Xeljanz 1 mg/ml

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

XELJANZ 5 mg potahované tablety XELJANZ 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

XELJANZ 5 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg tofacitinibu (jako tofacitinib-citrát). Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 59,44 mg laktózy. XELJANZ 10 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg tofacitinibu (jako tofacitinib-citrát). Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 118,88 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) XELJANZ 5 mg potahované tablety Bílá, kulatá tableta o průměru 7,9 mm s vyraženým nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „JKI 5“ na straně druhé. XELJANZ 10 mg potahované tablety Modrá, kulatá tableta o průměru 9,5 mm s vyraženým nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „JKI 10“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Revmatoidní artritida Tofacitinib je v kombinaci s methotrexátem (MTX) indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy (RA) u dospělých pacientů, kteří dostatečně neodpovídali na jedno, případně i více chorobu modifikujících antirevmatik (DMARD - disease-modifying anti-rheumatic drugs), nebo je netolerovali (viz bod 5.1). Tofacitinib lze podávat jako monoterapii v případě intolerance MTX, nebo pokud léčba MTX není vhodná (viz body 4.4 a 4.5). Psoriatická artritida Tofacitinib je v kombinaci s MTX indikován k léčbě aktivní psoriatické artritidy (PsA) u dospělých pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na předchozí léčbu chorobu modifikujícím antirevmatikem (DMARD) nebo ji netolerovali (viz bod 5.1).

Ankylozující spondylitida Tofacitinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou (AS), kteří neměli dostatečnou odpověď na konvenční léčbu. Ulcerózní kolitida Tofacitinib je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (UC), kteří neměli dostatečnou odpověď na konvenční léčbu nebo biologickou látku, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo kteří tuto léčbu nebo látku netolerovali (viz bod 5.1). Juvenilní idiopatická artritida (JIA) Tofacitinib je indikován k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy (polyartritidy s revmatoidním faktorem pozitivním [RF+] nebo negativním [RF-] a rozšířené oligoartritidy) a juvenilní psoriatické artritidy (PsA) u pacientů ve věku 2 a více let, kteří dostatečně neodpovídali na předchozí léčbu DMARD. Tofacitinib lze podávat v kombinaci s methotrexátem (MTX) nebo v monoterapii v případě intolerance MTX nebo v případech, kde je pokračování léčby MTX nevhodné. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu musí zahájit a dozorovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onemocnění, pro která je tofacitinib indikován. Dávkování Revmatoidní artritida a psoriatická artritida Doporučená dávka, která nemá být překročena, je 5 mg ve formě potahovaných tablet podávaných dvakrát denně. Při použití v kombinaci s MTX není potřeba žádná úprava dávky. Informace o přechodu mezi tofacitinibem ve formě potahovaných tablet a tofacitinibem ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním viz tabulka 1. Tabulka 1 : Přechod mezi tofacitinibem ve formě potahovaných tablet a tofacitinibem ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním Přechod mezi tofacitinibem ve formě 5mg Mezi léčbou tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet a tofacitinibem ve formě potahovaných tablet dvakrát denně a léčbou 11mg tablet s prodlouženým uvolňováníma tofacitinibem ve formě 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním jednou denně lze přecházet v den následující po poslední dávce druhého typu tablety. a

Porovnání farmakokinetiky lékové formy s prodlouženým uvolňováním a potahovaných tablet viz bod 5.2.

Ankylozující spondylitida Doporučená dávka tofacitinibu je 5 mg podávaných dvakrát denně. Ulcerózní kolitida Indukční léčba Doporučená dávka je 10 mg podávaných perorálně dvakrát denně k indukci po dobu 8 týdnů. U pacientů, kteří nedosáhnou do 8. týdne adekvátního léčebného přínosu, může být podávání indukční dávky 10 mg dvakrát denně prodlouženo na dalších 8 týdnů (na celkem 16 týdnů), po kterých

následuje podávání 5 mg dvakrát denně jako udržovací léčba. Indukční léčbu tofacitinibem je třeba přerušit u pacientů, u kterých se do 16. týdne neprojeví žádné známky léčebného přínosu. Udržovací léčba Doporučená dávka pro udržovací léčbu je 5 mg tofacitinibu podávaných perorálně dvakrát denně. Udržovací léčba dávkou 10 mg tofacitinibu dvakrát denně se nedoporučuje u pacientů s UC, u kterých jsou známy rizikové faktory žilního tromboembolismu (VTE), závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) a malignity, pokud je k dispozici vhodná alternativní léčba (viz body 4.4 a 4.8). U pacientů s UC, kteří nemají zvýšené riziko VTE, MACE a malignity (viz bod 4.4), lze zvážit podávání 10 mg tofacitinibu perorálně dvakrát denně, pokud u pacienta došlo ke snížení odpovědi na dávku 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a k selhání odpovědi na alternativní možnosti léčby ulcerózní kolitidy, jako je léčba inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (inhibitory TNF). Tofacitinib v dávce 10 mg dvakrát denně jako udržovací léčba se má podávat jen po co nejkratší dobu. Má se podávat nejnižší účinná dávka, která postačuje k udržení odpovědi. U pacientů, kteří odpovídají na léčbu tofacitinibem, může být snížena dávka kortikosteroidů a/nebo přerušena léčba kortikosteroidy v souladu se standardní péčí. Opakovaná léčba UC Je-li léčba přípravkem XELJANZ přerušena, lze zvážit její znovuzahájení. Došlo-li ke ztrátě odpovědi, je možné zvážit opakovanou indukci přípravkem XELJANZ 10 mg podávaným dvakrát denně. Období přerušení léčby bylo v klinických studiích prodlouženo až na 1 rok. Účinnosti může být znovu dosaženo během 8 týdnů léčbou 10 mg podávanými dvakrát denně (viz bod 5.1). Polyartikulární JIA a juvenilní PsA (děti a dospívající ve věku 2 až 18 let) Tofacitinib lze používat v monoterapii nebo v kombinaci s MTX. Doporučená dávka u pacientů ve věku 2 a více let vychází z následujících hmotnostních kategorií: Tabulka 2: Dávka tofacitinibu pro pacienty s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a juvenilní PsA ve věku dvou a více let Tělesná hmotnost Režim dávkování (kg) 10 – < 20 3,2 mg (3,2 ml perorálního roztoku) dvakrát denně 20 – < 40 4 mg (4 ml perorálního roztoku) dvakrát denně ≥ 40 5 mg (5 ml perorálního roztoku nebo potahovaná tableta 5 mg) dvakrát denně Pacienti o tělesné hmotnosti  40 kg léčení tofacitinibem ve formě 5 ml perorálního roztoku dvakrát denně mohou být převedeni na tofacitinib ve formě 5mg potahované tablety dvakrát denně. Pacienti o hmotnosti < 40 kg nemohou být převedeni z tofacitinibu ve formě perorálního roztoku. Přerušení a ukončení léčby u dospělých a pediatrických pacientů Léčbu tofacitinibem je třeba přerušit, pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, a to až do jejího zvládnutí. Přerušit léčbu může být nutné tehdy, je-li třeba upravit laboratorní abnormality související s dávkou zahrnující lymfopenii, neutropenii a anemii. Jak je popsáno v tabulkách 3, 4 a 5 níže, doporučení pro přechodné přerušení nebo trvalé ukončení léčby jsou uvedena podle závažnosti laboratorních abnormalit (viz bod 4.4). Podávání se nedoporučuje zahajovat u pacientů s absolutním počtem lymfocytů (ALC) nižším než 750 buněk/mm3. 4

Tabulka 3: Nízký absolutní počet lymfocytů Nízký absolutní počet lymfocytů (ALC) (viz bod 4.4) Laboratorní hodnota Doporučení (počet buněk/mm3) ALC vyšší nebo roven 750 Dávka má být zachována. ALC 500-750 Při přetrvávajícím (2 po sobě následující hodnoty v tomto rozmezí při rutinním testování) snížení v tomto rozmezí je třeba podávání přípravku omezit nebo přerušit. U pacientů užívajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně je třeba podávání tofacitinibu omezit na dávku 5 mg dvakrát denně. U pacientů užívajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně je třeba podávání přípravku přerušit.

ALC nižší než 500

Pokud je ALC vyšší než 750, má se pokračovat v léčbě klinicky odpovídajícím způsobem. Pokud je laboratorní hodnota potvrzena opakovaným testováním během 7 dnů, podávání přípravku je třeba ukončit.

Léčbu se nedoporučuje zahajovat u dospělých pacientů s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 1000 buněk/mm3. Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pediatrických pacientů s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 1200 buněk/mm3. Tabulka 4: Nízký absolutní počet neutrofilů Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC) (viz bod 4.4) Laboratorní hodnota Doporučení (počet buněk/mm3) ANC vyšší než 1000 Dávka má být zachována. ANC 500–1000 Při přetrvávajícím (2 po sobě následující hodnoty v tomto rozmezí při rutinním testování) snížení v tomto rozmezí je třeba podávání tofacitinibu omezit nebo přerušit. U pacientů užívajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně je třeba podávání tofacitinib omezit na dávku 5 mg dvakrát denně. U pacientů užívajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně je třeba podávání přípravku přerušit.

ANC nižší než 500

Pokud je ANC vyšší než 1000, má se pokračovat v léčbě klinicky odpovídajícím způsobem. Pokud je laboratorní hodnota potvrzena opakovaným testováním během 7 dnů, podávání přípravku je třeba ukončit.

Léčbu se nedoporučuje zahajovat u dospělých pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 9 g/dl. Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pediatrických pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 10 g/dl.

5. Tabulka 5: Nízká hodnota hemoglobinu

Nízká hodnota hemoglobinu (viz bod 4.4) Laboratorní hodnota Doporučení (g/dl) Pokles menší nebo roven Dávka má být zachována. 2 g/dl a hodnota větší nebo rovna 9,0 g/dl Pokles větší než 2 g/dl nebo Podávání přípravku je třeba přerušit, dokud se hodnoty hemoglobinu hodnota menší než 8,0 g/dl nenormalizují. (potvrzeno opakovaným testováním) Interakce Celkovou denní dávku tofacitinibu je třeba snížit na polovinu u pacientů užívajících silné inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (např. ketokonazol) a u pacientů užívajících souběžně 1 nebo více léčivých přípravků, které vedou ke středně silné inhibici CYP3A4 a zároveň k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol) (viz bod 4.5), následujícím způsobem:

Dávku tofacitinibu je třeba snížit na 5 mg jednou denně u pacientů užívajících 5 mg dvakrát denně (dospělí a pediatričtí pacienti).
Dávku tofacitinibu je třeba snížit na 5 mg dvakrát denně u pacientů užívajících 10 mg dvakrát denně (dospělí pacienti). Pouze u pediatrických pacientů: z dostupných údajů vyplývá, že klinické zlepšení je pozorováno do 18 týdnů od zahájení léčby tofacitinibem. Pokračování léčby je nutno pečlivě zvážit u pacienta, který v tomto časovém rámci nevykazuje žádné klinické zlepšení. Ukončení léčby u AS Z dostupných údajů vyplývá, že klinické zlepšení je pozorováno do 16 týdnů od zahájení léčby tofacitinibem. Pokračování léčby je nutno pečlivě zvážit u pacienta, který v tomto časovém rámci nevykazuje žádné klinické zlepšení. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku 65 let a starších není potřeba žádná úprava dávky. U pacientů ve věku 75 let a starších jsou k dispozici jen omezené údaje. Použití u pacientů ve věku 65 let a starších viz bod 4.4. Porucha funkce jater Tabulka 6: Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater Kategorie poruchy Klasifikace Úprava dávky při poruše funkce jater pro tablety funkce jater o různé síle Lehká Child Pugh A Není potřeba žádná úprava dávky. Středně těžká Child Pugh B Dávku je třeba snížit na 5 mg jednou denně v případě, že indikovaná dávka při normální funkci jater je 5 mg dvakrát denně.

Těžká

Child Pugh C

Dávku je třeba snížit na 5 mg dvakrát denně v případě, že indikovaná dávka při normální funkci jater je 10 mg dvakrát denně (viz bod 5.2). Tofacitinib se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

6. Porucha funkce ledvin

Tabulka 7:Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin Kategorie poruchy Clearance Úprava dávky při poruše funkce ledvin pro tablety funkce ledvin kreatininu o různé síle Lehká 50–80 ml/min Není potřeba žádná úprava dávky. Středně těžká 30–49 ml/min Není potřeba žádná úprava dávky. Těžká (včetně pacientů < 30 ml/min Dávku je třeba snížit na 5 mg jednou denně v případě, podstupujících že indikovaná dávka při normální funkci ledvin je 5 mg hemodialýzu) dvakrát denně. Dávku je třeba snížit na 5 mg dvakrát denně v případě, že indikovaná dávka při normální funkci ledvin je 10 mg dvakrát denně. Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba ponechat sníženou dávku, a to i po hemodialýze (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost tofacitinibu u dětí ve věku do 2 let s polyartikulární JIA a juvenilní PsA nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Bezpečnost a účinnost tofacitinibu u dětí a dospívajících do 18 let s jinými indikacemi (např. ulcerózní kolitidou) nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Tofacitinib se podává perorálně spolu s jídlem nebo bez jídla. Pacienti, kteří mají obtíže s polykáním, mohou tablety tofacitinibu 5 mg rozdrtit a užít s vodou. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní tuberkulóza (TBC), závažné infekce jako sepse, nebo oportunní infekce (viz bod 4.4). Těžká porucha funkce jater (viz bod 4.2). Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tofacitinib lze u následujících pacientů používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby:

pacienti ve věku 65 let a starší;
pacienti s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory (např. pacienti, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky);
pacienti s rizikovými faktory pro malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze). Použití u pacientů ve věku 65 let a starších Vzhledem ke zvýšenému riziku závažných infekcí, infarktu myokardu, malignit a mortality z jakékoli příčiny při léčbě tofacitinibem u pacientů ve věku 65 let a starších se má tofacitinib u těchto pacientů

7. používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby (další podrobnost viz body 4.4 a 5.1).

Kombinace s jinou léčbou Tofacitinib nebyl studován a jeho použití je třeba se vyhnout v kombinaci s biologickými léčivy, např. antagonisty TNF, antagonisty interleukinu (IL)-1R, antagonisty IL-6R, monoklonálními protilátkami anti-CD20, antagonisty IL-17, antagonisty IL-12/IL-23, antiintegriny, selektivními kostimulačními modulátory a potentními imunosupresivy, např. azathioprinem, merkaptopurinem, cyklosporinem a takrolimem, a to kvůli možnosti zvýšené imunosuprese a zvýšenému riziku infekce. V klinických studiích RA existovalo zvýšené riziko incidence nežádoucích účinků pro kombinaci tofacitinibu s MTX oproti použití tofacitinibu v monoterapii. Použití tofacitinibu v kombinaci s inhibitory fosfodiesterázy 4.nebylo v klinických studiích s tofacitinibem hodnoceno. Žilní tromboembolismus (VTE) U pacientů užívajících tofacitinib byly pozorovány závažné příhody VTE, včetně plicní embolie (PE), z nichž některé byly fatální, trombózy mozkových žil a splavů (CVST), a hluboké žilní trombózy (DVT) (viz tabulka 8 v bodě 4.8). V randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 50 let nebo starších a u kterých se vyskytoval alespoň jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno na dávce závislé zvýšené riziko VTE při podávání tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF (viz body 4.8 a 5.1). V explorační post hoc analýze provedené v rámci této studie u pacientů se známými rizikovými faktory VTE byl výskyt následných VTE častěji pozorován u pacientů léčených tofacitinibem, kteří měli po 12měsíční léčbě hladinu D-dimeru ≥ 2 × ULN (horní limit normy), oproti pacientům s hladinou D-dimeru < 2 × ULN; to nebylo evidentní u pacientů léčených inhibitorem TNF. Interpretace je omezena nízkým počtem příhod VTE a omezenou dostupností testu D-dimerů (hodnoceno pouze k výchozímu stavu, k 12. měsíci a na konci studie). U pacientů, kteří během studie neměli VTE, byly průměrné hladiny D-dimeru k 12. měsíci ve srovnání s výchozím stavem ve všech léčebných ramenech významně sníženy. Hladiny D-dimeru ≥ 2 × ULN k 12. měsíci byly však pozorovány u přibližně 30 % pacientů bez následných příhod VTE, což naznačuje omezenou specificitu testování Ddimeru v této studii. Udržovací léčba dávkou 10 mg tofacitinibu dvakrát denně se nedoporučuje u pacientů s UC, u kterých jsou známy rizikové faktory VTE, MACE a malignity, pokud je k dispozici vhodná alternativní léčba (viz bod 4.2). U pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo rizikovými faktory pro malignity (viz také bod 4.4 „Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (včetně infarktu myokardu)“ a „Malignity a lymfoproliferativní onemocnění“) se má tofacitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby. U pacientů s jinými rizikovými faktory VTE, než jsou rizikové faktory MACE nebo malignity, se má tofacitinib používat s opatrností. Mezi rizikové faktory VTE jiné než rizikové faktory MACE nebo malignity patří předchozí VTE, pacienti podstupující velké chirurgické výkony, imobilizace, užívání kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie, vrozená koagulopatie. V průběhu léčby tofacitinibem je nutné pravidelně vyhodnocovat, zda u pacienta nedošlo ke změnám v riziku VTE. U pacientů s RA se známými rizikovými faktory pro VTE zvažte testování hladin D-dimeru přibližně po 12 měsících léčby. Pokud je výsledek testu D-dimeru ≥ 2 × ULN, před rozhodnutím o pokračování léčby tofacitinibem potvrďte, že klinické přínosy převažují nad riziky.

8. Pacienty vykazující známky a příznaky VTE je třeba ihned vyšetřit a je třeba ukončit podávání

tofacitinibu u pacientů s podezřením na VTE bez ohledu na dávku či indikaci. Trombóza retinální žíly U pacientů léčených tofacitinibem byla hlášena trombóza retinální žíly (RVT) (viz bod 4.8). Pacienti musí být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví příznaky naznačující RVT, okamžitě vyhledali lékařskou péči. Závažné infekce U pacientů užívajících tofacitinib byly hlášeny závažné a někdy fatální infekce v důsledku působení bakteriálních, mykobakteriálních, invazivních mykotických, virových nebo jiných oportunních patogenů (viz bod 4.8). Riziko oportunních infekcí je vyšší v asijských zeměpisných oblastech (viz bod 4.8). Pacienti s revmatoidní artritidou užívající kortikosteroidy mohou být predisponováni k infekci. Podávání tofacitinibu nesmí být zahájeno u pacientů s akutními infekcemi včetně infekcí lokalizovaných. Před zahájením podávání tofacitinibu je nutné zvážit přínosy a rizika této léčby:

u pacientů s rekurentními infekcemi,

u pacientů s anamnézou závažné nebo oportunní infekce,

u pacientů, kteří pobývali v oblastech endemických mykóz nebo takové oblasti navštívili,

u pacientů, jejichž základní onemocnění je může predisponovat k rozvoji infekce. Pacienty je třeba během léčby tofacitinibem i po jejím ukončení důkladně sledovat z hlediska rozvoje známek a příznaků infekce. Léčbu je třeba přerušit, pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, oportunní infekce nebo sepse. Pacient, u něhož se během léčby tofacitinibem rozvine nová infekce, musí podstoupit okamžité a kompletní diagnostické testování vhodné pro imunokompromitované pacienty, je třeba u něj zahájit odpovídající antimikrobiální léčbu a důkladně jej sledovat. Protože obecně existuje vyšší incidence infekcí u starší populace a pacientů s diabetem mellitem, při léčbě těchto pacientů je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších lze použít léčbu tofacitinibem, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby (viz bod 5.1). Riziko infekce může být vyšší se zvyšujícím se stupněm lymfopenie; při hodnocení rizika infekce u jednotlivých pacientů je proto třeba vzít v úvahu počet lymfocytů. Kritéria přerušení léčby a sledování lymfopenie jsou uvedena v bodě 4.2. Tuberkulóza Před zahájením podávání tofacitinibu je nutno zvážit přínosy a rizika léčby u pacientů:

kteří přišli do styku s TBC

9. Pacienty je třeba důkladně sledovat, zda se u nich neobjeví známky nebo příznaky TBC, a to včetně

pacientů, kteří měli před zahájením léčby negativní testy na latentní infekci TBC. Virová reaktivace U pacientů dostávajících tofacitinib byly pozorovány případy virové reaktivace a reaktivace herpetického viru (např. herpes zoster) (viz bod 4.8). Incidence pásového oparu se jeví vyšší u těchto pacientů léčených tofacitinibem:

Japonci nebo Korejci,

pacienti s ALC méně než 1000 buněk/mm3 (viz bod 4.2),

pacienti s dlouhotrvající RA, kteří dříve obdrželi dvě nebo více biologických chorobu modifikujících antirevmatik (DMARD).

pacienti léčení dávkou 10 mg dvakrát denně. Vliv tofacitinibu na reaktivaci chronické virové hepatitidy není znám. Pacienti s pozitivním screeningem na hepatitidu B nebo C byli z klinických studií vyřazeni. Screening na virovou hepatitidu je třeba provést v souladu s klinickými postupy před zahájením léčby tofacitinibem. Během používání tofacitinibu po uvedení na trh k léčbě autoimunitních onemocnění (včetně použití mimo schválené indikace) byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). PML může být fatální a je nutné ji brát v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým propuknutím nebo zhoršením neurologických symptomů. Při podezření na PML je třeba podávání tofacitinibu pozastavit, než se provede řádné diagnostické hodnocení. Pokud je PML potvrzena, je třeba léčbu tofacitinibem ukončit. Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (včetně infarktu myokardu) U pacientů užívajících tofacitinib byly pozorovány závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE - major adverse cardiovascular events). V randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 50 let nebo starší a u kterých se vyskytoval alespoň jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byla při podávání tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorována zvýšená incidence infarktu myokardu (viz body 4.8 a 5.1). U pacientů ve věku 65 let a starších, pacientů, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky, a pacientů s ateroskerotickým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory se má tofacitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby (viz bod 5.1). Malignity a lymfoproliferativní onemocnění Tofacitinib může ovlivnit obranyschopnost organismu příjemce vůči malignitám. V randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 50 let nebo starší a u kterých se vyskytoval alespoň jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byla při podávání tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorována zvýšená incidence malignit , zejména NMSC (non-melanoma skin cancer; nemelanomový karcinom kůže), karcinomu plic a lymfomu (viz body 4.8 a 5.1). NMSC, karcinomy plic a lymfom u pacientů léčených tofacitinibem byly pozorovány také v jiných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených tofacitinibem pozorovány další malignity, včetně mj. karcinomu prsu, melanomu, karcinomu prostaty a karcinomu pankreatu.

10. U pacientů ve věku 65 let a starších, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky, a pacientů s jinými

rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignity v anamnéze kromě úspěšně vyléčeného nemelanomového karcinomu kůže) se má tofacitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby (viz bod 5.1). U všech pacientů, zejména u těch se zvýšeným rizikem karcinomu kůže, se doporučuje provádět pravidelná kožní vyšetření (viz tabulka 8 v bodě 4.8). Intersticiální plicní onemocnění Opatrnost se doporučuje také u pacientů s anamnézou chronického onemocnění plic, jelikož mohou být náchylnější k infekcím. Případy intersticiálního plicního onemocnění (z nichž některé byly fatální) byly hlášeny u pacientů léčených tofacitinibem v klinických studiích RA a po uvedení přípravku na trh, ačkoli role inhibice Janus kinázy (JAK) v těchto případech není známa. Pacienti asijského původu s RA jsou vystaveni vyššímu riziku intersticiálního plicního onemocnění, proto je třeba opatrnosti při léčbě těchto pacientů. Gastrointestinální perforace V klinických studiích byly hlášeny příhody gastrointestinální perforace, ačkoli role inhibice JAK není u těchto příhod známa. Tofacitinib je třeba používat s opatrností u pacientů, kteří mohou mít zvýšené riziko gastrointestinální perforace (např. pacienti s anamnézou divertikulitidy, pacienti souběžně užívající kortikosteroidy a/nebo nesteroidní antiflogistika). Pacienty, u nichž se nově objeví abdominální známky a příznaky, je třeba okamžitě vyšetřit, aby byla včas identifikována gastrointestinální perforace. Zlomeniny U pacientů léčených tofacitinibem byly pozorovány zlomeniny. Tofacitinib je třeba používat s opatrností u pacientů se známými rizikovými faktory pro zlomeniny, např. u starších pacientů, žen a pacientů, kteří užívají kortikosteroidy, bez ohledu na indikaci a dávkování. Jaterní enzymy Léčba tofacitinibem byla u některých pacientů spojena s častějším výskytem zvýšených hodnot jaterních enzymů (viz Testy jaterních enzymů v bodě 4.8). Při zvažování zahájení léčby tofacitinibem u pacientů se zvýšenou hladinou alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) je třeba dbát opatrnosti, zejména pokud je léčba zahájena v kombinaci s potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky, jako je MTX. Po zahájení léčby se doporučuje rutinní sledování jaterních testů a okamžité vyšetření příčiny jakéhokoli pozorovaného zvýšení hodnot jaterních enzymů, aby byly odhaleny možné případy polékového poškození jater. Pokud existuje podezření na polékové poškození jater, je třeba podávání tofacitinibu přerušit až do doby, dokud nebude tato diagnóza vyloučena. Hypersenzitivita Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy hypersenzitivity spojené s podáváním tofacitinibu. Alergické reakce zahrnovaly angioedém a kopřivku; objevily se i závažné reakce. Pokud se objeví jakékoliv závažné alergické nebo anafylaktické reakce, užívání tofacitinibu musí být okamžitě ukončeno. Laboratorní parametry Lymfocyty Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšenou incidencí lymfopenie v porovnání s placebem. Počty lymfocytů nižší než 750 buněk/mm3 byly spojeny se zvýšenou incidencí závažných infekcí. Nedoporučuje se zahajovat léčbu tofacitinibem či v ní pokračovat u pacientů s potvrzeným počtem lymfocytů nižším než 750 buněk/mm3. Lymfocyty je třeba zkontrolovat na začátku léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě počtu lymfocytů viz bod 4.2.

Neutrofily Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšenou incidencí neutropenie (méně než 2000 buněk/mm3) v porovnání s placebem. Nedoporučuje se zahajovat léčbu tofacitinibem u dospělých pacientů s ANC nižším než 1000 buněk/mm3 a u pediatrických pacientů s ANC nižším než 1200 buněk/mm3. ANC je třeba zkontrolovat na začátku léčby, po 4 až 8 týdnech léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě ANC viz bod 4.2. Hemoglobin Léčba tofacitinibem byla spojena se snížením hladiny hemoglobinu. Léčbu tofacitinibem se nedoporučuje zahajovat u dospělých pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 9 g/dl a u pediatrických pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 10 g/dl. Hemoglobin je třeba zkontrolovat na začátku léčby, po 4 až 8 týdnech léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě hladiny hemoglobinu viz bod 4.2. Monitorování hladin lipidů Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšením lipidových parametrů, jako jsou hladiny celkového cholesterolu, cholesterolu o nízké hustotě (LDL) a cholesterolu o vysoké hustotě (HDL). Maximální účinek byl obecně pozorován během 6 týdnů. Zhodnocení lipidových parametrů je třeba provést za 8 týdnů od zahájení léčby tofacitinibem. Pacienty je třeba léčit v souladu s klinickými postupy pro léčbu hyperlipidemie. Při terapii statinem může být zvýšení hladin celkového a LDL-cholesterolu spojené s léčbou tofacitinibem sníženo na hladiny před léčbou. Hypoglykémie u pacientů léčených na diabetes Po zahájení léčby tofacitinibem u pacientů dostávajících lék proti diabetu se objevila hlášení hypoglykémie. V případě, že dojde k hypoglykémii, může být nezbytná úprava dávky léku proti diabetu. Vakcinace Před zahájením léčby tofacitinibem se doporučuje všem pacientům, zejména pacientům s pJIA a jPsA, doplnit všechna očkování v souladu s aktuálními doporučeními pro očkování. Živé vakcíny se nedoporučuje podávat souběžně s tofacitinibem. Při rozhodování o použití živých vakcín je nutné vzít v úvahu preexistující imunosupresi u daného pacienta. Profylaktické očkování proti pásovému oparu je třeba zvážit v souladu s doporučeními pro očkování. Zvláštní pozornost má být věnována pacientům s dlouhotrvající RA, kteří dříve dostávali dvě nebo více biologických DMARD. Pokud je podávána živá vakcína proti pásovému oparu; má být podávána pouze pacientům s anamnézou planých neštovic nebo těm, kteří jsou séropozitivní na virus varicella zoster (VZV). V případě, že anamnéza planých neštovic je považována za pochybnou nebo nespolehlivou, doporučuje se provést vyšetření na přítomnost protilátek proti VZV. Očkování živou vakcínou musí proběhnout alespoň 2 týdny, ale lépe 4 týdny před zahájením podávání tofacitinibu nebo v souladu s aktuálními doporučeními pro očkování týkajícími se imunomodulačních látek. Data o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami na pacienty užívající tofacitinib nejsou dostupná. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit farmakokinetiku (FK) tofacitinibu Protože je tofacitinib metabolizován CYP3A4, je pravděpodobná interakce s léčivými přípravky inhibujícími nebo indukujícími CYP3A4. Expozice tofacitinibu je zvýšená, pokud je podáván současně s potentními inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) nebo pokud je podáván v rámci souběžné (konkomitantní) léčby s jedním či více léčivými přípravky vedoucími jak ke střední inhibici CYP3A4 tak i k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazolem), (viz bod 4.2). Expozice tofacitinibu je snížená, pokud je podáván současně s potentními induktory CYP (např. rifampicinem). Není pravděpodobné, že by inhibitory CYP2C19 samotného nebo Pglykoproteinu významně ovlivňovaly FK tofacitinibu. Současné podávání s ketokonazolem (potentním inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (středně potentním inhibitorem CYP3A4 a potentním inhibitorem CYP2C19), takrolimem (mírným inhibitorem CYP3A4) a cyklosporinem (středně potentním inhibitorem CYP3A4) zvýšilo AUC tofacitinibu, zatímco rifampicin (potentní induktor CYP) snížil AUC tofacitinibu. Současné podávání tofacitinibu s potentními induktory CYP (např. rifampicinem) může vést ke ztrátě nebo snížení klinické odpovědi (viz obrázek 1). Současné podávání potentních induktorů CYP3A4 s tofacitinibem se nedoporučuje. Současné podávání s ketokonazolem a flukonazolem zvýšilo Cmax tofacitinibu, zatímco takrolimus, cyklosporin a rifampicin Cmax tofacitinibu snížily. Současné podávání s MTX 15– 25 mg jednou týdně nemělo u pacientů s RA žádný vliv na FK tofacitinibu (viz obrázek 1). Obrázek 1. Vliv jiných léčivých přípravků na FK tofacitinibu Současně podávané FK léčivé přípravky Inhibitor CYP3A Ketokonazol Inhibitor CYP3A a CYP2C19 Flukonazol Induktor CYP Rifampicin

Methotrexát

Poměr a 90% CI

Doporučení

AUC Cmax

Snižte dávku tofacitinibu a

AUC Cmax

Snižte dávku tofacitinibu a

AUC Cmax

Může snížit účinnost

Žádná úprava dávky

AUC Cmax

Takrolimus

AUC Cmax

Kombinace tofacitinibu s takrolimem je nutné se vyvarovat

Cyklosporin

AUC Cmax

Kombinace tofacitinibu s cyklosporinem je nutné se vyvarovat

0,5

1,5

2,5

Poměr ve vztahu k referenční skupině Poznámka: Referenční skupinou je podávání samotného tofacitinibu a Dávku tofacitinibu je třeba snížit na 5 mg dvakrát denně u pacientů užívajících 10 mg dvakrát denně. Dávku tofacitinibu je třeba snížit na 5 mg jednou denně u pacientů užívajících 5 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Potenciál tofacitinibu ovlivnit FK jiných léčivých přípravků

Souběžné podávání tofacitinibu nemělo u zdravých dobrovolnic vliv na FK perorální antikoncepce, levonorgestrelu ani ethinylestradiolu. Současné podávání tofacitinibu s MTX 15–25 mg jednou týdně u pacientů s RA snížilo u MTX AUC o 10 % a Cmax o 13 %. Míra snížení expozice MTX neopodstatňuje úpravu individualizovaného dávkování MTX. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistují žádné odpovídající a dobře kontrolované studie o podávání tofacitinibu těhotným ženám. Bylo prokázáno, že tofacitinib má u potkanů a králíků teratogenní účinky a má vliv na porod a peri/postnatální vývoj (viz bod 5.3). Podávání tofacitinibu v těhotenství je z preventivních důvodů kontraindikováno (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby během léčby tofacitinibem a nejméně 4 týdny po poslední dávce používaly účinnou antikoncepci. Kojení Na základě publikovaných údajů se tofacitinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Účinky tofacitinibu na kojené dítě nejsou z publikované literatury a z údajů zjištěných po uvedení na trh známy a jsou omezeny na malý počet případů bez kauzální souvislosti s nežádoucími účinky. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Podávání tofacitinibu během kojení je z preventivních důvodů kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Oficiální studie potenciálního účinku na lidskou fertilitu nebyly provedeny. Tofacitinib zhoršuje fertilitu samic potkanů, nikoli však fertilitu samců (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tofacitinib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Revmatoidní artritida

Nejčastější závažné nežádoucí účinky byly závažné infekce (viz bod 4.4). Nejčastější závažné infekce hlášené u tofacitinibu v populaci všech expozic tofacitinibu, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, byly pneumonie (1,7 %), herpes zoster (0,6 %), infekce močových cest (0,4 %), flegmóna (0,4 %), divertikulitida (0,3 %) a apendicitida (0,2 %). Mimo jiné byly s užíváním tofacitinibu hlášeny oportunní infekce, tuberkulóza a jiné mykobakteriální infekce, kryptokoková infekce, histoplazmóza, kandidóza jícnu, herpes zoster při postižení více dermatomů (multidermatomal herpes zoster), cytomegalovirová infekce, infekce virem BK a listerióza. Někteří pacienti uváděli spíše diseminované než lokalizované onemocnění. Při užívání tofacitinibu se mohou objevit i jiné závažné infekce, které nebyly hlášeny v klinických studiích (např. kokcidioidomykóza). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během prvních 3 měsíců v dvojitě zaslepených, placebem nebo MTX kontrolovaných klinických studiích byly bolest hlavy (3,9 %), infekce horních cest dýchacích (3,8 %), virová infekce horních cest dýchacích (3,3 %), průjem (2,9 %), nauzea (2,7 %) a hypertenze ( 2,2 %). Podíl pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům během prvních 3 měsíců dvojitě, zaslepených, placebem nebo MTX kontrolovaných studií byl 3,8 % u pacientů užívajících tofacitinib. Nejčastější infekce vedoucí k přerušení léčby během prvních 3 měsíců v kontrolovaných klinických studiích byly herpes zoster (0,19 %) a pneumonie (0,15 %). Psoriatická artritida Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s aktivní PsA léčených tofacitinibem konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s RA léčených tofacitinibem. Ankylozující spondylitida Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s aktivní AS léčených tofacitinibem shodný s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s RA léčených tofacitinibem. Ulcerózní kolitida Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů užívajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně v indukčních studiích byly bolest hlavy, nazofaryngitida, nauzea a artralgie. V indukčních a udržovacích studiích patřily v léčebných skupinách s tofacitinibem a placebem mezi nejčastější kategorie závažných nežádoucích účinků gastrointestinální poruchy a infekce a nejčastějším závažným nežádoucím účinkem bylo zhoršení UC. Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s UC léčených tofacitinibem konzistentní s bezpečnostním profilem tofacitinibu u indikace RA. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky léku uvedené v tabulce níže pocházejí z klinických studií s pacienty s RA, PsA, AS a UC a jsou uváděny podle kategorií třídy orgánových systémů (SOC) a frekvence definované pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Infekce a infestace

Pneumonie Chřipka Herpes zoster Infekce močových cest Sinusitida Bronchitida Nazofaryngitida Faryngitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatické ho systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrick é poruchy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy

Lymfopenie Anemie

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

Velmi vzácné < 1/10 000

Tuberkulóza Divertikulitida Pyelonefritida Flegmóna Herpes simplex Virová gastroenteritida Virová infekce

Sepse Urosepse Diseminovaná TBC Bakteriemie Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii Pneumokoková pneumonie Bakteriální pneumonie Infekce způsobená cytomegaloviry Bakteriální artritida

Tuberkulóza centrálního nervového systému Kryptokoková meningitida Nekrotizující fasciitida Encefalitida Stafylokoková bakteriemie Infekce způsobená Mycobacteriu m avium complex Infekce způsobené atypickými mykobakterie mi

Karcinom plic Nemelanomové karcinomy kůže

Lymfom

Leukopenie Neutropenie

Hypersenzitivi ta* Angioedém* Kopřivka* Dyslipidemie Hyperlipidemie Dehydratace Insomnie Bolest hlavy

Parestezie

Infarkt myokardu Hypertenze

Žilní tromboembolismus **

Respirační, hrudní a mediastiná lní poruchy

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Kašel

Dyspnoe Kongesce sliznice vedlejších nosních dutin

Třída orgánových systémů

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

Gastrointesti nální poruchy

Bolest břicha Zvracení Průjem Nauzea Gastritida Dyspepsie Steatóza jater Zvýšené jaterní enzymy Zvýšené aminotransferázy Zvýšená gamaglutamyltrans feráza Erytém Pruritus

Abnormální funkční jaterní test

Artralgie

Otok kloubu Tendinitida

Muskuloskeletál ní bolest

Periferní edém

Pyrexie Únava

Zvýšená kreatinfosfokináz a v krvi

Zvýšený kreatinin v krvi Zvýšený cholesterol v krvi Zvýšený lipoprotein o nízké hustotě Zvýšená tělesná hmotnost Distenze vazu Distenze svalu

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Vyrážka Akné

Velmi vzácné < 1/10 000

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poranění, otravy a procedurál ní komplikace *Spontánně hlášené údaje **Žilní tromboembolismus zahrnuje PE, DVT, trombózu retinální žíly a trombózu mozkových žil a splavů

Popis vybraných nežádoucích účinků Žilní tromboembolismus Revmatoidní artritida V rozsáhlé (n = 4 362) randomizované studii bezpečnosti po registraci přípravku u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární (CV) rizikový faktor, byl VTE pozorován se zvýšenou incidencí a se závislostí na dávce u pacientů léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF (viz bod 5.1). Většina těchto příhod byla závažná a některé byly fatální. Míra incidence (95% CI) pro PE při léčbě tofacitinibem 17

