina IgE jakýmkoliv komerčním testem pro stanovení celkového IgE v séru. Na základě výsledků může být potřeba podávat 75 až 600 mg omalizumabu v 1 až 4 injekcích na každé podání. U pacientů s alergickým astmatem s výchozí hodnotou IgE nižší než 76 IU/ml je méně pravděpodobné, že se projeví přínos přípravku (viz bod 5.1). Ošetřující lékař se musí ujistit, že dospělí a dospívající pacienti s IgE nižším než 76 IU/ml a děti (6 až <12 let) s IgE nižším než 200 IU/ml mají před začátkem léčby prokázanou in vitro reaktivitu (RAST) na celoroční vzdušný alergen. Viz Tabulka 1 schéma konverze a Tabulka 2 a 3 schéma stanovení dávky. Pacientům, jejichž výchozí hodnoty hladin IgE nebo tělesná hmotnost v kilogramech jsou mimo limity dávkovací tabulky, by omalizumab neměl být podáván. Maximální doporučená dávka je 600 mg omalizumabu každé dva týdny. Tabulka 1 Konverze dávky na počet injekčních lahviček, počet injekcí a celkový objem injekcí při každé aplikaci Dávka (mg)

Počet injekčních Počet injekcí Celkový objem injekcí (ml) lahviček 75 mg a 150 mg b 75 1c 0 1 0,6 150 0 1 1 1,2 225 1c 1 2 1,8 300 0 2 2 2,4 375 1c 2 3 3,0 450 0 3 3 3,6 525 1c 3 4 4,2 600 0 4 4 4,8 a 0,6 ml = maximální množství obsažené v jedné injekční lahvičce (Xolair 75 mg). b 1,2 ml = maximální množství obsažené v jedné injekční lahvičce (Xolair 150 mg). c nebo užití 0,6 ml z obsahu injekční lahvičky 150 mg.

Tabulka 2 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝDNY. Dávky omalizumabu (dávka v miligramech) podávané subkutánní injekcí každé 4 týdny Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota IgE (IU/ml) 30-100

2025* 75

>2530* 75

>3040 75

>4050 150

>5060 150

>6070 150

>7080 150

>8090 150

>90125 300

>125150 300

>100-200

>200-300

>300-400

>400-500

>500-600

>600-700

>700-800 >800-900

PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝDNY VIZ TABULKA 3

>9001 000 >1 0001 100 *Tělesné hmotnosti pod 30 kg nebyly v pivotních studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy studovány.

Tabulka 3 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝDNY. Dávky omalizumabu (dávka v miligramech) podávané subkutánní injekcí každé 2 týdny Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota IgE (IU/ml) 30-100 >100-200

2025*

>25- >30>40>5030* 40 50 60 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝDNY VIZ TABULKA 2

>6070

>7080

>8090

>90125

>200-300

>125150

>300-400 >400-500

>500-600 >600-700

>700-800

>800-900

>900225 300 375 450 525 600 1 000 >1 000225 300 375 450 600 1 100 >1 100300 300 450 525 600 Nejsou dostatečná data pro doporučení 1 200 dávky >1 200300 375 450 525 1 300 >1 300300 375 525 600 1 500 *Tělesné hmotnosti pod 30 kg nebyly v pivotních studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy studovány. Délka léčby, její sledování a úprava dávky Alergické astma Xolair je určen pro dlouhodobou léčbu. Klinické studie prokázaly, že trvá minimálně 12-16 týdnů, než se projeví účinnost léčby. Po 16 týdnech od zahájení léčby Xolairem by měl lékař před podáváním dalších injekcí zhodnotit účinnost léčby. Rozhodnutí o pokračování léčby omalizumabem následně po 16týdenním intervalu, nebo příležitostně později, by mělo být založeno na tom, zdali je patrné výrazné zlepšení z hlediska celkové kontroly astmatu (viz bod 5.1, Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem). Chronická rinosinusitida s nosními polypy V klinických studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy byly změny skóre nosních polypů (NPS) a skóre nosní kongesce (NCS) pozorovány za 4 týdny. Potřeba pokračující léčby se má pravidelně přehodnocovat na základě závažnosti onemocnění pacienta a úrovně kontroly příznaků. Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Ukončení léčby má obecně za následek návrat ke zvýšeným hladinám volného IgE a s tím spojeným symptomům. Celkové hladiny IgE jsou zvýšené během léčby a zůstávají zvýšené až po dobu jednoho

roku po skončení léčby. Proto opětovné stanovení hladin IgE během léčby nemůže být použito jako vodítko pro stanovení dávky. Stanovení dávky po přerušení léčby trvající méně než jeden rok by mělo být založeno na výchozích hodnotách hladin sérového IgE získaných při stanovení zahajovací dávky. Pro stanovení dávky mohou být celkové hladiny IgE v séru znovu stanoveny, jestliže léčba byla přerušena jeden rok nebo déle. Dávky by měly být přizpůsobeny významným změnám tělesné hmotnosti (viz Tabulka 2 a 3). Chronická spontánní urtikarie (CSU) Doporučená dávka je 300 mg, podávaných subkutánní injekcí každé čtyři týdny. Předepisujícím lékařům se doporučuje pravidelně přehodnotit potřebu pokračování léčby. Zkušenosti z klinického hodnocení dlouhodobé léčby v této indikaci jsou popsány v bodě 5.1. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (65 let a starší) Pro užití omalizumabu u pacientů starších více než 65 let jsou dostupné omezené údaje, ale nebylo zjištěno, že by u starších pacientů bylo nutné podávání jiné dávky než u mladších dospělých pacientů. Porucha funkce ledvin nebo jater Nejsou k dispozici žádné studie hodnotící vliv zhoršené funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku omalizumabu. Protože clearance omalizumabu je při klinických dávkách ovlivněna hlavně retikuloendotelovým systémem (RES), je nepravděpodobné, že by byla ovlivněna poruchou funkce ledvin nebo jater. Protože není doporučena žádná zvláštní úprava dávkování pro tyto pacienty, omalizumab by měl být podáván s opatrností (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost omalizumabu v případě alergického astmatu u pacientů mladších 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Bezpečnost a účinnost omalizumabu u chronické rinosinusitidy s nosními polypy u pacientů mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Bezpečnost a účinnost omalizumabu v případě chronické spontánní urtikarie u pacientů mladších 12 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pouze pro subkutánní podání. Omalizumab nesmí být podán intravenózně nebo intramuskulárně. Dávky větší než 150 mg (Tabulka 1) je třeba rozdělit na dvě nebo více injekčních míst. Xolair prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok má být podáván pouze zdravotnickým personálem. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6 a také v bodě Informace pro zdravotnické pracovníky v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecné Omalizumab není určen k léčbě exacerbací akutního astmatu, akutního bronchospasmu nebo status asthmaticus. Omalizumab nebyl zkoumán u pacientů se syndromem hyperimunoglobulinemie E nebo alergickou bronchopulmonální aspergilózou nebo pro prevenci anafylaktických reakcí včetně takových, které jsou vyvolané alergií na potraviny, atopickou dermatitidou nebo alergickou rinitidou. Omalizumab není indikován pro léčbu těchto stavů. Léčba omalizumabem nebyla zkoumána u pacientů s autoimunitním onemocněním, s onemocněním zprostředkovaným imunokomplexy, nebo s preexistující poruchou funkce ledvin nebo jater (viz bod 4.2). Pokud je omalizumab podáván těmto skupinám pacientů, měla by být zachovávána opatrnost. Náhlé vysazení systémových nebo inhalačních kortikosteroidů po zahájení léčby omalizumabem u alergického astmatu nebo chronické rinosinusitidy s nosními polypy se nedoporučuje. Snižování dávek kortikosteroidů je nutno provádět pod přímým dohledem lékaře a je vhodné jej provádět postupně. Poruchy imunitního systému Alergické reakce typu I Lokální nebo systémové alergické reakce typu I včetně anafylaxe a anafylaktického šoku se mohou objevit po podání omalizumabu, dokonce i po dlouhotrvající léčbě. Avšak většina těchto reakcí se objevila během 2 hodin po první a následné injekci omalizumabu, ale některé se objevily až po 2 hodinách a dokonce i po více než 24 hodinách po injekci. Většina anafylaktických reakcí se objevila během prvních 3 dávek omalizumabu. Výskyt anafylaxe nesouvisející s omalizumabem v anamnéze může být rizikový faktor pro anafylaxi následující po podání omalizumabu. Proto by následně po podání omalizumabu měly být vždy dostupné k okamžitému užití léčivé přípravky na léčbu anafylaktických reakcí. Pokud se objeví anafylaktická nebo jiná závažná alergická reakce, podávání omalizumabu musí být okamžitě ukončeno a musí být zahájena příslušná léčebná opatření. Pacienti by měli být informováni o možnosti takových reakcí, a pokud se objeví alergická reakce, měli by vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. U malého počtu pacientů v klinických studiích byly detekovány protilátky proti omalizumabu (viz bod 4.8). Klinický význam protilátek proti omalizumabu není dobře prostudován. Sérová nemoc Sérová nemoc a reakce podobné sérové nemoci, které jsou opožděnými alergickými reakcemi typu III, byly pozorovány u pacientů léčených humanizovanými monoklonálními protilátkami včetně omalizumabu. Předpokládaný patofyziologický mechanismus zahrnuje tvorbu a ukládání imunokomplexů v důsledku vzniku protilátek proti omalizumabu. Reakce se obvykle objevila 1-5 dní po podání prvních nebo následujících injekcí, i po dlouhodobé léčbě. Příznaky poukazující na sérovou nemoc zahrnují artritidu/artralgie, vyrážku (kopřivku nebo jiné formy), horečku a lymfadenopatii. K léčbě nebo prevenci této nemoci mohou být vhodná antihistaminika a kortikosteroidy. Pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli podezřelé příznaky.

