Xenpozyme 20 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xenpozyme 4 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Xenpozyme 20 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Xenpozyme 4 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 4 mg olipudázy alfa*. Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 0,60 mg sodíku. Xenpozyme 20 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 20 mg olipudázy alfa*. Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 3,02 mg sodíku. Po rekonstituci obsahuje jedna injekční lahvička 4 mg olipudázy alfa v 1 ml. Obsah každé injekční lahvičky musí být před použitím naředěn (viz bod 6.6). *Olipudáza alfa je rekombinantní lidská kyselá sfingomyelináza produkovaná v buňkách vaječníků křečíka čínského (CHO) rekombinantní DNA technologií. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Xenpozyme je indikován jako enzymatická substituční terapie k léčbě projevů deficitu kyselé sfingomyelinázy (ASMD) mimo centrální nervový systém (CNS) u pediatrických a dospělých pacientů s typem A/B nebo typem B. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Xenpozyme má probíhat pod dohledem zdravotnického pracovníka se zkušenostmi s léčbou ASMD nebo jiných dědičných metabolických poruch. Infuzi přípravku Xenpozyme má podávat zdravotnický pracovník s přístupem k odpovídající lékařské podpoře, aby bylo možné zvládnut potenciálně závažné reakce, jako jsou závažné systémové hypersenzitivní reakce. 2

Dávkování Rychlý metabolismus nastřádaného sfingomyelinu (SM) zprostředkovaný olipudázou alfa vede k tvorbě prozánětlivých produktů rozkladu, které mohou vyvolat reakce spojené s infuzí a/nebo přechodné zvýšení jaterních enzymů. Léčba přípravkem Xenpozyme musí být vždy zahájena prostřednictvím režimu eskalace dávky (viz níže), aby se minimalizovalo riziko reakcí spojených s infuzí, včetně reakce akutní fáze, a zvýšení jaterních aminotransferáz. Je třeba dodržovat všechny pokyny týkající se dávkování a podávání (viz níže) a pokyny pro přípravu a zacházení s přípravkem (viz bod 6.6), aby se zabránilo riziku předávkování (viz bod 4.9). Je třeba si uvědomit, že eskalace dávky u pediatrických pacientů se liší od eskalace dávky u dospělých pacientů. Kromě režimu eskalace dávky musí být každá dávka podávána odstupňovanou rychlostí infuze (viz tabulky 3 a 4). Vynechané dávky rovněž viz níže. Domácí infuze má být u pacientů zvažována až po fázi eskalace dávky. Dávka přípravku Xenpozyme je založena na aktuální tělesné hmotnosti u pacienta s indexem tělesné hmotnosti (Body Mass Index, BMI) ≤ 30 nebo na optimální tělesné hmotnosti u pacienta s BMI > 30 (viz bod pro pacienty s BMI > 30). Dospělí Fáze eskalace dávky Doporučená úvodní dávka přípravku Xenpozyme u dospělých pacientů je 0,1 mg/kg* (pro další informace viz bod „Vynechané dávky“) a následně má být dávka zvyšována dle režimu eskalace dávky uvedeného v tabulce 1: Tabulka 1: Režim eskalace dávky u dospělých pacientů Dospělí pacienti (≥ 18 let) První dávka (Den 1/Týden 0)

0,1 mg/kg*

Druhá dávka (Týden 2)

0,3 mg/kg*

Třetí dávka (Týden 4)

0,3 mg/kg*

Čtvrtá dávka (Týden 6)

0,6 mg/kg*

Pátá dávka (Týden 8)

0,6 mg/kg*

Šestá dávka (Týden 10)

1 mg/kg*

Sedmá dávka (Týden 12)

2 mg/kg*

Osmá dávka (Týden 14) 3 mg/kg* (doporučená udržovací dávka) * U pacientů s BMI ≤ 30 bude použita aktuální tělesná hmotnost. U pacientů s BMI > 30 bude použita optimální tělesná hmotnost, jak je popsáno níže. Udržovací fáze Doporučená udržovací dávka přípravku Xenpozyme je 3 mg/kg* každé 2 týdny. * U pacientů s BMI ≤ 30 bude použita aktuální tělesná hmotnost. U pacientů s BMI > 30 bude použita optimální tělesná hmotnost, jak je popsáno níže. Pediatrická populace Fáze eskalace dávky Doporučená úvodní dávka přípravku Xenpozyme u pediatrických pacientů je 0,03 mg/kg* a následně má být dávka zvyšována dle režimu eskalace dávky uvedeného v tabulce 2A:

Tabulka 2A: Režim eskalace dávky u pediatrických pacientů Pediatričtí pacienti (0 až < 18 let) První dávka (Den 1/Týden 0)

0,03 mg/kg*

Druhá dávka (Týden 2)

0,1 mg/kg*

Třetí dávka (Týden 4)

0,3 mg/kg*

Čtvrtá dávka (Týden 6)

0,3 mg/kg*

Pátá dávka (Týden 8)

0,6 mg/kg*

Šestá dávka (Týden 10)

0,6 mg/kg*

Sedmá dávka (Týden 12)

1 mg/kg*

Osmá dávka (Týden 14)

2 mg/kg*

Devátá dávka (Týden 16)

3 mg/kg* (doporučená udržovací dávka)

* U pacientů s BMI ≤ 30 bude použita aktuální tělesná hmotnost. U pacientů s BMI > 30 bude použita optimální tělesná hmotnost, jak je popsáno níže. Udržovací fáze Doporučená udržovací dávka přípravku Xenpozyme je 3 mg/kg* každé 2 týdny. * U pacientů s BMI ≤ 30 bude použita aktuální tělesná hmotnost. U pacientů s BMI > 30 bude použita optimální tělesná hmotnost, jak je popsáno níže. Pacienti s BMI > 30 U dospělých a pediatrických pacientů s BMI > 30 se tělesná hmotnost, která se používá k výpočtu dávky přípravku Xenpozyme, stanoví pomocí následující metody (pro fázi eskalace dávky a udržovací fázi). Tělesná hmotnost (kg), která se má použít pro výpočet dávky = 30 × (skutečná výška v m)2 Příklad: Pro pacienta s: BMI 38 tělesnou hmotností 110 kg výškou 1,7 m Dávka, která má být podána, bude vypočítána s použitím tělesné hmotnosti 30 × 1,72 = 86,7 kg. Vynechané dávky Dávka se považuje za vynechanou, pokud není podána do 3 dnů od plánovaného data. V případě vynechání dávky přípravku Xenpozyme má být další dávka podána co nejdříve, jak je popsáno níže. Poté je třeba naplánovat další dávku v intervalu 2 týdnů od data posledního podání. Režim eskalace dávky při podávání přípravku Xenpozyme zabraňuje rychlému uvolňování katabolitů, což může vést k závažné toxicitě, jako je zánět jater/zvýšení aminotransferáz, závažné a život ohrožující reakce spojené s infuzí nebo dokonce k úmrtí (viz body 4.4, 4.8 a 4.9). Pacient, u kterého nebyla provedena významná cytoredukce nebo u kterého existuje podezření na reakumulaci z důvodu vynechaných dávek, má pokračovat v léčbě nižší dávkou. Tabulka 2B: Doporučené dávkování přípravku Xenpozyme u dospělých a pediatrických pacientů po jedné nebo několika vynechaných dávkách. Po sobě jdoucí vynechané dávky

Fáze eskalace dávky

Udržovací fáze

Pokud dojde k vynechání 1 infuze*:

Před obnovením eskalace dávky u dospělých pacientů (tabulka 1) nebo u pediatrických pacientů (tabulka 2A) má být podána poslední tolerovaná dávka.