5 mg dvakrát denně byla 0,17 (0,08–0,33) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byla 0,50 (0,32–0,74) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 0,06 (0,01–0,17) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro PE při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 2,93 (0,79–10,83) a při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 8,26 (2,49–27,43) (viz bod 5.1). U pacientů léčených tofacitinibem, u kterých byla pozorována PE, měla většina (97 %) rizikové faktory VTE. Ankylozující spondylitida V kombinovaných randomizovaných kontrolovaných klinických studiích fáze 2 a 3 se nevyskytly žádné příhody VTE u 420 pacientů (233 pacientoroků pozorování), kteří dostávali tofacitinib po dobu až 48 týdnů. Ulcerózní kolitida (UC) V probíhajícím prodlouženém hodnocení UC byly pozorovány případy PE a DVT u pacientů užívajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně s existujícími rizikovými faktory VTE. Celkové infekce Revmatoidní artritida V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 byly ve skupinách s monoterapií tofacitinibem četnosti infekcí během 0–3 měsíců u dávky 5 mg dvakrát denně (celkem 616 pacientů) 16,2 % (100 pacientů) a u dávky 10 mg dvakrát denně (celkem 642 pacientů) 17,9 % (115 pacientů) v porovnání s 18,9 % (23 pacientů) ve skupině s placebem (celkem 122 pacientů). V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s léčbou DMARD na pozadí byly ve skupinách s terapií tofacitinibem plus DMARD četnosti infekcí během 0–3 měsíců u dávky 5 mg dvakrát denně (celkem 973 pacientů) 21,3 % (207 pacientů) a u dávky 10 mg dvakrát denně (celkem 969 pacientů) 21,8 % (211 pacientů) v porovnání s 18,4 % (103 pacientů) ve skupině s placebem plus DMARD (celkem 559 pacientů). Nejčastěji hlášené infekce byly infekce horních cest dýchacích (3,7 %) a nazofaryngitida (3,2 %). Celková četnost incidence infekcí v populaci všech expozic tofacitinibu, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, (celkem 4867 pacientů) byla 46,1 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků (43,8 pacienta u dávky 5 mg dvakrát denně a 47,2 pacienta u dávky 10 mg dvakrát denně). U pacientů na monoterapii (celkem 1750) byla u dávky 5 mg dvakrát denně četnost 48,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u dávky 10 mg dvakrát denně četnost 41,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. U pacientů s DMARD na pozadí (celkem 3117) byla u dávky 5 mg dvakrát denně četnost 41,0 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u dávky 10 mg dvakrát denně četnost 50,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Ankylozující spondylitida V kombinovaných klinických studiích fáze 2 a 3 během období kontrolovaného placebem po dobu až 16 týdnů byla četnost infekcí ve skupině s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně (185 pacientů) 27,6 % a četnost ve skupině s placebem (187 pacientů) byla 23,0 %. V kombinovaných klinických studiích fáze 2 a 3 u 316 pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně po dobu až 48 týdnů byla četnost infekcí 35,1 %. Ulcerózní kolitida V randomizovaných 8týdenních indukčních studiích fáze 2/3 byl podíl pacientů s infekcí 21,1 % (198 pacientů) ve skupině s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně v porovnání s 15,2 % (43 pacientů) ve skupině s placebem. V randomizované 52týdenní udržovací studii fáze 3 byl podíl pacientů s infekcí 35,9 % (71 pacientů) ve skupině s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a 39,8 % (78 pacientů) ve skupině s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně v porovnání s 24,2 % (48 pacientů) ve skupině s placebem. Během celé zkušenosti s léčbou tofacitinibem byla nejčastěji hlášenou infekcí nazofaryngitida vyskytující se u 18,2 % pacientů (211 pacientů). 18

Během celé zkušenosti s léčbou tofacitinibem byla celková četnost incidence infekcí 60,3 příhod na 100 pacientoroků (zahrnující 49,4 % pacientů; celkem 572 pacientů). Závažné infekce Revmatoidní artritida V 6měsíčních a 24měsíčních kontrolovaných klinických studiích byla četnost závažných infekcí ve skupině s dávkou tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v monoterapii 1,7 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Ve skupině s dávkou tofacitinibu 10 mg dvakrát denně v monoterapii byla četnost 1,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků, ve skupině s placebem byla četnost 0 příhod na 100 pacientoroků a ve skupině s MTX byla četnost 1,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Ve studiích trvajících 6, 12 a 24 měsíců byly četnosti závažných infekcí ve skupině s dávkou tofacitinibu 5 mg dvakrát denně plus DMARD 3,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s dávkou 10 mg dvakrát denně plus DMARD 3,4 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků v porovnání s 1,7 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem plus DMARD. V populaci všech expozic, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, byly celkové četnosti závažných infekcí ve skupině s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 2,4 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s 10 mg dvakrát denně 3,0 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Nejčastější závažné infekce zahrnovaly pneumonii, herpes zoster, infekci močových cest, flegmónu, gastroenteritidu a divertikulitidu. Byly hlášeny případy oportunních infekcí (viz bod 4.4). V rozsáhlé (n = 4 362) randomizované studii bezpečnosti po registraci přípravku u pacientů s RA ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byl u pacientů léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF pozorován na dávce závislý nárůst závažných infekcí (viz bod 4.4). Míra incidence (95% CI) pro závažné infekce při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně byla 2,86 (2,41; 3,37) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byla 3,64 (3,11; 4,23) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 2,44 (2,02; 2,92) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro závažné infekce při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 1,17 (0,92; 1,50) a při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 1,48 (1,17; 1,87). Ankylozující spondylitida V kombinovaných klinických studiích fáze 2 a 3 u 316 pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně po dobu až 48 týdnů se vyskytla jedna závažná infekce (aseptická meningitida), což představuje četnost 0,43 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Ulcerózní kolitida Četnosti incidence a typy závažných infekcí v klinických studiích UC byly obvykle podobné četnostem a typům hlášeným v léčebných skupinách s tofacitinibem v monoterapii klinických studií RA. Závažné infekce u starších osob Ze 4271 pacientů zahrnutých do studií RA I–VI (viz bod 5.1) bylo celkem 608 pacientů s RA starších 65 let, včetně 85 pacientů starších 75 let. Četnost závažné infekce mezi pacienty staršími 65 let léčenými tofacitinibem byla vyšší než u pacientů mladších 65 let (4,8 na 100 pacientoroků oproti 2,4 na 100 pacientoroků). V rozsáhlé (n = 4 362) randomizované studii bezpečnosti po registraci přípravku u pacientů s RA ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byl pozorován nárůst závažných infekcí u pacientů ve věku 65 let a starších léčených tofacitinibem 10 mg dvakrát denně v porovnání s inhibitory TNF a s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně (viz bod 4.4). 19

Míra incidence (95% CI) pro závažné infekce u pacientů ≥ 65 let byla při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 4,03 (3,02; 5,27) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byla 5,85 (4,64; 7,30) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 3,73 (2,81; 4,85) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro závažné infekce u pacientů ve věku ≥ 65 let při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 1,08 (0,74; 1,58) a při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 1,55 (1,10; 2,19). Závažné infekce z neintervenční poregistrační studie bezpečnosti Údaje z neintervenční poregistrační studie bezpečnosti, která hodnotila tofacitinib u pacientů s RA z registru (US Corrona), ukázaly, že byla pozorována numericky vyšší četnost incidence závažných infekcí u 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním podávaných jednou denně než u 5mg potahovaných tablet podávaných dvakrát denně. Hrubá četnost incidence (95% CI) (tj. neupravená podle věku nebo pohlaví) z dostupnosti každé lékové formy ve 12 měsících po zahájení léčby byla u skupiny s 11mg tabletami s prodlouženým uvolňováním podávanými jednou denně 3,45 (1,93; 5,69) pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u skupiny s 5mg potahovanými tabletami podávanými dvakrát denně 2,78 (1,74; 4,21) pacienta s příhodami na 100 pacientoroků; ve 36 měsících byla u skupiny s 11mg tabletami s prodlouženým uvolňováním podávanými jednou denně 4,71 (3,08; 6,91) pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u skupiny s 5mg potahovanými tabletami podávanými dvakrát denně 2,79 (2,01; 3,77) pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Neupravený poměř rizik byl ve 12 měsících 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) a v 36 měsících 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) u 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním podávaných jednou denně v porovnání s 5mg potahovanými tabletami podávanými dvakrát denně. Údaje vychází z malého počtu pacientů s příhodami pozorovanými s relativně velkými intervaly spolehlivosti a omezenou dobou sledování. Virová reaktivace Pacienti léčení tofacitinibem, kteří pocházejí z Japonska nebo Koreje, nebo pacienti s dlouhotrvající RA, kteří dříve obdrželi dva nebo více biologických DMARD, nebo pacienti s ALC méně než 1000 buněk/mm3 nebo pacienti léčení 10 mg dvakrát denně mohou mít zvýšené riziko výskytu pásového oparu (viz bod 4.4). V rozsáhlé (n = 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno zvýšení případů infekce virem herpes zoster u pacientů léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF. Četnost incidence (95% CI) infekce herpes zoster ve skupině s tofacitinibem 5 mg podávaných dvakrát denně byla 3,75 (3,22; 4,34) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, ve skupině s tofacitinibem 10 mg podávaných dvakrát denně 3,94 (3,38; 4,57) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s inhibitory TNF 1,18 (0,90; 1,52) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. Laboratorní testy Lymfocyty V kontrolovaných klinických studiích RA se u 0,3 % pacientů potvrdilo snížení ALC pod 500 buněk/mm3 a u ALC mezi 500 a 750 buněk/mm3 u 1,9% pacientů při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně. V populaci s RA, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, se u 1,3 % pacientů potvrdilo snížení ALC pod 500 buněk/mm3 a u ALC mezi 500 a 750 buněk/mm3 u 8,4% pacientů při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně. Potvrzené ALC nižší než 750 buněk/mm3 byly spojeny se zvýšenou incidencí závažných infekcí (viz bod 4.4).

V klinických studiích UC byly změny pozorované v ALC při léčbě tofacitinibem podobné změnám pozorovaným v klinických studiích RA. Neutrofily V kontrolovaných klinických studiích RA se u 0,08 % pacientů potvrdilo snížení ANC pod 1000 buněk/mm3 při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně. V žádné léčebné skupině nebyl potvrzen pokles ANC pod 500 buněk/mm3. Neexistoval žádný jasný vztah mezi neutropenií a výskytem závažných infekcí. V populaci s RA, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, zůstávaly vzorec a incidence potvrzeného snížení ANC konzistentní s těmi pozorovanými v kontrolovaných klinických studiích (viz bod 4.4). V klinických studiích UC byly změny pozorované v ANC při léčbě tofacitinibem podobné změnám pozorovaným v klinických studiích RA. Trombocyty Pacienti v kontrolovaných klinických studiích fáze 3 (RA, PsA, AS, UC) museli mít počet trombocytů ≥ 100 000 buněk/mm3, aby byli způsobilí k zařazení, tudíž nejsou k dispozici žádné informace o pacientech s počtem trombocytů < 100 000 buněk/mm3 před zahájením léčby tofacitinibem. Testy jaterních enzymů Méně často bylo pozorováno potvrzené zvýšení jaterních enzymů více než 3násobně nad horní limit normy (3× ULN) u pacientů s RA. U těchto pacientů se zvýšením jaterních enzymů vedla úprava léčebného režimu, např. snížení dávky současně podávaných DMARD, přerušení podávání tofacitinibu nebo snížení dávky tofacitinibu, ke snížení nebo normalizaci jaterních enzymů. V kontrolované části studie RA fáze 3 s monoterapií (0–3 měsíců), (studie I, viz bod 5.1) bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,65 % pacientů dostávajících placebo, u 0,41 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a 0 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V této studii bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 1,65 % pacientů dostávajících placebo, u 0,41 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 0 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. Ve studii RA fáze 3 s monoterapií (0–24 měsíců), (studie VI, viz bod 5.1) bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 7,1 % pacientů dostávajících MTX, u 3,0 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 3,0 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V této studii bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 3,3 % pacientů dostávajících MTX, u 1,6 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 1,5 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V kontrolované části studií RA fáze 3 s DMARD na pozadí (0–3 měsíce), (ve studiích II–V viz bod 5.1), byla pozorována zvýšení ALT větší než 3× ULN u 0,9 % pacientů dostávajících placebo, u 1,24 % dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 1,14 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V těchto studiích bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 0,72 % pacientů dostávajících placebo, u 0,5 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 0,31 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V dlouhodobých prodloužených studiích RA v monoterapii bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,1 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu a u 1,4% pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. Zvýšení AST větší než 3× ULN bylo pozorováno u <1,0% obou skupin užívající jak 5 mg, tak 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V dlouhodobých prodloužených studiích RA s DMARD na pozadí bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,8% a 1,6% pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg a 10 mg dvakrát denně. Zvýšení AST větší než 3× ULN bylo pozorováno u <1,0% obou skupin užívající jak tofacitinib 5 mg, tak 10 mg dvakrát denně. 21

V rozsáhlé (n = 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno zvýšení ALT větší nebo rovno 3× ULN u 6,01 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, u 6,54 % pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a u 3,77 % pacientů dostávajících inhibitory TNF. Zvýšení AST větší nebo rovno 3× ULN bylo pozorováno u 3,21 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, u 4,57 % pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a u 2,38 % pacientů dostávajících inhibitory TNF. V klinických studiích UC byly změny pozorované v testech jaterních enzymů při léčbě tofacitinibem podobné změnám pozorovaným v klinických studiích RA. Lipidy V kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích s RA bylo zvýšení lipidových parametrů (celkový cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triacylglyceroly) prvně stanoveno za jeden měsíc po zahájení léčby tofacitinibem. V tomto časovém bodě bylo pozorováno zvýšení, které následně zůstávalo stabilní. Změny lipidových parametrů od zahájení až do ukončení studie (6–24 měsíců) v kontrolovaných klinických studiích u RA jsou shrnuty níže:

Průměrná hladina LDL cholesterolu se zvýšila o 15 % v ramenu s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a o 20 % v ramenu s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ve 12. měsíci a vzrostla o 16 % v ramenu s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a o 19 % v ramenu s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ve 24. měsíci. Průměrná hladina HDL cholesterolu se zvýšila o 17 % v ramenu s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a o 18 % v ramenu s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ve 12. měsíci a vzrostla o 19 % v ramenu s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a o 20 % v ramenu s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ve 24. měsíci.

Po vysazení léčby tofacitinibem se hladiny lipidů vrátily k výchozí hodnotě. Průměrné poměry LDL cholesterolu / HDL cholesterolu a poměry apolipoproteinu B (ApoB) / ApoA1 byly u pacientů léčených tofacitinibem v podstatě nezměněny. V kontrolované klinické studii RA došlo v odpovědi na léčbu statinem ke vzestupu LDL cholesterolu a snížení ApoB na hladiny před léčbou. V populacích s RA, u nichž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, zůstávalo zvýšení parametrů lipidů konzistentní se zvýšením pozorovaným v kontrolovaných klinických studiích. V rozsáhlé (n = 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byly pozorovány změny lipidových parametrů od výchozího stavu do 24. měsíce, které jsou shrnuty níže:

Průměrná hladina LDL cholesterolu se ve 12. měsíci zvýšila o 13,80 % u pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, o 17,04 % u pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a o 5,50 % u pacientů dostávajících inhibitor TNF. Ve 24. měsíci bylo zvýšení 12,71 %, 18,14 % a 3,64 % v daném pořadí. Průměrná hladina HDL cholesterolu ve 12. měsíci se zvýšila o 11,71 % u pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, o 13,63 % u pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a o 2,82 % u pacientů dostávajících inhibitor TNF. Ve 24. měsíci bylo zvýšení 11,58 %, 13,54 % a 1,42 % v daném pořadí.

V klinických studiích UC byly změny pozorované v lipidech při léčbě tofacitinibem podobné změnám pozorovaným v klinických studiích RA.

Infarkt myokardu Revmatoidní artritida V rozsáhlé (n=4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byla míra incidence (95% CI) nefatálního infarktu myokardu při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 0,37 (0,22–0,57) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 0,33 (0,19–0,53) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF 0,16 (0,07–0,31) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. U pacientů léčených tofacitinibem byl hlášen nízký počet fatálních infarktů myokardu, přičemž jejich míra byla podobná jako u pacientů léčených inhibitory TNF (viz body 4.4 a 5.1). Studie vyžadovala sledování nejméně 1500 pacientů po dobu 3 let. Malignity vyjma NMSC Revmatoidní artritida V rozsáhlé (n=4 362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byla míra incidence (95% CI) karcinomu plic při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 0,23 (0,12–0,40) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 0,32 (0,18–0,51) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF 0,13 (0,05–0,26) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků (viz body 4.4 a 5.1). Studie vyžadovala sledování nejméně 1500 pacientů po dobu 3 let. Míra incidence (95% CI) lymfomu byla při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 0,07 (0,02– 0,18) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 0,11 (0,04–0,24) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF 0,02 (0,00– 0,10) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků (viz body 4.4 a 5.1). Pediatrická populace Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida a juvenilní PsA Nežádoucí účinky u pacientů s JIA v pivotním hodnocení fáze 3 (studie JIA-I) a dlouhodobé prodloužené studii, ve které byli zahrnuti pediatričtí pacienti s pJIA, jPsA, ERA a sJIA, byly obecně konzistentní, pokud jde o typ a frekvenci, s těmi, které byly pozorovány u dospělých pacientů s RA, s výjimkou některých infekcí (infekce horních cest dýchacích a virová infekce) a gastrointestinálních nebo celkových poruch (bolest břicha a pyrexie), které byly častější u pediatrické populace s JIA. Nejčastější současně používané csDMARD bylo MTX (1. den užívalo MTX 156 ze 157 pacientů s csDMARD). Nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se bezpečnostního profilu tofacitinibu používaného současně s jinými csDMARD. Infekce Ve dvojitě zaslepené části studie JIA-I byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem infekce (44,3 %). Infekce byly obecně mírné až středně závažné. Ve studii JIA-I byly u 3 pacientů (1,3 %), kteří dostávali tofacitinib, hlášeny závažné infekce, což odpovídá incidenci 2,43 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. U 2 pacientů (0,9 %) byl diagnostikován herpes zoster, přičemž incidence činila 1,63 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Obě příhody zahrnovaly jediný dermatom a nebyly závažné. V dlouhodobé prodloužené studii se závažné infekce vyskytly u 14 pacientů (4,6 %), kteří dostávali tofacitinib, což odpovídá incidenci 1,50 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Nejčastějšími závažnými infekcemi byly herpes zoster a pneumonie. U 6 pacientů (2,0 %) byly hlášeny případy herpes zoster odpovídající incidenci 0,64 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Z toho 2 pacienti (0,7 %) zaznamenali závažné příhody herpes zoster při postižení více dermatomů (multidermatomal herpes zoster) s incidencí 0,21 příhody na 100 pacientoroků. Kromě toho došlo ke 3 příhodám herpes zoster (2 závažné a 1 nezávažná), které byly omezeny na jediný dermatom. Zbývající příhoda 23

způsobená herpes zoster byla nezávažná, zahrnovala 2 přilehlé dermatomy a vyskytla se u pacienta s předchozí nezávažnou infekcí virem varicella, která byla hlášena ve studii před 5,8 roku. Jaterní příhody Pacienti v pivotní studii JIA museli mít hladiny AST a ALT nižší než 1,5násobek horního limitu normy, aby byli způsobilí k zařazení. Ve studii JIA-I bylo hlášeno zvýšení ALT > 5 × ULN při 2 po sobě jdoucích návštěvách u 1 pacienta (0,4 %), který dostával tofacitinib a současně methotrexát. Příhoda byla posouzena jako související s tofacitinibem a po vysazení methotrexátu a tofacitinibu příznaky vymizely. V dlouhodobé prodloužené studii bylo u 2 pacientů (0,66 %) hlášeno zvýšení AST nebo ALT > 5 × ULN při 2 po sobě jdoucích návštěvách. Obě příhody byly posouzeny jako nesouvisející s tofacitinibem. Žádná z příhod v žádné z těchto studií nesplnila kritéria Hyova zákona. Laboratorní testy Změny v laboratorních testech u pacientů s JIA v programu klinického vývoje byly konzistentní se změnami pozorovanými u dospělých pacientů s RA. Pacienti v pivotní studii JIA museli mít počet trombocytů ≥ 100 000 buněk/mm3, aby byli způsobilí k zařazení, tudíž nejsou k dispozici žádné informace o pacientech s JIA s počtem trombocytů < 100 000 buněk/mm3 před zahájením léčby tofacitinibem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě předávkování se doporučuje sledovat u pacientů známky a příznaky nežádoucích účinků. Na předávkování tofacitinibem neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba má být symptomatická a podpůrná. Farmakokinetické údaje u zdravých dobrovolníků až do jednorázové dávky 100 mg včetně naznačují, že více než 95 % podané dávky se eliminuje do 24 hodin.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Změny v počtu cirkulujících T-lymfocytů a podskupin T-lymfocytů (CD3+, CD4+ a CD8+) byly malé a nekonzistentní. Po dlouhodobé léčbě (medián trvání léčby tofacitinibem je přibližně 5 let) vykazovaly počty CD4+ medián poklesu o 28 % a CD8+ medián poklesu o 27 % oproti výchozí hodnotě. V kontrastu k pozorovanému poklesu po krátkodobém dávkování vykazovaly počty NK buněk CD16/56+ medián nárůstu o 73 % oproti výchozí hodnotě. Počty CD19+ B-buněk nevykazovaly po dlouhodobé léčbě tofacitinibem žádné další zvýšení. Všechny tyto změny podskupin lymfocytů se po dočasném přerušení léčby vrátily na výchozí hodnotu. Nebyly přítomny žádné známky vztahu mezi závažnými nebo oportunními infekcemi nebo pásovým oparem a počtem podskupin lymfocytů (sledování absolutního počtu lymfocytů viz bod 4.2). Změny celkových sérových hladin IgG, IgM a IgA během 6měsíčního podávání tofacitinibu u pacientů s RA byly malé, nebyly závislé na dávce a byly podobné těm, které byly pozorované u pacientů na placebu, což je známkou chabé systémové humorální suprese. Po léčbě tofacitinibem u pacientů s RA bylo pozorováno rychlé snížení hladiny sérového C-reaktivního proteinu (CRP), které se během podávání přípravku udržovalo. Změny CRP pozorované u léčby tofacitinibem se během 2 týdnů po jejím přerušení nevrátily k původnímu stavu, což svědčí pro delší dobu trvání farmakodynamické aktivity ve srovnání s poločasem tohoto přípravku. Vakcínové studie V kontrolované klinické studii pacientů s RA začínajících s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně nebo s placebem byl počet respondérů na vakcínu chřipky v obou skupinách podobný: tofacitinib (57 %) a placebo (62 %). U pneumokokové polysacharidové vakcíny byl počet respondérů následující: 32 % pacientů dostávajících tofacitinib i MTX; 62 % u monoterapie tofacitinibem; 62 % u monoterapie MTX a 77 % u placeba. Klinický význam této skutečnosti není znám, nicméně podobné výsledky byly získány v samostatné studii s vakcínou proti chřipce a s pneumokokovými polysacharidovými vakcínami u pacientů podstupujících dlouhodobou léčbu tofacitinibem v dávce 10 mg dvakrát denně. Kontrolovaná studie byla prováděna u pacientů s RA s MTX na pozadí, kteří byli imunizováni živou atenuovanou vakcínou herpetického viru 2 až 3 týdny před zahájením 12týdenní léčby tofacitinibem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo placebem. U pacientů léčených tofacitinibem i placebem byly za 6 týdnů pozorovány známky humorálně a buněčně zprostředkované odpovědi na VZV. Tyto odpovědi byly podobné těm, které byly pozorovány u zdravých dobrovolníků starších 50 let. Pacient bez předchozí anamnézy varicelové infekce a bez protilátek proti varicele ve výchozím bodě zaznamenal diseminaci kmene varicely z vakcíny 16 dnů po očkování. Podávání tofacitinibu bylo přerušeno a pacient se po léčbě standardními dávkami antivirotického léčivého přípravku uzdravil. Tento pacient měl následně silnou, avšak opožděnou humorální a buněčnou odpověď na vakcínu (viz bod 4.4). Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida Účinnost a bezpečnost tofacitinibu ve formě potahovaných tablet byly stanoveny v 6 randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných multicentrických studiích u pacientů starších 18 let s aktivní RA diagnostikovanou podle kritérií ACR (American College of Rheumatology). Tabulka 9 uvádí informace týkající se uspořádání související studie a charakteristik populace.

Tabulka 9: Klinické studie fáze 3 podávání tofacitinibu v dávce 5 mg a 10 mg dvakrát denně u pacientů s RA Studie Studie I Studie II Studie III Studie I Studie Studie VI Studie VII (ORAL (ORAL (ORAL V V (ORAL (ORAL Solo) Sync) Standard) (ORAL (ORAL Start) Strategy) Scan) Step) Populace DMARD-IR DMARD- MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTXMTX-IR IR naivnía Kontrola Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX, ADA Léčba na Žádnáb csDMAR MTX MTX MTX Žádnáb 3 paralelní pozadí D ramena: •Monoterapie tofacitinibem •Tofacitinib + MTX •ADA + MTX Klíčové Monoterapi Různé Aktivní RTG TNFi-IR Monoterap Tofacitinib faktory e csDMAR kontrola ie, aktivní s MTX a bez D (ADA) komparáto něj v porovnání r (MTX), s ADA s MTX rentgen Počet 610 792 717 797 399 956 1146 léčených pacientů Celkové 6 měsíců 1 rok 1 rok 2 roky 6 měsíců 2 roky 1 rok trvání studie Souběžné 3. měsíc: 6. měsíc: 6. měsíc: 6. měsíc: 3. měsíc: 6. měsíc: 6. měsíc: primární ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 mTSS ACR50 cílové HAQ-DI DAS28DAS28mTSS HAQ-DI ACR70 parametry DAS284(ESR) 4(ESR) < 2,6 DAS28- DAS28účinnostic 4(ESR) < 2,6 3. měsíc: 4(ESR) 4(ESR) < 2,6 3. měsíc: HAQ-DI < 2,6 < 2,6 HAQ-DI 3. měsíc: HAQ-DI Čas 3. měsíc 6. měsíc (subjekty na placebu 3. měsíc Neuplatňu Neuplatňuje se nařízené s < 20% zlepšením počtu oteklých je se změny a citlivých kloubů byly převedeny z placeba na tofacitinib ve 3. měsíci) na tofacitini b 5 nebo 10 mg dvakrát denně ≤ 3 týdenní dávky (MTX-naivní). Byla povolena antimalarika. c Souběžné primární cílové parametry jsou následující: průměrná změna od výchozí hodnoty u mTSS; procento subjektů dosahujících odpovědí ACR20 nebo ACR70; průměrná změna od výchozí hodnoty u HAQ-DI; procento subjektů dosahujících DAS28-4(ESR) < 2,6 (remise). mTSS = modifikovaná škála Total Sharp Score, ACR20(70) = ≥ 20% (≥ 70%) zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology, DAS28 = škála aktivity onemocnění Disease Activity Score 28 kloubů, ESR = rychlost sedimentace erytrocytů, HAQ-DI = index postižení v dotazníku hodnocení zdravotního stavu, DMARD = chorobu modifikující antirevmatika, IR = neadekvátní respondér, csDMARD = konvenční syntetické DMARD, TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru, ADA = adalimumab, MTX = methotrexát. a

Klinická odpověď ACR odpověď Procenta pacientů léčených tofacitinibem a dosahujících odpovědí ACR20, ACR50 a ACR70 ve studiích ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start a ORAL Strategy jsou uvedena v tabulce 10. Ve všech studiích dosahovali pacienti léčení 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně statisticky významných četností odpovědí ACR20, ACR50 a ACR70 ve 3. měsíci a 6. měsíci versus pacienti léčení placebem (nebo versus MTX ve studii ORAL Start). V průběhu studie ORAL Strategy byly odpovědi na léčbu tofacitinibem 5 mg dvakrát denně + MTX početně podobné ve srovnání s odpověďmi na léčbu adalimumabem 40 mg + MTX a obě odpovědi byly početně vyšší než odpověď na léčbu tofacitinibem 5 mg dvakrát denně. Účinek léčby byl nezávisle na stavu revmatoidního faktoru, věku, pohlaví, rase nebo stavu onemocnění u pacientů podobný. Doba do nástupu byla krátká (ve studiích ORAL Solo, ORAL Sync a ORAL Step už 2. týden) a velikost odpovědi se s trváním léčby dále zvyšovala. Stejně jako u celkové odpovědi ACR u pacientů léčených 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně se každá z komponent odpovědi ACR konzistentně zlepšovala oproti výchozí hodnotě. Zlepšení zahrnovalo: počty citlivých a oteklých kloubů; celkové hodnocení pacientem a lékařem; skóre indexu postižení; zhodnocení bolesti a CRP v porovnání s pacienty dostávajícími placebo plus MTX nebo jiné DMARD ve všech studiích. Tabulka 10: Podíl (%) pacientů s odpovědí ACR ORAL Solo: Neadekvátní respondéři na DMARD Monoterapie Monoterapie Cílový Placebo tofacitinibem 5 mg tofacitinibem 10 mg Čas parametr n = 122 dvakrát denně dvakrát denně n = 241 n = 243 3. měsíc 26 60*** 65*** ACR20 6. měsíc Neuplatňuje se 69 71 3. měsíc 12 31*** 37*** ACR50 6. měsíc Neuplatňuje se 42 47 3. měsíc 6 15* 20*** ACR70 6. měsíc Neuplatňuje se 22 29 ORAL Sync: Neadekvátní respondéři na DMARD Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Placebo + DMARD Cílový dvakrát dvakrát Čas parametr denně + DMARD denně + DMARD n = 158 n = 312 n = 315 3. měsíc 27 56*** 63*** ACR20 6. měsíc 31 53*** 57*** 12. měsíc Neuplatňuje se 51 56 3. měsíc 9 27*** 33*** ACR50 6. měsíc 13 34*** 36*** 12. měsíc Neuplatňuje se 33 42 3. měsíc 2 8** 14*** ACR70 6. měsíc 3 13*** 16*** 12. měsíc Neuplatňuje se 19 25

ORAL Standard: Neadekvátní respondéři na MTX Cílový parametr

ACR20

ACR50

ACR70

Cílový parametr

ACR20

ACR50

ACR70

Cílový parametr ACR20 ACR50 ACR70

Čas

Tofacitinib dvakrát denně + MTX

Placebo

Adalimumab 40 mg QOW + MTX

5 mg 10 mg n = 105 n = 198 n = 197 n = 199 3. měsíc 26 59*** 57*** 56*** 6. měsíc 28 51*** 51*** 46** 12. měsíc Neuplatňuje se 48 49 48 3. měsíc 7 33*** 27*** 24*** 6. měsíc 12 36*** 34*** 27** 12. měsíc Neuplatňuje se 36 36 33 3. měsíc 2 12** 15*** 9* 6. měsíc 2 19*** 21*** 9* 12. měsíc Nevztahuje se 22 23 17 ORAL Scan: Neadekvátní respondéři na MTX Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Placebo + MTX dvakrát denně dvakrát denně Čas n = 156 + MTX + MTX n = 316 n = 309 3. měsíc 27 55*** 66*** 6. měsíc 25 50*** 62*** 12. měsíc Neuplatňuje se 47 55 24. měsíc Neuplatňuje se 40 50 3. měsíc 8 28*** 36*** 6. měsíc 8 32*** 44*** 12. měsíc Neuplatňuje se 32 39 24. měsíc Neuplatňuje se 28 40 3. měsíc 3 10** 17*** 6. měsíc 1 14*** 22*** 12. měsíc Neuplatňuje se 18 27 24. měsíc Neuplatňuje se 17 26 ORAL Step: Neadekvátní respondéři na inhibitor TNF Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Placebo + MTX dvakrát denně dvakrát denně Čas n = 132 + MTX + MTX n = 133 n = 134 3. měsíc 24 41* 48*** 6. měsíc Neuplatňuje se 51 54 3. měsíc 8 26*** 28*** 6. měsíc Neuplatňuje se 37 30 3. měsíc 2 14*** 10* 6. měsíc Neuplatňuje se 16 16

Cílový parametr

ACR20

ACR50

ACR70

Cílový parametr

ACR20

ACR50

ACR70

ORAL Start: MTX-naivní Monoterapie Monoterapie MTX tofacitinibem 5 mg tofacitinibem 10 mg Čas n = 184 dvakrát denně dvakrát denně n = 370 n = 394 3. měsíc 52 69*** 77*** 6. měsíc 51 71*** 75*** 12. měsíc 51 67** 71*** 24. měsíc 42 63*** 64*** 3. měsíc 20 40*** 49*** 6. měsíc 27 46*** 56*** 12. měsíc 33 49** 55*** 24. měsíc 28 48*** 49*** 3. měsíc 5 20*** 26*** 6. měsíc 12 25*** 37*** 12. měsíc 15 28** 38*** 24. měsíc 15 34*** 37*** ORAL Strategy: Neadekvátní respondéři na MTX Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 5 mg Adalimumab dvakrát denně Čas dvakrát denně + MTX + MTX n = 384 n = 386 n = 376 3. měsíc 62,50 70,48ǂ 69,17 6. měsíc 62,84 73,14ǂ 70,98 12. měsíc 61,72 70,21ǂ 67,62 3. měsíc 31,51 40,96ǂ 37,31 6. měsíc 38,28 46,01ǂ 43,78 12. měsíc 39,31 47,61ǂ 45,85 3. měsíc 13,54 19,41ǂ 14,51 6. měsíc 18,23 25,00ǂ 20,73 12. měsíc 21,09 28,99ǂ 25,91

*p<0.05, **p<0.001, ***,p < 0,0001***, versus placebo (versus MTX pro ORAL Start). ǂp<0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg pro studii ORAL Strategy (normální p-hodnoty bez úpravy pro mnohonásobné porovnání) QOW = každý druhý týden, n = počet analyzovaných subjektů, ACR20/50/70 = ≥ 20-, 50-, 70% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology, MTX = methotrexát.

Tabulka 11: Počet (%) subjektů dosahujících remise DAS28-4(ESR) ve 3. a 6. měsíci Časový bod n % ORAL Step: Neadekvátní respondéři na inhibitor TNF Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + 3. měsíc 133 6 MTX Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + 3. měsíc 134 8* MTX Placebo + MTX 3. měsíc 132 2 ORAL Sync : Neadekvátní respondéři na DMARD Tofacitinib 5 mg dvakrát denně 6. měsíc 312 8* Tofacitinib 10 mg dvakrát denně 6. měsíc 315 11*** Placebo 6. měsíc 158 3 ORAL Standard: Neadekvátní respondéři na MTX Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + MTX 6. měsíc 198 6* Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + MTX 6. měsíc 197 11*** Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX 6. měsíc 199 6* Placebo + MTX 6. měsíc 105 1 *p <0.05,***p<0.0001 versus placebo, SC=subkutánní, QOW=každý druhý týden, n=počet analyzovaných subjektů, DAS28= škála aktivity onemocnění Disease Activity Score 28 kloubů, ESR= rychlost sedimentace erytrocytů.

Radiografická odpověď Ve studiích ORAL Scan a ORAL Start byla radiograficky zhodnocena inhibice progrese strukturálního poškození kloubů a byla vyjádřena jako průměrná změna oproti výchozímu stavu na škále mTSS a jejích komponentách, na škále eroze a zužování kloubních prostor (JSN) v 6. a 12. měsíci Ve studii ORAL Scan vedlo v 6. a 12. měsíci podávání 10 mg tofacitinibu dvakrát denně s MTX na pozadí k významně větší inhibici progrese strukturálního poškození ve srovnání s placebem plus MTX. Když byla podávána dávka 5 mg dvakrát denně, vykazovaly tofacitinib plus MTX podobné účinky na průměrnou progresi strukturálního poškození (ne statisticky významné). Analýzy skóre eroze a JSN byly konzistentní s celkovými výsledky. Ve skupině placebo plus MTX 78 % pacientů nezaznamenalo žádnou radiografickou progresi (změna mTSS menší nebo rovna 0,5) v 6. měsíci v porovnání s 89 % pacientů léčených 5 mg tofacitinibu plus MTX a 87 % pacientů léčených 10 mg tofacitinibu plus MTX, (obojí bylo významné oproti placebu plus MTX). Ve studii ORAL Start vedla monoterapie tofacitinibem k významně větší inhibici progrese strukturálního poškození v porovnání s MTX v 6. a 12. měsíci, jak je uvedeno v tabulce 12, a která se rovněž udržovala ve 24. měsíci. Analýzy skóre eroze a JSN byly konzistentní s celkovými výsledky. Ve skupině s MTX 70 % pacientů nezaznamenalo žádnou radiografickou progresi v 6. měsíci v porovnání s 83 % pacientů léčených 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a 90 % pacientů léčených 10 mg tofacitinibu dvakrát denně, obojí bylo významné oproti MTX.

