Winlevi 10 mg/g
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Winlevi 10 mg/g krém
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden gram krému obsahuje 10 mg klaskoteronu. Pomocné látky se známým účinkem Jeden gram krému obsahuje 25 mg cetylalkoholu a 250 mg propylenglykolu (E1520). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Krém Bílý až téměř bílý krém.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Dospělí Přípravek Winlevi je indikován k léčbě acne vulgaris. Dospívající (od 12 let do < 18 let) Přípravek Winlevi je indikován k léčbě acne vulgaris na obličeji. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba má být zahájena a sledována lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou acne vulgaris. Dávkování Tenká rovnoměrná vrstva krému se nanáší na postižená místa dvakrát denně, ráno a večer, s odstupem nejméně osmi hodin. Dvě (2) FTU (finger-tip unit) krému (což odpovídá přibližně 1 g krému) pokryjí plochu o rozměrech přibližně 28 x 22 cm (přibližně 600 cm2 kůže, což odpovídá průměrné ploše obličeje). Dospělí Celková denní dávka nemá překročit deset (10) FTU (což odpovídá přibližně 5 g krému s obsahem klaskoteronu 10 mg/g ). Krém lze nanášet na obličej, hrudník a/nebo záda. 2
Dospívající (od 12 let do < 18 let) Celková denní dávka nemá překročit čtyři (4) FTU (což odpovídá přibližně 2 g klasoteronového krému 10 mg/g). Krém se smí nanášet pouze na obličej. Má se použít nejvýše 60 g za měsíc (což odpovídá jedné 60g tubě nebo dvěma 30g tubám). U dospělých a dospívajících se pro dosažení terapeutického účinku doporučuje léčba po dobu tří měsíců. Po třech měsících léčby se doporučuje, aby lékař vyhodnotil, zda se stav pacienta nadále zlepšuje. Poté by pravidelné hodnocení kůže a stavu pacienta každé tři měsíce mělo určit, zda je nutné pokračovat v používání přípravku, a to s ohledem na stav onemocnění a bezpečnostní profil léčby. U dospívajících může lékař rozhodnout o provedení první kontrolní návštěvy dříve než po třech měsících, v závislosti na dodržování léčby pacientem a/nebo z bezpečnostních důvodů (viz body 4.4 a 4.8). Porucha funkce ledvin nebo jater U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly provedeny žádné studie. Vzhledem k velmi nízké systémové absorpci se u těchto pacientů nepředpokládá žádná úprava dávky ani zvláštní opatření (viz bod 5.2). Starší pacienti U pacientů ve věku 65 let a starších nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Přípravek Winlevi se nedoporučuje používat u pacientů starších 65 let. Pediatrická populace Děti od 9 do < 12 let Bezpečnost a účinnost přípravku Winlevi u dětí ve věku od 9 do < 12 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale nelze vydat žádné doporučení ohledně dávkování. Děti do 9 let věku U dětí mladších 9 let není použití přípravku Winlevi k léčbě akné vulgaris relevantní. Způsob podání Přípravek Winlevi je určen pouze k použití na kůži. Postižená místa mají být před aplikací čistá a suchá. Přípravek Winlevi nemá být aplikován na řezné rány, odřeniny, ekzematickou nebo sluncem spálenou pokožku. Krém se musí aplikovat bez použití okluzivního obvazu, aby se předešlo zvýšenému riziku systémových nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Další kožní léčivé přípravky používané k léčbě jiných onemocnění na stejných místech kůže mají být aplikovány minimálně dvě (2) hodiny před nebo po aplikaci přípravku Winlevi. To platí i pro používání opalovacích krémů nebo emoliencií. Pacient má být poučen, aby na postižené místo nanesl tenkou rovnoměrnou vrstvu přípravku Winlevi, jemně ji vmasíroval, vyhnul se očím, očním víčkům, rtům a nosním dírkám a po aplikaci si umyl ruce. Krém se musí nanášet na celou postiženou oblast, nikoli pouze na léze akné. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství (viz bod 4.6). 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Útlum osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) Ve specializované klinické studii fáze 2 u dospělých a dospívajících ve věku od 12 do < 18 let byly známky útlumu osy HPA omezeny na laboratorní hodnocení (hladiny kortizolu stimulované adrenokortikotropním hormonem [ACTH], viz bod 5.1); s těmito laboratorními výsledky nebyly spojeny žádné další klinické známky, symptomy, ani související endokrinní nežádoucí účinky. Tento laboratorně prokázaný útlum osy HPA po přerušení léčby samovolně odezněl bez následků (viz bod 4.8). Stavům, které zvyšují systémovou absorpci (např. používání na velkých plochách, dlouhodobé používání a používání okluzivních obvazů) je třeba se vyhnout (viz bod 4.2). Typickými příznaky útlumu osy HPA jsou únava, hubnutí, snížená chuť k jídlu, nízký krevní tlak, hypoglykemie, nauzea, průjem, zvracení nebo bolest břicha (viz bod 4.8). Pacienti mají být poučeni, aby informovali svého lékaře, pokud se u nich objeví jakékoli příznaky útlumu osy HPA. Pokud je podezření na adrenální insuficienci, lze ráno změřit hladinu kortizolu v séru a pacient má být odeslán k endokrinologickému vyšetření; pokud je potvrzena suprese osy HPA, léčba má být přerušena. Dospívající (ve věku od 12 do < 18 let) Pediatrická populace může být vystavena zvýšenému riziku útlumu osy HPA. Ve specializované studii fáze 2 hodnotící potenciál krému s obsahem klaskoteronu vyvolat útlum osy HPA byly laboratorní důkazy útlumu osy HPA častěji pozorovány u dospívajících (viz bod 5.1). Aby se snížila systémová absorpce, použití u dospívajících musí být omezeno pouze na obličej (viz bod 4.2). Lokální kožní reakce Léčivý přípravek může vyvolat lokální podráždění (např. erytém, svědění, šupinatění/suchost, palčivost/pálení), většinou minimální nebo mírné závažnosti (viz bod 4.8). Při aplikaci na citlivé oblasti kůže, jako je krk, je třeba dbát zvýšené opatrnosti: pokud se objeví lokální kožní reakce v citlivé oblasti, je třeba zvážit přerušení léčby; emoliencia lze také aplikovat minimálně dvě (2) hodiny před nebo po aplikaci tohoto léčivého přípravku (viz bod 4.2). Lokální podráždění se může zvýšit v případě souběžného používání kožních přípravků proti akné. Souběžná léčba s jinými kožními přípravky na akné a jinými produkty (tj. léčebnými nebo abrazivními mýdly a čisticími prostředky, mýdly a kosmetickými přípravky, které mají silný vysušující účinek, a produkty s vysokou koncentrací alkoholu, adstringenty, kořením nebo citrusovými plody) má být používána s opatrností a aplikována minimálně dvě (2) hodiny před nebo po aplikaci tohoto léčivého přípravku. Je třeba se vyhnout aplikaci na odřenou, ekzematickou kůži nebo aplikaci u pacientů se zánětlivými kožními onemocněními, která se mohou vyskytovat současně s akné, např. s rosaceou nebo periorální dermatitidou. Je třeba se vyvarovat současného používání adstringentních čisticích kosmetických přípravků a vysušujících nebo dráždivých látek (např. parfémovaných přípravků nebo přípravků obsahujících alkohol). Pokud u pacientů byla kůže podrobena zákrokům, jako je depilace, chemický peeling, dermabraze nebo laserový resurfacing, je třeba ji před aplikací nechat zotavit. 4
Současné používání s fotodynamickou terapií se nedoporučuje. Léčba tímto léčivým přípravkem má být přerušena před zahájením fotodynamické terapie. Náhodná expozice sliznic Je třeba zabránit náhodnému vniknutí krému do očí, úst nebo kontaktu s jinými sliznicemi. Dojde-li ke kontaktu se sliznicemi, je třeba místo důkladně opláchnout vodou. Rebound fenomén Rebound fenomén (tj. exacerbace acne vulgaris) po vysazení léčby nebyl v klinických studiích hodnocen. Rebound fenomén byl hlášen u sloučenin strukturně příbuzných s klaskoteronem (tj. lokální kortikosteroidy) a u tohoto léčivého přípravku jej nelze vyloučit. Pokud se během několika dnů až týdnů po úspěšné léčbě tímto léčivým přípravkem znovu objeví acne vulgaris, je třeba mít podezření na reakci z vysazení. Opakovaná aplikace má být prováděna s opatrností nebo se mají zvážit jiné možnosti léčby. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu nejméně 10 dnů po poslední dávce používat účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4.6). Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem je třeba u žen ve fertilním věku ověřit těhotenství (viz bod 4.6). Edukační materiály Edukační materiály týkající se těchto opatření jsou k dispozici pro zdravotnické pracovníky a pacientky (nebo rodiče/pečovatele). Pacientce je spolu s balením tohoto léčivého přípravku poskytnuta karta pacientky. Pomocné látky se známým účinkem Cetylalkohol Tento léčivý přípravek obsahuje 25 mg cetylalkoholu v jednom gramu. Cetylalkohol může způsobit místní kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu). Propylenglykol Tento přípravek také obsahuje 250 mg propylenglykolu v jednom gramu. Propylenglykol může způsobit podráždění kůže. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Použití krému s obsahem klaskoteronu současně s jinými kožními léčivými přípravky nebylo hodnoceno (viz bod 4.2). Vzhledem k tomu, že systémová expozice klaskoteronu a jeho hlavnímu metabolitu kortexolonu po kožní aplikaci je zanedbatelná, neočekávají se žádné interakce se systémovou léčbou; je však třeba opatrnosti při souběžném používání s glukokortikoidy. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu nejméně 10 dnů po poslední dávce používat účinnou antikoncepční metodu.
5. Nebyly provedeny žádné klinické studie interakcí, proto nelze vyloučit interakci s hormonální
antikoncepcí. Před zahájením léčby klaskoteronem je třeba ověřit těhotenství u žen ve fertilním věku. Těhotenství Údaje o kožním podávání klaskoteronu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po subkutánním podání (viz bod 5.3). Ačkoli systémová absorpce klaskoteronu a jeho hlavního metabolitu kortexolonu je zanedbatelná, mohou existovat individuální faktory (např. používání na velkých plochách, dlouhodobé používání), které mohou přispívat ke zvýšené systémové expozici. Na základě studií na zvířatech a jeho mechanismu účinku (inhibice androgenního receptoru) může klaskoteron způsobit poškození plodu. Tento léčivý přípravek je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Pacientka musí být informována a musí porozumět rizikům spojeným s používáním tohoto léčivého přípravku během těhotenství. Kojení Není známo, zda se klaskoteron/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Použití tohoto léčivého přípravku se během kojení nedoporučuje nebo má být kojení během léčby tímto léčivým přípravkem přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu klaskoteronu na fertilitu u lidí. Výsledky studií na zvířatech po subkutánním podání neprokázaly žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Winlevi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky jsou lokální kožní reakce, jako je erytém (11,5%), šupinatění/suchost (10,0%), svědění (7,4%) a palčivost/pálení (4,0%). Tyto reakce obvykle samovolně odezní a vymizí během používání léčivého přípravku. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené při kožním podávání klaskoteronu dospělým i dospívajícím (od 12 do < 18 let) pacientům včetně klinických studií a zkušeností po uvedení na trh, jsou uvedeny v tabulce 1 níže podle třídy orgánových systémů podle klasifikace MedDRA . Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
6. Tabulka 1: Nežádoucí účinky u dospělých a dospívajících (od 12 do < 18 let) pacientů
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence Infekce a infestace Folikulitida v místě aplikace Vzácné Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita
Vzácné
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy
Vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně
Bolest orofaryngu
Vzácné
Akné Vzácné Kontaktní dermatitida Celkové poruchy a reakce Bolest v místě aplikace Časté v místě aplikace Suchost v místě aplikace Erytém v místě aplikace Hypertrichóza v místě aplikace Vyšetření Abnormální stimulační test Časté adrenokortikotropním hormonem (ACTH) * * hodnoceno ve specializované studii fáze 2 při supraterapeutických dávkách, viz níže. Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální ACTH stimulační test
Laboratorní průkaz útlumu hypothalamo-hypofýzo-nadledvinové (HPA) osy (tj. snížená hladina kortizolu v séru 30 minut po ACTH stimulaci) byl pozorován ve specializované studii fáze 2 u 1/20 (5%) dospělých a u 2/22 (9%) dospívajících pacientů při maximálním použití na celý obličej, ramena, horní část hrudníku a horní část zad u pacientů s akné, což odpovídá průměrnému dennímu množství 11,3 g (dospělí) a 9,3 g (dospívající). Nebyly pozorovány žádné klinické známky nebo symptomy útlumu nadledvin. Po ukončení léčby se výsledky laboratorních testů normalizovaly během 4 týdnů (viz bod 4.4). Pokud dojde k útlumu osy HPA, je třeba zvážit přerušení léčby (viz bod 4.4). Pediatrická populace U 444 subjektů ve věku 12 až < 18 let zařazených do vehikulem kontrolovaných studií fáze 2 a fáze 3 zaměřených na acne vulgaris a exponovaných krému s obsahem klaskoteronu byla celková incidence nežádoucích účinků 4/444 (0,9%). Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků do 12. týdne byly podobné jako u dospělých, jak je uvedeno v tabulce 1, která zahrnuje obě populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Při předávkování přípravkem Winlevi neexistuje žádná specifická léčba.
7. Ve specializované klinické studii fáze 2 byla průměrná denní dávka 11,3 g s obsahem klaskoteronu
10 mg/g podávána po dobu 2 týdnů 20 dospělým a dávka 9,3 g krému podávána 22 dospívajícím pacientům, což vedlo k laboratorně prokázanému útlumu osy HPA u 5% dospělých a 9% dospívajících. V případě předávkování je třeba přípravek Winlevi vysadit a pacienta sledovat z hlediska známek a symptomů možného útlumu osy HPA. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii akné, jiná léčiva k terapii akné pro lokální aplikaci, ATC kód: D10AX06 Mechanismus účinku Klaskoteron je inhibitor androgenních receptorů. In vitro studie prokázaly, že účinně antagonizuje účinky androgenů v primárních lidských sebocytech, čímž snižuje produkci a hromadění kožního mazu a zánětlivých mediátorů, které jsou známými patogenetickými faktory akné. Farmakodynamické účinky Útlum osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) Ve specializované studii fáze 2, 171-7151-202, zaměřené na zkoumání možných účinků krému s obsahem klaskoteronu 10 mg/g na osu HPA a farmakokinetiku u dospělých a dospívajících s acne vulgaris, byl hodnocen útlum osy HPA u dospělých (n=20) a dospívajících starších 12 let (n=22) po aplikování supraterapeutické dávky krému s obsahem klaskoteronu v průměrném denním množství 11,3 g u dospělých a 9,3 g u dospívajících po dobu 2 týdnů (viz bod 5.2). Útlum osy HPA indikovaný hladinou kortizolu v séru 30 minut po stimulaci ≤ 18 μg/dl byl pozorován u 1/20 (5%) dospělých subjektů a 2/22 (9%) dospívajících subjektů 14. den. Všem subjektům se při kontrole 4 týdny po ukončení léčby vrátila normální funkce osy HPA. Elektrofyziologické vyšetření srdce Při přibližně devítinásobku maximální léčebné dávky pro dospělé (5 g krému/den) klaskoteron neprodlužuje QT interval v klinicky relevantním rozsahu. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost krému s obsahem klaskoteronu 10 mg/g aplikovaného dvakrát denně po dobu 12 týdnů k léčbě acne vulgaris byla hodnocena ve dvou stejně koncipovaných, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, vehikulem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 (CB-0301/25 a CB-03-01/26), do kterých bylo zařazeno celkem 1 440 subjektů s acne vulgaris v obličeji. Do studií byly zařazeny subjekty podle celkového hodnocení zkoušejícího (IGA) se středně těžkým nebo těžkým stupněm acne vulgaris (skóre 3 nebo 4), 30 až 75 zánětlivými lézemi (papuly, pustuly a noduly) a 30 až 100 nezánětlivými lézemi (otevřené a uzavřené komedony). Z těchto 1 440 randomizovaných subjektů bylo 19 (1,3%) ve věku 9 až 11 let, 641 (44,5%) ve věku 12 až 17 let a 780 (54,2%) ve věku 18 let nebo starších. Mezi dospělými a dospívajícími bylo 62% subjektů ženského pohlaví a 91% bělochů. Na začátku studie byl průměrný počet zánětlivých lézí 42,4 a průměrný počet nezánětlivých lézí 61,4. Přibližně 83% subjektů mělo skóre IGA 3. Účinnost byla hodnocena pomocí tří koprimárních cílových parametrů: podíl subjektů v každé léčebné skupině, které dosáhly „úspěchu“ ve 12. týdnu, přičemž „úspěch“ byl definován jako skóre IGA „čistá
8. kůže (skóre=0)“ nebo „téměř čistá kůže (skóre=1)“ A snížení IGA skóre nejméně o 2 body ve srovnání
s výchozí hodnotou, absolutní změna oproti výchozí hodnotě v počtu nezánětlivých lézí (NILC) v každé léčebné skupině ve 12. týdnu a absolutní změna oproti výchozí hodnotě v počtu zánětlivých lézí (ILC) v každé léčebné skupině ve 12. týdnu. Dospělí a dospívající od 12 do < 18 let Míra úspěchu v IGA a průměrné absolutní a procentuální snížení počtu lézí akné oproti výchozímu stavu po 12 týdnech léčby u pacientů ve věku 12 let a starších jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2 Klinická účinnost krému s obsahem klaskoteronu 10 mg/g u dospělých a dospívajících pacientů s acne vulgaris na obličeji ve 12. týdnu Studie CB-03-01/26 Studie CB-03-01/25 Krém s obsahem Krém s obsahem klaskoteronu vehikula n = 342 n = 350 18,8% 8,7% 10,1%
Úspěch v IGAa Rozdíl oproti vehikulu (95% CI) (4,1%; 16,0%) Počet nezánětlivých lézí (NILC) Průměrné 20,4 13,0 absolutní snížení Rozdíl oproti 7,3 vehikulu (95% CI) (3,5; 11,1) Průměrné 32,6% 21,8% procentuální snížení Rozdíl oproti 10,8% vehikulu (95% CI) (3,9%; 17,6%) Počet zánětlivých lézí (ILC) Průměrné 19,3 15,4 absolutní snížení Rozdíl oproti 3,9 vehikulu (95% CI) (1,3; 6,5) Průměrné 44,6% 36,3% procentuální snížení Rozdíl oproti 8,3% vehikulu (95% CI) (2,2%; 14,4%)
Krém s obsahem Krém s obsahem klaskoteronu vehikula n = 367 n = 362 20,9% 6,6% 14,3% (8,9%; 19,7%) 19,5
10,8 8,7 (4,5; 12,4)
29,6%
15,7% 13,8%
(7,5%; 20,1%) 20,1
12,6 7,5 (5,2; 9,9)
47,1%
29,7% 17,5%
(11,8%; 23,1%)
a
Úspěch dle celkového hodnocení zkoušejícího (IGA) byl definován jako snížení IGA nejméně o 2 body ve srovnání s výchozím stavem a skóre IGA 0 (čistá kůže) nebo 1 (téměř čistá kůže).
Z 641 subjektů ve věku 12 až < 18 let zařazených do placebem kontrolovaných studií fáze 3 zaměřených na acne vulgaris v obličeji bylo 316 subjektů randomizováno do skupiny s krémem s obsahem klaskoteronu a 325 subjektů do skupiny s placebem. Krém s obsahem klaskoteronu byl lepší než vehikulum ve všech třech koprimárních cílových parametrech: v míře úspěšnosti podle IGA ve 12. týdnu (14,9% vs. 3,7%; upravený poměr šancí [95% CI]: 4,3 [2,2; 8,4]; p-hodnota: < 0,0001), v absolutní změně NILC oproti výchozí hodnotě ve 12. týdnu (-17,6 vs. -11,4; LS průměrný rozdíl [95% CI]: -6,2 [-10,6; -1,9]; p-hodnota: 0,0050) a v absolutní
9. změně ILC ve srovnání s výchozí hodnotou ve 12. týdnu (-17,9 vs. -12,5; LS průměrný rozdíl [95%
CI]: -5,4 [-8,2; -2,7]; p-hodnota: 0,0001). Děti ve věku od 9 do < 12 let Z 19 subjektů ve věku od 9 do 11 let zařazených do placebem kontrolovaných studií fáze 3 zaměřených na acne vulgaris v obličeji bylo 13 subjektů randomizováno do skupiny s krémem s obsahem klaskoteronu a 6 subjektů do skupiny s placebem. Mezi krémem s obsahem klaskoteronu a vehikulem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly v žádném ze tří koprimárních cílových parametrů: v míře úspěšnosti podle IGA ve 12. týdnu (15,4% vs. 18,0%; upravený poměr šancí [95% CI]: 0,8 [0,1; 11,8]; p-hodnota: 0,8903), v absolutní změně NILC oproti výchozí hodnotě ve 12. týdnu (7,3 vs. -23,4; LS průměrný rozdíl [95% CI]: 30,8 [-17,9; 79,4]; p-hodnota: 0,2155) a v absolutní změně od výchozí hodnoty v ILC ve 12. týdnu (-20,6 vs. -26,3; LS průměrný rozdíl [95% CI]: 5,7 [-2,5; 13,9]; p-hodnota: 0,1719). 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Dospělí Absorpce Po opakované kožní aplikaci v denní dávce 4 g až 12 g krému s obsahem klaskoteronu 10 mg/g zdravým dospělým a dospělým pacientům s acne vulgaris po dobu až 6 po sobě jdoucích týdnů byla systémová expozice nižší než 1% celkové podané dávky. Nebyla zjištěna žádná souvislost mezi hladinami v krvi a nežádoucími účinky. Po dvoutýdenní kožní léčbě klaskoteronem v průměrné dávce přibližně 6 g aplikované dvakrát denně (12 g krému/den) dospělým osobám se středně těžkou až těžkou formou acne vulgaris (n=20) dosáhly systémové koncentrace klaskoteronu do 5. dne ustáleného stavu. Ve 14. dni byla průměrná ± SD maximální plazmatická koncentrace (Cmax) 4,5 ± 2,9 ng/ml, průměrná ± SD plocha pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase během dávkovacího intervalu (AUCꞇ) byla 37,1 ± 22,3 h*ng/ml a průměrná ± SD průměrná plazmatická koncentrace (Cavg) byla 3,1 ± 1,9 ng/ml. Distribuce Ve studiích in vitro byla vazba klaskoteronu na plazmatické bílkoviny 84% až 89% a byla nezávislá na koncentraci. Biotransformace Po kožní léčbě klaskoteronem byly plazmatické koncentrace kortexolonu, hlavního metabolitu klaskoteronu, detekovatelné a obecně nižší nebo blízké dolní hranici kvantifikace (0,5 ng/ml) u subjektů s acne vulgaris. Eliminace Vylučování klaskoteronu nebylo u lidí plně charakterizováno. Vzhledem k relativně nízké systémové biologické dostupnosti klaskoteronu nebyly účinky poruchy funkce ledvin nebo jater hodnoceny. Dospívající U dospívajících pacientů s acne vulgaris ve věku od 12 až < 18 let (n=22) bylo po 2 týdnech léčby průměrnou dávkou přibližně 4 g krému s obsahem klaskoteronu 10 mg/g aplikovaného dvakrát denně (8 g/den) dosaženo do 14. dne ustálených koncentrací klaskoteronu. Systémová expozice klaskoteronu byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů léčených 6 g dvakrát denně.
10. Starší pacienti
Klinické studie s krémem s obsahem klaskoteronu nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší subjekty. Studie in vitro CYP enzymy Klaskoteron inhiboval CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4 s hodnotou IC50 > 40 µM. Klaskoteron až do 30 µM neindukoval CYP 1A2, 2B6, ani 3A4. Tato zjištění naznačují, že klaskoteron nemá klinicky významný vliv na PK látek metabolizovaných CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Klaskoteron byl negativní v testu in vitro podle Amese a aneugenní v mikronukleus testu in vitro na lidských lymfocytech s prahovou hodnotou 50 mcg/ml, ˃ 10 000krát vyšší než klinické Cmax dosažené při supraterapeutických dávkách. In vivo u samců potkanů po dvojím podkožním podání až do 2 000 mg/kg byl klaskoteron klastogenní v mikronukleus testu, což odpovídá bezpečnostní rezervě > 100 vypočtené na základě zvířecí versus klinické Cmax a AUC. Ve dvouleté studii karcinogenity na potkanech nebyl klaskoteron karcinogenní po lokálním podávání 0,1, 1 nebo 5 mg/g krému (1 mg/g, 10 mg/g nebo 50 mg/g). Statisticky významný nárůst benigních adenomů mazových buněk v místě lokální aplikace byl pozorován pouze u samců, kterým byla podávána nejvyšší koncentrace 50 mg/g krému s obsahem klaskoteronu. Zvýšený výskyt nenádorového nálezu atrofie kůže a podkoží v místě aplikace byl zaznamenán u samců a samic léčených 10 mg/g a 50 mg/g krémem s obsahem klaskoteronu. Ve studii fertility a raného embryonálního vývoje na potkanech nebyl při subkutánních dávkách do 12,5 mg/kg/den zjištěn žádný vliv na fertilitu; při této úrovni dávky byly zaznamenány zvýšené preimplantační ztráty a změny v počtu spermií, nikoli však při dávce 2,5 mg/kg/den (4,7 až 8,0násobek expozice u člověka na základě srovnání AUC). Ve studii embryofetálního vývoje, která byla provedena na potkanech při subkutánních dávkách 1, 5 nebo 25 mg/kg/den, byly malformace související s klaskoteronem zaznamenány při všech úrovních dávek, aniž by byla zjištěna závislost na dávce: u jednoho plodu byla při každé úrovni dávky zaznamenána omfalokéla a u dalších dvou plodů byly při dávce 1 mg/kg/den (2,5násobek expozice u člověka na základě srovnání AUC) zaznamenány vnější a viscerální malformace (závažná dilatace laterální a třetí mozkové komory; tenká kůže, malá velikost a protruze jazyka). U králíků byly postimplantační ztráty a resorpce zvýšeny při subkutánní dávce 1,5 mg/kg/den, zatímco při dávkách do 0,4 mg/kg/den (3,7násobek expozice u člověka na základě AUC) nebyl pozorován žádný účinek léčby na vývoj embrya. V pre- a postnatální vývojové studii provedené na potkanech nebyla pozorována žádná významná vývojová toxicita při subkutánních dávkách do 12,5 mg/kg/den. Posouzení rizika pro životní prostředí Na základě svého endokrinního mechanismu účinku může klaskoteron představovat riziko pro některé ekosystémy, zejména pro vodní ekosystémy. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 11
Seznam pomocných látek
Cetylalkohol Monohydrát kyseliny citronové (E330) (pro úpravu pH) Glycerol-monostearát 40-55 Typ I Tekutý parafín Polysorbát 80 Propylenglykol (E1520) Čištěná voda Dihydrát dinatrium-edetátu all-rac-α-tokoferol (E307) 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky Nepoužitý přípravek zlikvidujte 1 měsíc po prvním otevření. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Před výdejem: uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Jakmile je vydán pacientovi: před otevřením uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Po prvním otevření neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Chraňte před mrazem. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Hliníková tuba s epoxidovou vrstvou a polypropylenovým šroubovacím uzávěrem. Velikosti balení: tuby po 10 g, 30 g nebo 60 g. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Cassiopea S.p.A. Via C. Colombo, 1 Lainate, 20045 Milán Itálie 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA 12
EU/1/25/1927/001 EU/1/25/1927/002 EU/1/25/1927/003 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.