Syndrom Churga-Straussové a hypereozinofilní syndrom U pacientů s těžkým astmatem se může zřídka vyskytnout systémový hypereozinofilní syndrom nebo alergická eozinofilní granulomatózní vaskulitida (syndrom Churga-Straussové), které se obvykle léčí systémovými kortikoidy. Ve vzácných případech se mohou u pacientů léčených antiastmatickými léčivými přípravky, včetně omalizumabu, projevit systémová eozinofilie a vaskulitida. Tyto případy jsou často spojeny se snižováním léčby perorálními kortikoidy. U těchto pacientů by lékaři měli věnovat zvýšenou pozornost možnému rozvoji eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, abnormalit paranazálních dutin, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Ve všech závažných případech výše uvedených poruch imunitního systému by mělo být zváženo vysazení omalizumabu. Parazitární infekce (helmintóza) IgE může být spojený s imunologickou odpovědí na některé parazitární infekce. V placebem kontrolované studii s alergickými pacienty bylo u pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz prokázáno mírné zvýšení podílu infekcí ve skupině s omalizumabem, ačkoliv průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekce se nezměnily. Četnost výskytu infekce cizopasnými červy v celkovém klinickém programu, který nebyl navržen tak, aby takové infekce prokázal, byla méně než 1 z 1 000 pacientů. Nicméně měla by být zaručena opatrnost u pacientů s vysokým rizikem infekce cizopasnými červy, zejména pokud cestují do oblastí, kde se infekce cizopasnými červy vyskytují endemicky. Pokud pacienti neodpovídají na doporučenou antiparazitární léčbu, mělo by být zváženo přerušení léčby omalizumabem. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Omalizumab může nepřímo snížit účinnost léčivých přípravků používaných k léčbě helmintóz nebo jiných parazitárních infekcí, protože v imunologické odpovědi na některé helmintózy může být zapojen IgE (viz bod 4.4). Enzymy cytochromu P450, pumpy zajišťující efflux a mechanismy vazby na proteiny se nepodílejí na clearance omalizumabu; takže je zde malá možnost interakcí. Nebyly provedeny žádné studie interakce omalizumabu s léčivými přípravky ani vakcínami. Není žádný farmakologický důvod očekávat, že by se běžně předepisované léčivé přípravky užívané v léčbě astmatu, chronické rinosinusitidy s nosními polypy nebo CSU vzájemně ovlivňovaly s omalizumabem. Alergické astma V klinických studiích byl omalizumab běžně užíván v kombinaci s inhalačními a perorálními kortikosteroidy, inhalačními krátkodobě a dlouhodobě působícími beta agonisty, modifikátory leukotrienů, theofyliny a perorálními antihistaminiky. Nevyskytly se žádné údaje, že bezpečnost omalizumabu byla změněna těmito dalšími běžně užívanými antiastmatickými léčivými přípravky. Jsou dostupné omezené údaje o užívání omalizumabu v kombinaci se specifickou imunoterapií (hyposenzitizační terapie). V klinické studii, kde byl omalizumab podáván společně s imunoterapií, nebyl zjištěn žádný rozdíl v bezpečnosti a účinnosti omalizumabu v kombinaci se specifickou imunoterapií v porovnání s podáváním samotného omalizumabu. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Omalizumab byl v klinických studiích používán v kombinaci s intranazálním sprejem mometasonu podle protokolu. Ostatní běžně užívané souběžné léčivé přípravky zahrnovaly jiné intranazální

kortikosteroidy, bronchodilatancia, antihistaminika, antagonisty leukotrienových receptorů, adrenergika/sympatomimetika a lokální nosní anestetika. Neobjevil se žádný náznak, který by ukazoval, že bezpečnost omalizumabu je při současném používání těchto ostatních běžně užívaných léčivých přípravků změněna. Chronická spontánní urtikarie (CSU) V klinických studiích týkajících se CSU byl omalizumab podáván v kombinaci s antihistaminiky (H1 antihistaminiky, H2 antihistaminiky) a antagonisty leukotrienových receptorů (LTRA). Nebylo prokázáno, že by bezpečnost omalizumabu byla pozměněna při podávání s těmito léčivými přípravky, vztaženo k jejich známému bezpečnostnímu profilu u alergického astmatu. Navíc farmakokinetická analýza populace neprokázala žádný relevantní účinek H2 antihistaminik a LTRA na farmakokinetiku omalizumabu (viz bod 5.2). Pediatrická populace Klinické studie týkající se CSU zahrnovaly některé pacienty ve věku 12 až 17 let užívající omalizumab v kombinaci s antihistaminiky (H1 antihistaminiky, H2 antihistaminiky) a LTRA. U dětí mladších 12 let nebyly provedeny žádné studie. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Středně velké množství dat o těhotných ženách (mezi 300 – 1 000 ukončených těhotenství) založené na těhotenském registru a postmarketingových spontánních hlášeních neprokazuje žádnou malformační nebo feto/neonatální toxicitu. Prospektivně zaměřený těhotenský registr (studie EXPECT) u 250 těhotných žen s astmatem vystavených účinkům omalizumabu ukázal, že prevalence větších kongenitálních anomálií byla podobná (8,1 % vs. 8,9 %) mezi registrem EXPECT a pacienty s odpovídajícím onemocněním (středně těžké a těžké astma). Interpretace dat může být ovlivněna metodologickými omezeními registru, včetně malé velikosti vzorku a designu bez randomizace. Omalizumab přestupuje přes placentu, studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují buď přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). U primátů byl omalizumab spojován se snížením na věku závislém počtu krevních destiček, s relativní větší citlivostí u nedospělých zvířat (viz bod 5.3). Pokud je z klinického hlediska potřeba, použití omalizumabu může být zváženo během těhotenství. Kojení Imunoglobuliny G (IgG) jsou přítomné v lidském mléku, a proto se očekává, že omalizumab bude přítomný v lidském mléku. Dostupné údaje u samic ostatních primátů prokázaly vylučování omalizumabu do mléka (viz bod 5.3). Registr EXPECT se 154 dětmi, které byly vystaveny účinkům omalizumabu během těhotenství a kojení, neprokázal nežádoucí účinky u kojených dětí. Interpretace dat může být ovlivněna metodologickými omezeními registru, včetně malé velikosti vzorku a designu bez randomizace. Při perorálním podání procházejí proteiny imunoglobulinu G střevní proteolýzou a mají špatnou biologickou dostupnost. U kojených novorozenců/dětí se neočekávají žádné účinky. Proto, pokud je z klinického hlediska potřeba, použití omalizumabu může být zváženo během kojení.

Fertilita Pro omalizumab nejsou k dispozici žádné údaje týkající se lidské fertility. Ve specificky navržených neklinických studiích fertility u primátů (s výjimkou člověka), včetně studií páření, nebylo pozorováno poškození samčí ani samičí fertility následně po opakovaném podávání omalizumabu v dávkách až 75 mg/kg. Dále nebyly pozorovány žádné genotoxické účinky v samostatné neklinické studii genotoxicity. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Omalizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Souhrn bezpečnostního profilu Během klinických studií u dospělých a dospívajících pacientů starších 12 let s alergickým astmatem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy a reakce v místě aplikace injekce, včetně bolestivosti, zduření, zarudnutí a svědění. V klinických studiích u dětí od 6 do <12 let byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, pyrexie a bolest v nadbřišku. Ve většině případů byly reakce mírné nebo středně závažné. V klinických studiích u pacientů ve věku 18 let a starších u chronické rinosinusitidy s nosními polypy byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, závratě, artralgie, bolest v nadbřišku a reakce v místě podání injekce. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 4 zaznamenává nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích celkové bezpečnosti u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy u populace léčené Xolairem podle MedDRA orgánové klasifikace a četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí reakce seřazeny podle klesající závažnosti. Kategorie četností jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Reakce hlášené z postmarketingového sledování jsou uvedeny s frekvencí není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 4 Nežádoucí účinky u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy Infekce a infestace Méně časté Faryngitida Vzácné Parazitární infekce Poruchy krve a lymfatického systému Není známo Idiopatická trombocytopenie, včetně těžkých případů Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktická reakce, jiné závažné alergické stavy, vývoj protilátek proti omalizumabu Není známo Sérová nemoc, která může zahrnovat horečku a lymfadenopatii Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy* Méně časté Synkopa, parestezie, somnolence, závrať# Cévní poruchy Méně časté Posturální hypotenze, zčervenání

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Alergický bronchospasmus, kašel Vzácné Otok laryngu Není známo Alergická granulomatózní vaskulitida (tzv. syndrom ChurgaStraussové) Gastrointestinální poruchy Časté Bolest v nadbřišku**,# Méně časté Příznaky a projevy dyspepsie, průjem, nauzea Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Fotosenzitivita, kopřivka, vyrážka, svědění Vzácné Angioedém Není známo Alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Artralgie† Vzácné Systémový lupus erythematodes (SLE) Není známo Myalgie, otoky kloubů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie** Časté Reakce v místě aplikace jako zduření, zarudnutí, bolest, svědění Méně časté Onemocnění podobné chřipce, otoky paží, zvýšení tělesné hmotnosti, únava *: Velmi časté u dětí od 6 do <12 let **: U dětí od 6 do <12 let # : Časté ve studiích s nosními polypy †: Není známo ve studiích s alergickým astmatem Chronická spontánní urtikarie (CSU) Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost a snášenlivost omalizumabu byly studovány podáváním dávek 75 mg, 150 mg a 300 mg každé čtyři týdny u 975 pacientů s CSU, z nichž 242 dostávalo placebo. Celkem 733 pacientů bylo léčeno omalizumabem až 12 týdnů a 490 pacientů až 24 týdnů. Z tohoto množství bylo 412 pacientů léčeno dávkou 300 mg až 12 týdnů a 333 pacientů bylo léčeno dávkou 300 mg až 24 týdnů. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Samostatná tabulka (Tabulka 5) ukazuje nežádoucí účinky u CSU indikace, vyplývající z rozdílů v dávce a v léčených populacích (s významně odlišnými rizikovými faktory, komorbiditami, současně podávanými léčivými přípravky a věkem [např. studie s astmatem zahrnovaly děti od 6-12 let věku]). Tabulka 5 zaznamenává nežádoucí účinky (příhody vyskytující se u ≥1 % pacientů v jakékoli léčebné skupině a ≥ 2 % častěji v jakékoli léčebné skupině s omalizumabem než s placebem (po lékařském zhodnocení)) hlášené při dávkách 300 mg ve třech poolovaných studiích fáze III. Uvedené nežádoucí účinky jsou rozděleny do dvou skupin: na účinky identifikované ve 12týdenním a 24týdenním léčebném období. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle MedDRA orgánové klasifikace. V každé třídě orgánové klasifikace jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti, s nejčastějšími reakcemi uvedenými na prvním místě. Odpovídající kategorie četnosti pro každý nežádoucí účinek je stanovena na základě následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 5 Nežádoucí účinky z poolované bezpečnostní databáze s CSU (den 1 až týden 24) při dávce 300 mg omalizumabu Týden 12