Tabulka 12: Radiografické změny v 6. a 12. měsíci ORAL Scan: Neadekvátní respondéři na MTX Placebo + Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib MTX 5 mg dvakrát 5 mg dvakrát 10 mg denně + MTX denně + MTX dvakrát n=139 n=277 Průměrný denně + Průměr Průměr (SD)a rozdíl oproti MTX a b (SD) placebu (CI) n=290 Průměr (SD)a c mTSS Výchozí 33 (42) 31 (48) 37 (54) stav 6. měsíc 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7, 0,0) 0,1 (2,0) 12. 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3, 0,0) 0,1 (2,9) měsíc ORAL Start: MTX-naivní MTX Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib n=168 5 mg dvakrát 5 mg dvakrát 10 mg Průměr denně denně dvakrát (SD)a n=344 Průměrný denně Průměr (SD)a rozdíl oproti n=368 MTXd (CI) Průměr (SD)a c mTSS Výchozí 16 (29) 20 (41) 19 (39) stav 6. měsíc 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0, -0,3) 0,0 (1,2) 12. 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4, -0,4) 0,0 (1,5) měsíc

Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + MTX Průměrný rozdíl oproti placebub (CI)

-0,4 (-0,8, 0,0) -0,9 (-1,5, -0,2)

Tofacitinib 10 mg dvakrát denně Průměrný rozdíl oproti MTXd (CI)

-0,8 (-1,2, -0,4) -1,3 (-1,8, -0,8)

SD = směrodatná odchylka Rozdíl mezi nejmenšími čtverci znamená tofacitinib minus placebo (95% CI = 95% konfidenční interval c Údaje ze 6. a 12. měsíce představují průměrnou změnu oproti výchozí hodnotě. d Rozdíl mezi nejmenšími čtverci znamená tofacitinib minus MTX (95% CI = 95% konfidenční interval) a

Odpověď ve fyzických funkcích a výsledky týkající se zdravotního stavu Tofacitinib, samotný nebo v kombinaci s MTX, vykazoval zlepšení ve fyzické funkci, což bylo měřeno pomocí dotazníku HAQ-DI. Pacienti užívající 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali významně větší zlepšení fyzické funkce oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem ve 3. měsíci (studie ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard a ORAL Step) a v 6. měsíci (studie ORAL Sync a ORAL Standard). Pacienti léčení 5 nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali ve studiích ORAL Solo a ORAL Sync již 2. týden významně větší zlepšení fyzických funkcí v porovnání s placebem. Změny z výchozí hodnoty u HAQ-DI ve studiích ORAL Standard, ORAL Step and ORAL Sync jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: LS průměrná změna z výchozí hodnoty u HAQ-DI ve 3. měsíci Placebo + MTX Tofacitinib Tofacitinib 5 mg dvakrát denně 10 mg dvakrát denně + MTX + MTX ORAL Standard: Neadekvátní respondéři na MTX n=96 n=185 n=183 -0,24 -0,54*** -0,61*** ORAL Step: Neadekvátní respondéři na inhibitor TNF n=118 n=117 n=125 -0,18 -0,43*** -0,46*** Placebo + Tofacitinib 5 mg dvakrát Tofacitinib 10 mg DMARD(s) denně + DMARD(s) dvakrát denně + DMARD(s) ORAL Sync: Neadekvátní respondéři na DMARD n=147 n=292 n=292 -0,21 -0,46*** -0,56***

Adalimumab 40 mg QOW + MTX n=188 -0,50*** NA NA

NA NA

p<0.0001, tofacitinib versus placebo + MTX, LS = nejmenší čtverce, n = počet pacientů, QOW = každý druhý týden, NA = neuplatňuje se, HAQ-DI = index postižení v dotazníku hodnocení zdravotního stavu. ***

Kvalita života související se zdravím byla hodnocena podle dotazníku Short Form Health Survey (SF36). Pacienti užívající 5 nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně zaznamenali ve 3. měsíci ve studiích ORAL Solo, ORAL Scan a ORAL Step významně větší zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem ve všech 8 oblastech a také ve skóre souhrnu fyzických komponent a mentálních komponent. Ve studii ORAL Scan bylo průměrné zlepšení SF-36 u pacientů léčených tofacitinibem udržováno 12 měsíců. Zlepšení únavy bylo hodnoceno ve všech studiích ve 3. měsíci škálou funkčního hodnocení léčby chronických onemocnění a únavy FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Pacienti užívající 5 nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali ve všech 5 studiích v porovnání s placebem významně větší zlepšení únavy oproti výchozímu stavu. Ve studiích ORAL Standard a ORAL Scan bylo průměrné zlepšení FACIT-F u pacientů léčených tofacitinibem udržováno 12 měsíců. Zlepšení spánku bylo ve všech studiích ve 3. měsíci hodnoceno pomocí souhrnných škál pro potíže se spánkem Sleep Problems Index I a II z měření Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep). Pacienti užívající 5 nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali ve studiích ORAL Sync, ORAL Standard a ORAL Scan v porovnání s placebem významně větší zlepšení na obou škálách oproti výchozímu stavu. Ve studiích ORAL Standard a ORAL Scan bylo průměrné zlepšení na obou škálách u pacientů léčených tofacitinibem udržováno 12 měsíců. Stálost klinických odpovědí Trvalost účinku byla hodnocena podle četností odpovědí ACR20, ACR50, ACR70 ve studiích trvajících až dva roky. Změny průměrného HAQ-DI a DAS28-4(ESR) byly udržovány v obou léčebných skupinách s tofacitinibem až do konce studií. Jsou rovněž k dispozici důkazy o přetrvávání účinku léčby tofacitinibem až po dobu 5 let v randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, a také v dokončených otevřených studiích s dlouhodobým sledováním až 8 let. Dlouhodobé kontrolované údaje o bezpečnosti Studie ORAL Surveillance (A3921133) byla rozsáhlá (n = 4362) randomizovaná aktivně kontrolovaná studie sledující bezpečnost po registraci přípravku u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (KV rizikové faktory jsou 32

definovány jako: současný kuřák cigaret, diagnóza hypertenze, diabetes mellitus, předčasné koronární srdeční onemocnění v rodinné anamnéze, ischemická choroba srdeční v anamnéze včetně prodělané revaskularizace, bypass koronární arterie cévním štěpem, infarkt myokardu, srdeční zástava, nestabilní angina pectoris, akutní koronární syndrom a přítomnost extraartikulárního onemocnění souvisejícího s RA, např. noduly, Sjögrenův syndrom, anemie u chronických onemocnění, plicní manifestace). Většina (více než 90 %) pacientů užívajících tofacitinib, kteří byli současnými nebo bývalými kuřáky, kouřila více než 10 let s mediánem 35,0 (současní kuřáci) a 39,0 (bývalí kuřáci) roků kouření. Pacienti museli při vstupu do studie užívat stabilní dávku methotrexátu; v průběhu studie byla povolena úprava dávky. Pacienti byli randomizováni k otevřenému užívání tofacitinibu v dávce 10 mg dvakrát denně, tofacitinibu v dávce 5 mg dvakrát denně nebo inhibitoru TNF inhibitor (inhibitor TNF byl buď etanercept v dávce 50 mg jednou týdně, nebo adalimumab v dávce 40 mg jednou za dva týdny) v poměru 1 : 1 : 1. Souběžnými primárními cílovými parametry byly adjudikované maligní onemocnění (vyjma NMSC) a adjudikované velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE); kumulativní incidence a statistická vyhodnocení cílových parametrů byly zaslepené. Tato studie byla závislá na výskytu příhod, což vyžaduje sledování nejméně 1500 pacientů po dobu 3 let. Hodnocená léčba tofacitinibem v dávce 10 mg dvakrát denně byla zastavena a pacienti byli převedeni na dávku 5 mg dvakrát denně z důvodu na dávce závislých náznaků žilních tromboembolických příhod (VTE). U pacientů v rameni léčeném tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byly údaje shromážděné před převedením dávky a po něm analyzovány v jejich původně randomizované léčebné skupině. Studie nesplnila kritérium non-inferiority pro primární porovnání kombinovaných dávek tofacitinibu s inhibitorem TNF, neboť horní hranice 95% CI pro HR překročila předem specifikované kritérium non-inferiority 1,8 pro adjudikované MACE a adjudikované maligní onemocnění vyjma NMSC. Výsledky pro adjudikované MACE, adjudikované malignity vyjma NMSC a další vybrané příhody jsou uvedeny níže. MACE (včetně infarktu myokardu) a žilní tromboembolismus (VTE) U pacientů léčených tofacitinibem byl v porovnání s inhibitorem TNF pozorován nárůst nefatálních případů infarktu myokardu. U pacientů léčených tofacitinibem byl v porovnání s TNF inhibitory pozorován na dávce závislý nárůst příhod VTE (viz body 4.4 a 4.8). Tabulka 14: Míra incidence a poměr rizik pro MACE, infarkt myokardu a žilní tromboembolismus Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Všechen dvakrát denně dvakrát denně a tofacitinibb MACEc IR (95% CI) na 100 pacientoro ků HR (95% CI) vs. TNFi Fatální IMc IR (95% CI) na 100 pacientoro ků HR (95% CI) vs. TNFi Nefatální IMc IR (95% CI) na 100 pacientoro ků

0,91 (0,67–1,21)

1,05 (0,78–1,38)

0,98 (0,79, 1,19)

1,24 (0,81–1,91)

1,43 (0,94–2,18)

1,33 (0,91–1,94)

0,00 (0,00–0,07)

0,06 (0,01–0,18)

0,03 (0,01–0,09)

0,00 (0,00–Inf)

1,03 (0,21–5,11)

0,50 (0,10–2,49)

0,37 (0,22–0,57)

0,33 (0,19–0,53)

0,35 (0,24–0,48)

Inhibitor TNF (TNFi) 0,73 (0,52– 1,01)

0,06 (0,01– 0,17)

0,16 (0,07– 0,31)

HR (95% CI) vs. TNFi VTEd IR (95% CI) na 100 pacientoro ků HR (95% CI) vs. TNFi PEd IR (95% CI) na 100 pacientoro ků HR (95% CI) vs. TNFi DVTd IR (95% CI) na 100 pacientoro ků HR (95% CI) vs. TNFi

Tofacitinib 5 mg dvakrát denně

Tofacitinib 10 mg dvakrát denně a

Všechen tofacitinibb

2,32 (1,02–5,30)

2,08 (0,89–4,86)

2,20 (1,02–4,75)

0,33 (0,19–0,53)

0,70 (0,49–0,99)

0,51 (0,38–0,67)

1,66 (0,76–3,63)

3,52 (1,74–7,12)

2,56 (1,30–5,05)

0,17 (0,08–0,33)

0,50 (0,32–0,74)

0,33 (0,23–0,46)

2,93 (0,79–10,83)

8,26 (2,49–27,43)

5,53 (1,70–18,02)

0,21 (0,11–0,38)

0,31 (0,17–0,51)

0,26 (0,17–0,38)

1,54 (0,60–3,97)

2,21 (0,90–5,43)

1,87 (0,81–4,30)

Inhibitor TNF (TNFi)

0,20 (0,10– 0,37)

0,06 (0,01– 0,17)

0,14 (0,06– 0,29)

a Skupina s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně zahrnuje i data od pacientů, kteří byli při úpravě studie převedeni z dávky

tofacitinibu 10 mg dvakrát denně na dávku 5 mg dvakrát denně. b Kombinace skupin s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a tofacitinibem 10 mg dvakrát denně. c Na základě příhod, ke kterým došlo během léčby nebo do 60 dnů od jejího ukončení. d Na základě příhod, ke kterým došlo během léčby nebo do 28 dnů od jejího ukončení.

Zkratky: MACE = závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody, IM = infarkt myokardu, VTE = žilní tromboembolismus, PE = plicní embolie, DVT = hluboká žilní trombóza, TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti, Inf = nekonečno.

Pomocí multivariačního Coxova modelu se zpětným výběrem byly zjištěny tyto prediktivní faktory pro rozvoj infarktu myokardu (fatálního i nefatálního): věk ≥ 65 let, muž, současný nebo dřívější kuřák, anamnéza diabetu a anamnéza ischemické choroby srdeční (kam spadá infarkt myokardu, ischemická choroba srdeční, stabilní angina pectoris nebo zákroky na koronárních tepnách) (viz body 4.4 a 4.8). Malignity U pacientů léčených tofacitinibem byla ve srovnání s inhibitorem TNF pozorována zvýšená incidence malignit vyjma NMSC, zejména karcinomu plic, lymfomu a NMSC. Tabulka 15: Míra incidence a poměr rizik pro malignitya Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg dvakrát denně dvakrát denně b Malignity vyjma NMSC IR (95% CI) 1,13 (0,87–1,45) 1,13 (0,86–1,45)

Všechen tofacitinibc

Inhibitor TNF (TNFi)

1,13 (0,94–1,35)

0,77 (0,55–1,04)

na 100 pacientoroků

HR (95% CI) vs. TNFi Karcinom plic IR (95% CI)

1,47 (1,00–2,18)

1,48 (1,00–2,19)

1,48 (1,04–2,09)

0,23 (0,12–0,40)

0,32 (0,18–0,51)

0,28 (0,19–0,39)

na 100 pacientoroků

0,13 (0,05–0,26)

HR (95% CI) vs. TNFi Lymfom IR (95% CI)

Tofacitinib 5 mg dvakrát denně 1,84 (0,74–4,62)

Tofacitinib 10 mg dvakrát denně b 2,50 (1,04–6,02)

Všechen tofacitinibc 2,17 (0,95–4,93)

Inhibitor TNF (TNFi)

0,07 (0,02–0,18)

0,11 (0,04–0,24)

0,09 (0,04–0,17)

0,02 (0,00–0,10)

3,99 (0,45–35,70)

6,24 (0,75–51,86)

5,09 (0,65–39,78)

0,61 (0,41–0,86)

0,69 (0,47–0,96)

0,64 (0,50–0,82)

1,90 (1,04–3,47)

2,16 (1,19–3,92)

2,02 (1,17–3,50)

na 100 pacientoroků

HR (95% CI) vs. TNFi NMSC IR (95% CI)

0,32 (0,18–0,52)

na 100 pacientoroků

HR (95% CI) vs. TNFi

a Pro malignity vyjma NMSC, karcinomu plic a lymfomu na základě příhod, které se vyskytnou při léčbě nebo po ukončení léčby až

do konce studie. Pro NMSC na základě příhod, které se vyskytnou při léčbě nebo do 28 dnů po ukončení léčby. b Do skupiny léčené tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byli zahrnuti i pacienti, kteří byli z tofacitinibu 10 mg dvakrát denně kvůli změně ve studii převedeni na tofacitinib 5 mg dvakrát denně. c Kombinovaný tofacitinib 5 mg dvakrát denně a tofacitinib 10 mg dvakrát denně. Zkratky: NMSC = nemelanomový karcinom kůže, TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti.

Pomocí multivariačního Coxova modelu se zpětným výběrem byly zjištěny tyto prediktivní faktory pro rozvoj malignit vyjma NMSC: věk ≥ 65 let a současný nebo dřívější kuřák (viz body 4.4 a 4.8). Mortalita U pacientů léčených tofacitinibem byla v porovnání s inhibitory TNF pozorována zvýšená mortalita. Mortalita byla způsobena zejména kardiovaskulárními příhodami, infekcemi a malignitami. Tabulka 16: Míra incidence a poměr rizik pro mortalitua

Mortalita (všech příčin) IR (95% CI) na 100 pacientoroků HR (95% CI) vs. TNFi Fatální infekce IR (95% CI) na 100 pacientoroků HR (95% CI) vs. TNFi Fatální KV příhody IR (95% CI) na 100 pacientoroků HR (95% CI) vs. TNFi Fatální malignity IR (95% CI) na 100 pacientoroků HR (95% CI) vs. TNFi

Tofacitinib 5 mg dvakrát denně

Tofacitinib 10 mg dvakrát denněb

Všechen tofacitinibc

Inhibitor TNF (TNFi)

0,50 (0,33; 0,74)

0,80 (0,57; 1,09)

0,65 (0,50; 0,82)

0,34 (0,20; 0,54)

1,49 (0,81; 2,74)

2,37 (1,34; 4,18)

1,91 (1,12; 3,27)

0,08 (0,02; 0,20)

0,18 (0,08; 0,35)

0,13 (0,07; 0,22)

1,30 (0,29; 5,79)

3,10 (0,84; 11,45)

2,17 (0,62; 7,62)

0,25 (0,13; 0,43)

0,41 (0,25; 0,63)

0,33 (0,23; 0,46)

1,26 (0,55; 2,88)

2,05 (0,96; 4,39)

1,65 (0,81; 3,34)

0,10 (0,03; 0,23)

0,00 (0,00; 0,08)

0,05 (0,02; 0,12)

4,88 (0,57; 41,74)

0 (0,00; Inf.)

2,53 (0,30; 21,64)

0,06 (0,01; 0,17)

0,20 (0,10; 0,36)

0,02 (0,00; 0,11)

a Na základě příhod, ke kterým došlo během léčby nebo do 28 dnů od jejího ukončení. b Do skupiny léčené tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byli zahrnuti i pacienti, kteří byli z tofacitinibu 10 mg dvakrát denně

kvůli změně ve studii převedeni na tofacitinib 5 mg dvakrát denně. c Kombinovaný tofacitinib 5 mg dvakrát denně a tofacitinib 10 mg dvakrát denně.

Zkratky: TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti, KV = kardiovaskulární, Inf = nekonečno.

Psoriatická artritida Účinnost a bezpečnost tofacitinibu ve formě potahovaných tablet byly hodnoceny ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u dospělých pacientů s aktivní PsA (≥ 3 oteklé a ≥ 3 citlivé klouby). Bylo požadováno, aby pacienti měli při screeningové návštěvě aktivní ložiskovou psoriázu. U obou studií byly primárními cílovými parametry četnost odpovědi ACR20 a změna oproti výchozímu stavu v HAQ-DI ve 3. měsíci. Studie PsA-I (OPAL BROADEN) hodnotila 422 pacientů, kteří neměli předchozí dostatečnou odpověď (kvůli nedostatečné účinnosti nebo intoleranci) na csDMARD (MTX u 92,7 % pacientů); 32,7 % pacientů v této studii nemělo předchozí dostatečnou odpověď na > 1 csDMARD nebo na 1 csDMARD a cílené syntetické DMARD (tsDMARD). Ve studii OPAL BROADEN nebyla povolena předchozí léčba inhibitorem TNF. Bylo požadováno, aby všichni pacienti souběžně dostávali 1 csDMARD; 83,9 %pacientů souběžně dostávalo MTX, 9,5 % pacientů souběžně dostávalo sulfasalazin a 5,7 % pacientů souběžně dostávalo leflunomid. Medián trvání onemocnění PsA byl 3,8 roku. Ve výchozím stavu mělo 79,9 % pacientů entezitidu a 56,2 % pacientů daktylitidu. Pacienti randomizovaní do skupiny s tofacitinibem užívali 5 mg dvakrát denně nebo 10 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem byli ve 3. měsíci převedeni zaslepeným způsobem na užívání tofacitinibu buď 5 mg dvakrát denně, nebo 10 mg dvakrát denně a dostávali léčbu až do 12. měsíce. Pacienti randomizovaní do skupiny s adalimumabem (aktivně kontrolované rameno) dostávali subkutánně 40 mg každé 2 týdny po dobu 12 měsíců. Studie PsA-II (OPAL BEYOND) hodnotila 394 pacientů, kteří přerušili léčbu inhibitorem TNF kvůli nedostatečné účinnosti nebo intoleranci; 36,0 % nemělo předchozí dostatečnou odpověď na > 1 biologické DMARD. Bylo požadováno, aby všichni pacienti souběžně dostávali 1 csDMARD; 71,6 % pacientů souběžně dostávalo MTX, 15,7 % pacientů souběžně dostávalo sulfasalazin a 8,6 % pacientů souběžně dostávalo leflunomid. Medián trvání onemocnění PsA byl 7,5 roku. Ve výchozím stavu mělo 80,7 % pacientů entezitidu a 49,2 % pacientů daktylitidu. Pacienti randomizovaní do skupiny s tofacitinibem užívali 5 mg dvakrát denně nebo 10 mg dvakrát denně po dobu 6 měsíců. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem byli ve 3. měsíci převedeni zaslepeným způsobem na užívání tofacitinibu buď 5 mg dvakrát denně, nebo 10 mg dvakrát denně a dostávali léčbu až do 6. měsíce. Známky a příznaky Léčba tofacitinibem vedla k významným zlepšením některých známek a příznaků PsA, což bylo hodnoceno podle kritérií odpovědi ACR20 ve srovnání s placebem ve 3. měsíci. Výsledky účinnosti pro hodnocené důležité cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 17.

Tabulka 17: Podíl (%) pacientů s PsA, kteří dosáhli klinické odpovědi a průměrné změny oproti výchozí hodnotě ve studiích OPAL BROADEN a OPAL BEYOND Konvenční syntetické DMARD TNFi Neadekvátní respondéřia (TNFi-naivní) Neadekvátní respondéřib Léčebná skupina

Placebo

n ACR20 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc ACR50 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc ACR70 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc ∆LEIf 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc ∆DSSf 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc PASI75g 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc

OPAL BROADEN Tofacitinib Adalimumab 40 mg 5 mg dvakrát SC q2W denně 107 106

OPAL BEYONDc Placebo Tofacitinib 5 mg dvakrát denně 131

33 % NA NA

50 %d,* 59 % 68 %

52 %* 64 % 60 %

24 % NA

50 %d,*** 60 %

10 % NA NA

28 %e,** 38 % 45 %

33 %*** 42 % 41 %

15 % NA

30 %e,* 38 %

5% NA NA

17 %e,* 18 % 23 %

19 %* 30 % 29 %

10 % NA

17 % 21 %

-0,4 NA NA

-0,8 -1,3 -1,7

-1,1* -1,3 -1,6

-0,5 NA

-1,3* -1,5

-2,0 NA NA

-3,5 -5,2 -7,4

-4,0 -5,4 -6,1

-1,9 NA

-5,2* -6,0

15 % NA NA

43 %d,*** 46 % 56 %

39 %** 55 % 56 %

14 % NA

21 % 34 %

Nominální p ≤ 0,05; **nominální p < 0,001; ***nominální p < 0,0001 pro aktivní léčbu oproti placebu ve 3. měsíci. Zkratky: BSA = plocha povrchu těla; ∆LEI = změna oproti výchozí hodnotě v indexu LEI (Leeds Enthesitis Index); ∆DSS = změna oproti výchozí hodnotě ve skóre DSS (Dactylitis Severity Score); ACR20/50/70 = ≥ 20%, 50%, 70%zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology; csDMARD = konvenční syntetická chorobu modifikující antirevmatika; n = počet randomizovaných a léčených pacientů; NA = neuplatňuje se, protože údaje pro léčbu placebem nejsou po 3. měsíci k dispozici kvůli převedení léčby z placeba na tofacitinib 5 mg dvakrát denně nebo 10 mg dvakrát denně; SC q2w = subkutánně jednou za 2 týdny; TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru; PASI = index plochy psoriázy a její závažnosti; PASI75 = ≥ 75% zlepšení v indexu PASI. a Neadekvátní odpověď na nejméně 1 csDMARD kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci. b Neadekvátní odpověď na nejméně 1 TNFi kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci. c Studie OPAL BEYOND trvala 6 měsíců. d Dosažená statistická významnost globálně při hodnotě p ≤ 0,05 na předem určený testovací postup shora dolů. e Dosažená statistická významnost v rámci rodiny ACR (ACR50 a ACR70) při hodnotě p ≤ 0,05 na předem určený testovací postup shora dolů. f Pro pacienty s výchozím skóre > 0. g Pro pacienty s výchozí hodnotou BSA ≥ 3 % a PASI > 0. *

TNF inhibitor naivní pacienti i neadekvátní respondéři na inhibitor TNF užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně – léčení pacienti měli ve 3. měsíci signifikantně vyšší četnosti odpovědí ACR20 ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zkoumání vlivu věku, pohlaví, rasy, výchozí aktivity onemocnění a podtypu PsA neodhalilo rozdíly v odpovědi na tofacitinib. Počet pacientů s mutilující artritidou nebo s axiální formou byl příliš malý na to, aby umožnil smysluplné hodnocení. Statisticky 37

významné četnosti opovědí ACR20 byly pozorovány při podávání tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v obou studiích již ve 2. týdnu (první hodnocení po výchozím hodnocení) ve srovnání s placebem. Ve studii OPAL BROADEN bylo ve 3. měsíci dosaženo minimální aktivity onemocnění (MDA) u 26,2 % pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně, u 25,5 % pacientů léčených adalimumabem a u 6,7 % pacientů léčených placebem (rozdíl v léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně činil oproti placebu 19,5 % [95% CI: 9,9, 29,1]). Ve studii OPAL BEYOND bylo dosaženo MDA u 22,9 % pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně, 14,5 % pacientů léčených placebem, avšak u tofacitinibu 5 mg dvakrát denně nebylo dosaženo nominální statistické významnosti (rozdíl v léčbě činil ve 3. měsíci oproti placebu 8,4 % [95% CI: -1,0, 17,8]). Radiografická odpověď Ve studii OPAL BROADEN byla ve 12. měsíci radiograficky zhodnocena progrese strukturálního poškození kloubů pomocí škály mTSS (van der Heijde modified Total Sharp Score) a byl zhodnocen podíl pacientů s radiografickou progresí (zvýšení hodnoty mTSS od výchozí hodnoty o více než 0,5). Ve 12. měsíci nevykazovalo 96 % pacientů užívajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně a 98 % pacientů užívajících adalimumab 40 mg subkutánně každé 2 týdny radiografickou progresi (zvýšení hodnoty mTSS od výchozí hodnoty o méně než nebo rovno 0,5). Odpověď ve fyzických funkcích a výsledky týkající se kvality života související se zdravím Zlepšení fyzické funkce bylo měřeno pomocí dotazníku HAQ-DI. Pacienti užívající tofacitinibem 5 mg dvakrát denně vykazovali ve 3. měsíci větší zlepšení (p ≤ 0,05) fyzické funkce oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem (viz tabulka 18). Tabulka 18: Změna oproti výchozí hodnotě u HAQ-DI ve studiích PsA OPAL BROADEN a OPAL BEYOND Průměrná změna oproti výchozí hodnotě metodou nejmenších čtverců u HAQDI Konvenční syntetické DMARD TNFi a Neadekvátní respondéři (TNFi-naivní) Neadekvátní respondéřib OPAL BROADEN OPAL BEYOND Léčebná Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib 5 mg skupina dvakrát denně SC q2W dvakrát denně n 104 107 106 131 129 c,* * 3. měsíc -0,18 -0,35 -0,38 -0,14 -0,39c,*** 6. měsíc NA -0,45 -0,43 NA -0,44 12. měsíc NA -0,54 -0,45 NA NA Nominální p ≤ 0,05; ***nominální p < 0,0001 pro aktivní léčbu oproti placebu ve 3. měsíci. Zkratky: DMARD = chorobu modifikující antirevmatika; HAQ-DI = index postižení v dotazníku hodnocení zdravotního stavu, n = celkový počet pacientů ve statistické analýze; SC q2w = subkutánně jednou za 2 týdny; TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru. a Neadekvátní odpověď na nejméně jedno konvenční syntetické DMARD (csDMARD) kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci. b Neadekvátní odpověď na nejméně jeden inhibitor TNF (TNFi) kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci. c Dosažená statistická významnost globálně při hodnotě p ≤ 0,05 na předem určený testovací postup shora dolů. *

Četnost respondérů HAQ-DI (odpověď byla definována jako snížení oproti výchozí hodnotě o ≥ 0,35) ve 3. měsíci ve studii OPAL BROADEN byla 53 % a ve studii OPAL BEYOND byla 50 % u pacientů užívajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, 31 % (OPAL BROADEN) a 28 % (OPAL BEYOND) u pacientů užívajících placebo, a 53 % u pacientů užívajících adalimumab 40 mg subkutánně jednou za 2 týdny (pouze studie OPAL BROADEN). Kvalita života související se zdravím byla hodnocena podle dotazníku SF-36v2, únava byla hodnocena podle škály FACIT-F. Pacienti užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně vykazovali ve 3. měsíci větší zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem v oblasti fyzické funkce dotazníku SF-36v2, ve skóre souhrnu fyzických komponent dotazníku SF-36v2 a ve skóre FACIT-F ve studiích OPAL 38

BROADEN a OPAL BEYOND (nominální p ≤ 0,05). Zlepšení oproti výchozímu stavu v dotazníku SF-36v2 a FACIT-F přetrvala do 6. měsíce (OPAL BROADEN a OPAL BEYOND) a 12. měsíce (OPAL BROADEN). Pacienti užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně vykazovali v 2. týdnu (první hodnocení po výchozím hodnocení) větší zlepšení v artritické bolesti (měřena na vizuální analogové stupnici 0–100) oproti výchozímu stavu, které přetrvávalo do 3. měsíce, ve srovnání s placebem ve studiích OPAL BROADEN a OPAL BEYOND (nominální p ≤ 0,05). Ankylozující spondylitida Program klinického vývoje tofacitinibu ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti obsahoval jedno placebem kontrolované potvrzující hodnocení (studii AS-I). Studie AS-I byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie v délce 48 týdnů u 269 dospělých pacientů, kteří měli nedostatečnou odpověď (nedostatečnou klinickou odpověď nebo intoleranci) na nejméně 2 NSAID. Pacienti byli randomizováni a léčeni tofacitinibem 5 mg dvakrát denně nebo placebem po dobu 16 týdnů zaslepené léčby a potom byli všichni převedeni na tofacitinib 5 mg dvakrát denně po dobu dalších 32 týdnů. Pacienti měli aktivní onemocnění, jak definuje index BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) i skóre bolesti zad (BASDAI otázka 2) v hodnotě 4 nebo vyšší, navzdory léčbě nesteroidními antiflogistiky (NSAID), kortikosteroidy nebo DMARD. Přibližně 7 % a 21 % pacientů současně užívalo methotrexát, resp. sulfasalazin od výchozího stavu do 16. týdne. Pacienti směli dostávat stabilní nízkou dávku perorálních kortikosteroidů (8,6 % dostávalo) a/nebo NSAID (81,8 % dostávalo) od výchozího stavu do 48. týdne. Dvacet dva procent pacientů mělo nedostatečnou odpověď na 1 nebo 2 blokátory TNF. Primárním cílovým parametrem bylo zhodnotit podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ASAS20 v 16. týdnu. Klinická odpověď Pacienti léčení tofacitinibem 5 mg dvakrát denně dosáhli v 16. týdnu většího zlepšení odpovědí ASAS20 a ASAS40 v porovnání s placebem (tabulka 19). U pacientů, kteří dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denně, se odpověď udržela od 16. týdne do 48. týdne. Tabulka 19: Odpovědi ASAS20 a ASAS40 v 16. týdnu, studie AS-I Placebo (n = 136) Odpověď ASAS20*, % Odpověď ASAS40*, %

Tofacitinib 5 mg dvakrát denně (n = 133) 56 41

Rozdíl oproti placebu (95% CI) 27 (16; 38)** 28 (18; 38)**

*S kontrolou chyb typu I. **p < 0,0001.

Účinnost tofacitinibu byla prokázána u pacientů, kteří neměli předchozí zkušenost s bDMARD (bDMARD naivní), u pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na TNF (TNF-IR) a měli zkušenost s bDMARD (non-IR) (tabulka 20).

Tabulka 20.Odpovědi ASAS20 a ASAS40 (%) podle předchozí léčby v 16. týdnu, studie AS-I Předchozí léčba Placebo n

Bez předchozí zkušenosti s bDMARD TNFi-IR nebo bDMARD (nonIR)

Cílový parametr účinnosti ASAS20 ASAS40 Tofacitinib Rozdíl oproti Placebo Tofacitinib Rozdíl oproti 5 mg placebu n 5 mg placebu dvakrát (95% CI) dvakrát (95% CI) denně denně n n 102 28 105 102 31 (15; 41) (19; 43)

23 (1; 44)

19 (2; 37)

ASAS20 = zlepšení oproti výchozímu stavu o ≥ 20 % a zvýšení o ≥ 1 jednotku v nejméně 3 oblastech na stupnici od 0 do 10 a žádné zhoršení o ≥ 20 % a ≥ 1 jednotku ve zbývající oblasti; ASAS40 = zlepšení oproti výchozímu stavu o ≥ 40 % a zvýšení o ≥ 2 jednotky v nejméně 3 oblastech na stupnici od 0 do 10 a vůbec žádné zhoršení ve zbývající oblasti; bDMARD = biologické chorobu modifikující antirevmatikum; CI = interval spolehlivosti; Non-IR = jiná než nedostatečná odpověď; TNFi-IR = nedostatečná odpověď na inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru.

Zlepšení v komponentách odpovědi ASAS a jiná měřítka aktivity onemocnění byla v 16. týdnu vyšší u tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v porovnání s placebem, jak je uvedeno v tabulce 21. Zlepšení se udrželo od 16. týdne do 48. týdne u pacientů, kteří dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denně. Tabulka 21: Komponenty ASAS a jiná měřítka aktivity onemocnění v 16. týdnu, studie AS-I Placebo (n = 136)

Tofacitinib 5 mg dvakrát denně (n = 133) Výchozí stav 16. týden (průměrná (změna LSM hodnota) oproti výchozímu stavu)

Výchozí stav (průměrná hodnota)

16. týden (změna LSM oproti výchozímu stavu)

7,0

-0,9

6,9

-2,5

-1,6 (-2,07; -1,05)**

6,9

-1,0

6,9

-2,6

5,9

-0,8

5,8

-2,0

6,8

-1,0

6,6

-2,7

Skóre BASDAId

6,5

-1,1

6,4

-2,6

BASMIe,*

4,4

-0,1

4,5

-0,6

hsCRPf,* (mg/dl)

1,8

-0,1

1,6

-1,1

ASDAScrpg,*

3,9

-0,4

3,8

-1,4

-1,6 (-2,10; -1,14)** -1,2 (-1,66; -0,80)** -1,7 (-2,18; -1,25)** -1,4 (-1,88; -1,00)** -0,5 (-0,67; -0,37)** -1,0 (-1,20; -0,72)** -1,0 (-1,16; -0,79)**

Komponenty ASAS

Celkové hodnocení aktivity onemocnění pacientem (0– 10)a,*
Celková bolest páteře (0–10)a,*
BASFI (0–10)b,*
Zánět (0–10)c,*

*S kontrolou chyb typu I. **p < 0,0001. 40

Rozdíl oproti placebu (95% CI)

aMěřeno na číselné hodnoticí škále, kde 0 = není aktivní nebo žádná bolest, 10 = velmi aktivní nebo nejsilnější bolest. bSkóre BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) měřené na číselné hodnoticí škále, kde 0 = snadné

a 10 = nemožné. cZánět je průměrná hodnota dvou pacienty uváděných sebehodnocení ztuhlosti v BASDAI. dCelkové skóre BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index). eSkóre BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). f C-reaktivní protein s vysokou citlivostí. g Skóre ASDA (Ankylosing Spondylitis Disease Activity) s C-reaktivním proteinem. LSM = průměrná hodnota metodou nejmenších čtverců

Další výsledky související se zdravím Pacienti léčení tofacitinibem 5 mg dvakrát denně dosáhli v 16. týdnu větších zlepšení oproti výchozímu stavu ve skóre ASOoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life) (-4,0 oproti -2,0) a celkovém skóre FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) (6,5 oproti 3,1) v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (p < 0,001). Pacienti léčení tofacitinibem 5 mg dvakrát denně konzistentně dosahovali v 16. týdnu větších zlepšení oproti výchozímu stavu v dotazníku Short Form Health Survey verze 2 (SF-36v2), oblast souhrnu fyzických komponent (PCS) v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Ulcerózní kolitida Účinnost a bezpečnost tofacitinibu ve formě potahovaných tablet určeného k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní UC (Mayo skóre 6 až 12 s endoskopickým podskórem ≥ 2 a podskórem rektálního krvácení ≥ 1) byly stanoveny ve 3 multicentrických, dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích: 2 identických indukčních studií (OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2) následovaných 1 udržovací studií (OCTAVE Sustain). U zařazených pacientů selhala nejméně 1 konvenční léčba včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo inhibitoru TNF. Bylo povoleno souběžné podávání stabilních dávek perorálních aminosalicylátů a kortikosteroidů (prednisonu nebo ekvivalentní denní dávky až 25 mg) s podmínkou snižování dávky kortikosteroidů až do přerušení jejich užívání, a to do 15 týdnů od vstupu do udržovací studie. Tofacitinib byl podáván na UC jako monoterapie (tj. bez souběžného podávání biologických léčiv a imunosupresiv). Tabulka 22 uvádí další informace týkající se relevantního designu studie a charakteristik populace. Tabulka 22: Klinické studie fáze 3 podávání tofacitinibu v dávce 5 mg a 10 mg dvakrát denně u pacientů s UC OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain Léčebné skupiny tofacitinib 10 mg tofacitinib 10 mg tofacitinib 5 mg (randomizační dvakrát denně dvakrát denně dvakrát denně poměr) placebo placebo tofacitinib 10 mg (4 : 1) (4 : 1) dvakrát denně placebo (1 : 1 : 1) Počet zařazených 598 541 593 pacientů Trvání studie 8 týdnů 8 týdnů 52 týdnů Primární cílový Remise Remise Remise parametr účinnosti Klíčové sekundární Zlepšení Zlepšení Zlepšení endoskopického cílové parametry endoskopického vzhledu endoskopického vzhledu sliznice účinnosti sliznice vzhledu sliznice Udržení remise bez kortikosteroidů u pacientů, kteří byli v remisi na začátku studie

Léčebné skupiny (randomizační poměr)

Předchozí selhání léčby TNFi Předchozí selhání léčby kortikosteroidy Předchozí selhání léčby imunosupresivy Užívání kortikosteroidů na začátku studie

OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 tofacitinib 10 mg tofacitinib 10 mg dvakrát denně dvakrát denně placebo placebo (4 : 1) (4 : 1)

51,3 %

52,1 %

OCTAVE Sustain tofacitinib 5 mg dvakrát denně tofacitinib 10 mg dvakrát denně placebo (1 : 1 : 1) 44,7 %

74,9 %

71,3 %

75,0 %

74,1 %

69,5 %

69,6 %

45,5 %

46,8 %

50,3 %

Zkratky: TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru; UC = ulcerózní kolitida.

Bezpečnost a účinnost tofacitinibu byly navíc hodnoceny v otevřené dlouhodobé prodloužené studii (OCTAVE Open). Pacienti, kteří dokončili 1 z indukčních studií (OCTAVE Induction 1 nebo OCTAVE Induction 2), ale nedosáhli klinické odpovědi, nebo pacienti, kteří dokončili udržovací studii (OCTAVE Sustain) nebo z ní předčasně odstoupili z důvodu selhání léčby, mohli vstoupit do studie OCTAVE Open. Pacienti ze studie OCTAVE Induction 1 nebo OCTAVE Induction 2, kteří po 8 týdnech ve studii OCTAVE Open nedosáhli klinické odpovědi, museli účast ve studii OCTAVE Open ukončit. Při vstupu do studie OCTAVE Open bylo požadováno snižování dávek kortikosteroidů. Údaje o účinnosti indukce (OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2) Primární cílový parametr studií OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2 byl podíl pacientů v remisi v 8. týdnu a klíčový sekundární cílový parametr byl podíl pacientů se zlepšením endoskopického vzhledu sliznice v 8. týdnu. Remise byla definována jako klinická remise (celkové Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli samostatného podskóre > 1) a podskóre rektálního krvácení 0. Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako endoskopické podskóre 0 nebo 1. Významně větší podíl pacientů léčených tofacitinibem 10 mg dvakrát denně dosáhl v 8. týdnu v obou studiích remise, zlepšení endoskopického vzhledu sliznice a klinické odpovědi v porovnání s placebem, jak je uvedeno v tabulce 23. Výsledky účinnosti založené na vyhodnocení endoskopického záznamu na studijních pracovištích byly konzistentní s výsledky založenými na centrálním vyhodnocení endoskopického záznamu. Tabulka 23: Podíl pacientů splňujících v 8. týdnu cílové parametry účinnosti (studie OCTAVE Induction 1 a studie OCTAVE Induction 2) Studie OCTAVE Induction 1 Centrální vyhodnocení Lokální vyhodnocení endoskopického záznamu endoskopického záznamu Cílový parametr Placebo Placebo Tofacitinib Tofacitinib 10 mg 10 mg dvakrát dvakrát denně denně n = 122 n = 476 n = 122 n = 476 Remisea 8,2 % 18,5 %‡ 11,5 % 24,8 %‡ † Zlepšení endoskopického 15,6 % 31,3 % 23,0 % 42,4 %* b vzhledu sliznice Normalizace endoskopického 1,6 % 6,7 %‡ 2,5 % 10,9 %‡ c vzhledu sliznice 42

Klinická odpověďd

Cílový parametr

Remisea Zlepšení endoskopického vzhledu slizniceb Normalizace endoskopického vzhledu sliznicec Klinická odpověďd

32,8 %

59,9 %* 34,4 % 60,7%* Studie OCTAVE Induction 2 Centrální vyhodnocení Lokální vyhodnocení endoskopického záznamu endoskopického záznamu Placebo Placebo tofacitinib10 tofacitinib10 mg mg dvakrát dvakrát denně denně n = 112 n = 429 n = 112 n = 429 3,6 % 16,6 %† 5,4 % 20,7 %† 11,6 % 28,4 %† 15,2 % 36,4 %* 1,8 %

7,0 %‡

0,0 %

9,1 %‡

28,6 %

55,0 %*

29,5 %

58,0 %*

*p < 0,0001; †p < 0,001; ‡p < 0,05. n = počet pacientů v analyzovaném souboru. a Primární cílový parametr: Remise byla definována jako klinická remise (Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli samostatného podskóre > 1) a podskóre rektálního krvácení 0. b Klíčový sekundární cílový parametr: Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0 (normální nebo neaktivní onemocnění) nebo 1 (erytém, snížení vaskularizace). c Normalizace endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0. d Klinická odpověď byla definována jako snížení Mayo skóre o ≥ 3 body a ≥ 30 % oproti hodnotám na začátku studie doprovázené snížením hodnot v podskóre pro rektální krvácení o ≥ 1 bod nebo absolutním podskórem pro rektální krvácení 0 nebo 1.

U obou podskupin pacientů – s předchozím selháním léčby inhibitorem TNF nebo bez něj – dosáhl v 8. týdnu větší podíl pacientů léčených tofacitinibem 10 mg dvakrát denně remise a zlepšení endoskopického vzhledu sliznice v porovnání s placebem. Tento rozdíl v léčbě byl konzistentní mezi 2 podskupinami (tabulka 24). Tabulka 24. Podíl pacientů splňujících v 8. týdnu primární cílový a klíčový sekundární cílový parametr účinnosti u léčebných podskupin s inhibitorem TNF (studie OCTAVE Induction 1 a studie OCTAVE Induction 2, centrální vyhodnocení endoskopického záznamu) Studie OCTAVE Induction 1 Cílový parametr Placebo tofacitinib 10 mg n = 122 dvakrát denně n = 476 Remisea S předchozím selháním léčby inhibitorem TNF 1,6 % 11,1 % (1/64) (27/243) Bez předchozího selhání léčby inhibitorem TNFb 15,5 % 26,2 % (9/58) (61/233) Zlepšení endoskopického vzhledu sliznicec S předchozím selháním léčby inhibitorem TNF 6,3 % 22,6 % (4/64) (55/243) Bez předchozího selhání léčby inhibitorem TNFb 25,9 % 40,3 % (15/58) (94/233)

Studie OCTAVE Induction 2 Placebo n = 112

Cílový parametr

Remisea S předchozím selháním léčby inhibitorem TNF Bez předchozího selhání léčby inhibitorem TNFb Zlepšení endoskopického vzhledu sliznicec S předchozím selháním léčby inhibitorem TNF Bez předchozího selhání léčby inhibitorem TNFb

tofacitinib 10 mg dvakrát denně n = 429

0,0 % (0/60) 7,7 % (4/52)

11,7 % (26/222) 21,7 % (45/207)

6,7 % (4/60) 17,3 % (9/52)

21,6 % (48/222) 35,7 % (74/207)

TNF = tumor nekrotizující faktor; n = počet pacientů v analyzovaném souboru. a Remise byla definována jako klinická remise (Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli samostatného podskóre > 1) a podskóre rektálního krvácení 0. b Byli zahrnuti inhibitor TNF-naivní pacienti. c Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0 (normální nebo neaktivní onemocnění) nebo 1 (erytém, snížení vaskularizace).

Už ve 2. týdnu při první plánované studijní návštěvě a při každé další návštěvě byly pozorovány významné rozdíly mezi tofacitinibem 10 mg podávaným dvakrát denně a placebem ve změnách v rektálním krvácení, frekvenci stolice a parciálním Mayo skóre oproti stavu na začátku studie. Udržovací studie (OCTAVE Sustain) Pacienti, kteří absolvovali 8 týdnů v 1 z indukčních studií a dosáhli klinické odpovědi, byli opětovně randomizováni do studie OCTAVE Sustain; 179 z 593 (30,2 %) pacientů bylo na začátku studie OCTAVE Sustain v remisi. Primárním cílovým parametrem ve studii OCTAVE Sustain byl podíl pacientů v remisi v 52. týdnu. 2 klíčové sekundární cílové parametry byly podíl pacientů se zlepšením endoskopického vzhledu v 52. týdnu a podíl pacientů s udržením remise bez kortikosteroidů v 24. a 52. týdnu z celkového počtu pacientů, kteří byli na začátku studie OCTAVE Sustain v remisi. Významně větší podíl pacientů u obou léčebných skupin – tofacitinib 5 mg dvakrát denně a tofacitinib 10 mg dvakrát denně – dosáhl v 52. týdnu následujících cílových parametrů v porovnání s placebem: remise, zlepšení endoskopického vzhledu sliznice, normalizace endoskopického vzhledu sliznice, udržení klinické odpovědi, remise u pacientů, kteří byli v remisi na začátku studie, a udržení remise bez kortikosteroidů v 24. a 52. týdnu u pacientů, kteří byli v remisi na začátku studie, jak je uvedeno v tabulce 25. Tabulka 25:Podíl pacientů splňujících v 52. týdnu cílové parametry účinnosti (OCTAVE Sustain) Cílový parametr

Remisea Zlepšení endoskopického vzhledu slizniceb Normalizace endoskopického vzhledu sliznicec

Centrální vyhodnocení endoskopického záznamu Placebo Tofacitinib Tofacitinib n = 198 5 mg 10 mg dvakrát denně dvakrát denně n = 198 n = 197 11,1 % 13,1 %

34,3 %* 37,4 %*

40,6 %* 45,7 %*

Lokální vyhodnocení endoskopického záznamu Placebo Tofacitinib Tofacitinib n = 198 5 mg 10 mg dvakrát denně dvakrát n = 198 denně n = 197 13,1 % 39,4 %* 47,7 %* 15,7 % 44,9 %* 53,8 %*

4,0 %

14,6 %**

16,8 %*

5,6 %

22,2 %*

29,4 %*

Tabulka 25:Podíl pacientů splňujících v 52. týdnu cílové parametry účinnosti (OCTAVE Sustain) Cílový parametr

Centrální vyhodnocení endoskopického záznamu Placebo Tofacitinib Tofacitinib n = 198 5 mg 10 mg dvakrát denně dvakrát denně n = 198 n = 197

Lokální vyhodnocení endoskopického záznamu Placebo Tofacitinib Tofacitinib n = 198 5 mg 10 mg dvakrát denně dvakrát n = 198 denně n = 197 20,7 % 51,0 %* 61,4 %*

Udržení klinické 20,2 % 51,5 %* 61,9 %* odpovědid Remise 10,2 % 46,2 %* 56,4 %* 11,9 % 50,8 %* 65,5 %* u pacientů, kteří byli v remisi na začátku studiea,f Udržení remise 5,1 % 35,4 %* 47,3 %* 11,9 % 47,7 %* 58,2 %* bez kortikosteroidů v 24. a 52. týdnu u pacientů, kteří byli v remisi na začátku studiee,f Remise bez 10,9 % 27,7 %† 27,6 %† 13,9 % 32,7 %† 31,0 %† kortikosteroidů u pacientů užívajících na začátku studie kortikosteroidya,g *p < 0,0001; **p < 0,001; †p < 0,05 pro tofacitinib oproti placebu. n = počet pacientů v analyzovaném souboru. a Remise byla definována jako klinická remise (Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli samostatného podskóre > 1) a podskóre rektálního krvácení 0. b Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0 (normální nebo neaktivní onemocnění) nebo 1 (erytém, snížení vaskularizace). c Normalizace endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0. d Udržení klinické odpovědi bylo definováno snížením Mayo skóre o ≥ 3 body a ≥ 30 % oproti hodnotám na začátku indukční studie (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) doprovázené snížením podskóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod nebo podskórem rektálního krvácení 0 nebo 1. Na začátku udržovací studie OCTAVE Sustain museli pacienti vykazovat klinickou odpověď. e Udržení remise bez kortikosteroidů bylo definováno jako stav, kdy je pacient v remisi a neužívá kortikosteroidy po dobu minimálně 4 týdnů před návštěvou v 24. a 52. týdnu. f n = 59 pro placebo, n = 65 pro tofacitinib 5 mg dvakrát denně, n = 55 pro tofacitinib 10 mg dvakrát denně. g n = 101 pro placebo, n = 101 pro tofacitinib 5 mg dvakrát denně, n = 87 pro tofacitinib 10 mg dvakrát denně.

U obou podskupin pacientů – s předchozím selháním léčby inhibitorem TNF nebo bez něj – dosáhl v 52. týdnu studie OCTAVE Sustain větší podíl pacientů léčených buď tofacitinibem 5 mg dvakrát denně, nebo tofacitinibem 10 mg dvakrát denně v porovnání s placebem následujících cílových parametrů: remise, zlepšení endoskopického vzhledu sliznice nebo udržení remise bez kortikosteroidů v 24. a 52. týdnu u pacientů, kteří byli v remisi na začátku studie (tabulka 26). Tento rozdíl v léčbě oproti placebu byl u tofacitinibu 5 mg podávaného dvakrát denně a u tofacitinibu 10 mg podávaného dvakrát denně v podskupině pacientů bez předchozího selhání léčby inhibitorem TNF podobný. V podskupině pacientů s předchozím selháním léčby inhibitorem TNF byl pozorován rozdíl v léčbě oproti placebu numericky větší u tofacitinibu 10 mg podávaného dvakrát denně než u tofacitinibu 5 mg podávaného dvakrát denně o 9,7 až 16,7 procentních bodů v primárním cílovém parametru a klíčových sekundárních cílových parametrech.

Tabulka 26: Podíl pacientů splňujících v 52. týdnu primární cílový parametr účinnosti a klíčové sekundární cílové parametry účinnosti u léčebných podskupin s inhibitorem TNF (OCTAVE Sustain, centrální vyhodnocení endoskopického záznamu) Cílový parametr Placebo tofacitinib5 mg tofacitinib10 mg n = 198 dvakrát denně dvakrát denně n = 198 n = 197 a Remise S předchozím selháním léčby inhibitorem 10/89 20/83 34/93 TNF (11,2 %) (24,1 %) (36,6 %) Bez předchozího selhání léčby inhibitorem 12/109 48/115 46/104 b TNF (11,0 %) (41,7 %) (44,2 %) Zlepšení endoskopického vzhledu sliznicec S předchozím selháním léčby inhibitorem 11/89 25/83 37/93 TNF (12,4 %) (30,1 %) (39,8 %) Bez předchozího selhání léčby inhibitorem 15/109 49/115 53/104 TNFb (13,8 %) (42,6 %) (51,0 %) Udržení remise bez kortikosteroidů v 24. a 52. týdnu u pacientů, kteří byli v remisi na začátku studied S předchozím selháním léčby inhibitorem 1/21 4/18 7/18 TNF (4,8 %) (22,2 %) (38,9 %) Bez předchozího selhání léčby inhibitorem 2/38 19/47 19/37 TNFb (5,3 %) (40,4 %) (51,4 %) TNF = tumor nekrotizující faktor; n = počet pacientů v analyzovaném souboru. a Remise byla definována jako klinická remise (Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli samostatného podskóre > 1) a podskóre rektálního krvácení 0. b Byli zahrnuti inhibitor TNF-naivní pacienti. C Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0 (normální nebo neaktivní onemocnění) nebo 1 (erytém, snížení vaskularizace). d Udržení remise bez kortikosteroidů bylo definováno jako stav, kdy je pacient v remisi a neužívá kortikosteroidy po dobu minimálně 4 týdnů před návštěvou v 24. a 52. týdnu.

Podíl pacientů u obou skupin s tofacitinibem, u kterých došlo k selhání léčby, byl menší v porovnání s placebem v každém časovém bodě už od 8. týdne, tedy v prvním časovém bodě, kdy bylo selhání léčby hodnoceno, jak je ukázáno na obrázku 2.

Obrázek 2. Doba do selhání léčby v udržovací studii OCTAVE Sustain (křivky Kaplan-Meier) 0,8 PLACEBO

PODÍL SUBJEKTŮ S PŘÍHODOU

0,7 0,6 TOFACITINIB 5 mg B.D.

0,5 0,4

0,3 TOFACITINIB 10 mg B.D.

0,2

0,1

0,0

DOBA DO SELHÁNÍ LÉČBY (TÝDNY) TOFACITINIB 5 mg B.D.

TOFACITINIB 10 mg B.D.

Placebo

p < 0,0001 pro tofacitinib 5 mg dvakrát denně oproti placebu. p < 0,0001 pro tofacitinib 10 mg dvakrát denně oproti placebu. B.D. = dvakrát denně. Selhání léčby bylo definováno jako zvýšení Mayo skóre o ≥ 3 body oproti hodnotě na začátku udržovací studie doprovázené zvýšením podskóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod a zvýšením endoskopického podskóre o ≥ 1 bod s výsledkem absolutního endoskopického podskóre ≥ 2 po minimální léčbě trvající 8 týdnů ve studii.

Výsledky týkající se zdravotního stavu a kvality života Tofacitinib 10 mg podávaný dvakrát denně vykazoval větší zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem ve skóre souhrnu fyzických komponent (PCS) a souhrnu mentálních komponent (MCS) a ve všech 8 oblastech SF-36 v indukčních studiích (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). V udržovací studii (OCTAVE Sustain) vykazoval tofacitinib 5 mg podávaný dvakrát denně i tofacitinib 10 mg podávaný dvakrát denně větší udržení zlepšení v porovnání s placebem ve skóre PCS a MCS a ve všech 8 oblastech SF-36 ve 24. a 52. týdnu. Tofacitinib 10 mg podávaný dvakrát denně vykazoval v 8. týdnu větší zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem celkově a ve všech 4 skóre oblastí dotazníku při zánětlivém onemocnění střev (IBDQ) (příznaky ve střevech, systémová funkce, emoční fungování a sociální fungování) v indukčních studiích (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). V udržovací studii (OCTAVE Sustain) vykazoval tofacitinib 5 mg podávaný dvakrát denně i tofacitinib 10 mg podávaný dvakrát denně větší udržení zlepšení v porovnání s placebem celkově a ve všech 4 skóre oblastí dotazníku IBDQ ve 24. a 52. týdnu. Zlepšení bylo také pozorováno v dotazníku EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) a různých oblastech dotazníku pracovní výkonnosti a omezení aktivity (Work productivity and activity impairment; WPAIUC) v obou indukčních studiích i udržovací studii v porovnání s placebem. Otevřená prodloužená studie (OCTAVE Open) Pacienti, kteří nedosáhli klinické odpovědi v jedné z indukčních studií (OCTAVE Induction 1 nebo OCTAVE Induction 2) po 8 týdnech užívání tofacitinibu 10 mg dvakrát denně, mohli vstoupit do otevřené prodloužené studie (OCTAVE Open). Po dalších 8 týdnech podávání tofacitinibu 10 mg dvakrát denně ve studii OCTAVE Open dosáhlo 53 % (154/293) pacientů klinické odpovědi a 14 % (42/293) pacientů dosáhlo remise.

Pacientům, kteří pomocí tofacitinibu 10 mg užívaného dvakrát denně dosáhli klinické odpovědi v 1 z indukčních studií (OCTAVE Induction 1 nebo OCTAVE Induction 2), ale došlo u nich k selhání léčby po snížení dávky tofacitinibu na 5 mg užívaných dvakrát denně nebo po přerušení léčby ve studii OCTAVE Sustain (tj. byly randomizováni do skupiny s placebem), se ve studii OCTAVE Open zvýšila dávka tofacitinibu na 10 mg užívaných dvakrát denně. Po 8 týdnech užívání tofacitinibu 10 mg dvakrát denně ve studii OCTAVE Open bylo dosaženo remise u 35 % (20/58) pacientů, kteří ve studii OCTAVE Sustain užívali tofacitinib 5 mg dvakrát denně, a u 40 % (40/99) pacientů, u kterých došlo ve studii OCTAVE Sustain k přerušení podávání přípravku. Ve 12. měsíci studie OCTAVE Open dosáhlo remise 52 % (25/48) pacientů, kteří ve studii OCTAVE Sustain dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denně, a 45 % (37/83) pacientů, u kterých došlo ve studii OCTAVE Sustain k přerušení podávání přípravku. Ve 12. měsíci studie OCTAVE Open dále zůstalo v remisi při užívání tofacitinibu 5 mg dvakrát denně 74 % (48/65) pacientů, kteří dosáhli remise na konci studie OCTAVE Sustain buď s tofacitinibem 5 mg užívaným dvakrát denně, nebo tofacitinibem 10 mg užívaným dvakrát denně. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tofacitinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s jinými vzácnějšími typy juvenilní idiopatické artritidy a s ulcerózní kolitidou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida a juvenilní PsA Program tofacitinibu fáze 3 pro JIA sestával z jednoho dokončeného hodnocení fáze 3 (studie JIA-I [A3921104]) a jednoho probíhajícího dlouhodobého prodlouženého (LTE) hodnocení (A3921145). V těchto studiích byly zahrnuty následující podskupiny s JIA: pacienti buď s polyartritidou RF+ nebo RF-, rozšířenou oligoartritidou, nebo systémovou JIA s aktivní artritidou a bez aktuálních systémových příznaků (dále jen soubor údajů pJIA) a dvě samostatné podskupiny pacientů s juvenilní PsA a artritidou spojenou s entezitidou (ERA). Do populace s pJIA, u níž byla sledována účinnost, však byly zahrnuty pouze podskupiny buď s polyartritidou RF+ nebo RF-, nebo rozšířenou oligoartritidou; výsledky pozorované v podskupině pacientů se systémovou JIA s aktivní artritidou a bez aktuálních systémových příznaků byly neprůkazné. Pacienti s juvenilní PsA jsou zahrnuti jako samostatná podskupina, u níž byla sledována účinnost. Pacienti s ERA nebyli do analýzy účinnosti zahrnuti. Všichni způsobilí pacienti ve studii JIA-I dostávali nezaslepeně tofacitinib 5 mg potahované tablety dvakrát denně nebo hmotnostní ekvivalent tofacitinibu ve formě perorálního roztoku dvakrát denně po dobu 18 týdnů (úvodní fáze); pacienti, kteří dosáhli alespoň odpovědi JIA ACR30 na konci nezaslepené fáze, byli randomizováni (1 : 1) buď na aktivní tofacitinib 5 mg potahované tablety nebo tofacitinib perorální roztok, nebo na placebo ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi trvající 26 týdnů. Pacienti, kteří nedosáhli odpovědi JIA ACR30 na konci nezaslepené úvodní fáze nebo u nichž kdykoli došlo k jediné epizodě vzplanutí onemocnění, byli ze studie vyřazeni. Do nezaslepené úvodní fáze bylo zařazeno celkem 225 pacientů. Z nich bylo 173 (76,9 %) pacientů způsobilých k randomizaci do dvojitě zaslepené fáze buď na aktivní tofacitinib 5 mg potahované tablety nebo hmotnostní ekvivalent tofacitinibu ve formě perorálního roztoku dvakrát denně (n = 88), nebo na placebo (n = 85). Ve skupině s tofacitinibem bylo 58 (65,9 %) pacientů a ve skupině s placebem bylo 58 (68,2 %) pacientů, kteří během dvojitě zaslepené fáze užívali MTX, což bylo podle protokolu povoleno, ale nikoli vyžadováno. Do dvojitě zaslepené fáze studie bylo randomizováno a do níže uvedených analýz účinnosti zahrnuto 133 pacientů s pJIA [s polyartritidou RF+ nebo RF- a rozšířenou oligoartritidou] a 15 pacientů s juvenilní PsA. Známky a příznaky Ve 44. týdnu došlo ke vzplanutí u významně menšího podílu pacientů s pJIA ve studii JIA-I léčených tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet dvakrát denně nebo hmotnostním ekvivalentem tofacitinibu ve formě perorálního roztoku dvakrát denně než u pacientů léčených placebem. Významně 48

větší podíl pacientů s pJIA léčených tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet nebo tofacitinibem ve formě perorálního roztoku dosáhl ve 44. týdnu odpovědí JIA ACR30, 50 a 70 ve srovnání s pacienty léčenými placebem (tabulka 27). Výskyt vzplanutí onemocnění a výsledky JIA ACR30/50/70 byly ve prospěch tofacitinibu 5 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem napříč subtypy JIA, tj. polyartritida RF+, polyartritida RF-, rozšířená oligoartritida a jPsA, a byly konzistentní s výsledky pro celkovou populaci studie. Výskyt vzplanutí onemocnění a výsledky JIA ACR30/50/70 byly ve prospěch tofacitinibu 5 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem u pacientů s pJIA, kteří dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denně při současném užívání MTX v 1. den [n = 101 (76 %)], a u těch, kteří byli na monoterapii tofacitinibem [n = 32 (24 %)]. Navíc výskyt vzplanutí onemocnění a výsledky JIA ACR30/50/70 byly také ve prospěch tofacitinibu 5 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem u pacientů s pJIA, kteří měli předchozí zkušenost s bDMARD [n = 39 (29 %)], i u těch, kteří neměli předchozí zkušenost s bDMARD [n = 94 (71 %)]. Ve studii JIA-I ve 2. týdnu nezaslepené úvodní fáze byla odpověď JIA ACR30 u pacientů s pJIA 45,03 %. Tabulka 27:Primární a sekundární cílové parametry účinnosti u pacientů s pJIA ve 44. týdnu* ve studii JIA-I (všechny p-hodnoty < 0,05) Primární cílový parametr (s kontrolou chyb Rozdíl (%) oproti typu I) Léčebná skupina Četnost výskytu placebu (95% CI) Výskyt vzplanutí Tofacitinib 5 mg 28 % -24,7 (-40,8; -8,5) onemocnění dvakrát denně (N = 67) Placebo 53 % (N = 66) Sekundární cílové parametry (s kontrolou chyb Četnost Rozdíl (%) oproti typu I) Léčebná skupina odpovědi placebu (95% CI) JIA ACR30 Tofacitinib 5 mg 72 % 24,7 (8,50; 40,8) dvakrát denně (N = 67) Placebo 47 % (N = 66) JIA ACR50 Tofacitinib 5 mg 67 % 20,2 (3,72; 36,7) dvakrát denně (N = 67) Placebo 47 % (N = 66) JIA ACR70 Tofacitinib 5 mg 55 % 17,4 (0,65; 34,0) dvakrát denně (N = 67) Placebo 38 % (N = 66)

Sekundární cílový parametr (s kontrolou chyb typu I) Změna indexu postižení CHAQ oproti výchozí hodnotě dvojitě zaslepené fáze

Léčebná skupina Tofacitinib 5 mg dvakrát denně (N = 67; n = 46) Placebo (N = 66; n = 31)

Průměr LS (SEM) -0,11 (0,04)

Rozdíl oproti placebu (95% CI) -0,11 (-0,22; -0,01)

0,00 (0,04)

ACR = kritéria American College of Rheumatology; CHAQ = dotazník k hodnocení zdravotního stavu v dětství; CI = konfidenční interval; LS = nejmenší čtverce; n = počet pacientů s pozorováním při návštěvě; N = celkový počet pacientů; JIA = juvenilní idiopatická artritida; SEM = standardní chyba průměrné hodnoty * Dvojitě zaslepená fáze trvající 26 týdnů je od 18. týdne až do 44. týdne, počínaje dnem randomizace. Cílové parametry s kontrolou chyb typu I jsou testovány v tomto pořadí: vzplanutí onemocnění, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, index postižení CHAQ.

Ve dvojitě zaslepené fázi vykazovala každá ze složek odpovědi JIA ACR větší zlepšení oproti výchozí hodnotě nezaslepené fáze (1. den) ve 24. týdnu a 44. týdnu u pacientů s pJIA léčených perorálním roztokem tofacitinibu v dávce 5 mg dvakrát denně nebo hmotnostním ekvivalentem dvakrát denně ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo ve studii JIA-I. Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím Změny fyzických funkcí ve studii JIA-I byly měřeny indexem postižení CHAQ. Průměrná změna indexu postižení CHAQ oproti výchozí hodnotě dvojitě zaslepené fáze u pacientů s pJIA byla ve 44. týdnu významně nižší u tofacitinibu 5 mg potahované tablety dvakrát denně nebo hmotnostního ekvivalentu tofacitinibu ve formě perorálního roztoku dvakrát denně ve srovnání s placebem (tabulka 27). Výsledky průměrné změny indexu postižení CHAQ oproti výchozí hodnotě dvojitě zaslepené fáze byly ve prospěch tofacitinibu 5 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem napříč subtypy JIA, tj. polyartritida RF+, polyartritida RF-, rozšířená oligoartritida a jPsA, a byly konzistentní s výsledky pro celkovou populaci studie. Dlouhodobá prodloužená studie Ve studii LTE dostávalo 152 pacientů s pJIA ze studie JIA-I otevřeně tofacitinib 5 mg dvakrát denně po dobu až 7,5 roku. K zařazení do studie LTE byli způsobilí pacienti, kteří přerušili účast v otevřené (OL) fázi studie JIA-I (tofacitinib OL), a pacienti, kteří vstoupili do dvojitě zaslepené (DB) fáze a dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denně (tofacitinib-tofacitinib DB) nebo placebo (tofacitinibplacebo DB), pokud splňovali vstupní kritéria. Většina pacientů, kteří vstoupili do DB fáze studie JIAI, vstoupila do studie LTE (64/67 ze skupiny tofacitinib-tofacitinib DB a 64/66 ze skupiny tofacitinibplacebo DB). Medián doby expozice tofacitinibu byl 46,3 měsíce (rozmezí: 1,0, 88,4) ve skupině tofacitinib-tofacitinib DB a 43,8 měsíce (rozmezí: 1,5, 89,0) ve skupině tofacitinib-placebo DB. Výskyt odpovědi JIA ACR ve 45. měsíci při použití pozorované a modifikované imputace nonrespondérů (kde pacienti, kteří ukončili léčbu z důvodu nedostatečné klinické odpovědi nebo nežádoucí příhody, byli považováni za non-respondéry), je pro skupiny tofacitinib-tofacitinib DB a tofacitinib-placebo DB uveden v tabulce 28. Tabulka 28: Cílové parametry účinnosti ve 45. měsíci studie LTE u pacientů s pJIA (analýzy pozorované a modifikované imputace non-respondérů) Tofacitinib-tofacitinib DB Tofacitinib-placebo DB (N = 64) (N = 64) Pozorované mNRI Pozorované mNRI JIA ACR30, n / N (%) 33 / 34 (97,1) 33 / 43 (76,7) 34 / 37 (91,9) 34 / 49 (69,4) JIA ACR50, n / N (%) 32 / 34 (94,1) 32 / 43 (74,4) 34 / 37 (91,9) 34 / 49 (69,4) JIA ACR70, n / N (%) 29 / 34 (85,3) 29 / 43 (67,4) 32 / 37 (86,5) 32 / 49 (65,3) JIA ACR90, n / N (%) 19 / 34 (55,9) 19 / 43 (44,2) 26 / 37 (70,3) 26 / 49 (53,1) JIA ACR neaktivní 13 / 36 (36,1) 13 / 45 (28,9) 17 / 39 (43,6) 17 / 51 (33,3) onemocnění, n / N (%)

ACR = kritéria American College of Rheumatology; DB = dvojitě zaslepené; JIA = juvenilní idiopatická artritida; mNRI = modifikovaná imputace non-respondérů; n = počet pacientů s pozorováním při návštěvě; N = celkový počet pacientů.

Farmakokinetické vlastnosti

FK profil tofacitinibu je charakterizován rychlou absorpcí (vrcholové koncentrace v plazmě jsou dosaženy do 0,5–1 hodiny), rychlou eliminací (poločas ~3 hodiny) a zvýšením systémové expozice úměrně dávce. Ustálených koncentrací je dosaženo za 24–48 hodin s nevýznamnou akumulací při podávání dvakrát denně. Absorpce a distribuce Tofacitinib se dobře absorbuje s biologickou dostupností 74% po perorálním podání. Současné podávání tofacitinibu s velmi tučným jídlem nevedlo k žádným změnám AUC, zatímco hodnota Cmax se snížila o 32 %. V klinických studiích byl tofacitinib podáván bez ohledu na jídlo. Po intravenózním podání je distribuční objem 87 l. Přibližně 40 % cirkulujícího tofacitinibu je navázáno na plazmatické bílkoviny. Tofacitinib se přednostně váže na albumin a nezdá se, že by se vázal na 1-kyselý glykoprotein. Tofacitinib se rovnoměrně distribuuje mezi erytrocyty a plazmou. Biotransformace a eliminace Mechanismus clearance je přibližně ze 70 % jaterním metabolismem a ze 30 % vylučováním nezměněného léčiva ledvinami. Metabolismus tofacitinibu je primárně zprostředkován CYP3A4 s malým přispěním CYP2C19. Ve studii s radioaktivně značeným lékem podávaným lidským subjektům bylo více než 65 % celkové cirkulující radioaktivity připisováno nezměněnému léčivu a zbývajících 35 % bylo připisováno 8 metabolitům, každému patřilo méně než 8 % celkové radioaktivity. Všechny metabolity byly pozorovány u zvířecích druhů a předpokládá se, že mají méně než 10násobně slabší potenci inhibovat JAK1/3 než tofacitinib. Nebyly detekovány žádné známky stereokonverze u lidských vzorků. Farmakokinetická aktivita tofacitinibu je připisována mateřské molekule. In vitro je tofacitinib substrátem pro MDR1, nikoliv pro protein rezistence karcinomu prsu (BCRP), OATP1B1/1B3 nebo OCT1/2. Farmakokinetika u pacientů Enzymatická aktivita enzymů CYP je u pacientů s RA redukována z důvodu chronického zánětu. U pacientů s RA se perorální clearance tofacitinibu neliší v čase, což značí, že léčba tofacitinibem nenormalizuje aktivitu enzymu CYP. Populační FK analýza u pacientů s RA ukázala, že systémová expozice (AUC) tofacitinibu při extrémních tělesných hmotnostech (40 kg, 140 kg) byla podobná (do 5 %) hodnotám 70kg pacienta. Odhaduje se, že starší pacienti ve věku 80 let mají AUC o méně než o 5 % vyšší oproti pacientům průměrného věku 55 let. Odhaduje se, že ženy mají o 7 % nižší AUC v porovnání s muži. Dostupné údaje rovněž ukazují, že nejsou přítomny významné rozdíly v AUC tofacitinibu mezi bělochy, černochy a Asijci. Byl pozorován přibližně lineární vztah mezi tělesnou hmotností a distribučním objemem vedoucí k vyšší vrcholové koncentraci (Cmax) a nižší minimální koncentraci (Cmin) u lehčích pacientů. Tento rozdíl však není považován za klinicky významný. Variabilita mezi subjekty (procentuální variační koeficient) se u AUC tofacitinibu odhaduje na přibližně 27 %. Výsledky z populační FK analýzy u pacientů s aktivní PsA, se středně těžkou až těžkou UC nebo AS byly konzistentní s výsledky u pacientů s RA. Porucha funkce ledvin Subjekty s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50–80 ml/min) měly o 37 % vyšší AUC, subjekty se středně těžkou poruchou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) měly o 43 % vyšší AUC a subjekty s těžkou poruchou (clearance kreatininu < 30 ml/min) měly o 123 % vyšší AUC oproti subjektům s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2). U subjektů s terminálním stadiem renálního onemocnění (ESRD) byl podíl dialýzy na celkové clearance tofacitinibu relativně malý. Po jedné 51

dávce 10 mg byla průměrná AUC u subjektů s ESRD na základě koncentrací měřených v nedialyzační den přibližně o 40 % (90% intervaly spolehlivosti: 1,5–95 %) vyšší v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. V klinických studiích nebyl tofacitinib hodnocen u pacientů s výchozími hodnotami clearance kreatininu (stanovenými podle Cockcroft-Gaultovy rovnice) menšími než 40 ml/min (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Subjekty s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A) měly o 3 % vyšší AUC a subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) měly o 65 % vyšší AUC v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. V klinických studiích nebyl tofacitinib hodnocen u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) ani u pacientů s pozitivním screeningem na hepatitidu B nebo C (viz body 4.2 a 4.4). Interakce Tofacitinib není inhibitorem nebo induktorem následujících CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4) a není inhibitorem následujících UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7). Tofacitinib není inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 nebo MRP v klinicky významných koncentracích. Porovnání FK lékové formy tablet s prodlouženým uvolňováním a potahovaných tablet Tofacitinib ve formě 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním podávaných jednou denně prokázal FK ekvivalenci (AUC a Cmax) s tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet podávaných dvakrát denně. Pediatrická populace Farmakokinetika u pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou Populační FK analýza založená na výsledcích jak tofacitinibu 5 mg potahované tablety dvakrát denně, tak hmotnostního ekvivalentu perorálního roztoku tofacitinibu dvakrát denně ukázala, že clearance i distribuční objem tofacitinibu u pacientů s JIA klesaly s poklesem tělesné hmotnosti. Z dostupných údajů vyplynulo, že neexistují žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici tofacitinibu (AUC) na základě věku, rasy, pohlaví, typu pacienta nebo výchozí závažnosti onemocnění. Variabilita mezi subjekty (% variační koeficient) v (AUC) byla odhadnuta na přibližně 24 %. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích byly pozorovány účinky na imunitní a hematopoetický systém, které byly připisovány farmakologickým vlastnostem tofacitinibu (inhibice JAK). Při klinicky relevantních dávkách byly pozorovány sekundární účinky imunosuprese, např. bakteriální a virové infekce a lymfom. Lymfom byl pozorován u 3 z 8 dospělých opic při 6- nebo 3násobku hladiny klinické expozice tofacitinibu (nevázaná AUC u lidí při dávce 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně) a u 0 ze 14 mladých opic při 5- nebo 2,5násobku hladiny klinické expozice 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně. Expozice při hladině bez pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) lymfomu byla u opic přibližně při 1- nebo 0,5násobku hladiny klinické expozice 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně. Další nálezy při dávkách překračujících expozice u člověka zahrnovaly účinky na jaterní a gastrointestinální systém. Na základě výsledků série in vitro a in vivo testů na genetické mutace a chromozomální aberace není tofacitinib mutagenní ani genotoxický. Karcinogenní potenciál tofacitinibu byl hodnocen v 6měsíční transgenní rasH2 studii karcinogenity u myší a 2leté studii karcinogenity u potkanů. Tofacitinib nebyl u myší karcinogenní až do expozice odpovídající 38- nebo 19násobku hladiny klinické expozice při 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně. U potkanů byly pozorovány benigní testikulární intersticiální (Leydigovy) buněčné nádory: benigní nádory z Leydigových buněk u potkanů nejsou spojeny s rizikem nádorů Leydigových buněk u lidí. U samic potkanů byly při expozicích vyšších nebo rovných 83- nebo 41násobku hladiny klinické 52

expozice při 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně pozorovány hibernomy (malignity hnědé tukové tkáně). U samic potkanů byly při 187- nebo 94násobné hladině klinické expozice při 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně pozorovány benigní thymomy. Bylo prokázáno, že tofacitinib má u potkanů a králíků teratogenní účinky a u potkanů má účinky na samičí fertilitu (snížená četnost březosti; snížené počty žlutých tělísek, implantačních míst a vitálních plodů; a zvýšení časných resorpcí), porod a peri-/postnatální vývoj. Tofacitinib nemá žádné účinky na samčí fertilitu, motilitu spermií ani jejich koncentraci. Tofacitinib se vylučoval do mléka laktujících potkanů v koncentracích odpovídajících přibližně 2násobku koncentrací v séru v době od 1 do 8 hodin po podání dávky. Ve studiích provedených na mladých potkanech a opicích nebyly u samců ani u samic pozorovány žádné účinky na vývoj kostí související s tofacitinibem při expozicích podobných expozicím, kterých bylo dosaženo schválenými dávkami u lidí. Ve studiích na mladých zvířatech nebyla pozorována žádná zjištění související s tofacitinibem, která naznačují vyšší citlivost pediatrické populace ve srovnání s dospělými. Ve studii fertility u mladých potkanů nebyly po dosažení pohlavní zralosti zaznamenány žádné známky vývojové toxicity, žádné účinky na pohlavní zralost a žádné známky reprodukční toxicity (páření a fertilita). Ve studiích u jednoměsíčních mladých potkanů a 39týdenních mladých opic byly pozorovány účinky na imunitní a hematologické parametry související s tofacitinibem, které byly konzistentní s inhibicí JAK1/3 a JAK2. Tyto účinky byly reverzibilní a konzistentní s účinky pozorovanými také u dospělých zvířat při podobných expozicích.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety mikrokrystalická celulosa monohydrát laktózy sodná sůl kroskarmelosy magnesium-stearát Potahová vrstva hypromelosa 2910/6 oxid titaničitý (E 171) monohydrát laktózy makrogol 3350 triacetin hlinitý lak indigokarmínu (E 132) (pouze tablety o síle 10 mg) hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133) (pouze tablety o síle 10 mg) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 53

Druh obalu a obsah balení

XELJANZ 5 mg potahované tablety HDPE lahvičky s vysoušedlem ze silikagelu a dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem obsahující 60 nebo 180 potahovaných tablet. Blistry s hliníkovou fólií / hliníkovou fólií potaženou PVC obsahující 14 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje 56, 112 nebo 182 potahovaných tablet. XELJANZ 10 mg potahované tablety HDPE lahvičky s vysoušedlem ze silikagelu a dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem obsahující 60 nebo 180 potahovaných tablet. Blistry s hliníkovou fólií / hliníkovou fólií potaženou PVC obsahující 14 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje 56, 112 nebo 182 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1178/001 EU/1/17/1178/002 EU/1/17/1178/003 EU/1/17/1178/004 EU/1/17/1178/005 EU/1/17/1178/006 EU/1/17/1178/007 EU/1/17/1178/008 EU/1/17/1178/009 EU/1/17/1178/014

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. března 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 4. března 2022

DATUM REVIZE TEXTU 54

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

XELJANZ 11 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 11 mg tofacitinibu (jako tofacitinib-citrát). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 152,23 mg sorbitolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním Růžová, oválná tableta o průměrných rozměrech přibližně 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (délka x šířka x tloušťka) s vyvrtaným otvorem na jednom konci tablety a nápisem „JKI 11“ vytištěným na jedné straně tablety.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a dozorovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onemocnění, pro která je tofacitinib indikován. Dávkování Revmatoidní artritida, psoriatická artritida a ankylozující spondylitida Doporučená dávka, která nemá být překročena, je jedna 11mg tableta s prodlouženým uvolňováním podávaná jednou denně. 56

Při použití v kombinaci s MTX není potřeba žádná úprava dávky. Informace o přechodu mezi tofacitinibem ve formě potahovaných tablet a tofacitinibem ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním viz tabulka 1. Tabulka 1 : Přechod mezi tofacitinibem ve formě potahovaných tablet a tofacitinibem ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním Přechod mezi tofacitinibem ve formě 5mg Mezi léčbou tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet a tofacitinibem ve formě potahovaných tablet dvakrát denně a léčbou 11mg tablet s prodlouženým uvolňováníma tofacitinibem ve formě 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním jednou denně lze přecházet v den následující po poslední dávce druhého typu tablety. a

Porovnání farmakokinetiky lékové formy s prodlouženým uvolňováním a potahovaných tablet viz bod 5.2.

Přerušení a ukončení léčby Léčbu tofacitinibem je třeba přerušit, pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, a to až do jejího zvládnutí. Přerušit léčbu může být nutné tehdy, je-li třeba upravit laboratorní abnormality související s dávkou zahrnující lymfopenii, neutropenii a anemii. Jak je popsáno v tabulkách 2, 3 a 4 níže, doporučení pro přechodné přerušení nebo trvalé ukončení léčby jsou uvedena podle závažnosti laboratorních abnormalit (viz bod 4.4). Podávání se nedoporučuje zahajovat u pacientů s absolutním počtem lymfocytů (ALC) nižším než 750 buněk/mm3. Tabulka 2: Nízký absolutní počet lymfocytů Nízký absolutní počet lymfocytů (ALC) (viz bod 4.4) Laboratorní hodnota Doporučení (počet buněk/mm3) ALC vyšší nebo roven 750 Dávka má být zachována. ALC 500-750 Při přetrvávajícím (2 po sobě následující hodnoty v tomto rozmezí při rutinním testování) snížení v tomto rozmezí je třeba podávání tofacitinibu ve formě 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním přerušit.

ALC nižší než 500

Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pacientů s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 1000 buněk/mm3.

Tabulka 3: Nízký absolutní počet neutrofilů Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC) (viz bod 4.4) Laboratorní hodnota Doporučení (počet buněk/mm3) ANC vyšší než 1000 Dávka má být zachována. ANC 500–1000 Při přetrvávajícím (2 po sobě následující hodnoty v tomto rozmezí při rutinním testování) snížení v tomto rozmezí je třeba podávání tofacitinibu ve formě 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním přerušit.

ANC nižší než 500

Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 9 g/dl. Tabulka 4: Nízká hodnota hemoglobinu Nízká hodnota hemoglobinu (bod 4.4) Laboratorní hodnota Doporučení (g/dl) Pokles menší nebo roven Dávka má být zachována. 2 g/dl a hodnota větší nebo rovna 9,0 g/dl Pokles větší než 2 g/dl nebo Podávání přípravku je třeba přerušit, dokud se hodnoty hemoglobinu hodnota menší než 8,0 g/dl nenormalizují. (potvrzeno opakovaným testováním) Interakce Celkovou denní dávku tofacitinibu je třeba snížit na polovinu u pacientů užívajících silné inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (např. ketokonazol) a u pacientů užívajících souběžně 1 nebo více léčivých přípravků, které vedou ke středně silné inhibici CYP3A4 a zároveň k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol) (viz bod 4.5), následujícím způsobem:

Dávku tofacitinibu je třeba snížit na 5mg potahovanou tabletu jednou denně u pacientů užívajících 11mg tabletu s prodlouženým uvolňováním jednou denně. Ukončení léčby u AS Z dostupných údajů vyplývá, že klinické zlepšení je u AS je pozorováno do 16 týdnů od zahájení léčby tofacitinibem. Pokračování léčby je nutno pečlivě zvážit u pacienta, který v tomto časovém rámci nevykazuje žádné klinické zlepšení. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku 65 let a starších není potřeba žádná úprava dávky. U pacientů ve věku 75 let a starších jsou k dispozici jen omezené údaje. Použití u pacientů ve věku 65 let a starších viz bod 4.4.

Porucha funkce jater Tabulka 5: Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater Kategorie poruchy Klasifikace Úprava dávky při poruše funkce jater pro tablety funkce jater o různé síle Lehká Child Pugh A Není potřeba žádná úprava dávky. Středně těžká Child Pugh B Dávku je třeba snížit na 5mg potahovanou tabletu jednou denně v případě, že indikovaná dávka při normální funkci jater je 11mg tableta s prodlouženým uvolňováním jednou denně (viz bod 5.2). Těžká Child Pugh C Tofacitinib se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Porucha funkce ledvin Tabulka 6: Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin Kategorie poruchy Clearance Úprava dávky při poruše funkce ledvin pro tablety funkce ledvin kreatininu o různé síle Lehká 50–80 ml/min Není potřeba žádná úprava dávky. Středně těžká 30–49 ml/min Není potřeba žádná úprava dávky. Těžká (včetně pacientů < 30 ml/min Dávku je třeba snížit na 5mg potahovanou tabletu podstupujících jednou denně v případě, že indikovaná dávka při hemodialýzu) normální funkci ledvin je 11mg tableta s prodlouženým uvolňování jednou denně (viz bod 5.2). Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba ponechat sníženou dávku, a to i po hemodialýze (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost tofacitinibu v lékové formě s prodlouženým uvolňováním u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Tofacitinib se podává perorálně spolu s jídlem nebo bez jídla. Tablety s prodlouženým uvolňováním obsahující 11 mg tofacitinibu se užívají v celku, aby byla správně podána celá dávka. Nesmí se drtit, dělit ani žvýkat. 4.3

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tofacitinib lze u následujících pacientů používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby:

pacienti ve věku 65 let a starší;
pacienti s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory (např. pacienti, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky);
pacienti s rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze). Použití u pacientů ve věku 65 let a starších Vzhledem ke zvýšenému riziku závažných infekcí, infarktu myokardu, malignit a mortality z jakékoli příčiny při léčbě tofacitinibem u pacientů ve věku 65 let a starších se má tofacitinib u těchto pacientů používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby (další podrobnosti viz body 4.4 a 5.1 níže). Kombinace s jinou léčbou Tofacitinib nebyl studován a jeho použití je třeba se vyhnout v kombinaci s biologickými léčivy, např. antagonisty TNF, antagonisty interleukinu (IL)-1R, antagonisty IL-6R, monoklonálními protilátkami anti-CD20, antagonisty IL-17, antagonisty IL-12/IL-23, antiintegriny, selektivními kostimulačními modulátory a potentními imunosupresivy, např. azathioprinem, merkaptopurinem, cyklosporinem a takrolimem, a to kvůli možnosti zvýšené imunosuprese a zvýšenému riziku infekce. V klinických studiích RA existovalo zvýšené riziko incidence nežádoucích účinků pro kombinaci tofacitinibu s MTX oproti použití tofacitinibu v monoterapii. Použití tofacitinibu v kombinaci s inhibitory fosfodiesterázy 4.nebylo v klinických studiích s tofacitinibem hodnoceno. Žilní tromboembolismus (VTE) U pacientů užívajících tofacitinib byly pozorovány závažné příhody VTE, včetně plicní embolie (PE), z nichž některé byly fatální, trombózy mozkových žil a splavů (CVST), a hluboké žilní trombózy (DVT) (viz tabulka 7 v bodě 4.8). V randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 50 let nebo starších a u kterých se vyskytoval alespoň jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno na dávce závislé zvýšené riziko VTE při podávání tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF (viz body 4.8 a 5.1). V explorační post hoc analýze provedené v rámci této studie u pacientů se známými rizikovými faktory VTE byl výskyt následných VTE častěji pozorován u pacientů léčených tofacitinibem, kteří měli po 12měsíční léčbě hladinu D-dimeru ≥ 2 × ULN (horní limit normy), oproti pacientům s hladinou D-dimeru < 2 × ULN; to nebylo evidentní u pacientů léčených inhibitorem TNF. Interpretace je omezena nízkým počtem příhod VTE a omezenou dostupností testu D-dimerů (hodnoceno pouze k výchozímu stavu, k 12. měsíci a na konci studie). U pacientů, kteří během studie neměli VTE, byly průměrné hladiny D-dimeru k 12. měsíci ve srovnání s výchozím stavem ve všech léčebných ramenech významně sníženy. Hladiny D-dimeru ≥ 2 × ULN k 12. měsíci byly však pozorovány u přibližně 30 % pacientů bez následných příhod VTE, což naznačuje omezenou specificitu testování Ddimeru v této studii. U pacientů s rizikovými faktory MACE nebo malignity (viz také bod 4.4 „Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (včetně infarktu myokardu)“ a „Malignity a lymfoproliferativní onemocnění“) se má tofacitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby. U pacientů s jinými rizikovými faktory VTE, než jsou rizikové faktory MACE nebo malignity, se má tofacitinib používat s opatrností. Mezi rizikové faktory VTE jiné než rizikové faktory MACE nebo malignity patří předchozí VTE, pacienti podstupující velké chirurgické výkony, imobilizace, užívání 60

kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie, vrozená koagulopatie. V průběhu léčby tofacitinibem je nutné pravidelně vyhodnocovat, zda u pacienta nedošlo ke změnám v riziku VTE. U pacientů s RA se známými rizikovými faktory pro VTE zvažte testování hladin D-dimeru přibližně po 12 měsících léčby. Pokud je výsledek testu D-dimeru ≥ 2 × ULN, před rozhodnutím o pokračování léčby tofacitinibem potvrďte, že klinické přínosy převažují nad riziky. Pacienty vykazující známky a příznaky VTE je třeba ihned vyšetřit a je třeba ukončit podávání tofacitinibu u pacientů s podezřením na VTE bez ohledu na dávku či indikaci. Trombóza retinální žíly U pacientů léčených tofacitinibem byla hlášena trombóza retinální žíly (RVT) (viz bod 4.8). Pacienti musí být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví příznaky naznačující RVT, okamžitě vyhledali lékařskou péči. Závažné infekce U pacientů užívajících tofacitinib byly hlášeny závažné a někdy fatální infekce v důsledku působení bakteriálních, mykobakteriálních, invazivních mykotických, virových nebo jiných oportunních patogenů (viz bod 4.8). Riziko oportunních infekcí je vyšší v asijských zeměpisných oblastech (viz bod 4.8). Pacienti s revmatoidní artritidou užívající kortikosteroidy mohou být predisponováni k infekci. Podávání tofacitinibu nesmí být zahájeno u pacientů s akutními infekcemi včetně infekcí lokalizovaných. Před zahájením podávání tofacitinibu je nutné zvážit přínosy a rizika této léčby:

u pacientů s rekurentními infekcemi,

u pacientů s anamnézou závažné nebo oportunní infekce,

u pacientů, kteří pobývali v oblastech endemických mykóz nebo takové oblasti navštívili,

kteří přišli do styku s TBC,

Pacienti s latentní TBC, kteří mají pozitivní test, musí před podáním tofacitinibu být přeléčeni standardní antimykobakteriální terapií. Před zahájením podávání tofacitinibu je třeba zvážit také antituberkulózní léčbu u pacientů s negativním testem na TBC, ale kteří mají v anamnéze latentní nebo aktivní TBC, u nichž nelze ověřit odpovídající přeléčení. Stejně je třeba postupovat i u pacientů s negativním testem, u nichž jsou přítomny rizikové faktory infekce TBC. V rámci rozhodování, zda je u jednotlivých pacientů zahájení antituberkulózní léčby vhodné, se doporučuje konzultace s lékařem specializovaným na léčbu TBC. Pacienty je třeba důkladně sledovat, zda se u nich neobjeví známky nebo příznaky TBC, a to včetně pacientů, kteří měli před zahájením léčby negativní testy na latentní infekci TBC. Virová reaktivace U pacientů dostávajících tofacitinib byly pozorovány případy virové reaktivace a reaktivace herpetického viru (např. herpes zoster) (viz bod 4.8). Incidence pásového oparu se jeví vyšší u těchto pacientů léčených tofacitinibem:

Japonci nebo Korejci,

pacienti s ALC méně než 1000 buněk/mm3 (viz bod 4.2),

pacienti s dlouhotrvající RA, kteří dříve obdrželi dvě nebo více biologických chorobu modifikujících antirevmatik (DMARD),

pacienti léčení dávkou 10 mg dvakrát denně. Vliv tofacitinibu na reaktivaci chronické virové hepatitidy není znám. Pacienti s pozitivním screeningem na hepatitidu B nebo C byli z klinických studií vyřazeni. Screening na virovou hepatitidu je třeba provést v souladu s klinickými postupy před zahájením léčby tofacitinibem. Během používání tofacitinibu po uvedení na trh k léčbě autoimunitních onemocnění (včetně použití mimo schválené indikace) byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). PML může být fatální a je nutné ji brát v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým propuknutím nebo zhoršením neurologických symptomů. Při podezření na PML je třeba podávání tofacitinibu pozastavit, než se provede řádné diagnostické hodnocení. Pokud je PML potvrzena, je třeba léčbu tofacitinibem ukončit. Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (včetně infarktu myokardu) U pacientů užívajících tofacitinib byly pozorovány závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE - major adverse cardiovascular events). V randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 50 let nebo starší a u kterých se vyskytoval alespoň jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byla při podávání tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorována zvýšená incidence infarktu myokardu (viz body 4.8 a 5.1). U pacientů ve věku 65 let a starších, pacientů, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky, a pacientů s ateroskerotickým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory se má tofacitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby (viz bod 5.1). Malignity a lymfoproliferativní onemocnění Tofacitinib může ovlivnit obranyschopnost organismu příjemce vůči malignitám. V randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 50 let nebo starší a u kterých se vyskytoval alespoň jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byla při podávání tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorována zvýšená incidence malignit, zejména NMSC (non-melanoma skin cancer; nemelanomový karcinom kůže), karcinomu plic a lymfomu (viz body 4.8 a 5.1). 62

NMSC, karcinomy plic a lymfom u pacientů léčených tofacitinibem byly pozorovány také v jiných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených tofacitinibem pozorovány další malignity, včetně mj. karcinomu prsu, melanomu, karcinomu prostaty a karcinomu pankreatu. U pacientů ve věku 65 let a starších, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky, a pacientů s jinými rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignity v anamnéze kromě úspěšně vyléčeného nemelanomového karcinomu kůže) se má tofacitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby (viz bod 5.1). U všech pacientů, zejména u těch se zvýšeným rizikem karcinomu kůže, se doporučuje provádět pravidelná kožní vyšetření (viz tabulka 7 v bodě 4.8). Intersticiální plicní onemocnění Opatrnost se doporučuje také u pacientů s anamnézou chronického onemocnění plic, jelikož mohou být náchylnější k infekcím. Případy intersticiálního plicního onemocnění (z nichž některé byly fatální) byly hlášeny u pacientů léčených tofacitinibem v klinických studiích RA a po uvedení přípravku na trh, ačkoli role inhibice Janus kinázy (JAK) v těchto případech není známa. Pacienti asijského původu s RA jsou vystaveni vyššímu riziku intersticiálního plicního onemocnění, proto je třeba opatrnosti při léčbě těchto pacientů. Gastrointestinální perforace V klinických studiích byly hlášeny příhody gastrointestinální perforace, ačkoli role inhibice JAK není u těchto příhod známa. Tofacitinib je třeba používat s opatrností u pacientů, kteří mohou mít zvýšené riziko gastrointestinální perforace (např. pacienti s anamnézou divertikulitidy, pacienti souběžně užívající kortikosteroidy a/nebo nesteroidní antiflogistika). Pacienty, u nichž se nově objeví abdominální známky a příznaky, je třeba okamžitě vyšetřit, aby byla včas identifikována gastrointestinální perforace. Zlomeniny U pacientů léčených tofacitinibem byly pozorovány zlomeniny. Tofacitinib je třeba používat s opatrností u pacientů se známými rizikovými faktory pro zlomeniny, např. u starších pacientů, žen a pacientů, kteří užívají kortikosteroidy, bez ohledu na indikaci a dávkování. Jaterní enzymy Léčba tofacitinibem byla u některých pacientů spojena s častějším výskytem zvýšených hodnot jaterních enzymů (viz Testy jaterních enzymů v bodě 4.8). Při zvažování zahájení léčby tofacitinibem u pacientů se zvýšenou hladinou alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) je třeba dbát opatrnosti, zejména pokud je léčba zahájena v kombinaci s potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky, jako je MTX. Po zahájení léčby se doporučuje rutinní sledování jaterních testů a okamžité vyšetření příčiny jakéhokoli pozorovaného zvýšení hodnot jaterních enzymů, aby byly odhaleny možné případy polékového poškození jater. Pokud existuje podezření na polékové poškození jater, je třeba podávání tofacitinibu přerušit až do doby, dokud nebude tato diagnóza vyloučena. Hypersenzitivita Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy hypersenzitivity spojené s podáváním tofacitinibu. Alergické reakce zahrnovaly angioedém a kopřivku; objevily se i závažné reakce. Pokud se objeví jakékoliv závažné alergické nebo anafylaktické reakce, užívání tofacitinibu musí být okamžitě ukončeno. 63

Laboratorní parametry Lymfocyty Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšenou incidencí lymfopenie v porovnání s placebem. Počty lymfocytů nižší než 750 buněk/mm3 byly spojeny se zvýšenou incidencí závažných infekcí. Nedoporučuje se zahajovat léčbu tofacitinibem či v ní pokračovat u pacientů s potvrzeným počtem lymfocytů nižším než 750 buněk/mm3. Lymfocyty je třeba zkontrolovat na začátku léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě počtu lymfocytů viz bod 4.2. Neutrofily Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšenou incidencí neutropenie (méně než 2000 buněk/mm3) v porovnání s placebem. Nedoporučuje se zahajovat léčbu tofacitinibem u pacientů s ANC nižším než 1000 buněk/mm3. ANC je třeba zkontrolovat na začátku léčby, po 4 až 8 týdnech léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě ANC viz bod 4.2. Hemoglobin Léčba tofacitinibem byla spojena se snížením hladiny hemoglobinu. Léčbu tofacitinibem se nedoporučuje zahajovat u pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 9 g/dl. Hemoglobin je třeba zkontrolovat na začátku léčby, po 4 až 8 týdnech léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě hladiny hemoglobinu viz bod 4.2. Monitorování hladin lipidů Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšením lipidových parametrů, jako jsou hladiny celkového cholesterolu, cholesterolu o nízké hustotě (LDL) a cholesterolu o vysoké hustotě (HDL). Maximální účinek byl obecně pozorován během 6 týdnů. Zhodnocení lipidových parametrů je třeba provést za 8 týdnů od zahájení léčby tofacitinibem. Pacienty je třeba léčit v souladu s klinickými postupy pro léčbu hyperlipidemie. Při terapii statinem může být zvýšení hladin celkového a LDL-cholesterolu spojené s léčbou tofacitinibem sníženo na hladiny před léčbou. Hypoglykémie u pacientů léčených na diabetes Po zahájení léčby tofacitinibem u pacientů dostávajících lék proti diabetu se objevila hlášení hypoglykémie. V případě, že dojde k hypoglykémii, může být nezbytná úprava dávky léku proti diabetu. Vakcinace Před zahájením léčby tofacitinibem se doporučuje všem pacientům doplnit všechna očkování v souladu s aktuálními doporučeními pro očkování. Živé vakcíny se nedoporučuje podávat souběžně s tofacitinibem. Při rozhodování o použití živých vakcín je nutné vzít v úvahu preexistující imunosupresi u daného pacienta. Profylaktické očkování proti pásovému oparu je třeba zvážit v souladu s doporučeními pro očkování. Zvláštní pozornost má být věnována pacientům s dlouhotrvající RA, kteří dříve dostávali dvě nebo více biologických DMARD. Pokud je podávána živá vakcína proti pásovému oparu; má být podávána pouze pacientům s anamnézou planých neštovic nebo těm, kteří jsou séropozitivní na virus varicella zoster (VZV). V případě, že anamnéza planých neštovic je považována za pochybnou nebo nespolehlivou, doporučuje se provést vyšetření na přítomnost protilátek proti VZV. Očkování živou vakcínou musí proběhnout alespoň 2 týdny, ale lépe 4 týdny před zahájením podávání tofacitinibu nebo v souladu s aktuálními doporučeními pro očkování týkajícími se imunomodulačních látek. Data o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami na pacienty užívající tofacitinib nejsou dostupná.

Gastrointestinální obstrukce s nedeformovatelnou lékovou formou s prodlouženým uvolňováním Při podávání tofacitinibu ve formě tablety s prodlouženým uvolňováním pacientům s preexistujícím závažným gastrointestinálním zúžením (patologickým nebo iatrogenním) je třeba postupovat opatrně. Byly hlášeny vzácné případy obstrukčních příznaků u pacientů se známými strikturami v souvislosti s užíváním jiných léčivých přípravků v nedeformovatelné lékové formě s prodlouženým uvolňováním. Pomocné látky Přípravek Xeljanz tablety s prodlouženým uvolňováním obsahují sorbitol. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek souběžně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Obrázek 1. Vliv jiných léčivých přípravků na FK tofacitinibu Současně podávané FK léčivé přípravky Inhibitor CYP3A Ketokonazol

Poměr a 90% CI

Doporučení

AUC Cmax

Snižte dávku tofacitinibu a

AUC Cmax

Snižte dávku tofacitinibu a

AUC Cmax

Může snížit účinnost

AUC Cmax

Žádná úprava dávky

Takrolimus

AUC Cmax

Kombinace tofacitinibu s takrolimem je nutné se vyvarovat

Cyklosporin

AUC Cmax

Kombinace tofacitinibu s cyklosporinem je nutné se vyvarovat

Inhibitor CYP3A a CYP2C19 Flukonazol Induktor CYP Rifampicin

Methotrexát

0,5

1,5

2,5

Poměr ve vztahu k referenční skupině

Poznámka: Referenční skupinou je podávání samotného tofacitinibu. a Dávku tofacitinibu je třeba snížit na 5 mg (ve formě potahované tablety) jednou denně u pacientů dostávajících 11 mg (ve formě tablety s prodlouženým uvolňováním) jednou denně (viz bod 4.2).

Potenciál tofacitinibu ovlivnit FK jiných léčivých přípravků Souběžné podávání tofacitinibu nemělo u zdravých dobrovolnic vliv na FK perorální antikoncepce, levonorgestrelu ani ethinylestradiolu. Současné podávání tofacitinibu s MTX 15–25 mg jednou týdně u pacientů s RA snížilo u MTX AUC o 10 % a Cmax o 13 %. Míra snížení expozice MTX neopodstatňuje úpravu individualizovaného dávkování MTX. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Kojení Na základě pblikovaných údajů se tofacitinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Účinky tofacitinibu na kojené dítě nejsou z publikované literatury a z údajů zjištěných po uvedení na trh známy a jsou omezeny na malý počet případů bez kauzální souvislosti s nežádoucími účinky. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Podávání tofacitinibu během kojení je z preventivních důvodů kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Oficiální studie potenciálního účinku na lidskou fertilitu nebyly provedeny. Tofacitinib zhoršuje fertilitu samic potkanů, nikoli však fertilitu samců (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tofacitinib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Revmatoidní artritida Nejčastější závažné nežádoucí účinky byly závažné infekce (viz bod 4.4). Nejčastější závažné infekce hlášené u tofacitinibu v populaci všech expozic tofacitinibu, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, byly pneumonie (1,7 %), herpes zoster (0,6 %), infekce močových cest (0,4 %), flegmóna (0,4 %), divertikulitida (0,3 %) a apendicitida (0,2 %). Mimo jiné byly s užíváním tofacitinibu hlášeny oportunní infekce, tuberkulóza a jiné mykobakteriální infekce, kryptokoková infekce, histoplazmóza, kandidóza jícnu, herpes zoster při postižení více dermatomů (multidermatomal herpes zoster), cytomegalovirové infekce, infekce virem BK a listerióza. Někteří pacienti uváděli spíše diseminované než lokalizované onemocnění. Při užívání tofacitinibu se mohou objevit i jiné závažné infekce, které nebyly hlášeny v klinických studiích (např. kokcidioidomykóza). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během prvních 3 měsíců v dvojitě zaslepených placebem nebo MTX kontrolovaných klinických studiích byly bolest hlavy (3,9 %), infekce horních cest dýchacích, (3,8 %), virová infekce horních cest dýchacích (3,3 %), průjem (2,9 %), nauzea (2,7 %) a hypertenze (2,2 %). Podíl pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům během prvních 3 měsíců dvojitě, zaslepených, placebem nebo MTX kontrolovaných studií byl 3,8 % u pacientů užívajících tofacitinib. Nejčastější infekce vedoucí k přerušení léčby během prvních 3 měsíců v kontrolovaných klinických studiích byly herpes zoster (0,19 %) a pneumonie (0,15 %). Psoriatická artritida Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s aktivní PsA léčených tofacitinibem konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s RA léčených tofacitinibem. Ankylozující spondylitida Celkově odpovídal bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s aktivní AS léčených tofacitinibem bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů s RA léčených tofacitinibem. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky léku uvedené v tabulce níže pocházejí z klinických studií s pacienty s RA, PsA, AS a UC a jsou uváděny podle kategorií třídy orgánových systémů (SOC) a frekvence definované pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo 67

(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Infekce a infestace

Pneumonie Chřipka Herpes zoster Infekce močových cest Sinusitida Bronchitida Nazofaryngitida Faryngitida

Lymfopenie Anemie

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

Velmi vzácné < 1/10 000

Tuberkulóza Divertikulitida Pyelonefritida Flegmóna Herpes simplex Virová gastroenteritida Virová infekce

Sepse Urosepse Diseminovaná TBC Bakteriemie Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii Pneumokoková pneumonie Bakteriální pneumonie Infekce způsobená cytomegaloviry Bakteriální artritida

Karcinom plic Nemelanomové karcinomy kůže

Lymfom

Není známo (z dostupnýc h údajů nelze určit)

Leukopenie Neutropenie

Hypersenzitivi ta* Angioedém* Kopřivka* Dyslipidemie Hyperlipidemie Dehydratace Insomnie Bolest hlavy

Parestezie

Infarkt myokardu Hypertenze Kašel

Žilní tromboembolismus Dyspnoe Kongesce sliznice vedlejších nosních dutin 68

Třída orgánových systémů

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

Gastrointesti nální poruchy

Bolest břicha Zvracení Průjem Nauzea Gastritida Dyspepsie Steatóza jater Zvýšené jaterní enzymy Zvýšené aminotransferázy Zvýšená gamaglutamyltrans feráza Erytém Pruritus

Abnormální funkční jaterní test

Artralgie

Otok kloubu Tendinitida

Muskuloskeletál ní bolest

Periferní edém

Pyrexie Únava

Zvýšená kreatinfosfokináz a v krvi

Zvýšený kreatinin v krvi Zvýšený cholesterol v krvi Zvýšený lipoprotein o nízké hustotě Zvýšená tělesná hmotnost Distenze vazu Distenze svalu

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Vyrážka Akné

Velmi vzácné < 1/10 000

Není známo (z dostupnýc h údajů nelze určit)

Poranění, otravy a procedurál ní komplikace *Spontánně hlášené údaje **Žilní tromboembolismus zahrnuje PE, DVT, trombózu retinální žíly a trombózu mozkových žil a splavů

tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byla 0,50 (0,32–0,74) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 0,06 (0,01–0,17) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro PE při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 2,93 (0,79–10,83) a při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 8,26 (2,49–27,43) (viz bod 5.1). U pacientů léčených tofacitinibem, u kterých byla pozorována PE, měla většina (97 %) rizikové faktory VTE. Ankylozující spondylitida V kombinovaných randomizovaných kontrolovaných klinických studiích fáze 2 a fáze 3 nedošlo po dobu až 48 týdnů u 420 pacientů léčených tofacitinibem (233 pacientoroků pozorování) k žádným VTE příhodám. Celkové infekce Revmatoidní artritida V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 byly ve skupinách s monoterapií tofacitinibem četnosti infekcí během 0–3 měsíců u dávky 5 mg ve formě potahovaných tablet dvakrát denně (celkem 616 pacientů) 16,2 % (100 pacientů) a u dávky 10 mg dvakrát denně (celkem 642 pacientů) 17,9 % (115 pacientů) v porovnání s 18,9 % (23 pacientů) ve skupině s placebem (celkem 122 pacientů). V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s léčbou DMARD na pozadí byly ve skupinách s terapií tofacitinibem plus DMARD četnosti infekcí během 0–3 měsíců u dávky 5 mg dvakrát denně (celkem 973 pacientů) 21,3 % (207 pacientů) a u dávky 10 mg dvakrát denně (celkem 969 pacientů) 21,8 % (211 pacientů) v porovnání s 18,4 % (103 pacientů) ve skupině s placebem plus DMARD (celkem 559 pacientů). Nejčastěji hlášené infekce byly infekce horních cest dýchacích (3,7 %) a nazofaryngitida (3,2 %). Celková četnost incidence infekcí v populaci všech expozic tofacitinibu, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost (celkem 4867 pacientů), byla 46,1 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků (43,8 pacienta u dávky 5 mg dvakrát denně a 47,2 pacienta u dávky 10 mg dvakrát denně). U pacientů na monoterapii (celkem 1750) byla u dávky 5 mg dvakrát denně četnost 48,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u dávky 10 mg dvakrát denně četnost 41,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. U pacientů s DMARD na pozadí (celkem 3117) byla u dávky 5 mg dvakrát denně četnost 41,0 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u dávky 10 mg dvakrát denně četnost 50,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Ankylozující spondylitida V kombinovaných klinických studiích fáze 2 a fáze 3 byla během placebem kontrolovaného období v trvání až 16 týdnů frekvence infekcí ve skupině s podáváním tofacitinibu 5 mg dvakrát denně (185 pacientů) 27,6 % a frekvence ve skupině s placebem (187 pacientů) byla 23,0 %. V kombinovaných klinických studiích fáze 2 a fáze 3 byla u 316 pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně po dobu až 48 týdnů frekvence infekcí 35,1 %. Závažné infekce Revmatoidní artritida V 6měsíčních a 24měsíčních kontrolovaných klinických studiích byla četnost závažných infekcí ve skupině s dávkou tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v monoterapii 1,7 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Ve skupině s dávkou tofacitinibu 10 mg dvakrát denně v monoterapii byla četnost 1,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků, ve skupině s placebem byla četnost 0 příhod na 100 pacientoroků a ve skupině s MTX byla četnost 1,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Ve studiích trvajících 6, 12 a 24 měsíců byly četnosti závažných infekcí ve skupině s dávkou tofacitinibu 5 mg dvakrát denně plus DMARD 3,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s dávkou 10 mg dvakrát denně plus DMARD 3,4 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků v porovnání s 1,7 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem plus DMARD.

V populaci všech expozic, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, byly celkové četnosti závažných infekcí ve skupině s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 2,4 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s 10 mg dvakrát denně 3,0 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Nejčastější závažné infekce zahrnovaly pneumonii, herpes zoster, infekci močových cest, flegmónu, gastroenteritidu a divertikulitidu. Byly hlášeny případy oportunních infekcí (viz bod 4.4). V rozsáhlé (n = 4 362) randomizované studii bezpečnosti po registraci přípravku u pacientů s RA ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byl u pacientů léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF pozorován na dávce závislý nárůst závažných infekcí (viz bod 4.4). Míra incidence (95% CI) pro závažné infekce při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně byla 2,86 (2,41; 3,37) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byla 3,64 (3,11; 4,23) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 2,44 (2,02; 2,92) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro závažné infekce při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 1,17 (0,92; 1,50) a při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 1,48 (1,17; 1,87). Ankylozující spondylitida V kombinovaných klinických studiích fáze 2 a fáze 3 se vyskytla u 316 pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně po dobu až 48 týdnů jedna závažná infekce (aseptická meningitida), což představuje četnost 0,43 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Závažné infekce u starších osob Ze 4271 pacientů zahrnutých do studií RA I–VI (viz bod 5.1) bylo celkem 608 pacientů s RA starších 65 let, včetně 85 pacientů starších 75 let. Četnost závažné infekce mezi pacienty staršími 65 let léčenými tofacitinibem byla vyšší než u pacientů mladších 65 let (4,8 na 100 pacientoroků oproti 2,4 na 100 pacientoroků). V rozsáhlé (n = 4 362) randomizované studii bezpečnosti po registraci přípravku u pacientů s RA ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byl pozorován nárůst závažných infekcí u pacientů ve věku 65 let a starších léčených tofacitinibem 10 mg dvakrát denně v porovnání s inhibitory TNF a s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně (viz bod 4.4). Míra incidence (95% CI) pro závažné infekce u pacientů ≥ 65 let byla při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 4,03 (3,02; 5,27) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byla 5,85 (4,64; 7,30) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 3,73 (2,81; 4,85) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro závažné infekce u pacientů ve věku ≥ 65 let při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 1,08 (0,74; 1,58) a při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 1,55 (1,10; 2,19). Závažné infekce z neintervenční poregistrační studie bezpečnosti Údaje z neintervenční poregistrační studie bezpečnosti, která hodnotila tofacitinib u pacientů s RA z registru (US Corrona), ukázaly, že byla pozorována numericky vyšší četnost incidence závažných infekcí u 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním podávaných jednou denně než u 5mg potahovaných tablet podávaných dvakrát denně. Hrubá četnost incidence (95% CI) (tj. neupravená podle věku nebo pohlaví) z dostupnosti každé lékové formy ve 12 měsících po zahájení léčby byla u skupiny s 11mg tabletami s prodlouženým uvolňováním podávanými jednou denně 3,45 (1,93; 5,69) pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u skupiny s 5mg potahovanými tabletami podávanými dvakrát denně 2,78 (1,74; 4,21) pacienta s příhodami na 100 pacientoroků; ve 36 měsících byla u skupiny s 11mg tabletami s prodlouženým uvolňováním podávanými jednou denně 4,71 (3,08; 6,91) pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u skupiny s 5mg potahovanými tabletami podávanými dvakrát denně 2,79 (2,01; 3,77) pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Neupravený poměř rizik byl ve 12 měsících 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) a v 36 měsících 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) u 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním podávaných jednou denně v porovnání s 5mg potahovanými tabletami 71

podávanými dvakrát denně. Údaje vychází z malého počtu pacientů s příhodami pozorovanými s relativně velkými intervaly spolehlivosti a omezenou dobou sledování. Virová reaktivace Pacienti léčení tofacitinibem, kteří pocházejí z Japonska nebo Koreje, nebo pacienti s dlouhotrvající RA, kteří dříve obdrželi dva nebo více biologických DMARD, nebo pacienti s ALC méně než 1000 buněk/mm3 nebo pacienti léčení 10 mg dvakrát denně mohou mít zvýšené riziko výskytu pásového oparu (viz bod 4.4). V rozsáhlé (n = 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno zvýšení případů infekce virem herpes zoster u pacientů léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF. Četnost incidence (95% CI) infekce herpes zoster ve skupině s tofacitinibem 5 mg podávaných dvakrát denně byla 3,75 (3,22; 4,34) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, ve skupině s tofacitinibem 10 mg podávaných dvakrát denně 3,94 (3,38; 4,57) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s inhibitory TNF 1,18 (0,90; 1,52) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. Laboratorní testy Lymfocyty V kontrolovaných klinických studiích RA se u 0,3 % pacientů potvrdilo snížení ALC pod 500 buněk/mm3 a u ALC mezi 500 a 750 buněk/mm3 u 1,9% pacientů při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně. V populaci s RA, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, se u 1,3 % pacientů potvrdilo snížení ALC pod 500 buněk/mm3 a u ALC mezi 500 a 750 buněk/mm3 u 8,4% pacientů při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně. Potvrzené ALC nižší než 750 buněk/mm3 byly spojeny se zvýšenou incidencí závažných infekcí (viz bod 4.4). Neutrofily V kontrolovaných klinických studiích RA se u 0,08 % pacientů potvrdilo snížení ANC pod 1000 buněk/mm3 při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně. V žádné léčebné skupině nebyl potvrzen pokles ANC pod 500 buněk/mm3. Neexistoval žádný jasný vztah mezi neutropenií a výskytem závažných infekcí. V populaci s RA, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, zůstávaly vzorec a incidence potvrzeného snížení ANC konzistentní s těmi pozorovanými v kontrolovaných klinických studiích (viz bod 4.4). Trombocyty Aby byli pacienti způsobilí k zařazení do kontrolovaných klinických studií fáze 3 (RA, PsA, AS), museli mít počet trombocytů ≥ 100 000 buněk/mm3, proto nejsou dostupné žádné údaje od pacientů s počtem trombocytů < 100 000 buněk/mm3 před zahájením léčby tofacitinibem. Testy jaterních enzymů Méně často bylo pozorováno potvrzené zvýšení jaterních enzymů více než 3násobně nad horní limit normy (3× ULN) u pacientů s RA. U těchto pacientů se zvýšením jaterních enzymů vedla úprava léčebného režimu, např. snížení dávky současně podávaných DMARD, přerušení podávání tofacitinibu nebo snížení dávky tofacitinibu, ke snížení nebo normalizaci jaterních enzymů. V kontrolované části studie RA fáze 3 s monoterapií (0–3 měsíců), (studie I, viz bod 5.1) bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,65 % pacientů dostávajících placebo, u 0,41 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a 0 % pacientů dostávajících 10 mg 72

tofacitinibu dvakrát denně. V této studii bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 1,65 % pacientů dostávajících placebo, u 0,41 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 0 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. Ve studii RA fáze 3 s monoterapií (0–24 měsíců), (studie VI, viz bod 5.1) bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 7,1 % pacientů dostávajících MTX, u 3,0 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 3,0 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V této studii bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 3,3 % pacientů dostávajících MTX, u 1,6 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 1,5 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V kontrolované části studií RA fáze 3 s DMARD na pozadí (0–3 měsíce), (ve studiích II–V viz bod 5.1), byla pozorována zvýšení ALT větší než 3× ULN u 0,9 % pacientů dostávajících placebo, u 1,24 % dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 1,14 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V těchto studiích bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 0,72 % pacientů dostávajících placebo, u 0,5 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 0,31 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V dlouhodobých prodloužených studiích RA v monoterapii bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,1 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu a u 1,4 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. Zvýšení AST větší než 3× ULN bylo pozorováno u < 1,0 % obou skupin užívající jak 5 mg, tak 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V dlouhodobých prodloužených studiích RA s DMARD na pozadí bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,8 % a 1,6 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg a 10 mg dvakrát denně. Zvýšení AST větší než 3× ULN bylo pozorováno u < 1,0 % obou skupin užívající jak tofacitinib 5 mg, tak 10 mg dvakrát denně. V rozsáhlé (n = 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno zvýšení ALT větší nebo rovno 3× ULN u 6,01 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, u 6,54 % pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a u 3,77 % pacientů dostávajících inhibitory TNF. Zvýšení AST větší nebo rovno 3× ULN bylo pozorováno u 3,21 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, u 4,57 % pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a u 2,38 % pacientů dostávajících inhibitory TNF. Lipidy V kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích s RA bylo zvýšení lipidových parametrů (celkový cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triacylglyceroly) prvně stanoveno za jeden měsíc po zahájení léčby tofacitinibem. V tomto časovém bodě bylo pozorováno zvýšení, které následně zůstávalo stabilní. Změny lipidových parametrů od zahájení až do ukončení studie (6–24 měsíců) v kontrolovaných klinických studiích u RA jsou shrnuty níže:

Po vysazení léčby tofacitinibem se hladiny lipidů vrátily k výchozí hodnotě.

Průměrné poměry LDL cholesterolu / HDL cholesterolu a poměry apolipoproteinu B (ApoB) / ApoA1 byly u pacientů léčených tofacitinibem v podstatě nezměněny. V kontrolované klinické studii RA došlo v odpovědi na léčbu statinem ke vzestupu LDL cholesterolu a snížení ApoB na hladiny před léčbou. V populacích s RA, u nichž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, zůstávalo zvýšení parametrů lipidů konzistentní se zvýšením pozorovaným v kontrolovaných klinických studiích. V rozsáhlé (n= 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byly pozorovány změny lipidových parametrů od výchozího stavu do 24. měsíce, které jsou shrnuty níže:

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutické skupiny: imunosupresiva, inhibitory Janus kináz (JAK); ATC kód: L04AF01 Mechanismus účinku Tofacitinib je potentní, selektivní inhibitor rodiny JAK. V enzymatických analýzách tofacitinib inhibuje JAK1, JAK2, JAK3 a v menším rozsahu TyK2. Na rozdíl od toho má tofacitinib vůči jiným kinázám v lidském genomu vyšší stupeň selektivity. V lidských buňkách tofacitinib preferenčně inhibuje signalizaci heterodimerními cytokinovými receptory, které se asociují s JAK3 a/nebo JAK1 s funkční selektivitou nad cytokinovými receptory, které signalizují prostřednictvím párů JAK2. Inhibice JAK1 a JAK3 tofacitinibem zeslabuje signalizaci interleukinů (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) a interferonů typu I a II, což povede k modulaci imunitní a zánětlivé odpovědi. Farmakodynamické účinky U pacientů s RA byla léčba tofacitinibem až po dobu 6 měsíců spojena s redukcí cirkulujících NK (natural killer) buněk CD16/56+ závislou na dávce, s odhadovanou maximální redukcí nastávající přibližně za 8–10 týdnů po zahájení léčby. Tyto změny obecně pominuly během 2–6 týdnů po přerušení léčby. Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšením počtu B-buněk závislým na dávce. Změny v počtu cirkulujících T-lymfocytů a podskupin T-lymfocytů (CD3+, CD4+ a CD8+) byly malé a nekonzistentní. Po dlouhodobé léčbě (medián trvání léčby tofacitinibem je přibližně 5 let) vykazovaly počty CD4+ medián poklesu o 28 % a CD8+ medián poklesu o 27 % oproti výchozí hodnotě. V kontrastu k pozorovanému poklesu po krátkodobém dávkování vykazovaly počty NK buněk CD16/56+ medián nárůstu o 73 % oproti výchozí hodnotě. Počty CD19+ B-buněk nevykazovaly po dlouhodobé léčbě tofacitinibem žádné další zvýšení. Všechny tyto změny podskupin lymfocytů se po dočasném přerušení léčby vrátily na výchozí hodnotu. Nebyly přítomny žádné známky vztahu mezi závažnými nebo oportunními infekcemi nebo pásovým oparem a počtem podskupin lymfocytů (sledování absolutního počtu lymfocytů viz bod 4.2). Změny celkových sérových hladin IgG, IgM a IgA během 6měsíčního podávání tofacitinibu u pacientů s RA byly malé, nebyly závislé na dávce a byly podobné těm, které byly pozorované u pacientů na placebu, což je známkou chabé systémové humorální suprese. Po léčbě tofacitinibem u pacientů s RA bylo pozorováno rychlé snížení hladiny sérového C-reaktivního proteinu (CRP), které se během podávání přípravku udržovalo. Změny CRP pozorované u léčby tofacitinibem se během 2 týdnů po jejím přerušení nevrátily k původnímu stavu, což svědčí pro delší dobu trvání farmakodynamické aktivity ve srovnání s poločasem tohoto přípravku. Vakcínové studie

V kontrolované klinické studii pacientů s RA začínajících s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně nebo s placebem byl počet respondérů na vakcínu chřipky v obou skupinách podobný: tofacitinib (57 %) a placebo (62 %). U pneumokokové polysacharidové vakcíny byl počet respondérů následující: 32 % pacientů dostávajících tofacitinib i MTX; 62 % u monoterapie tofacitinibem; 62 % u monoterapie MTX a 77 % u placeba. Klinický význam této skutečnosti není znám, nicméně podobné výsledky byly získány v samostatné studii s vakcínou proti chřipce a s pneumokokovými polysacharidovými vakcínami u pacientů podstupujících dlouhodobou léčbu tofacitinibem 10 mg dvakrát denně. Kontrolovaná studie byla prováděna u pacientů s RA s MTX na pozadí, kteří byli imunizováni živou atenuovanou vakcínou herpetického viru 2 až 3 týdny před zahájením 12týdenní léčby tofacitinibem 5 mg dvakrát denně nebo placebem. U pacientů léčených tofacitinibem i placebem byly za 6 týdnů pozorovány známky humorálně a buněčně zprostředkované odpovědi na VZV. Tyto odpovědi byly podobné těm, které byly pozorovány u zdravých dobrovolníků starších 50 let. Pacient bez předchozí anamnézy varicelové infekce a bez protilátek proti varicele ve výchozím bodě zaznamenal diseminaci kmene varicely z vakcíny 16 dnů po očkování. Podávání tofacitinibu bylo přerušeno a pacient se po léčbě standardními dávkami antivirotického léčivého přípravku uzdravil. Tento pacient měl následně silnou, avšak opožděnou humorální a buněčnou odpověď na vakcínu (viz bod 4.4). Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida Účinnost a bezpečnost tofacitinibu ve formě potahovaných tablet byly stanoveny v 6 randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných multicentrických studiích u pacientů starších 18 let s aktivní RA diagnostikovanou podle kritérií ACR (American College of Rheumatology). Tabulka 8 uvádí informace týkající se uspořádání související studie a charakteristik populace. Tabulka 8: Klinické studie fáze 3 podávání tofacitinibu v dávce 5 mg a 10 mg dvakrát denně u pacientů s RA Studie Studie I Studie II Studie III Studie I Studie Studie VI Studie VII (ORAL (ORAL (ORAL V V (ORAL (ORAL Solo) Sync) Standard) (ORAL (ORAL Start) Strategy) Scan) Step) Populace DMARD-IR DMARD- MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTXMTX-IR IR naivnía Kontrola Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX, ADA Léčba na Žádnáb csDMAR MTX MTX MTX Žádnáb 3 paralelní pozadí D ramena:

Monoterapie tofacitinibe m
Tofacitinib + MTX
ADA + MTX Klíčové Monoterapi Různé Aktivní RTG TNFi-IR Monotera- Tofacitinib faktory e csDMAR kontrola pie, s MTX a bez D (ADA) aktivní něj v porovnání komparáto s ADA s MTX r (MTX), rentgen Počet 610 792 717 797 399 956 1146 léčených pacientů 76

Studie

Studie I (ORAL Solo)

Celkové 6 měsíců trvání studie Souběžné 3. měsíc: primární ACR20 cílové HAQ-DI parametry DAS28účinnostic 4(ESR) < 2,6 Čas 3. měsíc nařízené změny z placeba na tofacitini b 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně

Studie II (ORAL Sync)

Studie III (ORAL Standard)

1 rok

6. měsíc: ACR20 DAS284(ESR) < 2,6 3. měsíc: HAQ-DI

Studie I Studie Studie VI Studie VII V V (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL Start) Strategy) Scan) Step) 2 roky 6 měsíců 2 roky 1 rok

6. měsíc: 6. měsíc: ACR20 ACR20 DAS28mTSS 4(ESR) < 2,6 DAS283. měsíc: 4(ESR) HAQ-DI < 2,6 3. měsíc: HAQ-DI 6. měsíc (subjekty na placebu s < 20% zlepšením počtu oteklých a citlivých kloubů byly převedeny na tofacitinib ve 3. měsíci)

3. měsíc: 6. měsíc: ACR20 mTSS HAQ-DI ACR70 DAS284(ESR) < 2,6

6. měsíc: ACR50

3. měsíc Neuplatňu Neuplatňuje se je se

≤ 3 týdenní dávky (MTX-naivní). Byla povolena antimalarika. c Souběžné primární cílové parametry jsou následující: průměrná změna od výchozí hodnoty u mTSS; procento subjektů dosahujících odpovědí ACR20 nebo ACR70; průměrná změna od výchozí hodnoty u HAQ-DI; procento subjektů dosahujících DAS28-4(ESR) < 2,6 (remise). a

mTSS = modifikovaná škála Total Sharp Score, ACR20(70) = ≥ 20% (≥ 70%) zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology, DAS28 = škála aktivity onemocnění Disease Activity Score 28 kloubů, ESR = rychlost sedimentace erytrocytů, HAQ-DI = index postižení v dotazníku hodnocení zdravotního stavu, DMARD = chorobu modifikující antirevmatika, IR = neadekvátní respondér, csDMARD = konvenční syntetické DMARD, TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru, ADA = adalimumab, MTX = methotrexát. Klinická odpověď ACR odpověď Procenta pacientů léčených tofacitinibem a dosahujících odpovědí ACR20, ACR50 a ACR70 ve studiích ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start a ORAL Strategy jsou uvedena v tabulce 9. Ve všech studiích dosahovali pacienti léčení 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně statisticky významných četností odpovědí ACR20, ACR50 a ACR70 ve 3. měsíci a 6. měsíci versus pacienti léčení placebem (nebo versus MTX ve studii ORAL Start). V průběhu studie ORAL Strategy byly odpovědi na léčbu tofacitinibem 5 mg dvakrát denně + MTX početně podobné ve srovnání s odpověďmi na léčbu adalimumabem 40 mg + MTX a obě odpovědi byly početně vyšší než odpověď na léčbu tofacitinibem 5 mg dvakrát denně. Účinek léčby byl nezávisle na stavu revmatoidního faktoru, věku, pohlaví, rase nebo stavu onemocnění u pacientů podobný. Doba do nástupu byla krátká (ve studiích ORAL Solo, ORAL Sync a ORAL Step už 2. týden) a velikost odpovědi se s trváním léčby dále zvyšovala. Stejně jako u celkové odpovědi ACR u pacientů léčených 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně se každá z komponent odpovědi ACR konzistentně zlepšovala oproti výchozí hodnotě. Zlepšení zahrnovalo: 77

počty citlivých a oteklých kloubů; celkové hodnocení pacientem a lékařem; skóre indexu postižení; zhodnocení bolesti a CRP v porovnání s pacienty dostávajícími placebo plus MTX nebo jiné DMARD ve všech studiích. Tabulka 9: Podíl (%) pacientů s odpovědí ACR ORAL Solo: Neadekvátní respondéři na DMARD Monoterapie Monoterapie Cílový Placebo tofacitinibem 5 mg tofacitinibem 10 mg Čas parametr n = 122 dvakrát denně dvakrát denně n = 241 n = 243 3. měsíc 26 60*** 65*** ACR20 6. měsíc Neuplatňuje se 69 71 3. měsíc 12 31*** 37*** ACR50 6. měsíc Neuplatňuje se 42 47 3. měsíc 6 15* 20*** ACR70 6. měsíc Neuplatňuje se 22 29 ORAL Sync: Neadekvátní respondéři na DMARD Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Placebo + DMARD Cílový dvakrát dvakrát Čas parametr denně + DMARD denně + DMARD n = 158 n = 312 n = 315 3. měsíc 27 56*** 63*** ACR20 6. měsíc 31 53*** 57*** 12. měsíc Neuplatňuje se 51 56 3. měsíc 9 27*** 33*** ACR50 6. měsíc 13 34*** 36*** 12. měsíc Neuplatňuje se 33 42 3. měsíc 2 8** 14*** ACR70 6. měsíc 3 13*** 16*** 12. měsíc Neuplatňuje se 19 25 ORAL Standard: Neadekvátní respondéři na MTX Adalimumab 40 mg Cílový Tofacitinib dvakrát Čas Placebo QOW parametr denně + MTX + MTX 5 mg 10 mg n = 105 n = 198 n = 197 n = 199 3. měsíc 26 59*** 57*** 56*** ACR20 6. měsíc 28 51*** 51*** 46** 12. měsíc Neuplatňuje se 48 49 48 3. měsíc 7 33*** 27*** 24*** ACR50 6. měsíc 12 36*** 34*** 27** 12. měsíc Neuplatňuje se 36 36 33 3. měsíc 2 12** 15*** 9* ACR70 6. měsíc 2 19*** 21*** 9* 12. měsíc Neuplatňuje se 22 23 17 ORAL Scan: Neadekvátní respondéři na MTX Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Cílový Placebo + MTX dvakrát denně dvakrát denně Čas parametr n = 156 + MTX + MTX n = 316 n = 309 3. měsíc 27 55*** 66*** 6. měsíc 25 50*** 62*** ACR20 12. měsíc Neuplatňuje se 47 55 24. měsíc Neuplatňuje se 40 50 78

ACR50

ACR70

Cílový parametr ACR20 ACR50 ACR70

Cílový parametr

ACR20

ACR50

ACR70

3. měsíc 8 28*** 36*** 6. měsíc 8 32*** 44*** 12. měsíc Neuplatňuje se 32 39 24. měsíc Neuplatňuje se 28 40 3. měsíc 3 10** 17*** 6. měsíc 1 14*** 22*** 12. měsíc Neuplatňuje se 18 27 24. měsíc Neuplatňuje se 17 26 ORAL Step: Neadekvátní respondéři na inhibitor TNF Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Placebo + MTX dvakrát denně dvakrát denně Čas n = 132 + MTX + MTX n = 133 n = 134 3. měsíc 24 41* 48*** 6. měsíc Neuplatňuje se 51 54 3. měsíc 8 26*** 28*** 6. měsíc Neuplatňuje se 37 30 3. měsíc 2 14*** 10* 6. měsíc Neuplatňuje se 16 16 ORAL Start: MTX-naivní Monoterapie Monoterapie MTX tofacitinibem 5 mg tofacitinibem 10 mg Čas n = 184 dvakrát denně dvakrát denně n = 370 n = 394 3. měsíc 52 69*** 77*** 6. měsíc 51 71*** 75*** 12. měsíc 51 67** 71*** 24. měsíc 42 63*** 64*** 3. měsíc 20 40*** 49*** 6. měsíc 27 46*** 56*** 12. měsíc 33 49** 55*** 24. měsíc 28 48*** 49*** 3. měsíc 5 20*** 26*** 6. měsíc 12 25*** 37*** 12. měsíc 15 28** 38*** 24. měsíc 15 34*** 37***

Cílový parametr

ACR20

ACR50

ACR70

ORAL Strategy: Neadekvátní respondéři na MTX Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 5 mg dvakrát denně Čas dvakrát denně + MTX n = 384 n = 376 3. měsíc 62,50 70,48ǂ 6. měsíc 62,84 73,14ǂ 12. měsíc 61,72 70,21ǂ 3. měsíc 31,51 40,96ǂ 6. měsíc 38,28 46,01ǂ 12. měsíc 39,31 47,61ǂ 3. měsíc 13,54 19,41ǂ 6. měsíc 18,23 25,00ǂ 12. měsíc 21,09 28,99ǂ

Adalimumab + MTX n = 386 69,17 70,98 67,62 37,31 43,78 45,85 14,51 20,73 25,91

*p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001***, versus placebo (versus MTX pro ORAL Start). ǂp < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg pro studii ORAL Strategy (normální p-hodnoty bez úpravy pro mnohonásobné porovnání) QOW = každý druhý týden, n = počet analyzovaných subjektů, ACR20/50/70 = ≥ 20-, 50-, 70% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology, MTX = methotrexát.

DAS28-4(ESR) odpověď Pacienti ve studiích fáze 3 měli ve výchozím stavu průměrné skóre aktivity onemocnění (DAS284[ESR]) 6,1–6,7. U pacientů léčených dvakrát denně 5 mg tofacitinibu bylo ve 3. měsíci pozorováno významné snížení DAS28-4(ESR) oproti výchozí hodnotě (průměrné zlepšení) o 1,8–2,0 a u 10 mg tofacitinibu dvakrát denně o 1,9–2,2 v porovnání s pacienty léčenými placebem (0,7–1,1). Podíl pacientů dosahujících klinické remise DAS28 (DAS28-4(ESR) < 2,6) ve studiích ORAL Step, ORAL Sync, and ORAL Standard je uveden v tabulce 10. Tabulka 10: Počet (%) subjektů dosahujících remise DAS28-4(ESR) ve 3. a 6. měsíci Časový bod n % ORAL Step: Neadekvátní respondéři na inhibitor TNF Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + 3. měsíc 133 6 MTX Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + 3. měsíc 134 8* MTX Placebo + MTX 3. měsíc 132 2 ORAL Sync: Neadekvátní respondéři na DMARD Tofacitinib 5 mg dvakrát denně 6. měsíc 312 8* Tofacitinib 10 mg dvakrát denně 6. měsíc 315 11*** Placebo 6. měsíc 158 3 ORAL Standard: Neadekvátní respondéři na MTX Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + MTX 6. měsíc 198 6* Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + MTX 6. měsíc 197 11*** Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX 6. měsíc 199 6* Placebo + MTX 6. měsíc 105 1 *p < 0,05,***p < 0,0001 versus placebo, SC=subkutánní, QOW=každý druhý týden, n=počet analyzovaných subjektů, DAS28= škála aktivity onemocnění Disease Activity Score 28 kloubů, ESR= rychlost sedimentace erytrocytů.

Ve studii ORAL Scan vedlo v 6. a 12. měsíci podávání 10 mg tofacitinibu dvakrát denně s MTX na pozadí k významně větší inhibici progrese strukturálního poškození ve srovnání s placebem plus MTX. Když byla podávána dávka 5 mg dvakrát denně, vykazovaly tofacitinib plus MTX podobné účinky na průměrnou progresi strukturálního poškození (ne statisticky významné). Analýzy skóre eroze a JSN byly konzistentní s celkovými výsledky. Ve skupině placebo plus MTX 78 % pacientů nezaznamenalo žádnou radiografickou progresi (změna mTSS menší nebo rovna 0,5) v 6. měsíci v porovnání s 89 % pacientů léčených 5 mg tofacitinibu plus MTX a 87 % pacientů léčených 10 mg tofacitinibu plus MTX (obojí bylo významné oproti placebu plus MTX). Ve studii ORAL Start vedla monoterapie tofacitinibem k významně větší inhibici progrese strukturálního poškození v porovnání s MTX v 6. a 12. měsíci, jak je uvedeno v tabulce 11, a která se rovněž udržovala ve 24. měsíci. Analýzy skóre eroze a JSN byly konzistentní s celkovými výsledky. Ve skupině s MTX 70 % pacientů nezaznamenalo žádnou radiografickou progresi v 6. měsíci v porovnání s 83 % pacientů léčených 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a 90 % pacientů léčených 10 mg tofacitinibu dvakrát denně, obojí bylo významné oproti MTX. Tabulka 11: Radiografické změny v 6. a 12. měsíci ORAL Scan: Neadekvátní respondéři na MTX Placebo + Tofacitinib Tofacitinib 5 mg Tofacitinib Tofacitinib 10 mg MTX 5 mg dvakrát dvakrát denně + 10 mg dvakrát denně + denně + MTX MTX dvakrát MTX n=139 n=277 Průměrný rozdíl denně + Průměrný rozdíl Průměr Průměr (SD)a oproti Placebob MTX oproti Placebob a (SD) (CI) n=290 (CI) Průměr (SD)a c mTSS Výchozí 33 (42) 31 (48) 37 (54) stav 6. měsíc 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7, 0,0) 0,1 (2,0) -0,4 (-0,8; 0,0) 12. měsíc 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3, 0,0) 0,1 (2,9) -0,9 (-1,5; -0,2) ORAL Start: MTX-naivní MTX Tofacitinib Tofacitinib 5 mg Tofacitinib Tofacitinib 10 mg n=168 5 mg dvakrát dvakrát denně 10 mg dvakrát denně Průměr denně Průměrný rozdíl dvakrát Průměrný rozdíl (SD)a n=344 oproti MTXd denně n=368 oproti MTXd (CI) a Průměr (SD) (CI) Průměr (SD)a mTSSc Výchozí 16 (29) 20 (41) 19 (39) stav 6. měsíc 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0, -0,3) 0,0 (1,2) -0,8 (-1,2; -0,4) 12. měsíc 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4, -0,4) 0,0 (1,5) -1,3 (-1,8; -0,8) SD = směrodatná odchylka Rozdíl mezi nejmenšími čtverci znamená tofacitinib minus placebo (95% CI = 95% konfidenční interval) c Údaje ze 6. a 12. měsíce představují průměrnou změnu oproti výchozí hodnotě. d Rozdíl mezi nejmenšími čtverci znamená tofacitinib minus MTX (95% CI = 95% konfidenční interval) a

ORAL Sync a ORAL Standard). Pacienti léčení 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali ve studiích ORAL Solo a ORAL Sync již 2. týden významně větší zlepšení fyzických funkcí v porovnání s placebem. Změny z výchozí hodnoty u HAQ-DI ve studiích ORAL Standard, ORAL Step a ORAL Sync jsou uvedeny v tabulce 12. Tabulka 12: LS průměrná změna z výchozí hodnoty u HAQ-DI ve 3. měsíci Placebo + MTX Tofacitinib Tofacitinib 5 mg dvakrát denně 10 mg dvakrát denně + MTX + MTX ORAL Standard: Neadekvátní respondéři na MTX n=96 n=185 n=183 -0,24 -0,54*** -0,61*** ORAL Step: Neadekvátní respondéři na inhibitor TNF n=118 n=117 n=125 -0,18 -0,43*** -0,46*** Placebo + Tofacitinib 5 mg dvakrát Tofacitinib 10 mg DMARD(s) denně + DMARD(s) dvakrát denně + DMARD(s) ORAL Sync: Neadekvátní respondéři na DMARD n=147 n=292 n=292 -0,21 -0,46*** -0,56***

Adalimumab 40 mg QOW + MTX n=188 -0,50*** NA NA

NA NA

p < 0,0001, tofacitinib versus placebo + MTX, LS = nejmenší čtverce, n = počet pacientů, QOW = každý druhý týden, NA = neuplatňuje se, HAQ-DI = index postižení v dotazníku hodnocení zdravotního stavu. ***

Kvalita života související se zdravím byla hodnocena podle dotazníku Short Form Health Survey (SF36). Pacienti užívající 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně zaznamenali ve 3. měsíci ve studiích ORAL Solo, ORAL Scan a ORAL Step významně větší zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem ve všech 8 oblastech a také ve skóre souhrnu fyzických komponent a mentálních komponent. Ve studii ORAL Scan bylo průměrné zlepšení SF-36 u pacientů léčených tofacitinibem udržováno 12 měsíců. Zlepšení únavy bylo hodnoceno ve všech studiích ve 3. měsíci škálou funkčního hodnocení léčby chronických onemocnění a únavy FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Pacienti užívající 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali ve všech 5 studiích v porovnání s placebem významně větší zlepšení únavy oproti výchozímu stavu. Ve studiích ORAL Standard a ORAL Scan bylo průměrné zlepšení FACIT-F u pacientů léčených tofacitinibem udržováno 12 měsíců. Zlepšení spánku bylo ve všech studiích ve 3. měsíci hodnoceno pomocí souhrnných škál pro potíže se spánkem Sleep Problems Index I a II z měření Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep). Pacienti užívající 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali ve studiích ORAL Sync, ORAL Standard a ORAL Scan v porovnání s placebem významně větší zlepšení na obou škálách oproti výchozímu stavu. Ve studiích ORAL Standard a ORAL Scan bylo průměrné zlepšení na obou škálách u pacientů léčených tofacitinibem udržováno 12 měsíců. Stálost klinických odpovědí Trvalost účinku byla hodnocena podle četností odpovědí ACR20, ACR50, ACR70 ve studiích trvajících až dva roky. Změny průměrného HAQ-DI a DAS28-4(ESR) byly udržovány v obou léčebných skupinách s tofacitinibem až do konce studií. Jsou rovněž k dispozici důkazy o přetrvávání účinku léčby tofacitinibem až po dobu 5 let v randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, a také v dokončených otevřených studiích s dlouhodobým sledováním až 8 let.

Dlouhodobé kontrolované údaje o bezpečnosti Studie ORAL Surveillance (A3921133) byla rozsáhlá (n = 4362) randomizovaná aktivně kontrolovaná studie sledující bezpečnost po registraci přípravku u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (KV rizikové faktory jsou definovány jako: současný kuřák cigaret, diagnóza hypertenze, diabetes mellitus, předčasné koronární srdeční onemocnění v rodinné anamnéze, ischemická choroba srdeční v anamnéze včetně prodělané revaskularizace, bypass koronární arterie cévním štěpem, infarkt myokardu, srdeční zástava, nestabilní angina pectoris, akutní koronární syndrom a přítomnost extraartikulárního onemocnění souvisejícího s RA, např. noduly, Sjögrenův syndrom, anemie u chronických onemocnění, plicní manifestace). Většina (více než 90 %) pacientů užívajících tofacitinib, kteří byli současnými nebo bývalými kuřáky, kouřila více než 10 let s mediánem 35,0 (současní kuřáci) a 39,0 (bývalí kuřáci) roků kouření. Pacienti museli při vstupu do studie užívat stabilní dávku methotrexátu; v průběhu studie byla povolena úprava dávky. Pacienti byli randomizováni k otevřenému užívání tofacitinibu v dávce 10 mg dvakrát denně, tofacitinibu v dávce 5 mg dvakrát denně nebo inhibitoru TNF inhibitor (inhibitor TNF byl buď etanercept v dávce 50 mg jednou týdně, nebo adalimumab v dávce 40 mg jednou za dva týdny) v poměru 1 : 1 : 1. Souběžnými primárními cílovými parametry byly adjudikované maligní onemocnění (vyjma NMSC) a adjudikované velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE); kumulativní incidence a statistická vyhodnocení cílových parametrů byly zaslepené. Tato studie byla závislá na výskytu příhod, což vyžaduje sledování nejméně 1500 pacientů po dobu 3 let. Hodnocená léčba tofacitinibem v dávce 10 mg dvakrát denně byla zastavena a pacienti byli převedeni na dávku 5 mg dvakrát denně z důvodu na dávce závislých náznaků žilních tromboembolických příhod (VTE). U pacientů v rameni léčeném tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byly údaje shromážděné před převedením dávky a po něm analyzovány v jejich původně randomizované léčebné skupině. Studie nesplnila kritérium non-inferiority pro primární porovnání kombinovaných dávek tofacitinibu s inhibitorem TNF, neboť horní hranice 95% CI pro HR překročila předem specifikované kritérium non-inferiority 1,8 pro adjudikované MACE a adjudikované maligní onemocnění vyjma NMSC. Výsledky pro adjudikované MACE, adjudikované malignity vyjma NMSC a další vybrané příhody jsou uvedeny níže. MACE (včetně infarktu myokardu) a žilní tromboembolismus (VTE) U pacientů léčených tofacitinibem byl v porovnání s inhibitorem TNF pozorován nárůst nefatálních případů infarktu myokardu. U pacientů léčených tofacitinibem byl v porovnání s TNF inhibitory pozorován na dávce závislý nárůst příhod VTE (viz body 4.4 a 4.8). Tabulka 13: Míra incidence a poměr rizik pro MACE, infarkt myokardu a žilní tromboembolismus Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Všechen dvakrát denně dvakrát denně a tofacitinibb MACEc IR (95% CI) na 0,91 (0,67–1,21) 1,05 (0,78–1,38) 0,98 (0,79, 1,19) 100 pacientoroků HR (95% CI) vs. 1,24 (0,81–1,91) 1,43 (0,94–2,18) 1,33 (0,91–1,94) TNFi Fatální IMc IR (95% CI) na 0,00 (0,00–0,07) 0,06 (0,01–0,18) 0,03 (0,01–0,09) 100 pacientoroků HR (95% CI) vs. 0,00 (0,00–Inf) 1,03 (0,21–5,11) 0,50 (0,10–2,49) TNFi Nefatální IMc 83

Inhibitor TNF (TNFi) 0,73 (0,52–1,01)

0,06 (0,01–0,17)

IR (95% CI) na 100 pacientoroků HR (95% CI) vs. TNFi VTEd IR (95% CI) na 100 pacientoroků HR (95% CI) vs. TNFi PEd IR (95% CI) na 100 pacientoroků HR (95% CI) vs. TNFi DVTd IR (95% CI) na 100 pacientoroků HR (95% CI) vs. TNFi

Tofacitinib 5 mg dvakrát denně 0,37 (0,22–0,57)

Tofacitinib 10 mg dvakrát denně a 0,33 (0,19–0,53)

Všechen tofacitinibb 0,35 (0,24–0,48)

2,32 (1,02–5,30)

2,08 (0,89–4,86)

2,20 (1,02–4,75)

0,33 (0,19–0,53)

0,70 (0,49–0,99)

0,51 (0,38–0,67)

1,66 (0,76–3,63)

3,52 (1,74–7,12)

2,56 (1,30–5,05)

0,17 (0,08–0,33)

0,50 (0,32–0,74)

0,33 (0,23–0,46)

2,93 (0,79–10,83)

8,26 (2,49–27,43)

5,53 (1,70–18,02)

0,21 (0,11–0,38)

0,31 (0,17–0,51)

0,26 (0,17–0,38)

1,54 (0,60–3,97)

2,21 (0,90–5,43)

1,87 (0,81–4,30)

Inhibitor TNF (TNFi) 0,16 (0,07–0,31)

0,20 (0,10–0,37)

0,06 (0,01–0,17)

0,14 (0,06–0,29)

a Skupina s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně zahrnuje i data od pacientů, kteří byli při úpravě studie převedeni z dávky

Pomocí multivariačního Coxova modelu se zpětným výběrem byly zjištěny tyto prediktivní faktory pro rozvoj infarktu myokardu (fatálního i nefatálního): věk ≥ 65 let, muž, současný nebo dřívější kuřák, anamnéza diabetu a anamnéza ischemické choroby srdeční (kam spadá infarkt myokardu, ischemická choroba srdeční, stabilní angina pectoris nebo zákroky na koronárních tepnách) (viz body 4.4 a 4.8). Malignity U pacientů léčených tofacitinibem byla ve srovnání s inhibitorem TNF pozorována zvýšená incidence malignit vyjma NMSC, zejména karcinomu plic, lymfomu a NMSC. Tabulka 14: Míra incidence a poměr rizik pro malignitya Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg dvakrát denně dvakrát denně b Malignity vyjma NMSC IR (95% CI) 1,13 (0,87–1,45) 1,13 (0,86–1,45)

Všechen tofacitinibc

Inhibitor TNF (TNFi)

1,13 (0,94–1,35)

0,77 (0,55–1,04)

na 100 pacientoroků

HR (95% CI) vs. TNFi Karcinom plic IR (95% CI)

1,47 (1,00–2,18)

1,48 (1,00–2,19)

1,48 (1,04–2,09)

0,23 (0,12–0,40)

0,32 (0,18–0,51)

0,28 (0,19–0,39)

1,84 (0,74–4,62)

2,50 (1,04–6,02)

2,17 (0,95–4,93)

na 100 pacientoroků

HR (95% CI) vs. TNFi

0,13 (0,05–0,26)

Lymfom IR (95% CI)

Tofacitinib 5 mg dvakrát denně

Tofacitinib 10 mg dvakrát denně b

Všechen tofacitinibc

Inhibitor TNF (TNFi)

0,07 (0,02–0,18)

0,11 (0,04–0,24)

0,09 (0,04–0,17)

0,02 (0,00–0,10)

3,99 (0,45–35,70)

6,24 (0,75–51,86)

5,09 (0,65–39,78)

0,61 (0,41–0,86)

0,69 (0,47–0,96)

0,64 (0,50–0,82)

1,90 (1,04–3,47)

2,16 (1,19–3,92)

2,02 (1,17–3,50)

na 100 pacientoroků

HR (95% CI) vs. TNFi NMSC IR (95% CI)

0,32 (0,18–0,52)

na 100 pacientoroků

HR (95% CI) vs. TNFi

a Pro malignity vyjma NMSC, karcinomu plic a lymfomu na základě příhod, které se vyskytnou při léčbě nebo po ukončení léčby až

Tofacitinib 5 mg dvakrát denně

Tofacitinib 10 mg dvakrát denněb

Všechen tofacitinibc

Inhibitor TNF (TNFi)

0,50 (0,33; 0,74)

0,80 (0,57; 1,09)

0,65 (0,50; 0,82)

0,34 (0,20; 0,54)

1,49 (0,81; 2,74)

2,37 (1,34; 4,18)

1,91 (1,12; 3,27)

0,08 (0,02; 0,20)

0,18 (0,08; 0,35)

0,13 (0,07; 0,22)

1,30 (0,29; 5,79)

3,10 (0,84; 11,45)

2,17 (0,62; 7,62)

0,25 (0,13; 0,43)

0,41 (0,25; 0,63)

0,33 (0,23; 0,46)

1,26 (0,55; 2,88)

2,05 (0,96; 4,39)

1,65 (0,81; 3,34)

0,10 (0,03; 0,23)

0,00 (0,00; 0,08)

0,05 (0,02; 0,12)

4,88 (0,57; 41,74)

0 (0,00; Inf.)

2,53 (0,30; 21,64)

0,06 (0,01; 0,17)

0,20 (0,10; 0,36)

0,02 (0,00; 0,11)

kvůli změně ve studii převedeni na tofacitinib 5 mg dvakrát denně. c Kombinovaný tofacitinib 5 mg dvakrát denně a tofacitinib 10 mg dvakrát denně.

Zkratky: TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti, KV = kardiovaskulární, Inf = nekonečno.

Psoriatická artritida Účinnost a bezpečnost tofacitinibu ve formě potahovaných tablet byly hodnoceny ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u dospělých pacientů s aktivní PsA (≥ 3 oteklé a ≥ 3 citlivé klouby). Bylo požadováno, aby pacienti měli při screeningové návštěvě aktivní ložiskovou psoriázu. U obou studií byly primárními cílovými parametry četnost odpovědi ACR20 a změna oproti výchozímu stavu v HAQ-DI ve 3. měsíci. Studie PsA-I (OPAL BROADEN) hodnotila 422 pacientů s předchozí nedostatečnou odpovědí (nedostatečná účinnost nebo intolerance) na csDMARD (MTX u 92,7 % pacientů); 32,7 % pacientů v této studii mělo předchozí nedostatečnou odpověď na > 1 csDMARD nebo na 1 csDMARD a cílené syntetické DMARD (tsDMARD). Ve studii OPAL BROADEN nebyla povolena předchozí léčba inhibitorem TNF. Bylo požadováno, aby všichni pacienti souběžně dostávali 1 csDMARD; 83,9 %pacientů souběžně dostávalo MTX, 9,5 % pacientů souběžně dostávalo sulfasalazin a 5,7 % pacientů souběžně dostávalo leflunomid. Medián trvání onemocnění PsA byl 3,8 roku. Ve výchozím stavu mělo 79,9 % pacientů entezitidu a 56,2 % pacientů daktylitidu. Pacienti randomizovaní do skupiny s tofacitinibem užívali 5 mg dvakrát denně nebo 10 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem byli ve 3. měsíci převedeni zaslepeným způsobem na užívání tofacitinibu buď 5 mg dvakrát denně, nebo 10 mg dvakrát denně a dostávali léčbu až do 12. měsíce. Pacienti randomizovaní do skupiny s adalimumabem (aktivní kontrolní rameno) dostávali subkutánně 40 mg každé 2 týdny po dobu 12 měsíců. Studie PsA-II (OPAL BEYOND) hodnotila 394 pacientů, kteří přerušili léčbu inhibitorem TNF kvůli nedostatečné účinnosti nebo intoleranci; 36,0 % mělo předchozí nedostatečnou odpověď na > 1 biologické DMARD. Bylo požadováno, aby všichni pacienti souběžně dostávali 1 csDMARD; 71,6 % pacientů souběžně dostávalo MTX, 15,7 % pacientů souběžně dostávalo sulfasalazin a 8,6 % pacientů souběžně dostávalo leflunomid. Medián trvání onemocnění PsA byl 7,5 roku. Ve výchozím stavu mělo 80,7 % pacientů entezitidu a 49,2 % pacientů daktylitidu. Pacienti randomizovaní do skupiny s tofacitinibem užívali 5 mg dvakrát denně nebo 10 mg dvakrát denně po dobu 6 měsíců. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem byli ve 3. měsíci převedeni zaslepeným způsobem na užívání tofacitinibu buď 5 mg dvakrát denně, nebo 10 mg dvakrát denně a dostávali léčbu až do 6. měsíce. Známky a příznaky Léčba tofacitinibem vedla k významným zlepšením některých známek a příznaků PsA, což bylo hodnoceno podle kritérií odpovědi ACR20 ve srovnání s placebem ve 3. měsíci. Výsledky účinnosti pro hodnocené důležité cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 16.

Tabulka 16: Podíl (%) pacientů s PsA, kteří dosáhli klinické odpovědi a průměrné změny oproti výchozí hodnotě ve studiích OPAL BROADEN a OPAL BEYOND Pacienti s nedostatečnou odpovědí na konvenční Pacienti s nedostatečnou syntetické DMARDa (TNFi-naivní) odpovědí na TNFib Léčebná skupina

Placebo

OPAL BROADEN Tofacitinib Adalimumab 40 mg 5 mg dvakrát SC q2W denně 107 106

OPAL BEYONDc Placebo Tofacitinib 5 mg dvakrát denně 131

33 % NA NA

50 %d,* 59 % 68 %

52 %* 64 % 60 %

24 % NA

50 %d,*** 60 %

10 % NA NA

28 %e,** 38 % 45 %

33 %*** 42 % 41 %

15 % NA

30 %e,* 38 %

5% NA NA

17 %e,* 18 % 23 %

19 %* 30 % 29 %

10 % NA

17 % 21 %

-0,4 NA NA

-0,8 -1,3 -1,7

-1,1* -1,3 -1,6

-0,5 NA

-1,3* -1,5

-2,0 NA NA

-3,5 -5,2 -7,4

-4,0 -5,4 -6,1

-1,9 NA

-5,2* -6,0

15 % NA NA

43 %d,*** 46 % 56 %

39 %** 55 % 56 %

14 % NA

21 % 34 %

Nominální p ≤ 0,05; **nominální p < 0,001; ***nominální p < 0,0001 pro aktivní léčbu oproti placebu ve 3. měsíci. Zkratky: BSA = plocha povrchu těla; ∆LEI = změna oproti výchozí hodnotě v indexu LEI (Leeds Enthesitis Index); ∆DSS = změna oproti výchozí hodnotě ve skóre DSS (Dactylitis Severity Score); ACR20/50/70 = ≥ 20%, 50%, 70% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology; csDMARD = konvenční syntetické chorobu modifikující antirevmatikum; n = počet randomizovaných a léčených pacientů; NA = neuplatňuje se, protože údaje pro léčbu placebem nejsou po 3. měsíci k dispozici kvůli převedení léčby z placeba na tofacitinib 5 mg dvakrát denně nebo 10 mg dvakrát denně; SC q2w = subkutánně jednou za 2 týdny; TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru; PASI = index plochy psoriázy a její závažnosti; PASI75 = ≥ 75% zlepšení v indexu PASI. a Neadekvátní odpověď na nejméně 1 csDMARD kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci. b Neadekvátní odpověď na nejméně 1 TNFi kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci. c Studie OPAL BEYOND trvala 6 měsíců. d Dosažená statistická významnost globálně při hodnotě p ≤ 0,05 na předem určený testovací postup shora dolů. e Dosažená statistická významnost v rámci rodiny ACR (ACR50 a ACR70) při hodnotě p ≤ 0,05 na předem určený testovací postup shora dolů. f Pro pacienty s výchozím skóre > 0. g Pro pacienty s výchozí hodnotou BSA ≥ 3 % a PASI > 0. *

TNF inhibitor naivní pacienti i pacienti s nedostatečnou odpovědí na inhibitor TNF užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně měli ve 3. měsíci signifikantně vyšší četnosti odpovědí ACR20 ve srovnání s pacienty ve skupinách s placebem. Zkoumání vlivu věku, pohlaví, rasy, výchozí aktivity onemocnění a podtypu PsA neodhalilo rozdíly v odpovědi na tofacitinib. Počet pacientů s mutilující artritidou nebo s axiální formou byl příliš malý na to, aby umožnil smysluplné hodnocení. Statisticky 87

významné četnosti opovědí ACR20 byly pozorovány při podávání tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v obou studiích již ve 2. týdnu (první hodnocení po výchozím hodnocení) ve srovnání s placebem. Ve studii OPAL BROADEN bylo ve 3. měsíci dosaženo minimální aktivity onemocnění (MDA) u 26,2 % pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně, u 25,5 % pacientů léčených adalimumabem a u 6,7 % pacientů léčených placebem (rozdíl v léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně činil oproti placebu 19,5 % [95% CI: 9,9, 29,1]). Ve studii OPAL BEYOND bylo dosaženo MDA u 22,9 % pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně, 14,5 % pacientů léčených placebem, avšak u tofacitinibu 5 mg dvakrát denně nebylo dosaženo nominální statistické významnosti (rozdíl v léčbě činil ve 3. měsíci oproti placebu 8,4 % [95% CI: -1,0, 17,8]). Radiografická odpověď Ve studii OPAL BROADEN byla ve 12. měsíci radiograficky zhodnocena progrese strukturálního poškození kloubů pomocí škály mTSS (van der Heijde modified Total Sharp Score) a byl zhodnocen podíl pacientů s radiografickou progresí (zvýšení hodnoty mTSS od výchozí hodnoty o více než 0,5). Ve 12. měsíci nevykazovalo 96 % pacientů užívajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně a 98 % pacientů užívajících adalimumab 40 mg subkutánně každé 2 týdny radiografickou progresi (zvýšení hodnoty mTSS od výchozí hodnoty o méně než nebo rovno 0,5). Odpověď ve fyzických funkcích a výsledky týkající se kvality života související se zdravím Zlepšení fyzické funkce bylo měřeno pomocí dotazníku HAQ-DI. Pacienti užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně vykazovali ve 3. měsíci větší zlepšení (p ≤ 0,05) fyzické funkce oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem (viz tabulka 17). Tabulka 17: Změna oproti výchozí hodnotě u HAQ-DI ve studiích PsA OPAL BROADEN a OPAL BEYOND Průměrná změna oproti výchozí hodnotě metodou nejmenších čtverců u HAQDI Pacienti s nedostatečnou odpovědí na konvenční Pacienti s nedostatečnou a syntetické DMARD (TNFi-naivní) odpovědí na TNFib OPAL BROADEN OPAL BEYOND Léčebná Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib 5 mg skupina dvakrát denně SC q2W dvakrát denně n 104 107 106 131 129 c,* * 3. měsíc -0,18 -0,35 -0,38 -0,14 -0,39c,*** 6. měsíc NA -0,45 -0,43 NA -0,44 12. měsíc NA -0,54 -0,45 NA NA Nominální p ≤ 0,05; ***nominální p < 0,0001 pro aktivní léčbu oproti placebu ve 3. měsíci. Zkratky: DMARD = chorobu modifikující antirevmatika; HAQ-DI = index funkčního postižení v dotazníku hodnocení zdravotního stavu, n = celkový počet pacientů ve statistické analýze; SC q2w = subkutánně jednou za 2 týdny; TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru. a Neadekvátní odpověď na nejméně jedno konvenční syntetické DMARD (csDMARD) kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci. b Neadekvátní odpověď na nejméně jeden inhibitor TNF (TNFi) kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci. c Dosažená statistická významnost globálně při hodnotě p ≤ 0,05 na předem určený testovací postup shora dolů. *

SF-36v2 a FACIT-F přetrvala do 6. měsíce (OPAL BROADEN a OPAL BEYOND) a 12. měsíce (OPAL BROADEN). Pacienti užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně vykazovali v 2. týdnu (první hodnocení po výchozím hodnocení) větší zlepšení v artritické bolesti (měřena na vizuální analogové stupnici 0–100) oproti výchozímu stavu, které přetrvávalo do 3. měsíce, ve srovnání s placebem ve studiích OPAL BROADEN a OPAL BEYOND (nominální p ≤ 0,05). Ankylozující spondylitida Program klinického vývoje tofacitinibu ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti zahrnoval jednu placebem kontrolovanou konfirmační studii (studie AS-I). Studie AS-I byla randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie s léčbou trvající 48 týdnů u 269 dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí (nedostatečnou klinickou odpovědí nebo intolerancí) na alespoň 2 NSAID. Pacienti byli randomizováni a léčeni tofacitinibem 5 mg dvakrát denně nebo jim bylo podáváno placebo po dobu 16 týdnů zaslepené léčby a poté byli všichni na dobu dalších 32 týdnů převedeni na tofacitinib 5 mg dvakrát denně. Pacienti měli aktivní onemocnění, definované jak podle indexu BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), tak i podle skóre bolesti zad (BASDAI, otázka 2) jako vyšší nebo rovno 4 i přes léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), kortikosteroidy nebo DMARD. Od výchozího stavu do 16. týdne dostávalo přibližně 7 % pacientů souběžně methotrexát nebo 21 % pacientů sulfasalazin. Od výchozího stavu do 48. týdne mohli pacienti dostávat stabilní nízkou dávku perorálních kortikosteroidů (dostávalo ji 8,6 %) a/nebo NSAID (dostávalo ji 81,8 %). Dvacet dvě procenta pacientů měla nedostatečnou odpověď na 1 nebo 2 inhibitory TNF. Primárním cílovým parametrem bylo zhodnocení podílu pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli odpovědi ASAS20. Klinická odpověď U pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně bylo v 16. týdnu dosaženo většího zlepšení odpovědi ASAS20 a ASAS40 v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (tabulka 18). U pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně byla odpověď zachována od 16. týdne do 48. týdne. Tabulka 18: Odpověď ASAS20 a ASAS40 v 16. týdnu, studie AS-I Placebo (n=136) Odpověď ASAS20*, % Odpověď ASAS40*, %

Tofacitinib 5 mg dvakrát denně (n=133) 56 41

Rozdíl oproti placebu (95% CI) 27 (16, 38)** 28 (18, 38)**

* Kontrolováno podle chyby typu I. ** p < 0,0001.

Účinnost tofacitinibu byla prokázána u pacientů dosud neléčených bDMARD a u neadekvátních respondérů na TNF (IR) / u pacientů léčených bDMARD (non-IR) (tabulka 19). Tabulka 19. Odpověď ASAS20 a ASAS40 (%) v 16. týdnu podle předchozí léčby, studie AS-I Předchozí léčba v anamnéze Placebo n

Dosud neléčení bDMARD TNFi-IR nebo použití bDMARD (non-IR)

Cílový parametr účinnosti ASAS20 ASAS40 Tofacitinib Rozdíl oproti Placebo Tofacitinib 5 mg placebu n 5 mg dvakrát (95% CI) dvakrát denně denně n n 102 28 105 102 (15, 41) 31 23 31 31 (1, 44)

Rozdíl oproti placebu (95% CI) 31 (19, 43) 19 (2, 37)

ASAS20 = zlepšení oproti výchozímu stavu o ≥ 20 % a zvýšení o ≥ 1 jednotku v nejméně 3 oblastech na stupnici od 0 do 10 a žádné zhoršení ≥ 20 % a o ≥ 1 jednotku ve zbývající oblasti; ASAS40 = zlepšení oproti výchozímu stavu ≥ 40 % a zvýšení o ≥ 2 jednotky v nejméně 3 oblastech na stupnici od 0 do 10 a vůbec žádné zhoršení ve zbývající oblasti; bDMARD = biologické chorobu modifikující antirevmatikum; CI = interval spolehlivosti; non-IR = jiná než nedostatečná odpověď; TNFi-IR = nedostatečná odpověď na inhibitor faktoru nádorové nekrózy.

Zlepšení v komponentách odpovědi ASAS a další měřítka aktivity onemocnění byla v 16. týdnu vyšší u tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v porovnání s placebem, jak ukazuje tabulka 20. U pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně bylo zlepšení zachováno od 16. týdne do 48. týdne. Tabulka 20: Komponenty ASAS a další měřítka aktivity onemocnění v 16. týdnu, studie AS-I Placebo (n=136)

Tofacitinib 5 mg dvakrát denně (n=133) Výchozí stav 16. týden (průměr) (změna LSM oproti výchozímu stavu)

Výchozí stav (průměr)

16. týden (změna LSM oproti výchozímu stavu)

7,0

-0,9

6,9

-2,5

-1,6 (-2,07; -1,05)**

6,9

-1,0

6,9

-2,6

5,9

-0,8

5,8

-2,0

6,8

-1,0

6,6

-2,7

Skóre BASDAId

6,5

-1,1

6,4

-2,6

BASMIe,*

4,4

-0,1

4,5

-0,6

hsCRPf,* (mg/dl)

1,8

-0,1

1,6

-1,1

ASDAScrpg,*

3,9

-0,4

3,8

-1,4

-1,6 (-2,10; -1,14)** -1,2 (-1,66; -0,80)** -1,7 (-2,18; -1,25)** -1,4 (-1,88; -1,00)** -0,5 (-0,67; -0,37)** -1,0 (-1,20; -0,72)** -1,0 (-1,16; -0,79)**

Komponenty ASAS

Globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem (0-10)a,*

Celková bolest páteře (0–10)a,*

BASFI (0–10)b,* Zánět (0–10)c,*

Rozdíl oproti placebu (95% CI)

* Kontrolováno podle chyby typu I. ** p < 0,0001. a Měřeno na numerické hodnoticí škále, kde 0 = neaktivní nebo žádná bolest, 10 = velmi aktivní nebo nejsilnější bolest. b Index Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index měřený na numerické hodnoticí škále, kde 0 = snadné a 10 = nemožné. c Zánět je průměr ze dvou pacientem hlášených sebehodnocení ztuhlosti v indexu BASDAI. d Celkové skóre indexu Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. e Index Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index. f C-reaktivní protein stanovený metodou s vysokou citlivostí. g Skóre Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score s C-reaktivním proteinem. LSM = metoda nejmenších čtverců.

Další výsledky související se zdravím U pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně bylo v 16. týdnu v porovnání s výchozím stavem dosaženo většího zlepšení ve skóre Ankylosing Spondylitis Quality of Life (ASQoL) (-4.0 vs. -2.0) a v celkovém skóre Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACIT-F) (6,5 vs. 3,1) v porovnání s pacienty, jimž bylo podáváno placebo (p < 0,001). U pacientů léčených 90

tofacitinibem 5 mg dvakrát denně bylo v 16. týdnu konzistentně dosahováno většího zlepšení oproti výchozímu stavu v dotazníku Short Form health survey verze 2 (SF-36v2), Physical Component Summary (PCS) v porovnání s pacienty, jimž bylo podáváno placebo. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tofacitinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s juvenilní idiopatickou artritidou a s ulcerózní kolitidou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání tofacitinibu ve formě 11 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou vrcholové koncentrace v plazmě dosaženy po 4 hodinách a poločas je ~6 hodin. Ustálených koncentrací je dosaženo do 48 hodin s nevýznamnou akumulací při podávání jednou denně. Ustálené AUC a Cmax tofacitinibu pro tofacitinib ve formě 11 mg tablety s prodlouženým uvolňováním podávaný jednou denně jsou ekvivalentní hodnotám pro tofacitinib ve formě 5 mg potahované tablety podávaný dvakrát denně. Absorpce a distribuce Současné podávání tofacitinibu ve formě 11 mg tablety s prodlouženým uvolňováním s velmi tučným jídlem nevedlo k žádným změnám AUC, zatímco hodnota Cmax se zvýšila o 27 %. Po intravenózním podání je distribuční objem 87 l. Přibližně 40 % cirkulujícího tofacitinibu je navázáno na plazmatické bílkoviny. Tofacitinib se přednostně váže na albumin a nezdá se, že by se vázal na 1-kyselý glykoprotein. Tofacitinib se rovnoměrně distribuuje mezi erytrocyty a plazmou. Biotransformace a eliminace Mechanismus clearance je přibližně ze 70 % jaterním metabolismem a ze 30 % vylučováním nezměněného léčiva ledvinami. Metabolismus tofacitinibu je primárně zprostředkován CYP3A4 s malým přispěním CYP2C19. Ve studii s radioaktivně značeným lékem podávaným lidským subjektům bylo více než 65 % celkové cirkulující radioaktivity připisováno nezměněnému léčivu a zbývajících 35 % bylo připisováno 8 metabolitům, každému patřilo méně než 8 % celkové radioaktivity. Všechny metabolity byly pozorovány u zvířecích druhů a předpokládá se, že mají méně než 10násobně slabší potenci inhibovat JAK1/3 než tofacitinib. Nebyly detekovány žádné známky stereokonverze u lidských vzorků. Farmakokinetická aktivita tofacitinibu je připisována mateřské molekule. In vitro je tofacitinib substrátem pro MDR1, nikoliv pro protein rezistence karcinomu prsu (BCRP), OATP1B1/1B3 nebo OCT1/2. Farmakokinetika u pacientů Enzymatická aktivita enzymů CYP je u pacientů s RA redukována z důvodu chronického zánětu. U pacientů s RA se perorální clearance tofacitinibu neliší v čase, což značí, že léčba tofacitinibem nenormalizuje aktivitu enzymu CYP. Populační FK analýza u pacientů s RA ukázala, že systémová expozice (AUC) tofacitinibu při extrémních tělesných hmotnostech (40 kg, 140 kg) byla podobná (do 5 %) hodnotám 70kg pacienta. Odhaduje se, že starší pacienti ve věku 80 let mají AUC o méně než o 5 % vyšší oproti pacientům průměrného věku 55 let. Odhaduje se, že ženy mají o 7 % nižší AUC v porovnání s muži. Dostupné údaje rovněž ukazují, že nejsou přítomny významné rozdíly v AUC tofacitinibu mezi bělochy, černochy a Asijci. Byl pozorován přibližně lineární vztah mezi tělesnou hmotností a distribučním objemem vedoucí k vyšší vrcholové koncentraci (Cmax) a nižší minimální koncentraci (Cmin) u lehčích pacientů. Tento rozdíl však není považován za klinicky významný. Variabilita mezi subjekty (procentuální variační koeficient) se u AUC tofacitinibu odhaduje na přibližně 27 %.

Výsledky z populační FK analýzy u pacientů s aktivní PsA nebo AS byly konzistentní s výsledky u pacientů s RA. Porucha funkce ledvin Subjekty s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50–80 ml/min) měly o 37 % vyšší AUC, subjekty se středně těžkou poruchou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) měly o 43 % vyšší AUC a subjekty s těžkou poruchou (clearance kreatininu < 30 ml/min) měly o 123 % vyšší AUC oproti subjektům s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2). U subjektů s terminálním stadiem renálního onemocnění (ESRD) byl podíl dialýzy na celkové clearance tofacitinibu relativně malý. Po jedné dávce 10 mg byla průměrná AUC u subjektů s ESRD na základě koncentrací měřených v nedialyzační den přibližně o 40 % (90% intervaly spolehlivosti: 1,5–95 %) vyšší v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. V klinických studiích nebyl tofacitinib hodnocen u pacientů s výchozími hodnotami clearance kreatininu (stanovenými podle Cockcroft-Gaultovy rovnice) menšími než 40 ml/min (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Subjekty s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A) měly o 3 % vyšší AUC a subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) měly o 65 % vyšší AUC v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. V klinických studiích nebyl tofacitinib hodnocen u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) ani u pacientů s pozitivním screeningem na hepatitidu B nebo C (viz body 4.2 a 4.4). Interakce Tofacitinib není inhibitorem nebo induktorem následujících CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4) a není inhibitorem následujících UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7). Tofacitinib není inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 nebo MRP v klinicky významných koncentracích. Porovnání FK lékové formy tablet s prodlouženým uvolňováním a potahovaných tablet Tofacitinib ve formě 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním podávaných jednou denně prokázal FK ekvivalenci (AUC a Cmax) s tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet podávaných dvakrát denně. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U samic potkanů byly při expozicích vyšších nebo rovných 83- nebo 41násobku hladiny klinické expozice při 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně pozorovány hibernomy (malignity hnědé tukové tkáně). U samic potkanů byly při 187- nebo 94násobné hladině klinické expozice při 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně pozorovány benigní thymomy. Bylo prokázáno, že tofacitinib má u potkanů a králíků teratogenní účinky a u potkanů má účinky na samičí fertilitu (snížená četnost březosti; snížené počty žlutých tělísek, implantačních míst a vitálních plodů; a zvýšení časných resorpcí), porod a peri-/postnatální vývoj. Tofacitinib nemá žádné účinky na samčí fertilitu, motilitu spermií ani jejich koncentraci. Tofacitinib se vylučoval do mléka laktujících potkanů v koncentracích odpovídajících přibližně 2násobku koncentrací v séru v době od 1 do 8 hodin po podání dávky. Ve studiích provedených na mladých potkanech a opicích nebyly u samců ani u samic pozorovány žádné účinky na vývoj kostí související s tofacitinibem při expozicích podobných expozicím, kterých bylo dosaženo schválenými dávkami u lidí. Ve studiích na mladých zvířatech nebyla pozorována žádná zjištění související s tofacitinibem, která naznačují vyšší citlivost pediatrické populace ve srovnání s dospělými. Ve studii fertility u mladých potkanů nebyly po dosažení pohlavní zralosti zaznamenány žádné známky vývojové toxicity, žádné účinky na pohlavní zralost a žádné známky reprodukční toxicity (páření a fertilita). Ve studiích u jednoměsíčních mladých potkanů a 39týdenních mladých opic byly pozorovány účinky na imunitní a hematologické parametry související s tofacitinibem, které byly konzistentní s inhibicí JAK1/3 a JAK2. Tyto účinky byly reverzibilní a konzistentní s účinky pozorovanými také u dospělých zvířat při podobných expozicích.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety sorbitol (E 420) hyetelosa kopovidon magnesium-stearát Potahová vrstva tablety acetát celulosy hyprolosa (E 463) hypromelosa 2910/6 oxid titaničitý (E 171) triacetin červený oxid železitý (E 172) Potisk šelak (E 904) koncentrovaný roztok amoniaku (E 527) propylenglykol (E 1520) černý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvičky se 2 vysoušedly ze silikagelu a dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem obsahující 30 nebo 90 tablet s prodlouženým uvolňováním. Blistry s hliníkovou fólií / hliníkovou fólií potaženou PVC obsahující 7 tablet s prodlouženým uvolňováním. Jedno balení obsahuje 28 nebo 91 tablet s prodlouženým uvolňováním. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1178/010 EU/1/17/1178/011 EU/1/17/1178/012 EU/1/17/1178/013

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. března 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 4. března 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

XELJANZ 1 mg/ml perorální roztok

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 1 mg tofacitinibu (jako tofacitinib-citrát). Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 2,39 mg propylenglykolu. Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 0,9 mg natrium-benzoátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok Čirý, bezbarvý roztok.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Tofacitinib je indikován k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy (polyartritidy s revmatoidním faktorem pozitivním [RF+] nebo negativním [RF-] a rozšířené oligoartritidy) a juvenilní psoriatické artritidy (PsA) u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří dostatečně neodpovídali na předchozí léčbu DMARD. Tofacitinib lze podávat v kombinaci s methotrexátem (MTX) nebo v monoterapii v případě intolerance MTX nebo v případech, kde je pokračování léčby MTX nevhodné. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu musí zahájit a dozorovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onemocnění, pro která je tofacitinib indikován. Dávkování Tofacitinib lze používat v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem (MTX). Doporučená dávka u pacientů ve věku 2 a více let vychází z následujících hmotnostních kategorií: Tabulka 1: Dávka tofacitinibu pro pacienty s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a juvenilní PsA ve věku dvou a více let Tělesná hmotnost Režim dávkování (kg) 10–< 20 3,2 mg (3,2 ml perorálního roztoku) dvakrát denně 20–< 40 4 mg (4 ml perorálního roztoku) dvakrát denně ≥ 40 5 mg (5 ml perorálního roztoku nebo potahovaná tableta 5 mg) dvakrát denně

Pacienti o tělesné hmotnosti  40 kg léčení tofacitinibem ve formě 5 ml perorálního roztoku dvakrát denně mohou být převedeni na tofacitinib ve formě 5mg potahované tablety dvakrát denně. Pacienti o hmotnosti < 40 kg nemohou být převedeni z tofacitinibu ve formě perorálního roztoku. Úprava dávky Při použití v kombinaci s MTX není nutná žádná úprava dávky Přerušení a ukončení léčby Z dostupných údajů vyplývá, že klinické zlepšení je pozorováno do 18 týdnů od zahájení léčby tofacitinibem. Pokračování léčby je nutno pečlivě zvážit u pacienta, který v tomto časovém rámci nevykazuje žádné klinické zlepšení. Léčbu tofacitinibem je třeba přerušit, pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, a to až do jejího zvládnutí. Přerušit léčbu může být nutné tehdy, je-li třeba upravit laboratorní abnormality související s dávkou zahrnující lymfopenii, neutropenii a anemii. Jak je popsáno v tabulkách 2, 3 a 4 níže, doporučení pro přechodné přerušení nebo trvalé ukončení léčby jsou uvedena podle závažnosti laboratorních abnormalit (viz bod 4.4). Podávání se nedoporučuje zahajovat u pediatrických pacientů s absolutním počtem lymfocytů (ALC) nižším než 750 buněk/mm3. Tabulka 2:Nízký absolutní počet lymfocytů Nízký absolutní počet lymfocytů (ALC) (viz bod 4.4) Laboratorní hodnota Doporučení (počet buněk/mm3) ALC vyšší nebo roven 750 Dávka má být zachována. ALC 500-750 Při přetrvávajícím (2 po sobě následující hodnoty v tomto rozmezí při rutinním testování) snížení v tomto rozmezí je třeba podávání přípravku omezit nebo přerušit, dokud nejsou ALC vyšší než 750. U pacientů užívajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně je třeba podávání přípravku přerušit.

ALC nižší než 500

Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pediatrických pacientů s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 1200 buněk/mm3.

Tabulka 3: Nízký absolutní počet neutrofilů Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC) (viz bod 4.4) Laboratorní hodnota Doporučení (počet buněk/mm3) ANC vyšší než 1000 Dávka má být zachována. ANC 500–1000 Při přetrvávajícím (2 po sobě následující hodnoty v tomto rozmezí při rutinním testování) snížení v tomto rozmezí je třeba podávání tofacitinibu omezit nebo přerušit, dokud není ANC vyšší než 1000. U pacientů užívajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně je třeba podávání přípravku přerušit.

ANC nižší než 500

Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pediatrických pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 10 g/dl. Tabulka 4: Nízká hodnota hemoglobinu Nízká hodnota hemoglobinu (viz bod 4.4) Laboratorní hodnota Doporučení (g/dl) Pokles menší nebo roven Dávka má být zachována. 2 g/dl a hodnota větší nebo rovna 9,0 g/dl Pokles větší než 2 g/dl nebo Podávání přípravku je třeba přerušit, dokud se hodnoty hemoglobinu hodnota menší než 8,0 g/dl nenormalizují. (potvrzeno opakovaným testováním) Interakce Celkovou denní dávku tofacitinibu je třeba snížit na potahovanou tabletu 5 mg jednou denně nebo hmotnostní ekvivalent jednou denně u pacientů užívajících potahované tablety 5 mg nebo hmotnostní ekvivalent dvakrát denně u pacientů užívajících silné inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (např. ketokonazol) a u pacientů užívajících souběžně 1 nebo více léčivých přípravků, které vedou ke středně silné inhibici CYP3A4 a zároveň k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol) (viz bod 4.5). Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost tofacitinibu perorální roztok u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce jater Tabulka 5: Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater Kategorie poruchy Klasifikace Úprava dávky při poruše funkce jater pro perorální funkce jater roztok Lehká Child Pugh A Není potřeba žádná úprava dávky. Středně těžká Child Pugh B Dávku je třeba snížit na 5 mg nebo hmotnostní ekvivalent jednou denně v případě, že indikovaná dávka při normální funkci jater je 5 mg nebo hmotnostní ekvivalent dvakrát denně (viz bod 5.2).

Kategorie poruchy funkce jater Těžká

Klasifikace Child Pugh C

Úprava dávky při poruše funkce jater pro perorální roztok Tofacitinib se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin Tabulka 6: Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin Kategorie poruchy Clearance Úprava dávky při poruše funkce ledvin pro funkce ledvin kreatininu perorální roztok Lehká 50–80 ml/min Není potřeba žádná úprava dávky. Středně těžká 30–49 ml/min Není potřeba žádná úprava dávky. Těžká (včetně pacientů < 30 ml/min Dávku je třeba snížit na 5 mg nebo hmotnostní podstupujících ekvivalent jednou denně v případě, že indikovaná hemodialýzu) dávka při normální funkci ledvin je 5 mg nebo hmotnostní ekvivalent dvakrát denně. Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba ponechat sníženou dávku, a to i po hemodialýze (viz bod 5.2). Pediatrická populace (děti ve věku do 2 let) Bezpečnost a účinnost tofacitinibu u dětí ve věku do 2 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Tofacitinib perorální roztok se podává pomocí přiloženého adaptéru k zatlačení do lahvičky a stříkačky pro perorální dávkování. Tofacitinib se podává perorálně spolu s jídlem nebo bez jídla. 4.3

Kontraindikace

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tofacitinib lze u následujících pacientů používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby:

pacienti ve věku 65 let a starší;
pacienti s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory (např. pacienti, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky);
pacienti s rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze). Kombinace s jinou léčbou Tofacitinib nebyl studován a jeho použití je třeba se vyhnout v kombinaci s biologickými léčivy, např. antagonisty TNF, antagonisty interleukinu (IL)-1R, antagonisty IL-6R, monoklonálními protilátkami anti-CD20, antagonisty IL-17, antagonisty IL-12/IL-23, antiintegriny, selektivními kostimulačními

modulátory a potentními imunosupresivy, např. azathioprinem, merkaptopurinem, cyklosporinem a takrolimem, a to kvůli možnosti zvýšené imunosuprese a zvýšenému riziku infekce. V klinických studiích RA existovalo zvýšené riziko incidence nežádoucích účinků pro kombinaci tofacitinibu s MTX oproti použití tofacitinibu v monoterapii. V klinických studiích tofacitinibu nebylo studováno použití tofacitinibu v kombinaci s inhibitory fosfodiesterázy 4. Žilní tromboembolismus (VTE) U pacientů užívajících tofacitinib byly pozorovány závažné příhody VTE, včetně plicní embolie (PE), z nichž některé byly fatální, trombózy mozkových žil a splavů (CVST), a hluboké žilní trombózy (DVT) (viz tabulka 7 v bodě 4.8). V randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 50 let nebo starších a u kterých se vyskytoval alespoň jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno na dávce závislé zvýšené riziko VTE při podávání tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF (viz body 4.8 a 5.1). V explorační post hoc analýze provedené v rámci této studie u pacientů se známými rizikovými faktory VTE byl výskyt následných VTE častěji pozorován u pacientů léčených tofacitinibem, kteří měli po 12měsíční léčbě hladinu D-dimeru ≥ 2 × ULN (horní limit normy), oproti pacientům s hladinou D-dimeru < 2 × ULN; to nebylo evidentní u pacientů léčených inhibitorem TNF. Interpretace je omezena nízkým počtem příhod VTE a omezenou dostupností testu D-dimerů (hodnoceno pouze k výchozímu stavu, k 12. měsíci a na konci studie). U pacientů, kteří během studie neměli VTE, byly průměrné hladiny D-dimeru k 12. měsíci ve srovnání s výchozím stavem ve všech léčebných ramenech významně sníženy. Hladiny D-dimeru ≥ 2 × ULN k 12. měsíci byly však pozorovány u přibližně 30 % pacientů bez následných příhod VTE, což naznačuje omezenou specificitu testování Ddimeru v této studii. U pacientů s rizikovými faktory MACE nebo malignity (viz také bod 4.4 „Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (včetně infarktu myokardu)“ a „Malignity a lymfoproliferativní onemocnění“) se má tofacitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby. U pacientů s jinými rizikovými faktory VTE, než jsou rizikové faktory MACE nebo malignity, se má tofacitinib používat s opatrností. Mezi rizikové faktory VTE jiné než rizikové faktory MACE nebo malignity patří předchozí VTE, pacienti podstupující velké chirurgické výkony, imobilizace, užívání kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie, vrozená koagulopatie. V průběhu léčby tofacitinibem je nutné pravidelně vyhodnocovat, zda u pacienta nedošlo ke změnám v riziku VTE. U pacientů s RA se známými rizikovými faktory pro VTE zvažte testování hladin D-dimeru přibližně po 12 měsících léčby. Pokud je výsledek testu D-dimeru ≥ 2 × ULN, před rozhodnutím o pokračování léčby tofacitinibem potvrďte, že klinické přínosy převažují nad riziky. Pacienty vykazující známky a příznaky VTE je třeba ihned vyšetřit a je třeba ukončit podávání tofacitinibu u pacientů s podezřením na VTE bez ohledu na dávku či indikaci. Trombóza retinální žíly U pacientů léčených tofacitinibem byla hlášena trombóza retinální žíly (RVT) (viz bod 4.8). Pacienti musí být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví příznaky naznačující RVT, okamžitě vyhledali lékařskou péči. Závažné infekce U pacientů užívajících tofacitinib byly hlášeny závažné a někdy fatální infekce v důsledku působení bakteriálních, mykobakteriálních, invazivních mykotických, virových nebo jiných oportunních 99

patogenů (viz bod 4.8). Riziko oportunních infekcí je vyšší v asijských zeměpisných oblastech (viz bod 4.8). Pacienti s revmatoidní artritidou užívající kortikosteroidy mohou být predisponováni k infekci. Podávání tofacitinibu nesmí být zahájeno u pacientů s akutními infekcemi včetně infekcí lokalizovaných. Před zahájením podávání tofacitinibu je nutné zvážit přínosy a rizika této léčby:

u pacientů s rekurentními infekcemi,

u pacientů s anamnézou závažné nebo oportunní infekce,

u pacientů, kteří pobývali v oblastech endemických mykóz nebo takové oblasti navštívili,

u pacientů, jejichž základní onemocnění je může predisponovat k rozvoji infekce. Pacienty je třeba během léčby tofacitinibem i po jejím ukončení důkladně sledovat z hlediska rozvoje známek a příznaků infekce. Léčbu je třeba přerušit, pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, oportunní infekce nebo sepse. Pacient, u něhož se během léčby tofacitinibem rozvine nová infekce, musí podstoupit okamžité a kompletní diagnostické testování vhodné pro imunokompromitované pacienty, je třeba u něj zahájit odpovídající antimikrobiální léčbu a důkladně jej sledovat. Protože obecně existuje vyšší incidence infekcí u starších pacientů a populace s diabetem mellitem, při léčbě starších pacientů a u pacientů s diabetem mellitem je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších lze použít léčbu tofacitinibem, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby (viz bod 5.1). Riziko infekce může být vyšší se zvyšujícím se stupněm lymfopenie; při hodnocení rizika infekce u jednotlivých pacientů je proto třeba vzít v úvahu počet lymfocytů. Kritéria přerušení léčby a sledování lymfopenie jsou uvedena v bodě 4.2. Tuberkulóza Před zahájením podávání tofacitinibu je nutno zvážit přínosy a rizika léčby u pacientů:

kteří přišli do styku s TBC

kteří pobývali nebo cestovali do oblastí s endemickým výskytem TBC. Pacienti musí být před podáním tofacitinibu, a dle platných postupů také během něj, vyšetřeni a otestováni na přítomnost latentní nebo aktivní infekce. Pacienti s latentní TBC, kteří mají pozitivní test, musí před podáním tofacitinibu být přeléčeni standardní antimykobakteriální terapií. Před zahájením podávání tofacitinibu je třeba zvážit také antituberkulózní léčbu u pacientů s negativním testem na TBC, ale kteří mají v anamnéze latentní nebo aktivní TBC, u nichž nelze ověřit odpovídající přeléčení. Stejně je třeba postupovat i u pacientů s negativním testem, u nichž jsou přítomny rizikové faktory infekce TBC. V rámci rozhodování, zda je u jednotlivých pacientů zahájení antituberkulózní léčby vhodné, se doporučuje konzultace s lékařem specializovaným na léčbu TBC. Pacienty je třeba důkladně sledovat, zda se u nich neobjeví známky nebo příznaky TBC, a to včetně pacientů, kteří měli před zahájením léčby negativní testy na latentní infekci TBC. Virová reaktivace U pacientů dostávajících tofacitinib byly pozorovány případy virové reaktivace a reaktivace herpetického viru (např. herpes zoster) (viz bod 4.8). Incidence pásového oparu se jeví vyšší u těchto pacientů léčených tofacitinibem:

Japonci nebo Korejci, pacienti s ALC méně než 1000 buněk/mm3 (viz bod 4.2), pacienti s dlouhotrvající RA, kteří dříve obdrželi dvě nebo více biologických chorobu modifikujících antirevmatik (DMARD).

Vliv tofacitinibu na reaktivaci chronické virové hepatitidy není znám. Pacienti s pozitivním screeningem na hepatitidu B nebo C byli z klinických studií vyřazeni. Screening na virovou hepatitidu je třeba provést v souladu s klinickými postupy před zahájením léčby tofacitinibem. Během používání tofacitinibu po uvedení na trh k léčbě autoimunitních onemocnění (včetně použití mimo schválené indikace) byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). PML může být fatální a je nutné ji brát v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým propuknutím nebo zhoršením neurologických symptomů. Při podezření na PML je třeba podávání tofacitinibu pozastavit, než se provede řádné diagnostické hodnocení. Pokud je PML potvrzena, je třeba léčbu tofacitinibem ukončit. Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (včetně infarktu myokardu) U pacientů užívajících tofacitinib byly pozorovány závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (major adverse cardiovascular events, MACE). V randomizované bezpečnostní studii po uvedení přípravku na trh byla u pacientů s RA ve věku 50 let nebo starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem a léčených tofacitinibem pozorována zvýšená incidence infarktu myokardu ve srovnání s inhibitory TNF (viz body 4.8 a 5.1). U pacientů ve věku 65 let a starších, u aktivních nebo bývalých dlouhodobých kuřáků a u pacientů s ateroskerotickým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory má být tofacitinib použit, pouze pokud není k dispozici jiná vhodná alternativa (viz bod 5.1). Malignity a lymfoproliferativní onemocnění Tofacitinib může ovlivňovat obranyschopnost organismu proti malignitám. V randomizované bezpečnostní studii po uvedení přípravku na trh byla u pacientů s RA ve věku 50 let nebo starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem a léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF pozorována zvýšená incidence malignit, zejména NMSC (non-melanoma skin cancer; nemelanomový karcinom kůže), maligního nádorového onemocnění plic a lymfomu (viz body 4.8 a 5.1). NMSC, maligní nádorová onemocnění plic a lymfomy byly u pacientů léčených tofacitinibem pozorovány i v jiných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených tofacitinibem pozorovány i další malignity, včetně maligních nádorových onemocnění prsu, melanomu, maligních nádorových onemocnění prostaty a maligních nádorů pankreatu. U pacientů ve věku 65 let a starších, u aktivních nebo bývalých dlouhodobých kuřáků a u pacientů s jinými rizikovými faktory pro vznik malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze, kromě úspěšně vyléčených nemelanomových nádorů kůže) by měl být tofacitinib použit, pouze pokud není k dispozici jiná vhodná alternativa (viz bod 5.1). U všech pacientů, zejména u těch se zvýšeným rizikem karcinomu kůže, se doporučuje provádět pravidelná kožní vyšetření (viz tabulka 7 v bodě 4.8). Intersticiální plicní onemocnění Opatrnost se doporučuje také u pacientů s anamnézou chronického onemocnění plic, jelikož mohou být náchylnější k infekcím. Případy intersticiálního plicního onemocnění (z nichž některé byly fatální) byly hlášeny u pacientů léčených tofacitinibem v klinických studiích RA a po uvedení přípravku na 101

trh, ačkoli role inhibice Janus kinázy (JAK) v těchto případech není známa. Pacienti asijského původu s RA jsou vystaveni vyššímu riziku intersticiálního plicního onemocnění, proto je třeba opatrnosti při léčbě těchto pacientů. Gastrointestinální perforace V klinických studiích byly hlášeny příhody gastrointestinální perforace, ačkoli role inhibice JAK není u těchto příhod známa. Tofacitinib je třeba používat s opatrností u pacientů, kteří mohou mít zvýšené riziko gastrointestinální perforace (např. pacienti s anamnézou divertikulitidy, pacienti souběžně užívající kortikosteroidy a/nebo nesteroidní antiflogistika). Pacienty, u nichž se nově objeví abdominální známky a příznaky, je třeba okamžitě vyšetřit, aby byla včas identifikována gastrointestinální perforace. Zlomeniny U pacientů léčených tofacitinibem byly pozorovány zlomeniny. Tofacitinib je třeba používat s opatrností u pacientů se známými rizikovými faktory pro zlomeniny, např. u starších pacientů, žen a pacientů, kteří užívají kortikosteroidy, bez ohledu na indikaci a dávkování. Jaterní enzymy Léčba tofacitinibem byla u některých pacientů spojena s častějším výskytem zvýšených hodnot jaterních enzymů (viz Testy jaterních enzymů v bodě 4.8). Při zvažování zahájení léčby tofacitinibem u pacientů se zvýšenou hladinou alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) je třeba dbát opatrnosti, zejména pokud je léčba zahájena v kombinaci s potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky, jako je MTX. Po zahájení léčby se doporučuje rutinní sledování jaterních testů a okamžité vyšetření příčiny jakéhokoli pozorovaného zvýšení hodnot jaterních enzymů, aby byly odhaleny možné případy polékového poškození jater. Pokud existuje podezření na polékové poškození jater, je třeba podávání tofacitinibu přerušit až do doby, dokud nebude tato diagnóza vyloučena. Hypersenzitivita Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy hypersenzitivity spojené s podáváním tofacitinibu. Alergické reakce zahrnovaly angioedém a kopřivku; objevily se i závažné reakce. Pokud se objeví jakékoliv závažné alergické nebo anafylaktické reakce, užívání tofacitinibu musí být okamžitě ukončeno. Laboratorní parametry Lymfocyty Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšenou incidencí lymfopenie v porovnání s placebem. Počty lymfocytů nižší než 750 buněk/mm3 byly spojeny se zvýšenou incidencí závažných infekcí. Nedoporučuje se zahajovat léčbu tofacitinibem či v ní pokračovat u pacientů s potvrzeným počtem lymfocytů nižším než 750 buněk/mm3. Lymfocyty je třeba zkontrolovat na začátku léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě počtu lymfocytů viz bod 4.2. Neutrofily Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšenou incidencí neutropenie (méně než 2000 buněk/mm3) v porovnání s placebem. Nedoporučuje se zahajovat léčbu tofacitinibem u dospělých pacientů s ANC nižším než 1000 buněk/mm3 a u pediatrických pacientů s ANC nižším než 1200 buněk/mm3. ANC je třeba zkontrolovat na začátku léčby, po 4 až 8 týdnech léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě ANC viz bod 4.2. Hemoglobin Léčba tofacitinibem byla spojena se snížením hladiny hemoglobinu. Léčbu tofacitinibem se nedoporučuje zahajovat u dospělých pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 9 g/dl 102

a u pediatrických pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 10 g/dl. Hemoglobin je třeba zkontrolovat na začátku léčby, po 4 až 8 týdnech léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě hladiny hemoglobinu viz bod 4.2. Monitorování hladin lipidů Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšením lipidových parametrů, jako jsou hladiny celkového cholesterolu, cholesterolu o nízké hustotě (LDL) a cholesterolu o vysoké hustotě (HDL). Maximální účinek byl obecně pozorován během 6 týdnů. Zhodnocení lipidových parametrů je třeba provést za 8 týdnů od zahájení léčby tofacitinibem. Pacienty je třeba léčit v souladu s klinickými postupy pro léčbu hyperlipidemie. Při terapii statinem může být zvýšení hladin celkového a LDL-cholesterolu spojené s léčbou tofacitinibem sníženo na hladiny před léčbou. Hypoglykémie u pacientů léčených na diabetes Po zahájení léčby tofacitinibem u pacientů dostávajících lék proti diabetu se objevila hlášení hypoglykémie. V případě, že dojde k hypoglykémii, může být nezbytná úprava dávky léku proti diabetu. Vakcinace Před zahájením léčby tofacitinibem se doporučuje všem pacientům, zejména pacientům s pJIA a jPsA, doplnit všechna očkování v souladu s aktuálními doporučeními pro očkování. Živé vakcíny se nedoporučuje podávat souběžně s tofacitinibem. Při rozhodování o použití živých vakcín je nutné vzít v úvahu preexistující imunosupresi u daného pacienta. Profylaktické očkování proti pásovému oparu je třeba zvážit v souladu s doporučeními pro očkování. Zvláštní pozornost má být věnována pacientům s dlouhotrvající RA, kteří dříve dostávali dvě nebo více biologických DMARD. Pokud je podávána živá vakcína proti pásovému; má být podávána pouze pacientům s anamnézou planých neštovic nebo těm, kteří jsou séropozitivní na virus varicella zoster (VZV). V případě, že anamnéza planých neštovic je považována za pochybnou nebo nespolehlivou, doporučuje se provést vyšetření na přítomnost protilátek proti VZV. Očkování živou vakcínou musí proběhnout alespoň 2 týdny, ale lépe 4 týdny před zahájením podávání tofacitinibu nebo v souladu s aktuálními doporučeními pro očkování týkajícími se imunomodulačních látek. Data o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami na pacienty užívající tofacitinib nejsou dostupná. Pomocné látky Propylenglykol Tento léčivý přípravek obsahuje 2,39 mg propylenglykolu v jednom ml. Příklady expozice propylenglykolu na základě denních dávek (viz bod 4.2) jsou následující:

Dávka 3,2 mg dvakrát denně perorálního roztoku XELJANZ 1 mg/ml podaná dítěti s hmotností od 10 kg do < 20 kg by vedla k expozici propylenglykolu 1,53 mg/kg/den.

Dávka 4 mg dvakrát denně perorálního roztoku XELJANZ 1 mg/ml podaná dítěti s hmotností od 20 kg do < 40 kg by vedla k expozici propylenglykolu 0,96 mg/kg/den.

Dávka 5 mg dvakrát denně perorálního roztoku XELJANZ 1 mg/ml podaná dítěti s hmotností ≥ 40 kg by vedla k expozici propylenglykolu 0,60 mg/kg/den. Natrium-benzoát Tento léčivý přípravek obsahuje 0,9 mg natrium-benzoátu v jednom ml. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: Referenční skupinou je podávání samotného tofacitinibu a Dávku tofacitinibu je třeba snížit na potahovanou tabletu 5 mg jednou denně nebo hmotnostní ekvivalent perorálního roztoku u pacientů užívajících 5 mg nebo hmotnostní ekvivalent dvakrát denně (viz bod 4.2).

Potenciál tofacitinibu ovlivnit FK jiných léčivých přípravků

Souběžné podávání tofacitinibu nemělo u zdravých dobrovolnic vliv na FK perorální antikoncepce, levonorgestrelu ani ethinylestradiolu Současné podávání tofacitinibu s MTX 15–25 mg jednou týdně u pacientů s RA snížilo u MTX AUC o 10 % a Cmax o 13 %. Míra snížení expozice MTX neopodstatňuje úpravu individualizovaného dávkování MTX. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tofacitinib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Revmatoidní artritida

Tabulka 7: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Infekce a infestace

Pneumonie Chřipka Herpes zoster Infekce močových cest Sinusitida Bronchitida Nazofaryngitida Faryngitida

Lymfopenie Anemie

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

Velmi vzácné < 1/10 000

Tuberkulóza Divertikulitida Pyelonefritida Flegmóna Herpes simplex Virová gastroenteritida Virová infekce

Sepse Urosepse Diseminovaná TBC Bakteriemie Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii Pneumokoková pneumonie Bakteriální pneumonie Infekce způsobená cytomegaloviry Bakteriální artritida

Karcinom plic Nemelanomové karcinomy kůže

Lymfom

Leukopenie Neutropenie

Hypersenzitivi ta* Angioedém* Kopřivka* Dyslipidemie Hyperlipidemie Dehydratace Insomnie Bolest hlavy

Parestezie

Infarkt myokardu Hypertenze

Žilní tromboembolismus **

Respirační, hrudní a mediastiná lní poruchy

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Kašel

Dyspnoe Kongesce sliznice vedlejších nosních dutin

Třída orgánových systémů

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

Gastrointesti nální poruchy

Bolest břicha Zvracení Průjem Nauzea Gastritida Dyspepsie Steatóza jater Zvýšená hladina jaterních enzymů Zvýšená hladina aminotransferázy Zvýšená hladina gamaglutamyltrans ferázy Erytém Pruritus

Abnormální funkční jaterní test

Artralgie

Otok kloubu Tendinitida

Muskuloskeletál ní bolest

Periferní edém

Pyrexie Únava

Zvýšená kreatinfosfokináz a v krvi

Zvýšený kreatinin v krvi Zvýšený cholesterol v krvi Zvýšený lipoprotein o nízké hustotě Zvýšená tělesná hmotnost Distenze vazu Distenze svalu

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Vyrážka Akné

Velmi vzácné < 1/10 000

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poranění, otravy a procedurál ní komplikace *Spontánně hlášené údaje **Žilní tromboembolismus zahrnuje PE, DVT, trombózu retinální žíly a trombózu mozkových žil a splavů

5 mg dvakrát denně byla 0,17 (0,08–0,33) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byla 0,50 (0,32–0,74) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 0,06 (0,01–0,17) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro PE při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 2,93 (0,79–10,83) a při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 8,26 (2,49–27,43) (viz bod 5.1). U pacientů léčených tofacitinibem, u kterých byla pozorována PE, měla většina (97 %) rizikové faktory VTE. Celkové infekce Revmatoidní artritida V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 byly ve skupinách s monoterapií tofacitinibem četnosti infekcí během 0–3 měsíců u dávky 5 mg dvakrát denně (celkem 616 pacientů) 16,2 % (100 pacientů) a u dávky 10 mg dvakrát denně (celkem 642 pacientů) 17,9 % (115 pacientů) v porovnání s 18,9 % (23 pacientů) ve skupině s placebem (celkem 122 pacientů). V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s léčbou DMARD na pozadí byly ve skupinách s terapií tofacitinibem plus DMARD četnosti infekcí během 0–3 měsíců u dávky 5 mg dvakrát denně (celkem 973 pacientů) 21,3 % (207 pacientů) a u dávky 10 mg dvakrát denně (celkem 969 pacientů) 21,8 % (211 pacientů) v porovnání s 18,4 % (103 pacientů) ve skupině s placebem plus DMARD (celkem 559 pacientů). Nejčastěji hlášené infekce byly infekce horních cest dýchacích (3,7 %) a nazofaryngitida (3,2 %). Celková četnost incidence infekcí v populaci všech expozic tofacitinibu, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, (celkem 4867 pacientů) byla 46,1 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků (43,8 pacienta u dávky 5 mg dvakrát denně a 47,2 pacienta u dávky 10 mg dvakrát denně). U pacientů na monoterapii (celkem 1750) byla u dávky 5 mg dvakrát denně četnost 48,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u dávky 10 mg dvakrát denně četnost 41,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. U pacientů s DMARD na pozadí (celkem 3117) byla u dávky 5 mg dvakrát denně četnost 41,0 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u dávky 10 mg dvakrát denně četnost 50,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Závažné infekce Revmatoidní artritida V 6měsíčních a 24měsíčních kontrolovaných klinických studiích byla četnost závažných infekcí ve skupině s dávkou tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v monoterapii 1,7 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Ve skupině s dávkou tofacitinibu 10 mg dvakrát denně v monoterapii byla četnost 1,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků, ve skupině s placebem byla četnost 0 příhod na 100 pacientoroků a ve skupině s MTX byla četnost 1,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Ve studiích trvajících 6, 12 a 24 měsíců byly četnosti závažných infekcí ve skupině s dávkou tofacitinibu 5 mg dvakrát denně plus DMARD 3,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s dávkou 10 mg dvakrát denně plus DMARD 3,4 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků v porovnání s 1,7 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem plus DMARD. V populaci všech expozic, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, byly celkové četnosti závažných infekcí ve skupině s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 2,4 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s 10 mg dvakrát denně 3,0 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Nejčastější závažné infekce zahrnovaly pneumonii, herpes zoster, infekci močových cest, flegmónu, gastroenteritidu a divertikulitidu. Byly hlášeny případy oportunních infekcí (viz bod 4.4). e třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.4). V rozsáhlé (n = 4 362) randomizované studii bezpečnosti po registraci přípravku u pacientů s RA ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byl u pacientů léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF pozorován na dávce závislý nárůst závažných infekcí (viz bod 4.4). 109

Míra incidence (95% CI) pro závažné infekce při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně byla 2,86 (2,41; 3,37) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byla 3,64 (3,11; 4,23) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 2,44 (2,02; 2,92) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro závažné infekce při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 1,17 (0,92; 1,50) a při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 1,48 (1,17; 1,87). Virová reaktivace Pacienti léčení tofacitinibem, kteří pocházejí z Japonska nebo Koreje, nebo pacienti s dlouhotrvající RA, kteří dříve obdrželi dva nebo více biologických DMARD, nebo pacienti s ALC méně než 1000 buněk/mm3 nebo pacienti léčení 10 mg dvakrát denně mohou mít zvýšené riziko výskytu pásového oparu (viz bod 4.4). V rozsáhlé (n = 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno zvýšení případů infekce virem herpes zoster u pacientů léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF. Četnost incidence (95% CI) infekce herpes zoster ve skupině s tofacitinibem 5 mg podávaných dvakrát denně byla 3,75 (3,22; 4,34) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, ve skupině s tofacitinibem 10 mg podávaných dvakrát denně 3,94 (3,38; 4,57) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s inhibitory TNF 1,18 (0,90; 1,52) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. Laboratorní testy Lymfocyty V kontrolovaných klinických studiích RA se u 0,3 % pacientů potvrdilo snížení ALC pod 500 buněk/mm3 a u ALC mezi 500 a 750 buněk/mm3 u 1,9 % pacientů při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně. V populaci s RA, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, se u 1,3 % pacientů potvrdilo snížení ALC pod 500 buněk/mm3 a u ALC mezi 500 a 750 buněk/mm3 u 8,4 % pacientů při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně. Potvrzené ALC nižší než 750 buněk/mm3 byly spojeny se zvýšenou incidencí závažných infekcí (viz bod 4.4). Neutrofily V kontrolovaných klinických studiích RA se u 0,08 % pacientů potvrdilo snížení ANC pod 1000 buněk/mm3 při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně. V žádné léčebné skupině nebyl potvrzen pokles ANC pod 500 buněk/mm3. Neexistoval žádný jasný vztah mezi neutropenií a výskytem závažných infekcí. V populaci s RA, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, zůstávaly vzorec a incidence potvrzeného snížení ANC konzistentní s těmi pozorovanými v kontrolovaných klinických studiích (viz bod 4.4). Testy jaterních enzymů Méně často bylo pozorováno potvrzené zvýšení jaterních enzymů více než 3násobně nad horní limit normy (3× ULN) u pacientů s RA. U těchto pacientů se zvýšením jaterních enzymů vedla úprava léčebného režimu, např. snížení dávky současně podávaných DMARD, přerušení podávání tofacitinibu nebo snížení dávky tofacitinibu, ke snížení nebo normalizaci jaterních enzymů. V kontrolované části studie RA fáze 3 s monoterapií (0–3 měsíců), (studie I, viz bod 5.1) bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,65 % pacientů dostávajících placebo, u 0,41 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a 0 % pacientů dostávajících 10 mg 110

tofacitinibu dvakrát denně. V této studii bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 1,65 % pacientů dostávajících placebo, u 0,41 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 0 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. Ve studii RA fáze 3 s monoterapií (0–24 měsíců), (studie VI, viz bod 5.1) bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 7,1 % pacientů dostávajících MTX, u 3,0 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 3,0 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V této studii bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 3,3 % pacientů dostávajících MTX, u 1,6 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 1,5 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V kontrolované části studií RA fáze 3 s DMARD na pozadí (0–3 měsíce), (ve studiích II–V viz bod 5.1), byla pozorována zvýšení ALT větší než 3× ULN u 0,9 % pacientů dostávajících placebo, u 1,24 % dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 1,14 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V těchto studiích bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 0,72 % pacientů dostávajících placebo, u 0,5 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 0,31 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V dlouhodobých prodloužených studiích RA v monoterapii bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,1 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu a u 1,4 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. Zvýšení AST větší než 3× ULN bylo pozorováno u < 1,0 % obou skupin užívající jak 5 mg, tak 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V dlouhodobých prodloužených studiích RA s DMARD na pozadí bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,8 % a 1,6 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg a 10 mg dvakrát denně. Zvýšení AST větší než 3× ULN bylo pozorováno u < 1,0 % obou skupin užívající jak tofacitinib 5 mg, tak 10 mg dvakrát denně. V rozsáhlé (n = 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno zvýšení ALT větší nebo rovno 3× ULN u 6,01 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, u 6,54 % pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a u 3,77 % pacientů dostávajících inhibitory TNF. Zvýšení AST větší nebo rovno 3× ULN bylo pozorováno u 3,21 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, u 4,57 % pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a u 2,38 % pacientů dostávajících inhibitory TNF. Lipidy V kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích s RA bylo zvýšení hladin lipidových parametrů (celkový cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triacylglyceroly) prvně stanoveno za jeden měsíc po zahájení léčby tofacitinibem. V tomto časovém bodě bylo pozorováno zvýšení, které následně zůstávalo stabilní. Změny hladin lipidových parametrů od zahájení až do ukončení studie (6–24 měsíců) v kontrolovaných klinických studiích u RA jsou shrnuty níže:

V kontrolované klinické studii RA došlo v odpovědi na léčbu statinem ke vzestupu LDL cholesterolu a snížení ApoB na hladiny před léčbou. V populacích s RA, u nichž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, zůstávalo zvýšení parametrů lipidů konzistentní se zvýšením pozorovaným v kontrolovaných klinických studiích. V rozsáhlé (n = 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byly pozorovány změny lipidových parametrů od výchozího stavu do 24. měsíce, které jsou shrnuty níže: Průměrná hladina LDL cholesterolu se ve 12. měsíci zvýšila o 13,80 % u pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, o 17,04 % u pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a o 5,50 % u pacientů dostávajících inhibitor TNF. Ve 24. měsíci bylo zvýšení 12,71 %, 18,14 % a 3,64 % v daném pořadí.

Průměrná hladina HDL cholesterolu ve 12. měsíci se zvýšila o 11,71 % u pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, o 13,63 % u pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a o 2,82 % u pacientů dostávajících inhibitor TNF. Ve 24. měsíci bylo zvýšení 11,58 %, 13,54 % a 1,42 % v daném pořadí. Infarkt myokardu

Revmatoidní artritida Ve velké randomizované bezpečnostní studii (n=4362) po uvedení přípravku na trh u pacientů s RA ve věku 50 let nebo starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla incidence (95% CI) nefatálního infarktu myokardu při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 0,37 (0,22, 0,57) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 0,33 (0,19, 0,53) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF 0,16 (0,07, 0,31) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. Bylo hlášeno jen malé množství fatálních infarktů myokardu a jejich četnost byla podobná u pacientů léčených tofacitinibem ve srovnání s inhibitory TNF (viz body 4.4 a 5.1). Studie vyžadovala minimální počet 1500 pacientů sledovaných po dobu 3 let. Malignity vyjma NMSC Revmatoidní artritida Ve velké randomizované bezpečnostní studii (n=4362) po uvedení přípravku na trh u pacientů s RA ve věku 50 let nebo starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla incidence (95% CI) maligního nádorového onemocnění plic při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 0,23 (0,12, 0,40) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 0,32 (0,18, 0,51) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF 0,13 (0,05, 0,26) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků (viz body 4.4 a 5.1). Studie vyžadovala minimální počet 1500 pacientů sledovaných po dobu 3 let. Incidence (95% CI) lymfomů při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně byla 0,07 (0,02, 0,18) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 0,11 (0,04, 0,24) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF 0,02 (0,00, 0,10) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků (viz body 4.4 a 5.1). Pediatrická populace Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida a juvenilní PsA Nežádoucí účinky u pacientů s JIA v pivotním hodnocení fáze 3 (studie JIA-I) a dlouhodobé prodloužené studii, ve které byli zahrnuti pediatričtí pacienti s pJIA, jPsA, ERA a sJIA, byly obecně konzistentní, pokud jde o typ a frekvenci, s těmi, které byly pozorovány u dospělých pacientů s RA, s výjimkou některých infekcí (infekce horních cest dýchacích a virová infekce) a gastrointestinálních nebo celkových poruch (bolest břicha a pyrexie), které byly častější u pediatrické populace s JIA. 112

Nejčastější současně používané csDMARD bylo MTX (1. den užívalo MTX 156 ze 157 pacientů s csDMARD), a proto nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se bezpečnostního profilu tofacitinibu používaného současně s jinými csDMARD. Infekce Ve dvojitě zaslepené části studie JIA-I byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem infekce (44,3 %). Infekce byly obecně mírné až středně závažné. Ve studii JIA-I byly u 3 pacientů (1,3 %), kteří dostávali tofacitinib, hlášeny závažné infekce, což odpovídá incidenci 2,43 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. U 2 pacientů (0,9 %) byl diagnostikován herpes zoster, přičemž incidence činila 1,63 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Obě příhody zahrnovaly jediný dermatom a nebyly závažné. V dlouhodobé prodloužené studii se závažné infekce vyskytly u 14 pacientů (4,6 %), kteří dostávali tofacitinib, což odpovídá incidenci 1,50 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Nejčastějšími závažnými infekcemi byly herpes zoster a pneumonie. U 6 pacientů (2,0 %) byly hlášeny případy herpes zoster odpovídající incidenci 0,64 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Z toho 2 pacienti (0,7 %) zaznamenali závažné příhody herpes zoster při postižení více dermatomů (multidermatomal herpes zoster) s incidencí 0,21 příhody na 100 pacientoroků. Kromě toho došlo ke 3 příhodám herpes zoster (2 závažné a 1 nezávažná), které byly omezeny na jediný dermatom. Zbývající příhoda způsobená herpes zoster byla nezávažná, zahrnovala 2 přilehlé dermatomy a vyskytla se u pacienta s předchozí nezávažnou infekcí virem varicella, která byla hlášena ve studii před 5,8 roky. Jaterní příhody Pacienti v pivotní studii JIA museli mít hladiny AST a ALT nižší než 1,5násobek horního limitu normy, aby byli způsobilí k zařazení. Ve studii JIA-I bylo hlášeno zvýšení ALT > 5 × ULN při 2 po sobě jdoucích návštěvách u 1 pacienta (0,4 %), který dostával tofacitinib a současně methotrexát. Příhoda byla posouzena jako související s tofacitinibem a po vysazení methotrexátu a tofacitinibu příznaky vymizely. V dlouhodobé prodloužené studii bylo u 2 pacientů (0,66 %) hlášeno zvýšení AST nebo ALT > 5 × ULN při 2 po sobě jdoucích návštěvách. Obě příhody byly posouzeny jako nesouvisející s tofacitinibem. Žádná z příhod v žádné z těchto studií nesplnila kritéria Hyova zákona. Laboratorní testy Změny v laboratorních testech u pacientů s JIA v programu klinického vývoje byly konzistentní se změnami pozorovanými u dospělých pacientů s RA. Pacienti v pivotní studii JIA museli mít počet trombocytů ≥ 100 000 buněk/mm3, aby byli způsobilí k zařazení, tudíž nejsou k dispozici žádné informace o pacientech s JIA s počtem trombocytů < 100 000 buněk/mm3 před zahájením léčby tofacitinibem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

byly podobné těm, které byly pozorovány u zdravých dobrovolníků starších 50 let. Pacient bez předchozí anamnézy varicelové infekce a bez protilátek proti varicele ve výchozím bodě zaznamenal diseminaci kmene varicely z vakcíny 16 dnů po očkování. Podávání tofacitinibu bylo přerušeno a pacient se po léčbě standardními dávkami antivirotického léčivého přípravku uzdravil. Tento pacient měl následně silnou, avšak opožděnou humorální a buněčnou odpověď na vakcínu (viz bod 4.4). Klinická účinnost a bezpečnost Klinická odpověď Program tofacitinibu fáze 3 pro JIA sestával z jednoho dokončeného hodnocení fáze 3 (studie JIA-I [A3921104]) a jednoho probíhajícího dlouhodobého prodlouženého (LTE) hodnocení (A3921145). V těchto studiích byly zahrnuty následující podskupiny s JIA: pacienti buď s polyartritidou RF+ nebo RF-, rozšířenou oligoartritidou, nebo systémovou JIA s aktivní artritidou a bez aktuálních systémových příznaků (dále jen soubor údajů pJIA) a dvě samostatné podskupiny pacientů s juvenilní PsA a artritidou spojenou s entezitidou (ERA). Do populace s pJIA, u níž byla sledována účinnost, však byly zahrnuty pouze podskupiny buď s polyartritidou RF+ nebo RF-, nebo rozšířenou oligoartritidou; výsledky pozorované v podskupině pacientů se systémovou JIA s aktivní artritidou a bez aktuálních systémových příznaků byly neprůkazné. Pacienti s juvenilní PsA jsou zahrnuti jako samostatná podskupina, u níž byla sledována účinnost. Pacienti s ERA nebyli do analýzy účinnosti zahrnuti. Všichni způsobilí pacienti ve studii JIA-I dostávali nezaslepeně tofacitinib 5 mg potahované tablety dvakrát denně nebo hmotnostní ekvivalent tofacitinibu ve formě perorálního roztoku dvakrát denně po dobu 18 týdnů (úvodní fáze); pacienti, kteří dosáhli alespoň odpovědi JIA ACR30 na konci nezaslepené fáze, byli randomizováni (1 : 1) buď na aktivní tofacitinib 5 mg potahované tablety nebo tofacitinib perorální roztok, nebo na placebo ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi trvající 26 týdnů. Pacienti, kteří nedosáhli odpovědi JIA ACR30 na konci nezaslepené úvodní fáze nebo u nichž kdykoli došlo k jediné epizodě vzplanutí onemocnění, byli ze studie vyřazeni. Do nezaslepené úvodní fáze bylo zařazeno celkem 225 pacientů. Z nich bylo 173 (76,9 %) pacientů způsobilých k randomizaci do dvojitě zaslepené fáze buď na aktivní tofacitinib 5 mg potahované tablety nebo hmotnostní ekvivalent tofacitinibu ve formě perorálního roztoku dvakrát denně (n = 88), nebo na placebo (n = 85). Ve skupině s tofacitinibem bylo 58 (65,9 %) pacientů a ve skupině s placebem bylo 58 (68,2 %) pacientů, kteří během dvojitě zaslepené fáze užívali MTX, což bylo podle protokolu povoleno, ale nikoli vyžadováno. Do dvojitě zaslepené fáze studie bylo randomizováno a do níže uvedených analýz účinnosti zahrnuto 133 pacientů s pJIA [s polyartritidou RF+ nebo RF- a rozšířenou oligoartritidou] a 15 pacientů s juvenilní PsA. Známky a příznaky Ve 44. týdnu došlo ke vzplanutí u významně menšího podílu pacientů s pJIA ve studii JIA-I léčených tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet dvakrát denně nebo hmotnostním ekvivalentem tofacitinibu ve formě perorálního roztoku dvakrát denně než u pacientů léčených placebem. Významně větší podíl pacientů s pJIA léčených tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet nebo tofacitinibem ve formě perorálního roztoku dosáhl ve 44. týdnu odpovědí JIA ACR30, 50 a 70 ve srovnání s pacienty léčenými placebem (tabulka 8). Výskyt vzplanutí onemocnění a výsledky JIA ACR30/50/70 byly ve prospěch tofacitinibu 5 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem napříč subtypy JIA, tj. polyartritida RF+, polyartritida RF-, rozšířená oligoartritida a jPsA, a byly konzistentní s výsledky pro celkovou populaci studie. Výskyt vzplanutí onemocnění a výsledky JIA ACR30/50/70 byly ve prospěch tofacitinibu 5 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem u pacientů s pJIA, kteří dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denně při současném užívání MTX v 1. den [n = 101 (76 %)], a u těch, kteří byli na monoterapii tofacitinibem [n = 32 (24 %)]. Navíc výskyt vzplanutí onemocnění a výsledky JIA ACR30/50/70 byly také ve prospěch tofacitinibu 5 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem u pacientů s pJIA, kteří měli 115

předchozí zkušenost s bDMARD [n = 39 (29 %)], i u těch, kteří neměli předchozí zkušenost s bDMARD [n = 94 (71 %)]. Ve studii JIA-I ve 2. týdnu nezaslepené úvodní fáze byla odpověď JIA ACR30 u pacientů s pJIA 45,03 %. Tabulka 8:Primární a sekundární cílové parametry účinnosti u pacientů s pJIA ve 44. týdnu* ve studii JIA-I (všechny p-hodnoty < 0,05) Primární cílový parametr (s kontrolou chyb Rozdíl (%) oproti typu I) Léčebná skupina Četnost výskytu placebu (95% CI) Výskyt vzplanutí Tofacitinib 5 mg 28 % -24,7 (-40,8; -8,5) onemocnění dvakrát denně (N = 67) Placebo 53 % (N = 66) Sekundární cílové parametry (s kontrolou chyb Četnost Rozdíl (%) oproti typu I) Léčebná skupina odpovědi placebu (95% CI) JIA ACR30 Tofacitinib 5 mg 72 % 24,7 (8,50; 40,8) dvakrát denně (N = 67) Placebo 47 % (N = 66) JIA ACR50 Tofacitinib 5 mg 67 % 20,2 (3,72; 36,7) dvakrát denně (N = 67) Placebo 47 % (N = 66) JIA ACR70 Tofacitinib 5 mg 55 % 17,4 (0,65; 34,0) dvakrát denně (N = 67) Placebo 38 % (N = 66) Sekundární cílový parametr (s kontrolou chyb Průměr LS Rozdíl oproti placebu typu I) Léčebná skupina (SEM) (95% CI) Změna indexu Tofacitinib 5 mg -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01) postižení CHAQ dvakrát denně oproti výchozí (N = 67; n = 46) hodnotě dvojitě Placebo 0,00 (0,04) zaslepené fáze (N = 66; n = 31) ACR = kritéria American College of Rheumatology; CHAQ = dotazník k hodnocení zdravotního stavu v dětství; CI = konfidenční interval; LS = nejmenší čtverce; n = počet pacientů s pozorováním při návštěvě; N = celkový počet pacientů; SEM = standardní chyba průměrné hodnoty * Dvojitě zaslepená fáze trvající 26 týdnů je od 18. týdne až do 44. týdne, počínaje dnem randomizace. Cílové parametry s kontrolou chyb typu I jsou testovány v tomto pořadí: vzplanutí onemocnění, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, index postižení CHAQ.

Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím Změny fyzických funkcí ve studii JIA-I byly měřeny indexem postižení CHAQ. Průměrná změna indexu postižení CHAQ oproti výchozí hodnotě dvojitě zaslepené fáze u pacientů s pJIA byla ve 44. týdnu významně nižší u tofacitinibu 5 mg potahované tablety dvakrát denně nebo hmotnostního ekvivalentu tofacitinibu ve formě perorálního roztoku dvakrát denně ve srovnání s placebem (tabulka 8). Výsledky průměrné změny indexu postižení CHAQ oproti výchozí hodnotě dvojitě zaslepené fáze byly ve prospěch tofacitinibu 5 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem napříč subtypy JIA, tj. polyartritida RF+, polyartritida RF-, rozšířená oligoartritida a jPsA, a byly konzistentní s výsledky pro celkovou populaci. Dlouhodobá prodloužená studie Ve studii LTE dostávalo 152 pacientů s pJIA ze studie JIA-I otevřeně tofacitinib 5 mg dvakrát denně po dobu až 7,5 roku. K zařazení do studie LTE byli způsobilí pacienti, kteří přerušili účast v otevřené (OL) fázi studie JIA-I (tofacitinib OL), a pacienti, kteří vstoupili do dvojitě zaslepené (DB) fáze a dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denně (tofacitinib-tofacitinib DB) nebo placebo (tofacitinibplacebo DB), pokud splňovali vstupní kritéria. Většina pacientů, kteří vstoupili do DB fáze studie JIAI, vstoupila do studie LTE (64/67 ze skupiny tofacitinib-tofacitinib DB a 64/66 ze skupiny tofacitinibplacebo DB). Medián doby expozice tofacitinibu byl 46,3 měsíce (rozmezí: 1,0, 88,4) ve skupině tofacitinib-tofacitinib DB a 43,8 měsíce (rozmezí: 1,5, 89,0) ve skupině tofacitinib-placebo DB. Výskyt odpovědi JIA ACR ve 45. měsíci při použití pozorované a modifikované imputace nonrespondérů (kde pacienti, kteří ukončili léčbu z důvodu nedostatečné klinické odpovědi nebo nežádoucí příhody, byli považováni za non-respondéry), je pro skupiny tofacitinib-tofacitinib DB a tofacitinib-placebo DB uveden v tabulce 9. Tabulka 9: Cílové parametry účinnosti ve 45. měsíci studie LTE u pacientů s pJIA (analýzy pozorované a modifikované imputace non-respondérů) Tofacitinib-tofacitinib DB Tofacitinib-placebo DB (N = 64) (N = 64) Pozorované mNRI Pozorované mNRI JIA ACR30, n / N (%) 33 / 34 (97,1) 33 / 43 (76,7) 34 / 37 (91,9) 34 / 49 (69,4) JIA ACR50, n / N (%) 32 / 34 (94,1) 32 / 43 (74,4) 34 / 37 (91,9) 34 / 49 (69,4) JIA ACR70, n / N (%) 29 / 34 (85,3) 29 / 43 (67,4) 32 / 37 (86,5) 32 / 49 (65,3) JIA ACR90, n / N (%) 19 / 34 (55,9) 19 / 43 (44,2) 26 / 37 (70,3) 26 / 49 (53,1) JIA ACR neaktivní 13 / 36 (36,1) 13 / 45 (28,9) 17 / 39 (43,6) 17 / 51 (33,3) onemocnění, n / N (%) ACR = kritéria American College of Rheumatology; DB = dvojitě zaslepené; JIA = juvenilní idiopatická artritida; mNRI = modifikovaná imputace non-respndérů; n = počet pacientů s pozorováním při návštěvě; N = celkový počet pacientů.

Dlouhodobá kontrolovaná bezpečnostní data pro RA Studie ORAL Surveillance (A3921133) byla velká (n=4362) randomizovaná studie s aktivní kontrolou zaměřená na sledování bezpečnosti po uvedení přípravku na trh u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let nebo starších, kteří měli nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor (kardiovaskulární rizikové faktory byly definovány jako: aktivní kuřáctví cigaret, diagnóza hypertenze, diabetes mellitus, rodinná anamnéza předčasné ischemické choroby srdeční, anamnéza onemocnění koronárních tepen včetně prodělané revaskularizace, provedení bypassu koronární arterie, infarkt myokardu, srdeční zástava, nestabilní angina pectoris, akutní koronární syndrom a přítomnost extraartikulárního onemocnění souvisejícího s RA, např. nodulů, Sjögrenova syndromu, anémie u chronických onemocnění, plicní manifestace). Většina (více než 90 %) pacientů užívajících tofacitinib, kteří byli současnými nebo bývalými kuřáky, kouřila více než 10 let s mediánem 35,0 (současní kuřáci) a 39,0 (bývalí kuřáci) roků kouření. Pacienti museli mít při vstupu do studie stabilní dávku methotrexátu. V průběhu studie bylo možné dávku upravovat. Pacienti byli randomizováni k nezaslepené léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně, s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně nebo s inhibitorem TNF (inhibitor TNF byl buď etanercept 50 mg jednou týdně, 117

nebo adalimumab 40 mg jednou za dva týdny) v poměru 1:1:1. Společné primární cílové parametry byly potvrzený výskyt malignity vyjma NMSC a potvrzený výskyt závažné kardiovaskulární nežádoucí příhody (MACE). Kumulativní incidence a statistické hodnocení cílových parametrů byly zaslepené. Jednalo se o studii založenou na sledování výskytu příhod, která také vyžaduje účast minimálně 1500 pacientů sledovaných po dobu 3 let. Kvůli známkám žilních trombembolických příhod (VTE) závislým na dávce byla léčba tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ukončena a tito pacienti byli převedeni na léčbu 5 mg dvakrát denně. U pacientů z ramene s dávkou tofacitinibu 10 mg dvakrát denně byla data získaná před změnou dávky i po ní analyzována v jejich původním rameni léčby. Studie nesplnila kritérium non-inferiority pro primární porovnání kombinovaných dávek tofacitinibu s inhibitorem TNF, neboť horní hranice 95% CI pro HR překročila předem specifikované kritérium non-inferiority 1,8 pro prokázané MACE a prokázané malignity vyjma NMSC. Výsledky pro adjudikované MACE, adjudikované malignity vyjma NMSC a další vybrané příhody jsou uvedeny níže. MACE (včetně infarktu myokardu) a žilní tromboembolismus U pacientů léčených tofacitinibem byla ve srovnání s inhibitorem TNF pozorována zvýšená incidence nefatálních infarktů myokardu. U pacientů léčených tofacitinibem byl v porovnání s TNF inhibitory pozorován na dávce závislý nárůst příhod VTE (viz body 4.4 a 4.8). Tabulka 10: Incidence a poměr rizik pro MACE, infarkt myokardu a žilní tromboembolismus Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tofacitinib Inhibitor TNF a b dvakrát denně dvakrát denně souhrnně (TNFi) MACEc IR (95% CI) na 100 0,91 (0,67–1,21) 1,05 (0,78–1,38) 0,98 (0,79–1,19) 0,73 (0,52–1,01) PY HR (95% CI) vs TNFi 1,24 (0,81–1,91) 1.43 (0,94–2,18) 1,33 (0,91–1,94) Fatální IMc IR (95% CI) na 100 0,00 (0,00–0,07) 0,06 (0,01–0,18) 0,03 (0,01–0,09) 0,06 (0,01–0,17) PY HR (95% CI) vs TNFi 0,00 (0,00–Inf) 1,03 (0,21–5,11) 0,50 (0,10–2,49) Nefatální IMc IR (95% CI) na 100 0,37 (0,22–0,57) 0,33 (0,19–0,53) 0,35 (0,24–0,48) 0,16 (0,07–0,31) PY HR (95% CI) vs TNFi 2,32 (1,02–5,30) 2,08 (0,89–4,86) 2,20 (1,02–4,75) VTEd IR (95% CI) na 0,33 (0,19–0,53) 0,70 (0,49–0,99) 0,51 (0,38–0,67) 0,20 (0,10–0,37) 100 PY HR (95% CI) vs. 1,66 (0,76–3,63) 3,52 (1,74–7,12) 2,56 (1,30–5,05) TNFi PEd IR (95% CI) na 0,17 (0,08–0,33) 0,50 (0,32–0,74) 0,33 (0,23–0,46) 0,06 (0,01–0,17) 100 PY HR (95% CI) vs. 2,93 (0,79–10,83) 8,26 (2,49–27,43) 5,53 (1,70–18,02) TNFi DVTd IR (95% CI) na 0,21 (0,11–0,38) 0,31 (0,17–0,51) 0,26 (0,17–0,38) 0,14 (0,06–0,29) 100 PY HR (95% CI) vs. 1,54 (0,60–3,97) 2,21 (0,90–5,43) 1,87 (0,81–4,30) TNFi a Skupina s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně zahrnuje i data od pacientů, kteří byli při úpravě studie převedeni z dávky tofacitinibu

10 mg dvakrát denně na dávku 5 mg dvakrát denně. b Kombinace skupin s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a tofacitinibem 10 mg dvakrát denně.

c Na základě příhod, ke kterým došlo během léčby nebo do 60 dnů od jejího ukončení. d Na základě příhod, ke kterým došlo během léčby nebo do 28 dnů od jejího ukončení.

Zkratky: MACE = závažné kardiovaskulární nežádoucí příhody, IM = infarkt myokardu, VTE = žilní tromboembolismus, PE = plicní embolie, DVT = hluboká žilní trombóza, TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti, PY = pacientorok, Inf = nekonečno.

Pomocí vícerozměrného Coxova modelu se zpětným výběrem byly identifikovány následující prediktivní faktory pro rozvoj fatálního či nefatálního infarktu myokardu: věk ≥ 65 let, mužské pohlaví, aktivní nebo dřívější kuřáctví, anamnéza diabetu, anamnéza koronární nemoci (která zahrnuje infarkt myokardu, koronární srdeční nemoc, stabilní anginu pectoris nebo výkony na koronárních tepnách) (viz body 4.4 a 4.8). Malignity U pacientů léčených tofacitinibem byla ve srovnání s inhibitorem TNF pozorována zvýšená incidence malignit vyjma NMSC, především maligních nádorů plic , lymfomů a NMSC. Tabulka 11: Incidence a poměr rizik pro malignitya Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg dvakrát denně dvakrát denně b Malignity vyjma NMSC IR (95% CI) na 100 1,13 (0,87–1,45) 1,13 (0,86–1,45) PY HR (95% CI) vs TNFi 1,47 (1,00–2,18) 1,48 (1,00–2,19) Maligní nádorové onemocnění plic IR (95% CI) na 100 0,23 (0,12–0,40) 0,32 (0,18–0,51) PY HR (95% CI) vs TNFi 1,84 (0,74–4,62) 2,50 (1,04–6,02) Lymfom IR (95% CI) na 100 0,07 (0,02–0,18) 0,11 (0,04–0,24) PY HR (95% CI) vs TNFi 3,99 (0,45–35,70) 6,24 (0,75–51,86) NMSC IR (95% CI) na 100 0,61 (0,41–0,86) 0,69 (0,47–0,96) PY HR (95% CI) vs. 1,90 (1,04–3,47) 2,16 (1,19–3,92) TNFi

Tofacitinib souhrnněc

Inhibitor TNF (TNFi)

1,13 (0,94–1,35)

0,77 (0,55–1,04)

1,48 (1,04–2,09) 0,28 (0,19–0,39)

0,13 (0,05–0,26)

2,17 (0,95–4,93) 0,09 (0,04–0,17)

0,02 (0,00–0,10)

5,09 (0,65–39,78) 0,64 (0,50–0,82)

0,32 (0,18–0,52)

2,02 (1,17– 3,50)

a Pro malignity vyjma NMSC, maligního nádorového onemocnění plic a lymfomu na základě příhod, ke kterým došlo během léčby

nebo po jejím ukončení až do konce studie. Pro NMSC na základě příhod, které se vyskytnou při léčbě nebo do 28 dnů po ukončení léčby. b Skupina s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně zahrnuje i data od pacientů, kteří byli při úpravě studie převedeni z dávky tofacitinibu 10 mg dvakrát denně na dávku 5 mg dvakrát denně. c Kombinace skupin s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a tofacitinibem 10 mg dvakrát denně. Zkratky: NMSC = nemelanomový karcinom kůže, TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti, PY = pacientorok.

Pomocí vícerozměrného Coxova modelu se zpětným výběrem byly identifikovány následující prediktivní faktory pro rozvoj malignit vyjma NMSC: věk ≥65 let a aktivní nebo dřívější kuřáctví (viz body 4.4. a 4.8). Mortalita U pacientů léčených tofacitinibem ve srovnání s inhibitory TNF byla pozorována zvýšená mortalita. Hlavními příčinami mortality byly kardiovaskulární příhody, infekce a malignity.

Tabulka 12: Míra incidence a poměr rizik pro mortalitua

Tofacitinib 5 mg dvakrát denně

Tofacitinib 10 mg dvakrát denněb

Všechen tofacitinibc

Inhibitor TNF (TNFi)

0,50 (0,33; 0,74)

0,80 (0,57; 1,09)

0,65 (0,50; 0,82)

0,34 (0,20; 0,54)

1,49 (0,81; 2,74)

2,37 (1,34; 4,18)

1,91 (1,12; 3,27)

0,08 (0,02; 0,20)

0,18 (0,08; 0,35)

0,13 (0,07; 0,22)

1,30 (0,29; 5,79)

3,10 (0,84; 11,45)

2,17 (0,62; 7,62)

0,25 (0,13; 0,43)

0,41 (0,25; 0,63)

0,33 (0,23; 0,46)

1,26 (0,55; 2,88)

2,05 (0,96; 4,39)

1,65 (0,81; 3,34)

0,10 (0,03; 0,23)

0,00 (0,00; 0,08)

0,05 (0,02; 0,12)

4,88 (0,57; 41,74)

0 (0,00; Inf)

2,53 (0,30; 21,64)

0,06 (0,01; 0,17)

0,20 (0,10; 0,36)

0,02 (0,00; 0,11)

kvůli změně ve studii převedeni na tofacitinib 5 mg dvakrát denně. c Kombinovaný tofacitinib 5 mg dvakrát denně a tofacitinib 10 mg dvakrát denně.

Zkratky: TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti, KV = kardiovaskulární, Inf = nekonečno.

Farmakokinetické vlastnosti

molekule. In vitro je tofacitinib substrátem pro MDR1, nikoliv pro protein rezistence karcinomu prsu (BCRP), OATP1B1/1B3 nebo OCT1/2. Porucha funkce ledvin Subjekty s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50–80 ml/min) měly o 37 % vyšší AUC, subjekty se středně těžkou poruchou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) měly o 43 % vyšší AUC a subjekty s těžkou poruchou (clearance kreatininu < 30 ml/min) měly o 123 % vyšší AUC oproti subjektům s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2). U subjektů s terminálním stadiem renálního onemocnění (ESRD) byl podíl dialýzy na celkové clearance tofacitinibu relativně malý. Po jedné dávce 10 mg byla průměrná AUC u subjektů s ESRD na základě koncentrací měřených v nedialyzační den přibližně o 40 % (90% intervaly spolehlivosti: 1,5–95 %) vyšší v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. V klinické studii nebyl tofacitinib hodnocen u pacientů s výchozími hodnotami clearance kreatininu (stanovenými podle Cockcroft-Gaultovy rovnice) menšími než 40 ml/min (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Subjekty s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A) měly o 3 % vyšší AUC a subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) měly o 65 % vyšší AUC v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. V klinické studii nebyl tofacitinib hodnocen u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) ani u pacientů s pozitivním screeningem na hepatitidu B nebo C (viz body 4.2 a 4.4). Interakce Tofacitinib není inhibitorem nebo induktorem následujících CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4) a není inhibitorem následujících UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7). Tofacitinib není inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 nebo MRP v klinicky významných koncentracích. Farmakokinetika u pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou Populační FK analýza založená na výsledcích jak tofacitinibu 5 mg potahované tablety dvakrát denně, tak hmotnostního ekvivalentu perorálního roztoku tofacitinibu dvakrát denně ukázala, že clearance i distribuční objem tofacitinibu u pacientů s JIA klesaly s poklesem tělesné hmotnosti. Z dostupných údajů vyplynulo, že neexistují žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici tofacitinibu (AUC) na základě věku, rasy, pohlaví, typu pacienta nebo výchozí závažnosti onemocnění. Variabilita mezi subjekty (% variační koeficient) v (AUC) byla odhadnuta na přibližně 24 %. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů byly pozorovány benigní testikulární intersticiální (Leydigovy) buněčné nádory: benigní nádory z Leydigových buněk u potkanů nejsou spojeny s rizikem nádorů Leydigových buněk u lidí. U samic potkanů byly při expozicích vyšších nebo rovných 83- nebo 41násobku hladiny klinické expozice při 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně pozorovány hibernomy (malignity hnědé tukové tkáně). U samic potkanů byly při 187- nebo 94násobné hladině klinické expozice při 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně pozorovány benigní thymomy. Bylo prokázáno, že tofacitinib má u potkanů a králíků teratogenní účinky a u potkanů má účinky na samičí fertilitu (snížená četnost březosti; snížené počty žlutých tělísek, implantačních míst a vitálních plodů; a zvýšení časných resorpcí), porod a peri-/postnatální vývoj. Tofacitinib nemá žádné účinky na samčí fertilitu, motilitu spermií ani jejich koncentraci. Tofacitinib se vylučoval do mléka laktujících potkanů v koncentracích odpovídajících přibližně 2násobku koncentrací v séru v době od 1 do 8 hodin po podání dávky. Ve studiích provedených na mladých potkanech a opicích nebyly u samců ani u samic pozorovány žádné účinky na vývoj kostí související s tofacitinibem při expozicích podobných expozicím, kterých bylo dosaženo schválenými dávkami u lidí. Ve studiích na mladých zvířatech nebyla pozorována žádná zjištění související s tofacitinibem, která naznačují vyšší citlivost pediatrické populace ve srovnání s dospělými. Ve studii fertility u mladých potkanů nebyly po dosažení pohlavní zralosti zaznamenány žádné známky vývojové toxicity, žádné účinky na pohlavní zralost a žádné známky reprodukční toxicity (páření a fertilita). Ve studiích u jednoměsíčních mladých potkanů a 39týdenních mladých opic byly pozorovány účinky na imunitní a hematologické parametry související s tofacitinibem, které byly konzistentní s inhibicí JAK1/3 a JAK2. Tyto účinky byly reverzibilní a konzistentní s účinky pozorovanými také u dospělých zvířat při podobných expozicích.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Aroma vinných hroznů [obsahující propylenglykol (E 1520), glycerol (E 422) a přírodní aroma] Kyselina chlorovodíková Kyselina mléčná (E 270) Čištěná voda Natrium-benzoát (E 211) Sukralosa (E 955) Xylitol (E 967) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření Zlikvidujte po 60 dnech od prvního otevření. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původní lahvičce a obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku viz bod 6.3. 122

Druh obalu a obsah balení

Bílé HDPE lahvičky o objemu 250 ml obsahující 240 ml perorálního roztoku, s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem s PP vložkou uzavřenou hliníkovou folií pomocí tepelné indukce a 5ml stříkačka pro perorální dávkování se stupnicí 3,2 ml; 4 ml a 5 ml. Systém uzavírání obalu zahrnuje také adaptér z nízkohustotního polyetylenu (LDPE) k zatlačení do lahvičky (PIBA). Velikost balení: každé balení obsahuje jednu lahvičku, jeden adaptér k zatlačení do lahvičky a jednu stříkačku pro perorální dávkování. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1178/015

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. března 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 4. března 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Xeljanz.