Má být podána udržovací dávka a harmonogram léčby má být odpovídajícím způsobem upraven.

Pokud dojde k vynechání 2 po sobě jdoucích infuzí*:

Před obnovením eskalace dávky podle tabulky 1 nebo tabulky 2A má být podána dávka o 1 úroveň nižší než poslední tolerovaná dávka (s použitím minimální dávky 0,3 mg/kg).

Má být podána dávka o 1 jednu úroveň nižší než udržovací dávka (např. 2 mg/kg). Následně pak má být během další infuze podána udržovací dávka (3 mg/kg) každé 2 týdny.

Pokud dojde k vynechání 3 a více po sobě jdoucích infuzí:

U dospělých pacientů, kteří nedokončili režim eskalace dávky, se má znovu zahájit režim eskalace dávky počínaje první eskalační dávkou popsanou v tabulce 1.

U dospělých pacientů, kteří vynechali 3 nebo více po sobě jdoucích udržovacích dávek, během nichž mohlo dojít k reakumulaci sfingomyelinu, se doporučuje, aby ošetřující lékař znovu zahájil režim eskalace dávky, počínaje první eskalační dávkou popsanou v tabulce 1.

U pediatrických pacientů, kteří nedokončili režim eskalace dávky, se má znovu zahájit režim eskalace dávky počínaje první eskalační dávkou popsanou v tabulce 2A.

U pediatrických pacientů, kteří vynechali 3 nebo více po sobě jdoucích udržovacích dávek, během nichž mohlo dojít k reakumulaci sfingomyelinu, se doporučuje, aby ošetřující lékař znovu zahájil režim eskalace dávky, počínaje první eskalační dávkou popsanou v tabulce 2A. * V případě, že má být během další plánované infuze po vynechané dávce podána dávka 0,3 nebo 0,6 mg/kg, má být tato dávka podána dvakrát, jak je uvedeno v tabulce 1 a v tabulce 2A. Monitorování hladin aminotransferáz Hladiny aminotransferáz (alaninaminotransferáza [ALT] a aspartátaminotransferáza [AST]) mají být stanoveny před zahájením léčby a sledovány během každé fáze eskalace dávky (viz bod 4.4). Pokud jsou hladiny aminotransferáz před infuzí zvýšené nad výchozí hodnotu a > 2násobek horní hranice normálu (ULN), lze dávku přípravku Xenpozyme upravit (opakovat nebo snížit předchozí dávku) nebo lze léčbu dočasně přerušit v závislosti na stupni zvýšení aminotransferáz. Pokud je u pacienta nutná úprava dávky nebo přerušení léčby, má být léčba znovu zahájena podle schématu zvyšování dávky uvedeného v tabulce 1 a v tabulce 2A pro dospělé, resp. pediatrické pacienty, a podle doporučení v případě vynechaných dávek (viz bod „Vynechané dávky“). Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů starších 65 let se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

5. Způsob podání

Přípravek Xenpozyme je určen pouze k intravenóznímu podání. Infuze mají být podávány postupně, nejlépe pomocí infuzní pumpy. Pokyny k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Po rekonstituci a naředění se roztok podává formou intravenózní infuze. Rychlost infuze se smí během infuze postupně zvyšovat pouze v případě, že nedochází k reakcím spojeným s infuzí (v případě reakcí spojených s infuzí, viz bod 4.4). Rychlost a doba trvání infuze (± 5 min) jsou pro každý krok infuze podrobně uvedeny v tabulce 3 a v tabulce 4. Při stanovení rychlosti infuze v tabulkách 3 a 4 použijte hladinu dávky podle režimu eskalace dávky uvedeného buď v tabulce 1 (dospělí pacienti) nebo v tabulce 2A (pediatričtí pacienti). Tabulka 3: Rychlost infuze a doba trvání infuze u dospělých pacientů Dávka* Rychlost infuze (mg/kg) Doba trvání infuze krok 1 krok 2 krok 3 krok 4 20 ml/h 60 ml/h 0,1 NA NA po dobu 20 min po dobu 15 min 3,33 ml/h 10 ml/h 20 ml/h 33,33 ml/h 0,3 až 3 po dobu 20 min po dobu 20 min po dobu 20 min po dobu 160 min h: hodina; min: minuta; NA: neuplatňuje se * Hladina dávky dle režimu eskalace dávky uvedeného v tabulce 1.

Přibližná doba trvání infuze

Tabulka 4: Rychlost infuze a doba trvání infuze u pediatrických pacientů Rychlost infuze Dávka* Doba trvání infuze (mg/kg) krok 1 krok 2 krok 3 krok 4 0,03 0,1 0,3

0,1 mg/kg/h po celou dobu trvání infuze 0,1 mg/kg/h po dobu 20 min 0,1 mg/kg/h po dobu 20 min

0,3 mg/kg/h NA po zbývající dobu 0,3 mg/kg/h 0,6 mg/kg/h po dobu 20 min po zbývající dobu

0,6 1 0,1 mg/kg/h 0,3 mg/kg/h 0,6 mg/kg/h po dobu 20 min po dobu 20 min po dobu 20 min 2 3 h: hodina; min: minuta; NA: neuplatňuje se * Hladina dávky dle režimu eskalace dávky uvedeného v tabulce 2A.

35 min 220 min

Přibližná doba trvání infuze

18 min

35 min

60 min

1 mg/kg/h po zbývající dobu

80 min 100 min 160 min 220 min

Během infuze je třeba sledovat známky a příznaky reakcí spojených s infuzí (IAR), jako jsou bolest hlavy, kopřivka, pyrexie, nauzea a zvracení a jiné známky nebo příznaky hypersenzitivity. V závislosti na závažnosti příznaků může být infuze zpomalena, pozastavena nebo přerušena a podle potřeby zahájena vhodná léčba. V případě závažné hypersenzitivity a/nebo anafylaktické reakce se musí léčba přípravkem Xenpozyme okamžitě přerušit (viz bod 4.4). Na konci infuze (jakmile je stříkačka nebo infuzní vak prázdný), je třeba infuzní hadičku propláchnout injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) stejnou rychlostí jako při poslední část infuze.

6. Domácí infuze během udržovací fáze

U pacientů s udržovací dávkou, kteří své infuze dobře snášejí, lze zvážit domácí infuzi pod dohledem zdravotnického pracovníka. Rozhodnutí o převedení pacienta na domácí infuzi lze učinit až po zhodnocení a doporučení předepisujícím lékařem. Při podávání přípravku Xenpozyme musí být okamžitě dostupná odpovídající lékařská podpora, včetně personálu vyškoleného ke zvládání nouzových situací. V případě anafylaktické nebo jiné akutní reakce je nutné okamžitě přerušit infuzi přípravku Xenpozyme, zahájit vhodnou léčbu a vyhledat lékaře. V případě závažné hypersenzitivní reakce mají být následné infuze podávány pouze v prostředí, kde jsou k dispozici vhodná resuscitační opatření. Dávka a rychlost infuze používané při domácí infuzi mají zůstat stejné jako ty, které byly použity pod dohledem lékaře ve zdravotnickém zařízení a nesmí se měnit bez dohledu předepisujícího lékaře. V případě vynechání dávek nebo opoždění infuze je třeba kontaktovat předepisujícího lékaře, protože následné infuze mohou probíhat pod dohledem lékaře ve zdravotnickém zařízení. 4.3

Kontraindikace

Život ohrožující hypersenzitivita (anafylaktická reakce) na olipudázu alfa nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Absence přenosu hematoencefalickou bariérou Neočekává se, že by přípravek Xenpozyme procházel hematoencefalickou bariérou nebo moduloval CNS projevy onemocnění. Reakce spojené s infuzí (IAR) V klinických studiích se IAR vyskytly přibližně u 60 % pacientů léčených přípravkem Xenpozyme. Tyto IAR zahrnovaly hypersenzitivní reakce a reakce akutní fáze (viz bod 4.8). Nejčastějšími IAR byly bolest hlavy, kopřivka, pyrexie, nauzea a zvracení (viz bod 4.8). IAR se obvykle vyskytly během infuze a do 24 hodin od ukončení infuze. Po předávkování během fáze eskalace dávky se vyskytly závažné nežádoucí účinky, včetně úmrtí (viz body 4.2 a 4.9). Hypersenzitivita/anafylaxe U pacientů léčených přípravkem Xenpozyme byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe (viz bod 4.8). V klinických studiích se hypersenzitivní reakce objevily u 9 (22,5 %) dospělých a 9 (45 %) pediatrických pacientů včetně jednoho pediatrického pacienta, u něhož se vyskytla anafylaxe. Léčba Pacienti mají být během infuze a po přiměřenou dobu po infuzi pečlivě sledováni na základě posouzení klinického stavu. Pacienti musí být informováni o možných příznacích hypersenzitivity/anafylaxe a musí být poučeni, aby v případě výskytu příznaků okamžitě vyhledali lékařskou pomoc. Léčba IAR má být založena na závažnosti známek a příznaků a může zahrnovat dočasné přerušení infuze přípravku Xenpozyme, snížení rychlosti infuze a/nebo vhodnou léčbu.

7. V případě výskytu závažné hypersenzitivity nebo anafylaxe se musí podávání přípravku Xenpozyme

okamžitě přerušit a musí se zahájit vhodná léčba. Předepisující lékař má vzít v úvahu rizika a přínosy opětovného podávání přípravku Xenpozyme po anafylaxi nebo závažné hypersenzitivní reakci. Pokud po anafylaxi předepisující lékař zvažuje opětovné nasazení přípravku Xenpozyme, má kontaktovat místního zástupce společnosti Sanofi a požádat o radu ohledně opětovného podání. U pacientů se závažnou hypersenzitivitou lze zvážit postup desenzibilizace na přípravek Xenpozyme (viz bod 4.8). U takových pacientů je třeba při opětovném podání přípravku Xenpozyme postupovat s maximální opatrností a musí být k dispozici vhodná resuscitační opatření. V případě mírné nebo středně závažné IAR může být rychlost infuze zpomalena nebo dočasně zastavena, doba trvání jednotlivých kroků infuze prodloužena a/nebo může být snížena dávka přípravku Xenpozyme. Vyžaduje-li stav pacienta snížení dávky, má být opětovné zvýšení dávky prováděno podle režimu eskalace dávky popsaného v tabulce 1 a tabulce 2A pro dospělé, resp. pediatrické pacienty (viz bod 4.2). Pacienti mohou být premedikováni antihistaminiky, antipyretiky a/nebo glukokortikoidy, aby se předešlo alergickým reakcím nebo se snížil jejich výskyt. Imunogenita V průběhu klinických studií byla u dospělých a pediatrických pacientů hlášena tvorba protilékových protilátek (ADA) (viz bod 4.8). IAR a hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout nezávisle na vzniku ADA. Většina IAR a hypersenzitivních reakcí byla mírná nebo středně závažná a k jejich zvládnutí dostačovaly standardní klinické postupy. U pacientů s předchozí závažnou hypersenzitivní reakcí na olipudázu alfa lze zvážit testování na IgE ADA. Zatímco v klinických studiích nebyla hlášena žádná ztráta účinnosti, lze v případě, že pacienti neodpovídají na léčbu, zvážit vyšetření IgG ADA. Přechodné zvýšení aminotransferáz Během fáze eskalace dávky přípravku Xenpozyme v klinických studiích bylo hlášeno přechodné zvýšení aminotransferáz (ALT nebo AST) během 24 až 48 hodin po infuzi (viz bod 4.8). V době další plánované infuze se tyto zvýšené hladiny aminotransferáz obecně vrátily na hladiny pozorované před infuzí přípravku Xenpozyme. Hladiny aminotransferáz (ALT a AST) je nutno stanovit během 1 měsíce před zahájením léčby přípravkem Xenpozyme (viz bod 4.2). Během eskalace dávky nebo při obnovení léčby po vynechaných dávkách je třeba stanovit hladinu aminotransferáz do 72 hodin před další plánovanou infuzí přípravku Xenpozyme. Pokud je během fáze eskalace dávky buď výchozí nebo předinfuzní hladina aminotransferáz > 2násobek ULN, je třeba provést další stanovení hladiny aminotransferáz do 72 hodin po ukončení infuze. Pokud jsou předinfuzní hladiny aminotransferáz zvýšené nad výchozí hodnotu a > 2násobek ULN, lze dávku přípravku Xenpozyme upravit (opakovat nebo snížit předchozí dávku) nebo lze léčbu dočasně přerušit v závislosti na stupni zvýšení aminotransferáz (viz bod 4.2). Po dosažení doporučené udržovací dávky lze testování aminotransferáz provádět jako součást rutinní klinické léčby ASMD. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje 0,60 mg sodíku v jedné 4mg injekční lahvičce nebo 3,02 mg sodíku v jedné 20mg injekční lahvičce, což odpovídá 0,03 resp. 0,15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého nebo dospívajícího, který činí 2 g sodíku a ≤ 0,08 % resp. ≤ 0,38 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro děti do 16 let.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vzhledem k tomu, že je olipudáza alfa rekombinantní lidský protein, není pravděpodobné, že by se podílela na lékových interakcích zprostředkovaných cytochromem P450. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženám ve fertilním věku se doporučuje používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 14 dnů od poslední dávky, pokud je léčba přípravkem Xenpozyme přerušena. Těhotenství Údaje o použití olipudázy alfa u těhotných žen jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Xenpozyme se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pokud potenciální přínos pro matku nepřeváží nad potenciálními riziky, včetně rizik pro plod. Kojení Není známo, zda se olipudáza alfa vylučuje do lidského mateřského mléka. Olipudáza alfa byla zjištěna v mléce kojících myší (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit léčbu přípravkem Xenpozyme. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích olipudázy alfa na fertilitu u mužů a žen. Údaje u zvířat nenaznačují žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vhledem k tomu, že v klinických studiích byla hlášena hypotenze, může mít přípravek Xenpozyme malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Závažnými nežádoucími účinky hlášenými u pacientů léčených přípravkem Xenpozyme byly případy extrasystol v souvislosti s anamnézou kardiomyopatie u 1 (2,5 %) dospělého pacienta a po 1 případu (5,0 %) anafylaktické reakce, kopřivky, vyrážky, hypersenzitivity a zvýšené hladiny alaninaminotransferázy u pediatrického pacienta. Incidence závažných IAR souvisejících s hypersenzitivitou byla vyšší u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými. Jeden dospělý pacient ukončil léčbu z důvodu opakujícího se nežádoucího účinku, kterým byla vyrážka. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (ADR) byly bolest hlavy (31,7 %), kopřivka (26,7 %), pyrexie (25 %), nauzea (20 %), bolest břicha (16,7 %), zvracení (16,7 %), pruritus (13,3 %), myalgie (13,3 %), vyrážka (11,7 %), bolest horní poloviny břicha (10 %), erytém (10 %) a zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu (11,7 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Sdružená analýza údajů o bezpečnosti ze 4 klinických studií (studie snášenlivosti u dospělých pacientů, ASCEND, ASCEND-Peds a prodloužená studie u dospělých a pediatrických pacientů) zahrnovala celkem 60 pacientů (40 dospělých a 20 pediatrických pacientů) léčených přípravkem Xenpozyme v dávkách až 3 mg/kg každé 2 týdny. Nežádoucí účinky hlášené ve sdružené analýze údajů o bezpečnosti z klinických studií jsou uvedeny v tabulce 5 podle tříd orgánových systémů, seřazené podle frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté ( ≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 5: Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů léčených přípravkem Xenpozyme ve sdružené analýze klinických studií Třída orgánových systémů Frekvence Velmi časté Časté Poruchy imunitního systému Anafylaxe a hypersenzitivita Poruchy nervového systému Bolest hlavy Oční hyperemie, oční diskomfort, Poruchy oka svědění oka Srdeční poruchy Palpitace, tachykardie Cévní poruchy Hypotenze, nával horka, zrudnutí Faryngeální edém, otok faryngu, Respirační, hrudní a pocit zúžení hrdla, sípot, mediastinální poruchy podráždění laryngu, dyspnoe, podráždění v krku Nauzea, bolest břicha, Průjem, břišní diskomfort, Gastrointestinální poruchy zvracení, bolest horní gastrointestinální bolest poloviny břicha Poruchy jater a žlučových Bolest jater cest Angioedém, fixní výsev, papulózní vyrážka, makulózní vyrážka, Poruchy kůže a podkožní Kopřivka, pruritus, makulopapulózní vyrážka, tkáně vyrážka, erytém erytematózní vyrážka, svědící vyrážka, morbiliformní vyrážka, papula, makula Poruchy svalové a kosterní Myalgie Bolest kostí, artralgie, bolest zad soustavy a pojivové tkáně Bolest, třesavka, bolest v místě katétru, lokální reakce spojená Celkové poruchy a reakce Pyrexie s katétrem, pruritus v místě katétru, v místě aplikace zduření v místě katétru, únava, astenie Zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, Zvýšení C-reaktivního Vyšetření feritin v séru zvýšený, C-reaktivní proteinu protein abnormální, tělesná teplota zvýšená Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce spojené s infuzí (IAR), včetně hypersenzitivních/anafylaktických reakcí IAR byly hlášeny u 57,5 % dospělých a u 65 % pediatrických pacientů. Nejčastěji hlášenými příznaky IAR u dospělých pacientů byly bolest hlavy (25 %), nauzea (17,5 %), kopřivka (17,5 %), myalgie 10

(12,5 %) artralgie (10 %), pyrexie (10 %), pruritus (10 %) zvracení (7,5 %), bolest břicha (7,5 %), erytém (7,5 %) a únava (7,5 %). Nejčastěji hlášenými příznaky IAR u pediatrických pacientů byly pyrexie (40 %), kopřivka (40 %), zvracení (30 %), C-reaktivní protein zvýšený (20 %), bolest hlavy (20 %), nauzea (20 %), erytém (15 %), vyrážka (15 %), feritin v séru zvýšený (15 %), bolest břicha (10 %) a pruritus (10 %). IAR se obvykle vyskytovaly během infuze a 24 hodin po ukončení infuze. IAR související s hypersenzitivitou, včetně anafylaxe, se v klinických studiích vyskytly u 30 % pacientů, u 22,5 % dospělých a u 45 % pediatrických pacientů. Nejčastěji hlášenými příznaky IAR souvisejícími s hypersenzitivitou byly kopřivka (25 %), pruritus (10 %), erytém (10 %) a vyrážka (8,3 %). V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly u pediatrických pacientů hlášeny anafylaktické reakce. U některých z těchto pacientů byly zjištěny IgE protilátky proti olipudáze alfa. Ačkoli individuálně přizpůsobený postup desenzibilizace umožnil některým pacientům obnovit dlouhodobou léčbu v doporučené udržovací dávce, existují také případy, kdy desenzibilizace nebyla úspěšná a léčba musela být kvůli anafylaktickým reakcím ukončena před dosažením udržovací dávky. U 2 dospělých a 3 pediatrických pacientů byly příznaky IAR spojeny se změnami laboratorních parametrů (např. C-reaktivní protein, hodnota feritinu), což svědčí o reakci akutní fáze. Zvýšení aminotransferáz U některých pacientů léčených přípravkem Xenpozyme došlo během fáze eskalace dávky v klinických studiích k přechodnému zvýšení aminotransferáz (ALT nebo AST) v průběhu 24 až 48 hodin po infuzi. Zvýšené hladiny aminotransferáz se do příští plánované infuze obecně vrátily na předchozí hodnoty před infuzí. Celkově se po 52 týdnech léčby přípravkem Xenpozyme průměrná hodnota ALT snížila o 46,9 % a průměrná hodnota AST se snížila o 40,2 % ve srovnání s výchozím stavem. U dospělých pacientů mělo všech 16 pacientů se zvýšenou výchozí hodnotou ALT hodnotu ALT v normálním rozmezí a 10 z 12 pacientů se zvýšenou výchozí hodnotou AST mělo hodnotu AST v normálním rozmezí. Imunogenita Celkově se u 19 ze 40 (47,5 %) dospělých pacientů a u 15 z 20 (75 %) pediatrických pacientů léčených přípravkem Xenpozyme vytvořily během léčby protilékové protilátky (ADA). Medián doby do sérokonverze od první infuze přípravku Xenpozyme činil přibližně 52 týdnů u dospělých a 12 týdnů u pediatrických pacientů. Většina ADA-pozitivních pacientů (16 z 19 dospělých pacientů a 10 z 15 pediatrických pacientů) měla nízkou odpověď ADA (maximální (peak) titr ≤ 400) nebo se vrátila na ADA-negativní stav. U tří dospělých ADA-pozitivních pacientů a u 4 pediatrických ADApozitivních pacientů se vyvinula střední odpověď ADA (maximální (peak) titr se pohyboval v rozmezí 800–6 400). Osm z 19 dospělých ADA-pozitivních pacientů a 9 z 15 pediatrických ADA-pozitivních pacientů mělo neutralizační protilátky (NAb), které inhibovaly aktivitu olipudázy alfa. Pouze u 2 dospělých pacientů a u 3 pediatrických pacientů se vyvinuly NAb ve více než jednom časovém bodě. U jednoho pediatrického pacienta došlo k anafylaktické reakci a k tvorbě IgE ADA a IgG ADA s maximálním (peak) titrem 1 600. Nebyl pozorován žádný účinek ADA na farmakokinetiku a účinnost přípravku Xenpozyme u dospělé a pediatrické populace. U pacientů, u nichž došlo k tvorbě ADA během léčby, byl zaznamenán vyšší procentuální podíl pacientů s výskytem IAR během léčby (včetně hypersenzitivních reakcí) ve srovnání s pacienty, u nichž k tvorbě ADA nedošlo (70,6 % vs. 46,2 %). Pediatrická populace Bezpečnostní profil přípravku Xenpozyme u pediatrických a dospělých pacientů byl podobný, s výjimkou vyšší incidence IAR souvisejících s hypersenzitivitou u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

Dlouhodobé používání Medián trvání expozice byl u dospělých pacientů 4,95 let (rozmezí: 0,4 až 9,6 let) a u pediatrických pacientů 6,15 let (rozmezí: 4,3 až 8,2 let). Všeobecně byl profil nežádoucích účinků u dospělých a pediatrických pacientů při dlouhodobém používání podobný těm, které byly pozorovány během prvního roku léčby. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

U pediatrických pacientů byly během fáze eskalace dávky hlášeny případy předávkování přípravkem Xenpozyme. U některých z těchto pacientů se během 24 hodin od zahájení léčby vyskytly závažné nežádoucí účinky, včetně úmrtí. Mezi hlavní klinické nálezy patřilo respirační selhání, hypotenze, výrazné zvýšení testů jaterních funkcí a gastrointestinální krvácení. Neexistuje žádné specifické antidotum při předávkování přípravkem Xenpozyme. V případě předávkování musí být infuze okamžitě zastavena a pacient má být pečlivě sledován v nemocničním prostředí kvůli riziku IAR, včetně reakcí akutní fáze. Zvládání nežádoucích účinků viz body 4.4 a 4.8. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy; ATC kód: A16AB25 Mechanismus účinku Olipudáza alfa je rekombinantní lidská kyselá sfingomyelináza, která snižuje akumulaci sfingomyelinu (SM) v orgánech pacientů s deficitem kyselé sfingomyelinázy (ASMD). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost olipudázy alfa byla hodnocena ve 3 klinických studiích (studie ASCEND u dospělých pacientů, studie ASCEND-Peds u pediatrických pacientů a prodloužená studie u dospělých a pediatrických pacientů), do kterých bylo zařazeno celkem 61 pacientů s ASMD. Klinická studie u dospělých pacientů Studie ASCEND je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II/III s opakovanými dávkami u dospělých pacientů s ASMD typu A/B a B. Celkem 36 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k podávání buď přípravku Xenpozyme nebo placeba. Léčba byla v obou skupinách podávána formou intravenózní infuze jednou za 2 týdny. U pacientů léčených olipudázou alfa byla dávka titrována z 0,1 mg/kg na cílovou dávku 3 mg/kg. Studie byla rozdělena do 2 po sobě jdoucích období: randomizované placebem kontrolované, dvojitě zaslepené období primární analýzy (PAP), která trvalo do 52. týdne, po kterém následovalo období prodloužené léčby (ETP) v průběhu až 4 let. Pacienti randomizovaní v období PAP do ramene s placebem byli v období ETP převedeni na aktivní léčbu s cílem dosáhnout cílové dávky 3 mg/kg, zatímco pacienti původně zařazení do ramene s přípravkem Xenpozyme pokračovali v dosavadní léčbě.

Pacienti zařazení do studie měli difúzní kapacitu plic pro oxid uhelnatý (DLCO) ≤ 70 % predikované normální hodnoty, objem sleziny ≥ 6násobek normálu (MN) stanovený pomocí magnetické rezonance (MRI) a skóre související se splenomegalií (SRS) ≥ 5. Celkově byly výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění podobné mezi oběma léčebnými skupinami. Medián věku pacientů byl 30 let (rozmezí: 18–66 let). Průměrný věk (směrodatná odchylka, SD) při diagnóze ASMD byl 18 (18,4) let. Na začátku byly neurologické projevy pozorované u 9 z 36 dospělých pacientů (25 %) v souladu s klinickou diagnózou ASMD typu A/B. Zbývajících 27 pacientů mělo klinickou diagnózu konzistentní s ASMD typu B. Tato studie zahrnovala 2 oddělené primární cílové parametry účinnosti: procentuální změnu DLCO (v % predikovaného normálu hodnoty) a objemu sleziny (v MN) na základě měření pomocí MRI od výchozího stavu do 52. týdne. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly procentuální změnu objemu jater (v MN) a počet trombocytů od výchozího stavu do 52. týdne. Hodnotily se také farmakodynamické parametry (hladiny ceramidu a lysosfingomyelinu [deacylovaná forma SM]). Během 52týdenního období primární analýzy bylo ve skupině s přípravkem Xenpozyme pozorováno zlepšení průměrné procentuální změny v % predikované DLCO (p=0,0004) a objemu sleziny (p<0,0001), jakož i průměrného objemu jater (p<0,0001) a počtu trombocytů (p=0,0185) ve srovnání se skupinou s placebem. Významné zlepšení průměrné procentuální změny v % predikované DLCO, objemu sleziny, objemu jater a počtu trombocytů bylo zaznamenáno ve 26. týdnu léčby, což bylo první hodnocení po podání dávky. Výsledky PAP v 52. týdnu jsou podrobně popsány v tabulce 6. Tabulka 6: Výchozí průměrné hodnoty (SD) cílových parametrů účinnosti a průměrná procentuální změna od výchozího stavu do 52. týdne za použití metody nejmenších čtverců (LS) Placebo Xenpozyme Rozdíl Hodnota p* (n=18) (n=18) [95% CI] Primární cílové parametry 48,5 (10,8) 49,4 (11,0) NA NA Průměrné % predikované výchozí DLCO 3 (3,4) 22 (3,3) 19 (4,8) 0,0004 Procentuální změna v % [9,3; 28,7] predikované DLCO od výchozího stavu do 52. týdne 11,2 (3,8) 11,7 (4,9) NA NA Průměrný výchozí objem sleziny (MN) 0,5 (2,5) -39,4 (2,4) -39,9 (3,5) <0,0001 Procentuální změna objemu [-47,1; -32,8] sleziny od výchozího stavu do 52. týdne Sekundární cílové parametry 1,6 (0,5) 1,4 (0,3) NA NA Průměrný výchozí objem jater (MN) -1,5 (2,5) -28,1 (2,5) -26,6 (3,6) <0,0001 Procentuální změna objemu [-33,9; -19,3] jater od výchozího stavu do 52. týdne NA 115,6 (36,3) 107,2 (26,9) NA Průměrný výchozí počet trombocytů (109/l) 0,0185 2,5 (4,2) 16,8 (4,0) +14,3 (5,8) Procentuální změna počtu [2,6; 26,1] trombocytů od výchozího stavu do 52. týdne * Statisticky významné po úpravě multiplicity Navíc lysosfingomyelin, který je podstatně zvýšený v plazmě pacientů s ASMD, významně poklesl, což odráží snížení obsahu sfingomyelinu ve tkáni. LS průměrná procentuální změna předinfuzní hladiny lysosfingomyelinu v plazmě od výchozího stavu do 52. týdne (SE) byla 77,7 % (3,9) ve skupině léčené přípravkem Xenpozyme ve srovnání s 5,0 % (4,2) ve skupině s placebem. Obsah sfingomyelinu v játrech, hodnocený na základě histopatologie, poklesl ve skupině léčené přípravkem Xenpozyme od výchozího stavu do 52. týdne o 92,0 % (SE: 8,1) [ve srovnání s +10,3 % (SE: 7,8) ve skupině s placebem]. 13

Sedmnáct z 18 pacientů, kteří dříve dostávali placebo, a 18 z 18 pacientů dříve léčených olipudázou alfa po dobu 52 týdnů (PAP), zahájilo nebo pokračovalo v léčbě olipudázou alfa po dobu až 4 let. Trvalé účinky olipudázy alfa na cílové parametry účinnosti až do 104. týdne jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2 a v tabulce 7. Obrázek 1: Grafické znázornění LS průměrů (95% CI) procentuálních změn DLCO (% predikované hodnoty) od výchozího stavu do 104. týdne – populace mITT

Obrázek 2: Grafické znázornění LS průměrů (95% CI) procentuálních změn objemu sleziny (MN) od výchozího stavu do 104. týdne – populace mITT

Svislé sloupce představují 95% CI pro LS průměry. LS průměry a 95% CI vychází ze smíšeného modelu pro opakovaná měření s použitím dat až do 104. týdne. Pacienti ve skupině placebo/Xenpozyme dostávali placebo až do 52. týdne a poté byli převedeni na olipudázu alfa. Tabulka 7 – LS průměr procentuální změny (SE) objemu jater (MN) a počtu trombocytů (109/l) u pacientů léčených olipudázou alfa po dobu 104 týdnů Skupina s předchozí léčbou olipudázou alfa 52. týden (začátek ETP) 104. týden n 17 14 Procentuální změna objemu jater (SD) -27,8 (2,5) -33,4 (2,2) n 18 13 Procentuální změna počtu trombocytů (SD) 16,6 (4,0) 24,9 (6,9) n: počet pacientů Prodloužená studie u dospělých pacientů Pět dospělých pacientů, kteří se účastnili otevřené studie se zvyšující se dávkou u pacientů s ASMD, pokračovalo v léčbě v otevřené prodloužené studii a dostávalo olipudázu alfa po dobu až > 9 let. U dospělých pacientů bylo v průběhu studie zaznamenáno trvalé zlepšení v % predikované DLCO, objemu sleziny a jater a v počtu trombocytů ve srovnání s výchozím stavem (viz tabulka 8). Tabulka 8: Průměrná procentuální změna (SD) parametrů účinnosti do 78. měsíce ve srovnání s výchozím stavem Měsíc 78 (n=5) Procentuální změna v % predikované DLCO (SD) 55,3 % (48,1) Procentuální změna objemu sleziny (SD) -59,5 % (4,7) Procentuální změna objemu jater (SD) -43,7 % (16,7) Procentuální změna počtu trombocytů (SD) 38,5 % (14,7) n: počet pacientů 15

Pediatrická populace Studie ASCEND-Peds (klinická studie fáze 1/2) je multicentrická, otevřená studie s opakovanými dávkami, která hodnotí bezpečnost a snášenlivost olipudázy alfa podávaného po dobu 64 týdnů u pediatrických pacientů ve věku < 18 let s ASMD (typ A/B a B). Kromě uvedeného byly v 52. týdnu hodnoceny také exploratorní cílové parametry účinnosti, související s organomegalií, plicními a jaterními funkcemi a lineárním růstem. Celkem u 20 pacientů (4 dospívající ve věku od 12 do < 18 let, 9 dětí ve věku od 6 do < 12 let a 7 kojenců/dětí < 6 let) byla provedena up-titrace olipudázy alfa pomocí režimu eskalace dávky od 0,03 mg /kg do cílové dávky 3 mg/kg. Léčba byla podávána formou intravenózní infuze jednou za 2 týdny po dobu až 64 týdnů. Pacienti zařazení do studie měli objem sleziny ≥ 5 MN stanovený pomocí MRI. Pacienti byli rozložení do všech věkových kategorií od 1,5 do 17,5 let, přičemž obě pohlaví byla zastoupena rovnoměrně. Průměrný věk (SD) při diagnóze ASMD byl 2,5 (2,5) let. Ve výchozím stavu byly neurologické projevy pozorovány u 8 z 20 pediatrických pacientů (40 %) v souladu s klinickou diagnózou ASMD typu A/B. Zbývajících 12 pacientů mělo klinickou diagnózu shodnou s ASMD typu B. Léčba olipudázou alfa vedla ke zlepšení průměrné procentuální změny v % predikované DLCO, objemu sleziny a jater, počtu trombocytů a lineární progrese růstu (stanoveno pomocí Z-skóre pro výšku) v 52. týdnu ve srovnání s výchozím stavem (viz tabulka 9). Tabulka 9: LS průměr procentuální změny (SE) nebo změna (SD) parametrů účinnosti (SE) do výchozího stavu do 52. týdne (všechny věkové kohorty) Výchozí hodnota 52. týden (n=20) (n=20) Průměrné % predikované DLCO (SD) 54,8 (14,2) 71,7 (14,8) Procentuální změna v % predikované DLCO* 32,9 (8,3) 95% CI 13,4; 52,5 Průměrný objem sleziny (MN) (SD) 19,0 (8,8) 9,3 (3,9) Procentuální změna objemu sleziny (v MN) -49,2 (2,0) 95% CI -53,4; -45,0 Průměrný objem jater (MN) (SD) 2,7 (0,7) 1,5 (0,3) Procentuální změna objemu jater (v MN) -40,6 (1,7) 95% CI -44,1; -37,1 Průměrný počet trombocytů (109/L) (SD) 137,7 (62,3) 173,6 (60,5) Procentuální změna počtu trombocytů 34,0 (7,6) 95% CI 17,9; 50,1 Průměrná hodnota Z-skóre pro výšku (SD) -2,1 (0,8) -1,6 (0,8) Změna Z-skóre pro výšku* 0,6 (0,4) 95% CI (0,38; 0,73) * DLCO byla hodnocena u 9 pediatrických pacientů ve věku ≥ 5 let, kteří byli schopni absolvovat test, změna Z-skóre pro výšku byla hodnocena u 19 pediatrických pacientů. Kromě toho byl LS průměr předinfuzní hladiny ceramidu a lysosfingomyelinu v plazmě snížen o 57 % (SE: 5,1) resp. 87,2 % (SE: 1,3) po 52 týdnech léčby ve srovnání s výchozím stavem. Účinky olipudázy alfa na objem sleziny, objem jater, trombocyty a Z-skóre pro výšku byly pozorovány ve všech pediatrických věkových kohortách zahrnutých do studie. Prodloužená studie u pediatrických pacientů Dvacet pediatrických pacientů, kteří se zúčastnili studie ASCEND-Peds, pokračovalo v léčbě v otevřené prodloužené studii a dostávali olipudázu alfa v průběhu až > 8 let. U pediatrických pacientů bylo v průběhu studie až do 48. měsíce zaznamenáno trvalé zlepšení parametrů účinnosti (% predikované DLCO, objem sleziny a jater, počet trombocytů, Z-skóre pro výšku a kostní věk) (viz tabulka 10). 16

Tabulka 10: Průměrná procentuální změna nebo změna (SD) parametrů účinnosti od výchozího stavu do 48. měsíce (všechny věkové kohorty) 48. měsíc n 5 Procentuální změna % predikované DLCO (SD) 60,3 (58,5) n 7 Procentuální změna objemu sleziny (SD) -69,1 (4,1) n 7 Procentuální změna objemu jater (SD) -55,4 (11,0) n 5 Procentuální změna počtu trombocytů (SD) 35,8 (42,4) n 5 Změna Z-skóre pro výšku (SD) 2,3 (0,8) n 7 Změna kostního věku (měsíce) (SD) 18,5 (19,0) n: počet pacientů 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (FK) olipudázy alfa byla hodnocena u 49 dospělých pacientů s ASMD ze všech klinických studií, kterým byla podávána jednorázová nebo opakovaná dávka. Při dávce 3 mg/kg podávané jednou za 2 týdny činila průměrná maximální koncentrace (Cmax) (variační koeficient CV (%) a plocha pod křivkou koncentrace a času v průběhu dávkovacího intervalu (AUC0-τ) v ustáleném stavu 30,2 μg/ml (17 %), resp. 607 μg.h/ml (20 %). Absorpce Nedochází k žádné absorpci, protože přípravek Xenpozyme se podává intravenózně. Distribuce Odhadovaný průměrný (CV %) distribuční objem olipudázy alfa je 13,1 l (18 %). Biotransformace Olipudáza alfa je rekombinantní lidský enzym a předpokládá se, že bude eliminována proteolytickou degradací na malé peptidy a aminokyseliny. Eliminace Průměrná (CV%) clearance olipudázy alfa je 0,331 l/h (22 %). Průměrný terminální poločas (t1/2) se pohyboval v rozmezí od 31,9 do 37,6 hodin. Linearita/nelinearita Olipudáza alfa vykazovala lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek 0,03 až 3 mg/kg. Po režimu eskalace dávky z 0,1 na udržovací dávku 3 mg/kg podávanou jednou za 2 týdny došlo k minimální akumulaci plazmatických hladin olipudázy alfa. Zvláštní populace Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice olipudázy alfa na základě pohlaví. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že expozice u Asijců (n=2) a u pacientů jiných ras (n=2) byla v rozmezí expozic pozorovaných u bělochů. 17

Starší osoby (≥ 65 let) Populační farmakokinetická analýza nenaznačila rozdíl v expozici u starších osob (do klinických studií s přípravkem Xenpozyme byli zařazeni pouze 2 pacienti ve věku 65 až 75 let). Pediatrická populace Farmakokinetika olipudázy alfa byla hodnocena u 20 pediatrických pacientů, včetně 4 dospívajících pacientů, 9 pediatrických pacientů a 7 kojenců/malých dětí (tabulka 11). Expozice olipudáze alfa byla u pediatrických pacientů nižší než u dospělých pacientů. Tyto rozdíly však nebyly považovány za klinicky relevantní. Tabulka 11: Průměrná hodnota (CV%) FK parametrů olipudázy alfa po podání 3 mg/kg jednou za 2 týdny dospívajícím, dětem a kojencům/malým dětem s ASMD Věková skupina

Věk (roky)

Cmax (µg/ml)

AUC0-τ (µg.h/ml)

Dospívající (n=4)

12 < 18

27,5 (8)

529 (7)

Děti (n=9)

6 < 12

24,0 (10)

450 (15)

Kojenci/malé děti (n=7)

22,8 (8)

403 (11)

Popisné statistiky představují post hoc odhady expozic v ustáleném stavu pomocí populační FK analýzy. AUC0-τ: plocha pod křivkou koncentrace a času v průběhu dávkovacího intervalu; Cmax: maximální plazmatická koncentrace; n: celkový počet pacientů Porucha funkce jater Olipudáza alfa je rekombinantní protein a předpokládá se, že bude eliminována proteolytickou degradací. Proto se neočekává, že by zhoršená funkce jater ovlivnila farmakokinetiku olipudázy alfa. Porucha funkce ledvin Do studie ASCEND byli zařazeni 4 pacienti (11,1 %) s lehkou poruchou funkce ledvin (60 ml/min ≤ clearance kreatininu < 90 ml/min). U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice olipudázy alfa. Vliv středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku olipudázy alfa není znám. Nepředpokládá se, že by se olipudáza alfa vylučovala ledvinami. Proto se nepředpokládá, že by porucha funkce ledvin ovlivnila farmakokinetiku olipudázy alfa. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázové dávce a toxicity po opakovaných dávkách provedených na zvířatech divokého typu (myši, potkani, králíci, psi a opice) v dávkách 10krát vyšších, než je maximální doporučená dávka u člověka (MRHD), neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie hodnotící mutagenní a kancerogenní potenciál olipudázy alfa nebyly provedeny. U myší knockoutovaných kyselou sfingomyelinázou (ASMKO) (model onemocnění ASMD) byla pozorována mortalita po podání jednotlivých dávek olipudázy alfa ≥ 3,3krát vyšších než MRHD ve formě intravenózní bolusové injekce. Studie s opakovanými dávkami však ukazují, že podávání olipudázy alfa prostřednictvím režimu eskalace dávky nevedlo k mortalitě související s látkou a snížilo závažnost dalších nálezů toxicity až do nejvyšší testované dávky odpovídající 10násobku MRHD. Zvýšený výskyt exencefalie byl pozorován, když byly březí myši denně exponovány hladinám olipudázy alfa nižším, než je expozice u člověka při doporučené udržovací terapeutické dávce a frekvenci. Tato incidence byla o něco vyšší než historická kontrolní data. Význam tohoto pozorování 18

pro člověka není znám. Denní intravenózní podávání olipudázy alfa březím králičím samicím nevedlo k malformacím nebo variacím plodu při expozicích výrazně převyšujících expozici u člověka při doporučené udržovací terapeutické dávce a frekvenci. U myší, kterým byla podána olipudáza alfa v dávce 3 mg/kg 7. den po porodu, byla olipudáza alfa detekována v mléce 2 dny po podání. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Methionin Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Sacharóza 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřené lahvičky 60 měsíců. Rekonstituovaný léčivý přípravek Po rekonstituci sterilní vodou pro injekci byla chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita po otevření před použitím prokázána na dobu až 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C nebo 6 hodin při pokojové teplotě (do 25 °C). Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný léčivý přípravek použit okamžitě. Není-li použit k okamžitému naředění, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před naředěním jsou odpovědností uživatele a obvykle nemají být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C. Naředěný léčivý přípravek Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) byla chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita po otevření před použitím (in-use stabilita) při použití v rozmezí od 0,1 mg/ml do 3,5 mg/ml prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C a na dobu až 12 hodin (včetně doby infuze) při uchovávání při pokojové teplotě (do 25 °C). Z mikrobiologického hlediska se má naředěný léčivý přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě po naředění, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím v odpovědnosti uživatele a obvykle nemají být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C a následně 12 hodin (včetně doby infuze) při pokojové teplotě (do 25 °C). 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Podmínky uchovávání léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Druh obalu a obsah balení

Xenpozyme 4 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 4 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok v 5ml injekční lahvičce (sklo třídy I) se silikonizovanou chlorbutylelastomerovou lyofilizační zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím (flip off) víčkem. Balení obsahuje 1, 5 nebo 10 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Xenpozyme 20 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 20 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok ve 20ml injekční lahvičce (sklo třídy I) se silikonizovanou chlorbutylelastomerovou lyofilizační zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím (flip off) víčkem. Balení obsahuje 1, 5, 10 nebo 25 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvičky jsou určeny pouze pro jednorázové použití. Infuze se mají podávat postupně, nejlépe s použitím infuzní pumpy. Příprava dávkovacího roztoku Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok se musí rekonstituovat sterilní vodou pro injekci, naředit injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a poté podat intravenózní infuzí. Jednotlivé kroky rekonstituce a ředění musí být provedeny za aseptických podmínek. Během přípravy infuzního roztoku se nesmí používat filtrační zařízení. Dbejte na to, aby během rekonstituce a ředění nedocházelo k tvorbě pěny. 1)

2) 3)

4) 5)

Určete potřebný počet injekčních lahviček k rekonstituci na základě individuální tělesné hmotnosti pacienta a předepsané dávky. Tělesná hmotnost pacienta (kg) × dávka (mg/kg) = dávka pro daného pacienta (v mg). Například při použití 20mg injekčních lahviček dávka pro pacienta (v mg) dělená 20 mg/injekční lahvičku = počet lahviček k rekonstituci. Pokud výsledný počet injekčních lahviček není celé číslo, zaokrouhlete nahoru na nejbližší celý počet injekčních lahviček. Vyjměte požadovaný počet injekčních lahviček z chladničky a nechte je přibližně 20 až 30 minut vytemperovat na pokojovou teplotu. Rekonstituujte každou injekční lahvičku vstříknutím 1,1 ml sterilní vody pro injekci do 4mg injekční lahvičky 5,1 ml sterilní vody pro injekci do 20mg injekční lahvičky tak, že budete vodu pro injekci přidávat po kapkách po vnitřní stěně lahvičky. Naklánějte a otáčejte jemně každou injekční lahvičkou. Z jedné injekční lahvičky lze získat 4 mg/ml čirého, bezbarvého roztoku. Vizuálně zkontrolujte rekonstituovaný roztok v injekčních lahvičkách kvůli přítomnosti pevných částí nebo změně barvy. Roztok přípravku Xenpozyme má být čirý a bezbarvý. Jakékoliv lahvičky obsahující neprůhledné částice nebo vykazující změnu barvy se nesmí použít. Odeberte objem rekonstituovaného roztoku odpovídající předepsané dávce z příslušného počtu injekčních lahviček a nařeďte jej injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) ve stříkačce nebo infuzním vaku v závislosti na objemu infuze (pro doporučený celkový objem infuze na základě věku a/nebo tělesné hmotnosti pacienta viz tabulka 12).

Tabulka 12: Doporučené objemy infuze Tělesná hmotnost Tělesná hmotnost ≥ 3 kg až < 10 kg ≥ 10 kg až < 20 kg Dávka (mg/kg) 0,03 0,1 0,3 0,6 1 2 3

7) 8) 9)

Tělesná hmotnost ≥ 20 kg (pediatričtí pacienti < 18 let) Celkový objem infuze (ml) 5

Dospělí pacienti (≥ 18 let)

Celkový objem Celkový objem infuze Celkový objem infuze (ml) (ml) infuze (ml) Variabilní objem se Variabilní objem se NA bude lišit v závislosti bude lišit v závislosti na tělesné hmotnosti na tělesné hmotnosti Variabilní objem se 5 10 20 bude lišit v závislosti na tělesné hmotnosti 5 10 20 100 10 20 50 100 20 50 100 100 50 75 200 100 50 100 250 100 Pro variabilní konečné objemy infuze na základě tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů (viz tabulka 12):

Připravte infuzní roztok o koncentraci 0,1 mg/ml přidáním 0,25 ml (1 mg) rekonstituovaného roztoku připraveného v kroku 3) a 9,75 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) v prázdné 10ml stříkačce.
Vypočítejte objem (ml) potřebný k získání dávky pro pacienta (mg). Příklad: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml

Pokyny k naředění pro 5 ml ≤ celkový objem ≤ 20 ml pomocí stříkačky:

Pomalu vstřikujte požadovaný objem rekonstituovaného roztoku po vnitřní stěně prázdné stříkačky.
Pomalu přidávejte dostatečné množství injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) až do získání požadovaného celkového objemu infuze (zabraňte tvorbě pěny ve stříkačce).

Pokyny k naředění pro celkový objem ≥ 50 ml pomocí infuzního vaku:

Prázdný infuzní vak: o Pomalu vstřikujte požadovaný objem rekonstituovaného roztoku z kroku 3) do sterilního infuzního vaku o vhodné velikosti. o Pomalu přidávejte dostatečné množství injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), abyste získali požadovaný celkový objem infuze (zabraňte tvorbě pěny ve vaku).
Předplněný infuzní vak: o Odeberte z infuzního vaku předplněného injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) objem fyziologického roztoku, abyste získali konečný objem uvedený v tabulce 12. o Pomalu přidávejte požadovaný objem rekonstituovaného roztoku z kroku 3) do infuzního vaku (zabraňte tvorbě pěny ve vaku).

Stříkačku nebo infuzní vak jemně převraťte, aby se obsah promíchal. Netřepejte. Protože se jedná o proteinový roztok, dochází občas po naředění ke slabému vločkování (popsané jako tenká průsvitná vlákna). Zředěný roztok musí být během podávání přefiltrován přes 0,2 μm in-line filtr s nízkou vazbou bílkovin. Po dokončení infuze je třeba infuzní linku propláchnout roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) stejnou rychlostí, jaká byla použita v poslední části infuze.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1659/001 EU/1/22/1659/002 EU/1/22/1659/003 EU/1/22/1659/004 EU/1/22/1659/005 EU/1/22/1659/006 EU/1/22/1659/007

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. června 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Xenpozyme.