Studie s omalizumabem č. 1, 2 a 3, poolované Placebo n=242 300 mg n=412

Kategorie četnosti

Infekce a infestace Sinusitida 5 (2,1 %) 20 (4,9 %) časté Poruchy nervového systému Bolest hlavy 7 (2,9 %) 25 (6,1 %) časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie 1 (0,4 %) 12 (2,9 %) časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Reakce v místě podání 2 (0,8 %) 11 (2,7 %) časté injekce* Studie s omalizumabem č. 1 a 3, Kategorie četnosti poolované Týden 24 Placebo n=163 300 mg n=333 Infekce a infestace Infekce horních cest 5 (3,1 %) 19 (5,7 %) časté dýchacích * Přestože se neprokázal 2 % rozdíl oproti placebu, reakce v místě podání injekce byly zařazeny, protože u všech případů byla stanovena příčinná souvislost se zkoumanou léčbou. Ve 48týdenní studii dostávalo 81 pacientů s CSU omalizumab v dávce 300 mg každé 4 týdny (viz bod 5.1). Bezpečnostní profil při dlouhodobém užívání byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve 24týdenních studiích s CSU. Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy imunitního systému Další informace viz bod 4.4. Anafylaxe Anafylaktické reakce byly v klinických studiích vzácné. Nicméně v datech po uvedení přípravku na trh se následně po kumulativním vyhledávání v bezpečnostní databázi našlo celkem 898 případů anafylaxe. Na základě očekávané expozice 566 923 pacientoroků to mělo za následek míru hlášení přibližně 0,20 %. Arteriální tromboembolické příhody (ATE) V kontrolovaných klinických studiích a během interim analýz observační studie byla pozorována numerická nerovnováha v počtu ATE. Definice složeného cílového parametru ATE zahrnovala cévní mozkovou příhodu, transitorní ischemickou ataku, infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris a kardiovaskulární úmrtí (včetně úmrtí z neznámé příčiny). V konečné analýze observační studie byl poměr ATE na 1 000 pacientoroků 7,52 (115/15 286 pacientoroků) pro pacienty léčené Xolairem a 5,12 (51/9 963 pacientoroků) pro kontrolní skupinu. V multivariační analýze kontrolující základní dostupné kardiovaskulární rizikové faktory byl poměr rizik 1,32 (95% interval spolehlivosti 0,91-1,91). V samostatné analýze poolovaných klinických studií, která zahrnovala všechny randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie trvající 8 nebo více týdnů, byl poměr ATE na 1 000 pacientoroků 2,69 (5/1 856 pacientoroků) pro pacienty léčené Xolairem a 2,38 (4/1 680 pacientoroků) pro pacienty užívající placebo (relativní riziko 1,13, 95% interval spolehlivosti 0,24-5,71).

Krevní destičky V klinických studiích mělo několik pacientů počet krevních destiček pod spodní hranicí normálního laboratorního rozmezí. Z postmarketingového sledování byly ojediněle hlášeny případy idiopatické trombocytopenie, včetně těžkých případů. Parazitární infekce Placebem kontrolovaná studie u alergických pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz ukázala mírně zvýšenou četnost výskytu infekcí u pacientů užívajících omalizumab ve srovnání s kontrolní skupinou. Toto zvýšení nebylo statisticky signifikantní. Průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekcí se nezměnily (viz bod 4.4). Systémový lupus erythematodes U pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem a chronickou spontánní urtikarií (CSU) byly hlášeny případy systémového lupus erythematodes (SLE) z klinických studií a postmarketingových hlášení. Patogeneze SLE není dobře známa. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Maximální tolerovaná dávka Xolairu nebyla stanovena. Pacientům byly podány jednorázové intravenózní dávky až do 4 000 mg, aniž by se prokázala dávkou vymezená toxicita. Nejvyšší úhrnná dávka podaná pacientům byla 44 000 mg po dobu 20 týdnů a tato dávka neměla za následek žádné akutní nežádoucí účinky. Pokud je podezření z předávkování, pacient by měl být sledován pro výskyt jakýchkoli neobvyklých známek nebo příznaků. Měla by být vyhledána lékařská pomoc a zahájena vhodná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, jiná systémová léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX05 Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Mechanismus účinku Omalizumab je z rekombinantní DNA odvozená humanizovaná monoklonální protilátka, která se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE) a předchází vazbě IgE k FcRI (receptorům s vysokou afinitou k IgE) na bazofilech a mastocytech, čímž se redukuje množství volného IgE, který je využitelný ke spuštění alergické kaskády. Protilátka je typu IgG1 kappa, která sestává ze skeletu lidské protilátky a z části odvozené z myší monoklonální protilátky, která váže IgE. Léčba omalizumabem u atopických pacientů měla za následek nápadný pokles FcRI receptorů na bazofilech. Omalizumab inhibuje zánět zprostředkovaný IgE, což je prokázáno snížením krevních a tkáňových eozinofilů a snížením zánětlivých mediátorů, včetně IL-4, IL-5 a IL-13 pomocí přirozených, adaptivních a neimunních buněk.

Farmakodynamické účinky Alergické astma Uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených omalizumabem bylo snížené přibližně o 90 % po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou. V klinických studiích týkajících se alergických pacientů s astmatem byly sérové hladiny volného IgE sníženy v závislosti na dávce během 1 hodiny od první dávky a zůstaly snížené mezi dávkami. Po jednom roce od ukončení léčby omalizumabem se hladiny IgE vrátily na úroveň před léčbou, aniž by byl pozorován rebound fenomén v hladinách IgE po vysazení léčivého přípravku. Chronická rinosinusitida s nosními polypy V klinických studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy vedla léčba omalizumabem ke snížení volného IgE v séru (přibližně 95 %) a ke zvýšení hladin celkového IgE v séru, v podobném rozsahu, jako bylo pozorováno u pacientů s alergickým astmatem. Hladiny celkového IgE v séru se zvýšily v důsledku formování komplexů omalizumab-IgE, které mají pomalejší rychlost vylučování v porovnání s volným IgE. Chronická spontánní urtikarie (CSU) Mechanismus účinku Omalizumab je z rekombinantní DNA odvozená humanizovaná monoklonální protilátka, která se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE) a snižuje hladiny volného IgE. Protilátka je typu IgG1 kappa, která sestává ze skeletu lidské protilátky a z části odvozené z myší monoklonální protilátky, která váže IgE. Následně klesá počet IgE receptorů (FcRI) na buňkách. Není úplně jasné, jak tento mechanismus vede ke zlepšení příznaků CSU. Farmakodynamické účinky V klinických studiích týkajících se pacientů s CSU byla maximální suprese volného IgE pozorována 3 dny po první subkutánní dávce. Po opakovaných dávkách jednou za 4 týdny zůstaly hladiny volného IgE v séru před podáním dávky stabilní mezi 12 a 24 týdny léčby. Po skončení léčby omalizumabem se zvýšily hladiny volného IgE na úroveň před léčbou po 16týdenním období dalšího sledování bez léčby. Klinická účinnost a bezpečnost Alergické astma Dospělí a dospívající ≥12 let Účinnost a bezpečnost omalizumabu byla prokázána ve 28týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (studie 1) zahrnující 419 těžkých alergických astmatiků ve věku 12-79 let, kteří měli sníženou plicní funkci (FEV1 40-80 % predikční hodnoty) a nedostatečnou kontrolu astmatických symptomů, přestože dostávali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-agonistů. Pacienti přicházející v úvahu prodělali četné exacerbace astmatu vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo byli hospitalizováni nebo navštívili lékařskou pohotovostní službu kvůli těžké exacerbaci astmatu v posledním roce navzdory průběžné léčbě vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působícími beta2-agonisty. Subkutánně podávaný omalizumab nebo placebo byly podávány jako doplňková léčba k >1 000 mikrogramům beklometason-dipropionátu (nebo jeho ekvivalentu) plus beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem. Perorální kortikosteroid, theofylin a modifikátory leukotrienů byly dovoleny jako udržovací terapie (22 %, 27 %, resp. 35 % pacientů). Primárním cílovým parametrem bylo sledování výskytu exacerbací astmatu vyžadujících léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů. Omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 19 % (p = 0,153). Další hodnocení, která ukázala statistický význam (p<0,05) ve prospěch omalizumabu, zahrnovala snížení závažných exacerbací (kde funkce plic u pacientů byla redukována až pod 60 % nejlepší osobní hodnoty a bylo zapotřebí systémových kortikosteroidů) a neodkladných

návštěv lékaře souvisejících s astmatem (zahrnovaly hospitalizaci, pohotovostní lékařskou službu a neplánované návštěvy u lékaře) a zlepšení astmatických symptomů a funkce plic podle celkového zhodnocení účinnosti léčby lékařem, Asthma-related Quality of Life (AQL). Podle analýzy podskupin klinicky významný prospěch léčby omalizumabem měli spíše pacienti s celkovou hladinou IgE ≥76 IU/ml před léčbou. U těchto pacientů ve studii 1 omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 40 % (p = 0,002). Kromě toho více pacientů mělo klinicky významnou odpověď v populaci s celkovým IgE ≥76 IU/ml v programu omalizumab při těžkém astmatu. Tabulka 6 zahrnuje výsledky u celkové populace ve studii 1. Tabulka 6 Výsledky studie 1 Populace studie 1 celkem Omalizumab Placebo n=209 n=210 Exacerbace astmatu Četnost výskytu za 28týdenní 0,74 0,92 období % redukce, p-hodnota pro poměr 19,4 %, p = 0,153 četnosti Exacerbace závažného astmatu Četnost výskytu za 28týdenní 0,24 0,48 období % redukce, p-hodnota pro poměr 50,1 %, p = 0,002 četnosti Návštěvy lékaře v naléhavých případech Četnost výskytu za 28týdenní 0,24 0,43 období % redukce, p-hodnota pro poměr 43,9 %, p = 0,038 četnosti Celkové zhodnocení lékařem % reagujících* 60,5 % 42,8 % Hodnota p ** <0,001 AQL zlepšení % pacientů se zlepšením ≥0,5 60,8 % 47,8 % Hodnota p 0,008 * nápadné zlepšení nebo kompletní kontrola ** p-hodnota pro celkové zhodnocení Studie 2 hodnotila účinnost a bezpečnost omalizumabu u skupiny 312 osob s těžkým alergickým astmatem, která odpovídala populaci ve studii 1. Léčba omalizumabem v této otevřené studii vedla ke snížení četnosti výskytu klinicky významných exacerbací astmatu o 61 % oproti běžné léčbě astmatu podávané samotné. Čtyři další velké placebem kontrolované podpůrné studie trvající 28 až 52 týdnů na 1 722 dospělých a dospívajících (studie 3, 4, 5, 6) hodnotily účinnost a bezpečnost omalizumabu u pacientů s těžkým perzistujícím astmatem. Kontrola astmatu u většiny pacientů byla nedostatečná, ale užívali méně konkomitantní léčby astmatu než pacienti ve studiích 1 a 2. Studie 3-5 použily exacerbace jako primární cílový parametr, zatímco studie 6 primárně hodnotila snížení množství inhalačních kortikosteroidů. Ve studiích 3, 4 a 5 se u pacientů léčených omalizumabem snížila četnost výskytu exacerbací astmatu o 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001), respektive o 57,6 % (p<0,001) oproti placebu.

Ve studii 6 bylo schopno významně více pacientů s těžkým alergickým astmatem léčených omalizumabem redukovat svou dávku flutikasonu až na 500 mikrogramů/den bez zhoršení kontroly astmatu (60,3 %) oproti skupině s placebem (45,8 %, p<0,05). Skóre kvality života bylo měřeno pomocí dotazníku Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire. Ve všech šesti studiích došlo ke statisticky významnému zlepšení skóre kvality života oproti výchozím hodnotám u pacientů užívajících omalizumab oproti skupině placebo nebo kontrolní skupině. Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem: Celkové zhodnocení lékařem bylo provedeno v pěti z výše uvedených studií jako obsáhlé celkové posouzení kontroly astmatu vykonané ošetřujícím lékařem. Lékař vzal do úvahy PEF (peak expiratory flow = vrcholová výdechová rychlost), denní a noční symptomy, užití záchranné medikace, spirometrii a exacerbace. Ve všech pěti studiích se u významně většího podílu pacientů léčených omalizumabem vyhodnotilo, že dosáhli buď výrazného zlepšení, nebo kompletní kontroly astmatu oproti skupině pacientů, kteří dostávali placebo. Děti 6 až <12 let Primární doklad bezpečnosti a účinnosti omalizumabu u skupiny pacientů od 6 do <12 let vycházel z randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované, multicentrické studie (studie 7). Studie 7 byla placebem kontrolovaná studie zahrnující podskupinu (n=235) pacientů, u kterých byla určena současná indikace, kteří byli léčeni vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ekvivalent ≥500 μg/den flutikasonu) a dlouhodobě působícími beta-agonisty. Klinicky významná exacerbace byla definována jako zhoršení příznaků astmatu dle posouzení zkoušejícího lékaře, vyžadující zdvojnásobení výchozí dávky inhalačních kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů a/nebo vyžadující záchrannou léčbu systémovými (perorálními nebo intravenózními) kortikosteroidy po dobu minimálně 3 dnů. Ve specifické podskupině pacientů, kteří užívali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů, bylo u skupiny pacientů užívajících omalizumab zaznamenáno statisticky signifikantní snížení výskytu exacerbací ve srovnání se skupinou užívající placebo. Ve 24. týdnu představoval rozdíl mezi léčenými skupinami 34 % (poměr výskytu 0,662, p=0,047) relativní snížení u pacientů léčených omalizumabem oproti skupině pacientů léčených placebem. Ve druhé, dvojitě slepé, 28týdenní léčebné periodě představoval rozdíl mezi léčenými skupinami 63 % (poměr výskytu 0,37, p<0,001) relativní snížení u pacientů léčených omalizumabem ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Během 52týdenní, dvojitě slepé léčby (zahrnující 24týdenní fázi s fixními dávkami steroidů a 28týdenní fázi s úpravou dávkování steroidů) představoval rozdíl mezi léčebnými skupinami 50 % (poměr výskytu 0,504, p<0,001) relativní snížení počtu exacerbací u pacientů léčených omalizumabem. Během 52týdenní léčby vykazovala skupina pacientů užívající omalizumab větší pokles použití záchranné medikace beta-agonistů než skupina pacientů užívajících placebo, přestože tento rozdíl mezi léčebnými skupinami nebyl statisticky signifikantní. Z celkového vyhodnocení účinnosti léčby na konci 52týdenní léčby u podskupiny těžkých pacientů užívajících vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta-agonistů vyplývá, že poměr pacientů, kteří prokázali „vynikající“ účinnost, byl u skupiny užívající omalizumab vyšší a poměr pacientů s „průměrnou“ nebo „slabou“ účinností byl nižší ve srovnání s pacienty užívajícími placebo; rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný (p<0,001), zatímco mezi skupinou s omalizumabem a skupinou s placebem nebyly žádné rozdíly z hlediska subjektivních hodnot kvality života pacienta.

Chronická rinosinusitida s nosními polypy Bezpečnost a účinnost omalizumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě-zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy (Tabulka 8). Pacienti dostávali omalizumab nebo placebo subkutánně každé 2 nebo 4 týdny (viz bod 4.2). Všichni pacienti dostávali během studie základní léčbu intranazálním mometasonem. Předchozí sinonazální operace nebo předchozí použití systémových kortikosteroidů nebylo požadováno pro zařazení do těchto studií. Pacienti užívali omalizumab nebo placebo po dobu 24 týdnů, následovaných 4týdenním obdobím dalšího sledování. Demografické a základní charakteristiky, včetně alergických komorbidit, jsou popsány v Tabulce 7. Tabulka 7 Demografické a základní charakteristiky studií s nosními polypy Parametr

Studie 1 s nosními polypy n=138 51,0 (13,2) 63,8 18,8

Studie 2 s nosními polypy n=127 50,1 (11,9) 65,4 26,0

Průměrný věk (roky) (SD) % mužů Pacienti se systémovým používáním kortikosteroidů v předchozím roce (%) Skóre bilaterálních 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) endoskopických nazálních polypů (NPS): průměr (SD), rozmezí 0-8 Skóre nosní kongesce (NCS): 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) průměr (SD), rozmezí 0-3 Skóre čichového smyslu: 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) průměr (SD), rozmezí 0-3 SNOT-22 celkové skóre: 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) průměrné (SD) rozmezí 0-110 Eozinofily v krvi (buňky/µl): 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) průměr (SD) Celkový IgE IU/ml: průměr 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) (SD) Astma (%) 53,6 60,6 mírné (%) 37,8 32,5 středně těžké (%) 58,1 58,4 těžké (%) 4,1 9,1 Respirační onemocnění 19,6 35,4 zhoršené aspirinem (%) Alergická rinitida 43,5 42,5 SD = směrodatná odchylka; SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22; IgE = imunoglobulin E; IU = mezinárodní jednotky (international units). U NPS, NCS a SNOT-22 vyšší skóre ukazují na větší závažnost onemocnění.

Koprimárními cílovými parametry byly skóre bilaterálních nazálních polypů (NPS) a skóre průměrné denní nazální kongesce (NCS) v týdnu 24. V obou studiích 1 a 2 s nosními polypy se projevila u pacientů užívajících omalizumab statisticky významná větší zlepšení z počátečního stavu v týdnu 24 u NPS a týdenních průměrných NCS, než u pacientů užívajících placebo. Výsledky ze studií 1 a 2 s nosními polypy jsou uvedeny v Tabulce 8.

Tabulka 8 Změna z počátečního stavu v týdnu 24 v klinických skóre ze studie 1 s nosními polypy, ze studie 2 s nosními polypy a poolovaná data

n Skóre nosních polypů Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) p-hodnota 7-denní průměr denního skóre nazální kongesce Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI)

Studie 1 s nosními polypy Placebo Omalizumab 66 72

Studie 2 s nosními polypy Placebo Omalizumab 65 62

Nosní polypypoolované výsledky Placebo Omalizumab 131 134

6,32

6,19

6,09

6,44

6,21

6,31

0,06

-1,08

-0,31

-0,90

-0,13

-0,99

-1,14 (-1,59, -0,69)

-0,59 (-1,05, -0,12)

<0,0001

-0,86 (-1,18, -0,54)

0,0140

<0,0001

2,46

2,40

2,29

2,26

2,38

2,34

-0,35

-0,89

-0,20

-0,70

-0,28

-0,80

-0,55 (-0,84, -0,25)

-0,50 (-0,80, -0,19)

-0,52 (-0,73, -0,31)

p-hodnota 0,0004 0,0017 <0,0001 TNSS Průměrná počáteční 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47 hodnota Metodou LS -1,06 -2,97 -0,44 -2,53 -0,77 -2,75 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) -1,91 (-2,85, -0,96) -2,09 (-3,00, -1,18) -1,98 (-2,63, -1,33) p-hodnota 0,0001 <0,0001 <0,0001 SNOT-22 Průměrná počáteční 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54 hodnota Metodou LS -8,58 -24,70 -6,55 -21,59 -7,73 -23,10 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) -16,12 (-21,86, -10,38) -15,04 (-21,26, -8,82) -15,36 (-19,57, -11,16) p-hodnota <0,0001 <0,0001 <0,0001 (MID = 8,9) UPSIT Průměrná počáteční 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82 hodnota Metodou LS 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) 3,81 (1,38, 6,24) 3,86 (1,57, 6,15) 3,84 (2,17, 5,51) p-hodnota 0,0024 0,0011 <0,0001 LS=metoda nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; TNSS = celkové skóre nosních příznaků; SNOT22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22; UPSIT = Čichový identifikační test z Univerzity Pensylvánie; MID = minimální důležitý rozdíl.

Obrázek 1 Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nazální kongesce a průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nosních polypů podle léčebných skupin ve studii 1 a 2 s nosními polypy Studie 2 / Placebo (n=65) Studie 2 / Omalizumab (n=62)

Studie 1 / Placebo (n=66) Studie 1 / Omalizumab (n=72)

0,00

0,25

Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nazální kongesce

Studie 2 / Placebo (n=65) Studie 2 / Omalizumab (n=62)

Studie 1 / Placebo (n=66) Studie 1 / Omalizumab (n=72)

0,00

-0,25

-0,25

-0,50

-0,50

-0,75

Score

Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nosních polypů

0,25

-0,75

-1,00

-1,00

-1,25

Sekundární analýza účinnosti Počáteční stav

12 Týden

-1,25

Primární analýza účinnosti 20

Počáteční 4 stav

Primární analýza účinnosti

Sekundární analýza účinnosti 8

12 Týden

V prespecifikované poolované analýze záchranné léčby (systémové kortikosteroidy po 3 za sebou jdoucí dny nebo nosní polypektomie) byl během 24týdenní léčebné periody podíl pacientů vyžadujících záchrannou léčbu nižší u omalizumabu v porovnání s placebem (2,3 % versus 6,2 %, v uvedeném pořadí). Poměrné riziko (odds-ratio) užívání záchranné léčby bylo u omalizumabu v porovnání s placebem 0,38 (95% CI: 0,10, 1,49). Ani v jedné studii nebyly hlášeny sinonazální operace. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost omalizumabu u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, kteří se účastnili studií 1 a 2 s nosními polypy, byla zhodnocena v prodloužené otevřené studii. Data účinnosti z této studie naznačují, že klinický prospěch, který se dostavil v týdnu 24, trval do konce týdne 52. Bezpečnostní data byla celkově konzistentní se známým bezpečnostním profilem omalizumabu. Chronická spontánní urtikarie Účinnost a bezpečnost omalizumabu byla prokázána ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III (studie 1 a 2) u pacientů s CSU, kteří zůstali symptomatičtí i přes léčbu H1 antihistaminiky ve schválené dávce. Třetí studie (studie 3) primárně hodnotila bezpečnost omalizumabu u pacientů s CSU, kteří zůstali symptomatičtí i přes léčbu H1 antihistaminiky při podání až čtyřnásobku schválené dávky, a při léčbě H2 antihistaminiky a/nebo LTRA. V těchto třech studiích bylo zařazeno 975 pacientů ve věku mezi 12 a 75 lety (průměrný věk 42,3 roků, 39 pacientů ve věku 12-17 let, 54 pacientů ≥65 let, 259 mužů a 716 žen). U všech pacientů bylo vyžadováno, aby měli nedostačující kontrolu příznaků, což bylo stanoveno pomocí týdenního skóre urtikariální aktivity (UAS7, rozmezí 0-42) ≥ 16, a týdenního skóre závažnosti svědění (což je součást UAS7, rozmezí 0-21) ≥ 8 po dobu 7 dnů před randomizací i přesto, že předtím užívali nějaké antihistaminikum po dobu alespoň 2 týdnů. Ve studiích 1 a 2 měli pacienti průměrné týdenní skóre závažnosti svědění mezi 13,7 a 14,5 při počátečním vyšetření a průměrné UAS7 skóre 29,5 a 31,7, v uvedeném pořadí. Pacienti v bezpečnostní studii 3 měli průměrné týdenní skóre závažnosti svědění 13,8 a průměrné UAS7 skóre 31,2 při počátečním vyšetření. Napříč všemi třemi studiemi hlásili pacienti před zařazením do studie užívání v průměru 4 až 6 léčivých přípravků (včetně H1 antihistaminik) pro léčbu CSU příznaků.

Pacienti dostávali omalizumab v dávkách 75 mg, 150 mg nebo 300 mg nebo placebo subkutánní injekcí každé 4 týdny po dobu 24 týdnů a 12 týdnů ve studiích 1 a 2, v tomto pořadí, a 300 mg nebo placebo subkutánní injekcí každé 4 týdny po dobu 24 týdnů ve studii 3. Všechny studie měly 16týdenní období dalšího sledování bez léčby. Primárním cílem byla změna v týdenním skóre závažnosti svědění od počátečního vyšetření do týdne 12. Omalizumab v dávce 300 mg snižoval týdenní skóre závažnosti svědění o 8,55 na 9,77 (p <0,0001) v porovnání se snížením o 3,63 na 5,14 u placeba (viz Tabulka 9). Statisticky významné výsledky byly dále pozorovány v podílech respondérů pro UAS7 ≤ 6 (v týdnu 12), které byly vyšší u léčebných skupin užívajících 300 mg, v rozmezí od 52-66 % (p<0,0001) v porovnání s 11-19 % u skupiny s placebem, a kompletní odpověď (UAS7=0) byla dosažena u 34-44 % (p<0,0001) pacientů léčených dávkou 300 mg v porovnání s 5-9 % pacientů ve skupinách s placebem. Pacienti v léčebných skupinách s dávkou 300 mg dosáhli nejvyššího průměrného poměru dnů bez angioedému od týdne 4 do týdne 12, (91,0-96,1 %; p<0,001) v porovnání se skupinami s placebem (88,1-89,2 %). Průměrná změna od základní hodnoty do týdne 12 v celkovém DLQI u léčebných skupin s dávkou 300 mg byla vyšší (p<0,001) než u placeba, což ukazuje zlepšení v rozsahu od 9,7-10,3 bodů v porovnání s 5,1-6,1 body pro odpovídající skupiny s placebem. Tabulka 9 Změna týdenního skóre závažnosti svědění od počátečního vyšetření do týdne 12, studie 1, 2 a 3 (mITT populace*) Placebo

Omalizumab 300 mg

Studie 1 n 80 81 Průměr (SD) −3,63 (5,22) −9,40 (5,73) Rozdíl v LS průměrech vs. placebo1 −5,80 95% CI pro rozdíl −7,49;−4,10 p-hodnota vs. placebo2 <0,0001 Studie 2 n 79 79 Průměr (SD) −5,14 (5,58) −9,77 (5,95) Rozdíl v LS průměrech vs. placebo1 −4,81 95% CI pro rozdíl −6,49;−3,13 p-hodnota vs. placebo2 <0,0001 Studie 3 n 83 252 Průměr (SD) −4,01 (5,87) −8,55 (6,01) Rozdíl v LS průměrech vs. placebo1 -4,52 95% CI pro rozdíl −5,97; −3,08 p-hodnota vs. placebo2 <0,0001 *Modifikovaná hodnota „intent-to-treat“ (mITT) populace: zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni a obdrželi alespoň jednu dávku zkoumaného léčivého přípravku. BOCF (Baseline Observation Carried Forward) bylo použito k připočítání chybějících dat. 1 LS průměr byl odhadován s použitím modelu ANCOVA. Rozvrstvení (strata) byly základní hodnota týdenního skóre závažnosti svědění (<13 vs. ≥13) a tělesná hmotnost na počátku studie (<80 kg vs. ≥80 kg). 2 p-hodnota je odvozena od ANCOVA t-testu. Obrázek 2 ukazuje průměrné týdenní skóre závažnosti svědění v průběhu času ve studii 1. Průměrná týdenní skóre závažnosti svědění se významně snížila s maximálním účinkem kolem týdne 12, který se udržel po 24týdenní léčebné období. Ve studii 3 byly výsledky podobné. Ve všech třech studiích se postupně zvyšovalo průměrné týdenní skóre závažnosti svědění během16týdenního období dalšího sledování bez léčby, v souladu se znovu-objevením se příznaků

onemocnění. Průměrné hodnoty na konci období dalšího sledování byly podobné skupině s placebem, ale nižší než příslušné průměrné základní hodnoty. Obrázek 2

Průměrné týdenní skóre závažnosti svědění v průběhu času, studie 1 (mITT populace)

Průměrné týdenní skóre závažnosti svědění

Týden 12 Primární cíl

Placebo Omalizumab 300 mg

Týden Podávaný omalizumab nebo placebo

BOCF=baseline observation carried forward; mITT=modified intention-to-treat population

Amplituda výsledků účinnosti pozorovaná ve 24. týdnu léčby byla srovnatelná s pozorováním ve 12. týdnu: Ve studiích 1 a 3 bylo průměrné snížení týdenního skóre závažnosti svědění od počátečního vyšetření u dávky 300 mg 9,8 a 8,6, podíl pacientů s UAS7≤6 byl 61,7 % a 55,6 %, a podíl pacientů s kompletní odpovědí (UAS7=0) byl 48,1 % a 42,5 %, v uvedeném pořadí, (všechna p<0,0001, při porovnání s placebem). Data z klinických studií u dospívajících (12 až 17 let) zahrnovala celkem 39 pacientů, z nichž 11 dostávalo dávku 300 mg. Výsledky pro dávku 300 mg jsou k dispozici u 9 pacientů po týdnu 12 a u 6 pacientů po týdnu 24 a ukazují podobný rozsah odpovědi na léčbu omalizumabem v porovnání s dospělou populací. Průměrná změna od základní hodnoty v týdenním skóre závažnosti svědění ukázala snížení o 8,25 v týdnu 12 a o 8,95 v týdnu 24. Poměry respondérů byly: 33 % v týdnu 12 a 67 % v týdnu 24 pro UAS7=0, a 56 % v týdnu 12 a 67 % v týdnu 24 pro UAS7 ≤6. Ve 48týdenní studii bylo 206 pacientů ve věku 12 až 75 let zařazeno do otevřené 24týdenní fáze léčby omalizumabem 300 mg každé 4 týdny. Pacienti, kteří odpovídali na léčbu v této otevřené fázi, byli dále randomizováni k léčbě omalizumabem 300 mg (81 pacientů) nebo placebem (53 pacientů) každé 4 týdny po dobu dalších 24 týdnů. Z pacientů, kteří zůstali léčeni omalizumabem po dobu 48 týdnů, došlo u 21 % ke klinickému zhoršení (UAS7 skóre 12 po dobu alespoň 2 po sobě jdoucích týdnů po randomizaci mezi 24. a 48.týdnem) oproti 60,4 % pacientů léčených placebem v týdnu 48 (rozdíl ˗39,4 %, p<0,0001, 95% CI: −54,5 %, −22,5 %).

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika omalizumabu byla studována u dospělých a dospívajících pacientů s alergickým astmatem, stejně jako u dospělých pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy a dospělých a dospívajících pacientů s CSU. Obecné farmakokinetické charakteristiky omalizumabu jsou u těchto pacientských populací podobné. Absorpce Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti omalizumabu je 62 % po subkutánním podání. Po jednorázové subkutánní dávce dospělým a dospívajícím pacientům s astmatem nebo CSU se omalizumab absorboval pomalu a dosáhl maximální koncentrace v séru průměrně po 6-8 dnech. U pacientů s astmatem byly po opakovaných dávkách omalizumabu plochy pod křivkou sérové koncentrace v čase ode dne 0 až po den 14 v rovnovážném stavu až 6x větší oproti těm po první dávce. Farmakokinetika omalizumabu je lineární v dávkách vyšších než 0,5 mg/kg. Po podání dávek 75 mg, 150 mg nebo 300 mg každé 4 týdny u pacientů s CSU se údolní (trough) sérové koncentrace omalizumabu zvýšily úměrně s velikostí dávek. Podání Xolairu vyrobeného ve formě lyofilizátu nebo roztoku vedlo k podobným profilům sérové koncentrace omalizumabu v čase. Distribuce In vitro omalizumab tvoří s IgE komplexy omezené velikosti. Precipitující komplexy a komplexy s molekulovou hmotností větší než jeden milion daltonů nejsou pozorovány in vitro anebo in vivo. Na základě populační farmakokinetiky byla distribuce omalizumabu u pacientů s alergickým astmatem a pacientů s CSU podobná. Zdánlivý distribuční objem u pacientů s astmatem byl po subkutánním podání 78 ± 32 ml/kg. Eliminace Clearance omalizumabu zahrnuje průběh clearance IgG stejně tak jako clearance prostřednictvím specifické vazby a tvorby komplexů s cílovým ligandem IgE. Vylučování IgG v játrech zahrnuje odbourávání v retikuloendotelovém systému a endotelových buňkách. Intaktní IgG je také vylučován žlučí. U pacientů s astmatem činil průměrný poločas eliminace omalizumabu ze séra 26 dní, s clearance v průměru 2,4  1,1 ml/kg/den. Zdvojnásobení tělesné hmotnosti přibližně zdvojnásobuje danou clearance. U pacientů s CSU na základě populačních farmakokinetických simulací dosáhl poločas eliminace omalizumabu ze séra v rovnovážném stavu v průměru 24 dnů a skutečná clearance v rovnovážném stavu u pacienta o tělesné hmotnosti 80 kg byla 3,0 ml/kg/den. Vlastnosti pacientské populace Rasa/etnická příslušnost, pohlaví, index tělesné hmotnosti Pacienti s alergickým astmatem a chronickou rinosinusitidou s nosními polypy Populační farmakokinetika omalizumabu byla analyzována, aby se zhodnotily účinky demografických charakteristik. Analýzy těchto omezených údajů naznačují, že není nutná žádná úprava dávky pro věk (6-76 let pro pacienty s alergickým astmatem, 18-75 let pro pacienty s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy), rasu/etnickou příslušnost, pohlaví nebo index tělesné hmotnosti (viz bod 4.2). Pacienti s CSU Účinky demografických charakteristik a ostatních faktorů na expozici omalizumabu byly hodnoceny na základě populační farmakokinetiky. Kromě toho byly kovarianční účinky hodnoceny analýzou vztahu mezi koncentracemi omalizumabu a klinickými odpověďmi. Tyto analýzy naznačují, že u pacientů s CSU z hlediska věku (12-75 let), rasy/etnika, pohlaví, tělesné hmotnosti, BMI, základní

hodnoty IgE, autoprotilátek proti FcRI nebo z hlediska současného užívání H2 antihistaminik nebo LTRA nejsou nutné žádné úpravy dávkování. Porucha funkce ledvin a jater U alergických pacientů s astmatem nebo CSU s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické údaje (viz body 4.2 a 4.4). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnost omalizumabu byla studována u opic makaka jávského, jelikož omalizumab se váže na jejich i lidský IgE s podobnou afinitou. U některých opic byly zjištěny protilátky proti omalizumabu po opakovaném subkutánním nebo intravenózním podání. Nicméně nebyla pozorována žádná toxicita jako například onemocnění zprostředkované imunokomplexy nebo cytotoxicita podmíněná komplementem. Nevyskytl se žádný důkaz anafylaktické odpovědi následkem degranulace žírných buněk u těchto opic. Dlouhodobé podávání omalizumabu v dávkách až 250 mg/kg (alespoň 14krát nejvyšší doporučená klinická dávka v mg/kg podle doporučené dávkovací tabulky) nehumánním primátům (dospělým i dospívajícím jedincům) bylo dobře tolerováno s výjimkou snížení počtu krevních destiček, které souviselo s dávkou a bylo závislé na věku, s větší citlivostí u nedospělých zvířat. Hladina koncentrace v séru potřebná k dosažení poklesu trombocytů o 50 % oproti výchozí hodnotě u dospělých opic makaka jávského byla zhruba 4 až 20krát vyšší než očekávané maximální klinické sérové koncentrace. Navíc u makaka jávského bylo pozorováno akutní krvácení a zánět v místě aplikace injekce. Formální studie kancerogenity nebyly s omalizumabem provedeny. V reprodukčních studiích u makaka jávského subkutánně podané dávky až do 75 mg/kg týdně (alespoň 8krát nejvyšší doporučená klinická dávka v mg/kg po dobu delší než 4 týdny) nevyvolaly mateřskou toxicitu, embryotoxicitu nebo teratogenní účinky, když byly podávané během organogeneze, a neměly nežádoucí účinky na fetální nebo novorozenecký růst, pokud byly podávané během těhotenství, porodu nebo kojení. Omalizumab se vylučuje do mateřského mléka makaka jávského. Hladiny omalizumabu v mléce byly 0,15 % koncentrace v séru matky. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Sacharosa Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 20 Rozpouštědlo Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Doba použitelnosti

4 roky. Po rozpuštění Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného léčivého přípravku byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a 4 hodiny při teplotě 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě po rozpuštění. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 8 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C nebo 2 hodiny při teplotě 25 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem: průhledná, bezbarvá injekční lahvička ze skla typu I s pryžovou zátkou a modrou pertlí. Ampulka s rozpouštědlem: průhledná, bezbarvá ampulka ze skla typu I obsahující 2 ml vody pro injekci. Balení, které obsahuje 1 injekční lahvičku prášku a 1 ampulku vody pro injekci a vícečetná balení obsahující 4 (4 x 1) injekční lahvičky prášku a 4 (4 x 1) ampulky vody pro injeci nebo 10 (10 x 1) injekčních lahviček prášku a 10 (10 x 1) ampulek vody pro injekci. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Xolair 150 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je dodáván v jednorázové injekční lahvičce. Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě po rozpuštění (viz bod 6.3). Rozpuštění lyofilizovaného léčivého přípravku trvá 15-20 minut, ačkoliv v některých případech to může trvat déle. Zcela rekonstituovaný léčivý přípravek se jeví jako čirý až mírně opalescentní, bezbarvý až světle hnědavě-žlutý a může v něm být několik malých bublinek nebo pěna okolo okraje injekční lahvičky. Vzhledem k viskozitě rekonstituovaného léčivého přípravku se musí věnovat péče tomu, aby se odebral celý obsah léčivého přípravku z injekční lahvičky za účelem získání 1,2 ml před tím, než je vytlačen vzduch nebo přebytečné množství roztoku ze stříkačky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/05/319/002 EU/1/05/319/003 EU/1/05/319/004 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005 Datum posledního prodloužení registrace: 22. června 2015 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu