Wilzin 50 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Wilzin 25 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje zincum 25 mg (odpovídá zinci acetas dihydricus 83,92 mg). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky. Tobolka s čepičkou a tělem matné vodově modré barvy a s potiskem "93-376”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba Wilsonovy choroby. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Wilzin musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou Wilsonovy choroby (viz bod 4.4) Léčba přípravkem Wilzin je celoživotní. Není rozdíl ve velikosti dávky mezi symptomatickými a presymptomatickými pacienty. Wilzin je k dispozici ve formě tvrdých tobolek o 25 mg nebo 50 mg.

Dospělí: Obvyklá dávka je 50 mg 3x denně a maximální dávka je 50 mg 5x denně. . Děti a dospívající: U dětí mladších 6 let jsou údaje velmi omezené, ale jelikož se jedná o závažné celkové onemocnění, o profylaktické léčbě by se mělo uvažovat co nejdříve. Doporučená dávka je následující:

• ve věku od 1 do 6 let: 25 mg 2x denně
• ve věku od 6 do 16 let, pokud je tělesná hmotnost méně než 57 kg: 25 mg 3x denně
• od 16 let nebo pokud je tělesná hmotnost více než 57 kg: 50 mg 3x denně. Těhotné ženy: Dávka 25 mg 3x denně je obvykle účinná, dávka však musí být upravena podle hladin mědi (viz bod 4.4. a 4.6).

Ve všech případech musí být dávka upravena podle terapeutického monitorování (viz bod 4.4). Wilzin se musí užívat nalačno, nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 – 3 hodiny po jídle. V případě žaludeční nesnášenlivosti, ke které často dochází při ranní dávce, může se podání této dávky přesunout na dopolední hodiny mezi snídaní a obědem. Je rovněž možné užívat Wilzin s malým množstvím bílkoviny, např. s masem (viz bod 4.5). U dětí, které nejsou schopny polykat tobolky, se musí tobolky otevřít a jejich obsah rozpustit v malém množství vody (je možné ji ochutit cukrem nebo sirupem). Při převedení pacienta z chelatační léčby na udržovací léčbu přípravkem Wilzin, se musí pokračovat v chelatační léčbě a podávat ji spolu s přípravkem Wilzin po dobu 2 - 3 týdnů, protože to je doba nutná 2

k tomu, aby léčba zinkem vyvolala maximální indukci metalothioneinu a úplnou blokádu absorpce mědi. Mezi podáním chelatační látky a přípravku Wilzin by měl být interval nejméně 1 hodina. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dihydrát octanu zinečnatého se vzhledem ke svému pomalému nástupu účinku nedoporučuje k zahájení léčby symptomatických pacientů. Symptomatičtí pacienti musí být zpočátku léčeni chelatační látkou; když hladiny mědi klesnou pod toxický práh a pacienti jsou klinicky stabilní, lze zvážit udržovací léčbu přípravkem Wilzin. Nicméně, v období, kdy se čeká na nástup zinkem indukované tvorby metalothioneinu a následně efektivní inhibice absorpce mědi, je možné dihydrát octanu zinečnatého u symptomatických pacientů zpočátku podávat v kombinaci s chelatační látkou. Při zahájení léčby může vzácně, podobně jako při léčbě chelatačními látkami,dojít ke klinickému zhoršení. Není známo, zda to souvisí s mobilizací zásob mědi nebo s přirozeným průběhem choroby. V takové situaci se doporučuje změna léčby. Opatrnost je potřebná při převedení pacientů s portální hypertenzí z chelatační látky na Wilzin, když tito pacienti prospívají a léčba je snášena. Dva pacienti ze skupiny 16 zemřeli na jaterní selhání a pokročilou portální hypertenzi po změně léčby z penicilaminu na léčbu zinkem. Monitorování léčby Cílem léčby je udržet plazmatickou hladinu volné mědi (známá rovněž jako neceruloplazminová plazmatická měď) pod 250 µg/l (normální hodnoty jsou 100 – 150 µg/l) a vylučování mědi v moči pod 125 µg/24 hod. (normální hodnoty jsou méně než 50 µg/24 hod.) Neceruloplazminová plazmatická měď se vypočítá odečtením mědi vázané na ceruloplazmin od celkové plazmatické mědi, jelikož každý mg ceruloplazminu obsahuje 3 µg mědi. Vylučování mědi močí je přesným odrazem zátěže organismu nadměrným množstvím mědi pouze tehdy, pokud pacienti nejsou na chelatační léčbě. Hladiny mědi v moči jsou obvykle při chelatační léčbě penicilaminem nebo trientinem zvýšené. Při léčbě se nelze řídit hladinou mědi v játrech, protože tento nález neodlišuje mezi potenciálně toxickou volnou mědí a mědí vázanou na metalothionein. U léčených pacientů může být užitečným měřítkem vhodnosti léčby vyšetření hladiny zinku v moči nebo v plazmě. Hodnoty zinku v moči nad 2 mg/24 hod. a v plazmě nad 1250 µg/l obecně svědčí o vhodné léčbě. Podobně jako u všech přípravků vázajících měď, nadměrná léčba vede k riziku deficitu mědi, který je škodlivý zejména u dětí a těhotných žen, protože měď je potřebná k řádnému růstu a duševnímu vývoji. U těchto skupin pacientů by měly být hladiny mědi v moči udržovány lehce nad horní hranicí normálních hodnot nebo v pásmu vysokých normálních hodnot (tj. 40 – 50 µg/24 hod.). Za účelem zjištění časných projevů deficitu mědi, jako je anémie a/nebo leukopenie, vzniklé v důsledku útlumu kostní dřeně, nebo pokles hladiny HDL-cholesterolu a snížení poměru HDL/celkový cholesterol, je nutné provádět následné laboratorní kontroly, včetně hematologického vyšetření a stanovení lipoproteinů. Protože deficit mědi může rovněž způsobit myeloneuropatii, měli by lékaři pátrat po sensorických a motorických známkách a příznacích, které mohou potenciálně u pacientů léčených přípravkem Wilzin ukazovat na počínající neuropatii nebo myelopatii.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiné látky vázající měď U pacientů s Wilsonovou chorobou byly prováděny farmakodynamické studie kombinace přípravku Wilzin (50 mg 3x denně) s kyselinou askorbovou (1 g 1x denně), penicilaminem (250 mg 4x denně) a trientinem (250 mg 4x denně). Nebyl prokázán žádný významný celkový vliv na rovnováhu mědi, i když byla zjištěna mírná interakce mezi zinkem a chelatačními látkami (penicilaminem a trientinem), která se projevila sníženým vylučováním mědi ve stolici, ale zároveň též zvýšeným vylučováním mědi v moči v porovnání s případy, kdy byl užíván zinek samotný. Je to pravděpodobně dáno určitým rozsahem spojení zinku s chelatační látkou, čímž se účinek obou léčivých látek sníží. Při převádění pacienta z chelatační léčby na udržovací léčbu přípravkem Wilzin, by se mělo v chelatační léčbě pokračovat a podávat ji spolu s přípravkem Wilzin po dobu 2 - 3 týdnů, protože to je doba, během níž léčba zinkem vyvolá maximální indukci metalohioneinu a úplnou blokádu absorpce mědi. Mezi podáním chelatační látky a přípravku Wilzin by měl být interval nejméně 1 hodina. Jiné léčivé přípravky Absorpce zinku může být snížena potravinovými doplňky železa a kalcia, tetracykliny a sloučeninami obsahujícími fosfor. Naopak zinek může snižovat absorpci železa, tetracyklinů a fluorochinolonů. Potrava Studie se současným podáváním zinku a potravy u zdravých dobrovolníků prokázaly, že absorpce zinku byla významně opožděná mnohými druhy potravin (chléb, natvrdo uvařená vejce , káva a mléko). Složky potravy, zejména fytáty a vláknina, na sebe zinek vážou a zabraňují jeho průniku do střevních buněk. Zdá se však, že bílkoviny interferují nejméně. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o omezeném počtu těhotných pacientek s Wilsonovou chorobou léčených zinkem neprokazují nežádoucí účinky zinku na embryo či plod a matku. Ze 42 těhotenství bylo popsáno 5 spontánních potratů a 2 vrozené vady (mikrocephalus a upravitelná srdeční vada). Studie na zvířatech prováděné s různými solemi zinku neukazují na přímé i nepřímé škodlivé účinky z hlediska těhotenství, vývoje embrya či plodu nebo postnatálního vývoje (viz bod 5.3). Je mimořádně důležité, aby těhotné pacientky s Wilsonovou chorobou pokračovaly v léčbě i během těhotenství. O tom,která léčba bude používána, zda zinek nebo chelatační látka, by měl rozhodnout lékař. Dávka musí být upravena tak, aby nemohlo dojít k deficitu mědi u plodu a pacientku je nutné pečlivě monitorovat. (viz bod 4.4). Kojení Zinek se vylučuje do lidského mateřského mléka a u kojeného dítěte může dojít k zinkem indukovanému deficitu mědi. Proto by pacientky během léčby Wilzinem neměly kojit. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie sledující účinek léčivého přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1,000, <1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti 4

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

méně časté:

sideroblastická anémie, leukopenie

Gastrointestinální poruchy

časté:

podráždění žaludku

Vyšetření

časté:

zvýšení amylázy a alkalické fosfatázy v krvi

Anémie může být mikrocytární, normocytární nebo makrocytární a je často spojená s leukopenií. Vyšetřením kostní dřeně se obvykle zjistí charakteristické "prstencové sideroblasty" (tj. vyvíjející se erytrocyty obsahující železem přeplněné paranukleární mitochondrie). Mohou být časným projevem nedostatku mědi a po snížení dávky zinku může dojít k rychlé úpravě. Musí se však odlišit od hemolytické anémie, ke které dochází často v případech nekontrolované Wilsonovy choroby se zvýšenou hladinou volné mědi v séru. Nejčastějším nežádoucím účinkem je podráždění žaludku. Podráždění je obvykle nejhorší při první ranní dávce a ustupuje po prvních dnech léčby. Posunutí první denní dávky na pozdní dopoledne nebo užití dávky s malým množstvím bílkoviny může obvykle vést k úlevě od symptomů. Ke zvýšení alkalické fosfatázy, amylázy a lipázy může dojít po několika týdnech léčby, přičemž hladiny se obvykle vrací k vysokým normálním hodnotám v prvních dvou letech léčby. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V literatuře byly popsány tři případy akutního perorálního předávkování solemi zinku (síran nebo glukonát). Ke smrti došlo u 35leté ženy pátý den po požití 6 g zinku (40x vyšší dávka než je navrhovaná léčebná dávka) z důvodu selhání ledvin a hemorhagické pankreatitidy s hyperglykemickým kómatem. Stejná dávka nevyvolala žádné symptomy, kromě zvracení, u dospívajícího, který byl léčen klyzmatem celého střeva. Jiný dospívající pacient, který požil 4 g zinku, měl po 5 hodinách hladinu zinku v séru kolem 50 mg/l a vyskytly se u něho pouze těžká nevolnost, zvracení a závratě. Léčba předávkování se provádí výplachem žaludku nebo navozením zvracení co nejdříve, aby se odstranil neabsorbovaný zinek. Pokud jsou hladiny zinku výrazně zvýšené (> 10 mg/l), je nutné zvážit chelatační léčbu těžkými kovy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX05. Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace) je autosomálně recesivní metabolická porucha jaterního vylučování mědi do žluče. Hromadění mědi v játrech vede k hepatocelulárnímu poškození a případně k cirhóze. Když je kapacita jater ukládat měď převýšena, měď se uvolňuje do krve a je zachycována v extrahepatálních orgánech, jako je mozek, což má za následek motorické poruchy a 5

psychiatrické projevy. Choroba se může projevit klinicky zejména jaterními, neurologickými nebo psychiatrickými symptomy. Aktivní část dihydrátu octanu zinečnatého je zinkový kation, který blokuje střevní absorpci mědi z potravy a reabsorpci endogenně vylučované mědi. Zinek indukuje tvorbu metalothioneinu v erytrocytech, což je protein, který váže měď a tím brání jejímu přenosu do krve. Vázaná měď je pak vyloučena do stolice poté, co dojde k deskvamaci střevních buněk. Farmakodynamické studie metabolismu mědi u pacientů s Wilsonovou chorobou zahrnovaly stanovení čisté rovnováhy mědi a absorpci radioaktivně značené mědi. Bylo prokázáno, že režim dávkování přípravku Wilzin o celkové denní dávce 150 mg podávané ve třech denních dávkách je účinný a vede k významnému snížení absorpce mědi a vyvolání negativní rovnováhy mědi. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Jelikož mechanismus účinku zinku spočívá v jeho účinku na absorpci mědi na úrovni střevní buňky, farmakokinetické studie založené na hladinách zinku v krvi neposkytují užitečné informace o biologické využitelnosti zinku v místě účinku.

Absorpce Zinek se absorbuje v tenkém střevě a jeho kinetika absorpce ukazuje na tendenci k saturaci při zvyšujících se dávkách. Frakcionovaná absorpce zinku má negativní vztah k jeho příjmu. Pohybuje se mezi 30 - 60 % při obvyklém příjmu ve stravě (7 - 15 mg/den) a klesá na 7 % při farmakologických dávkách 100 mg/den.

Distribuce V krvi se asi 80 % absorbovaného zinku distribuuje do erytrocytů a většina zbylé části se váže na albumin a další plazmatické proteiny. Hlavním místem ukládání zinku jsou játra a při udržovací léčbě zinkem jsou hladiny zinku v játrech zvýšeny.

Eliminace Plazmatický eliminační poločas zinku u zdravých osob je kolem 1 hodiny po podání dávky 45 mg. Zinek se vylučuje zejména stolicí a v relativně malém množství močí a potem. Vylučování stolicí tvoří nevětší podíl proto, že střevem prochází neabsorbovaný zinek, a také proto, že dochází i k jeho endogenní sekreci do střeva. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické studie byly prováděny s octanem zinečnatým a dalšími solemi zinku. Farmakologické a toxikologické údaje, které jsou k dispozici, ukazují na značné podobnosti mezi solemi zinku a mezi živočišnými druhy. Perorální LD50 je přibližně 300 mg zinku/kg tělesné váhy (asi 100 - 150x více než je lidská léčebná dávka). Studiemi toxicity s opakovanou dávkou bylo zjištěno, že NOEL (No Observed Effect Level, hladina bez pozorovaného účinku) je asi 95 mg zinku/kg tělesné váhy (asi 48x více než je lidská terapeutická dávka). Váha důkazů ze studií in vitro a in vivo ukazuje, že zinek nemá žádnou klinicky významnou genotoxickou aktivitu. Ve studiích reprodukční toxicity prováděných s různými solemi zinku nebyl podán žádný klinicky významný důkaz embryotoxicity, fetotoxicity nebo teratogenity. S dihydrátem octanu zinečnatého nebyly prováděny žádné konvenční studie kancerogenity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Tobolka obsahuje kukuřičný škrob, magnesium-stearát Pouzdro tobolky obsahuje želatina oxid titaničitý (E171) brilantní modř FCF (E133) Potiskovací inkoust obsahuje černý oxid železitý (E172) šelak 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Bílá lahvička z HDPE a uzávěrem z polypropylénu a HDPE, obsahuje výplň (bavlněný smotek). Každá lahvička obsahuje 250 tobolek. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/04/286/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:13.říjen 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 13.říjen 2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Wilzin 50 mg tvrdé tobolky 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje zincum 50 mg (odpovídá zinci acetas dihydricus 167,84 mg). Pomocné látky: Jedna tobolka obsahuje 1,75mg oranžové žluti FCF (E110) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky. Tobolka s čepičkou a tělem matné oranžové barvy a s potiskem "93-377”. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba Wilsonovy choroby. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Wilzin musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou Wilsonovy choroby (viz bod 4.4) Léčba přípravkem Wilzin je celoživotní. Není rozdíl ve velikosti dávky mezi symptomatickými a presymptomatickými pacienty. Wilzin je k dispozici jako tvrdé tobolky 25 mg nebo 50 mg.

Dospělí: Obvyklá dávka je 50 mg 3x denně a maximální dávka je 50 mg 5x denně. . Děti a dospívající: U dětí mladších 6 let jsou údaje velmi omezené, ale jelikož se jedná o závažné celkové onemocnění, o profylaktické léčbě by se mělo uvažovat co nejdříve. Doporučené dávka je následující:

• ve věku od 1 do 6 let: 25 mg 2x denně
• ve věku od 6 do 16 let, pokud je tělesná hmotnost méně než 57 kg: 25 mg 3x denně
• od 16 let nebo pokud je tělesná hmotnost více než 57 kg: 50 mg 3x denně. Těhotné ženy: Dávka 25 mg 3x denně je obvykle účinná, dávka však musí být upravena podle hladin mědi (viz bod 4.4. a 4.6).

Ve všech případech musí být dávka upravena podle terapeutického monitorování (viz bod 4.4). Wilzin se musí užívat nalačno, nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 – 3 hodiny po jídle. V případě žaludeční nesnášenlivosti, ke které často dochází při ranní dávce, může se podání této dávky přesunout na dopolední hodiny mezi snídaní a obědem. Je rovněž možné užívat Wilzin s malým množstvím bílkoviny, např. s masem (viz bod 4.5). U dětí, které nejsou schopny polykat tobolky, se musí tobolky otevřít a jejich obsah rozpustit v malém množství vody (je možné ji ochutit cukrem nebo sirupem). 9

Při převedení pacienta z chelatační léčby na udržovací léčbu přípravkem Wilzin, se musí pokračovat v chelatační léčbě a podávat ji spolu s přípravkem Wilzin po dobu 2 - 3 týdnů, protože to je doba nutná k tomu, aby léčba zinkem vyvolala maximální indukci metalothioneinu a úplnou blokádu absorpce mědi. Mezi podáním chelatační látky a přípravku Wilzin by měl být interval nejméně 1 hodina. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dihydrát octanu zinečnatého se vzhledem ke svému pomalému nástupu účinku nedoporučuje k zahájení léčby symptomatických pacientů. Symptomatičtí pacienti musí být zpočátku léčeni chelatační látkou; když hladiny mědi klesnou pod toxický práh a pacienti jsou klinicky stabilní, lze zvážit udržovací léčbu přípravkem Wilzin. Nicméně, v období, kdy se čeká na nástup zinkem indukované tvorby metalothioneinu a následně efektivní inhibice absorpce mědi, je možné dihydrát octanu zinečnatého u symptomatických pacientů zpočátku podávat v kombinaci s chelatační látkou. Při zahájení léčby může vzácně, podobně jako při léčbě chelatačními látkami,dojít ke klinickému zhoršení. Není známo, zda to souvisí s mobilizací zásob mědi nebo s přirozeným průběhem choroby. V takové situaci se doporučuje změna léčby. Opatrnost je potřebná při převedení pacientů s portální hypertenzí z chelatační látky na Wilzin, když tito pacienti prospívají a léčba je snášena. Dva pacienti ze skupiny 16 zemřeli na jaterní selhání a pokročilou portální hypertenzi po změně léčby z penicilaminu na léčbu zinkem. Monitorování léčby Cílem léčby je udržet plazmatickou hladinu volné mědi (známá rovněž jako neceruloplazminová plazmatická měď) pod 250 µg/l (normální hodnoty jsou 100 – 150 µg/l) a vylučování mědi v moči pod 125 µg/24 hod. (normální hodnoty jsou méně než 50 µg/24 hod.) Neceruloplazminová plazmatická měď se vypočítá odečtením mědi vázané na ceruloplazmin od celkové plazmatické mědi, jelikož každý mg ceruloplazminu obsahuje 3 µg mědi. Vylučování mědi močí je přesným odrazem zátěže organismu nadměrným množstvím mědi pouze tehdy, pokud pacienti nejsou na chelatační léčbě. Hladiny mědi v moči jsou obvykle při chelatační léčbě penicilaminem nebo trientinem zvýšené. Při léčbě se nelze řídit hladinou mědi v játrech, protože tento nález neodlišuje mezi potenciálně toxickou volnou mědí a mědí vázanou na metalothionein. U léčených pacientů může být užitečným měřítkem vhodnosti léčby vyšetření hladiny zinku v moči nebo v plazmě. Hodnoty zinku v moči nad 2 mg/24 hod. a v plazmě nad 1250 µg/l obecně svědčí o vhodné léčbě. Podobně jako u všech přípravků vázajících měď, nadměrná léčba vede k riziku deficitu mědi, který je škodlivý zejména u dětí a těhotných žen, protože měď je potřebná k řádnému růstu a duševnímu vývoji. U těchto skupin pacientů by měly být hladiny mědi v moči udržovány lehce nad horní hranicí normálních hodnot nebo v pásmu vysokých normálních hodnot (tj. 40 – 50 µg/24 hod.). Za účelem zjištění časných projevů deficitu mědi, jako je anémie a/nebo leukopenie, vzniklé v důsledku útlumu kostní dřeně, nebo pokles hladiny HDL-cholesterolu a snížení poměru HDL/celkový cholesterol, je nutné provádět následné laboratorní kontroly, včetně hematologického vyšetření a stanovení lipoproteinů. Protože deficit mědi může rovněž způsobit myeloneuropatii, měli by lékaři pátrat po sensorických a motorických známkách a příznacích, které mohou potenciálně u pacientů léčených přípravkem Wilzin ukazovat na počínající neuropatii nebo myelopatii. Pouzdro tobolky obsahuje žluť FCF (E110), která může způsobovat alergické reakce. 10

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiné látky vázající měď U pacientů s Wilsonovou chorobou byly prováděny farmakodynamické studie kombinace přípravku Wilzin (50 mg 3x denně) s kyselinou askorbovou (1 g 1x denně), penicilaminem ( 250 mg 4x denně) a trientinem ( 250 mg 4x denně). Nebyl prokázán žádný významný celkový vliv na rovnováhu mědi, i když byla zjištěna mírná interakce mezi zinkem a chelatačními látkami (penicilaminem a trientinem), která se projevila sníženým vylučováním mědi ve stolici, ale zároveň též zvýšeným vylučováním mědi v moči v porovnání s případy, kdy byl užíván zinek samotný. Je to pravděpodobně dáno určitým rozsahem spojení zinku s chelatační látkou, čímž se účinek obou léčivých látek sníží. Při převádění pacienta z chelatační léčby na udržovací léčbu přípravkem Wilzin, by se mělo v chelatační léčbě pokračovat a podávat ji spolu s přípravkem Wilzin po dobu 2 - 3 týdnů, protože to je doba, během níž léčba zinkem vyvolá maximální indukci metalohioneinu a úplnou blokádu absorpce mědi. Mezi podáním chelatační látky a přípravku Wilzin by měl být interval nejméně 1 hodina. Jiné léčivé přípravky Absorpce zinku může být snížena potravinovými doplňky železa a kalcia, tetracykliny a sloučeninami obsahujícími fosfor. Naopak zinek může snižovat absorpci železa, tetracyklinů a fluorochinolonů. Potrava Studie se současným podáváním zinku a potravy u zdravých dobrovolníků prokázaly, že absorpce zinku byla významně opožděná mnohými druhy potravin (chléb, natvrdo uvařená vejce , káva a mléko). Složky potravy, zejména fytáty a vláknina, na sebe zinek vážou a zabraňují jeho průniku do střevních buněk. Zdá se však, že bílkoviny interferují nejméně. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o omezeném počtu těhotných pacientek s Wilsonovou chorobou léčených zinkem neprokazují nežádoucí účinky zinku na embryo či plod a matku. Ze 42 těhotenství bylo popsáno 5 spontánních potratů a 2 vrozené vady (mikrocephalus a upravitelná srdeční vada). Studie na zvířatech prováděné s různými solemi zinku neukazují na přímé i nepřímé škodlivé účinky z hlediska těhotenství, vývoje embrya či plodu nebo postnatálního vývoje (viz bod 5.3). Je mimořádně důležité, aby těhotné pacientky s Wilsonovou chorobou pokračovaly v léčbě i během těhotenství. O tom,která léčba bude používána, zda zinek nebo chelatační látka, by měl rozhodnout lékař. Dávka musí být upravena tak, aby nemohlo dojít k deficitu mědi u plodu a pacientku je nutné pečlivě monitorovat. (viz bod 4.4). Kojení Zinek se vylučuje do lidského mateřského mléka a u kojeného dítěte může dojít k zinkem indukovanému deficitu mědi. Proto by pacientky během léčby Wilzinem neměly kojit. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie sledující účinek léčivého přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥1/100, <1/10); méně časté (≥1/1,000, <1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti 11

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

méně časté:

sideroblastická anémie, leukopenie

Gastrointestinální poruchy

časté:

podráždění žaludku

Vyšetření

časté:

zvýšení amylázy a alkalické fosfatázy v krvi

Anémie může být mikrocytární, normocytární nebo makrocytární a je často spojená s leukopenií. Vyšetřením kostní dřeně se obvykle zjistí charakteristické "prstencové sideroblasty" (tj. vyvíjející se erytrocyty obsahující železem přeplněné paranukleární mitochondrie). Mohou být časným projevem nedostatku mědi a po snížení dávky zinku může dojít k rychlé úpravě. Musí se však odlišit od hemolytické anémie, ke které dochází často v případech nekontrolované Wilsonovy choroby se zvýšenou hladinou volné mědi v séru. Nejčastějším nežádoucím účinkem je podráždění žaludku. Podráždění je obvykle nejhorší při první ranní dávce a ustupuje po prvních dnech léčby. Posunutí první denní dávky na pozdní dopoledne nebo užití dávky s malým množstvím bílkoviny může obvykle vést k úlevě od symptomů. Ke zvýšení alkalické fosfatázy, amylázy a lipázy může dojít po několika týdnech léčby, přičemž hladiny se obvykle vrací k vysokým normálním hodnotám v prvních dvou letech léčby. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V literatuře byly popsány tři případy akutního perorálního předávkování solemi zinku (síran nebo glukonát). Ke smrti došlo u 35leté ženy pátý den po požití 6 g zinku (40x vyšší dávka než je navrhovaná léčebná dávka) z důvodu selhání ledvin a hemorhagické pankreatitidy s hyperglykemickým kómatem. Stejná dávka nevyvolala žádné symptomy, kromě zvracení, u dospívajícího, který byl léčen klyzmatem celého střeva. Jiný dospívající pacient, který požil 4 g zinku, měl po 5 hodinách hladinu zinku v séru kolem 50 mg/l a vyskytly se u něho pouze těžká nevolnost, zvracení a závratě. Léčba předávkování se provádí výplachem žaludku nebo navozením zvracení co nejdříve, aby se odstranil neabsorbovaný zinek. Pokud jsou hladiny zinku výrazně zvýšené (> 10 mg/l), je nutné zvážit chelatační léčbu těžkými kovy. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX05. Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace) je autosomálně recesivní metabolická porucha jaterního vylučování mědi do žluče. Hromadění mědi v játrech vede k hepatocelulárnímu poškození a případně k cirhóze. Když je kapacita jater ukládat měď převýšena, měď se uvolňuje do krve a je zachycována v extrahepatálních orgánech, jako je mozek, což má za následek motorické poruchy a 12

psychiatrické projevy. Choroba se může projevit klinicky zejména jaterními, neurologickými nebo psychiatrickými symptomy. Aktivní část dihydrátu octanu zinečnatého je zinkový kation, který blokuje střevní absorpci mědi z potravy a reabsorpci endogenně vylučované mědi. Zinek indukuje tvorbu metalothioneinu v erytrocytech, což je protein, který váže měď a tím brání jejímu přenosu do krve. Vázaná měď je pak vyloučena do stolice poté, co dojde k deskvamaci střevních buněk. Farmakodynamické studie metabolismu mědi u pacientů s Wilsonovou chorobou zahrnovaly stanovení čisté rovnováhy mědi a absorpci radioaktivně značené mědi. Bylo prokázáno, že režim dávkování přípravku Wilzin o celkové denní dávce 150 mg podávané ve třech denních dávkách je účinný a vede k významnému snížení absorpce mědi a vyvolání negativní rovnováhy mědi. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Jelikož mechanismus účinku zinku spočívá v jeho účinku na absorpci mědi na úrovni střevní buňky, farmakokinetické studie založené na hladinách zinku v krvi neposkytují užitečné informace o biologické využitelnosti zinku v místě účinku. Absorpce Zinek se absorbuje v tenkém střevě a jeho kinetika absorpce ukazuje na tendenci k saturaci při zvyšujících se dávkách. Frakcionovaná absorpce zinku má negativní vztah k jeho příjmu. Pohybuje se mezi 30 - 60 % při obvyklém příjmu ve stravě (7 - 15 mg/den) a klesá na 7 % při farmakologických dávkách 100 mg/den.

Distribuce V krvi se asi 80 % absorbovaného zinku distribuuje do erytrocytů a většina zbylé části se váže na albumin a další plazmatické proteiny. Hlavním místem ukládání zinku jsou játra a při udržovací léčbě zinkem jsou hladiny zinku v játrech zvýšeny.

Eliminace Plazmatický eliminační poločas zinku u zdravých osob je kolem 1 hodiny po podání dávky 45 mg. Zinek se vylučuje zejména stolicí a v relativně malém množství močí a potem. Vylučování stolicí tvoří nevětší podíl proto, že střevem prochází neabsorbovaný zinek, a také proto, že dochází i k jeho endogenní sekreci do střeva. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické studie byly prováděny s octanem zinečnatým a dalšími solemi zinku. Farmakologické a toxikologické údaje, které jsou k dispozici, ukazují na značné podobnosti mezi solemi zinku a mezi živočišnými druhy. Perorální LD50 je přibližně 300 mg zinku/kg tělesné váhy (asi 100 - 150x více než je lidská léčebná dávka). Studiemi toxicity s opakovanou dávkou bylo zjištěno, že NOEL (No Observed Effect Level, hladina bez pozorovaného účinku) je asi 95 mg zinku/kg tělesné váhy (asi 48x více než je lidská terapeutická dávka). Váha důkazů ze studií in vitro a in vivo ukazuje, že zinek nemá žádnou klinicky významnou genotoxickou aktivitu. Ve studiích reprodukční toxicity prováděných s různými solemi zinku nebyl podán žádný klinicky významný důkaz embryotoxicity, fetotoxicity nebo teratogenity. S dihydrátem octanu zinečnatého nebyly prováděny žádné konvenční studie kancerogenity. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 13

Seznam pomocných látek

Tobolka obsahuje kukuřičný škrob, magnesium-stearát Pouzdro tobolky obsahuje želatina oxid titaničitý (E171) oranžová žluť FCF (E110) Potiskovací inkoust obsahuje černý oxid železitý (E172) šelak 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Bílá lahvička z HDPE a uzávěrem z polypropylénu a HDPE , obsahuje výplň (bavlněný smotek). Každá lahvička obsahuje 250 tobolek. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/04/286/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:13.říjen 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 13.říjen 2009

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu