Waylivra 285 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Waylivra 285 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml obsahuje volanesorsenum natricum 200 mg, což odpovídá volanesorsenum 190 mg. Jedna jednodávková předplněná injekční stříkačka obsahuje volanesorsenum 285 mg v 1,5 ml roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok (injekce). Čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok, přibližně s pH 8 a osmolaritou 363–485 mOsm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek Waylivra je indikován jako doplněk diety u dospělých pacientů s geneticky potvrzeným syndromem familiární chylomikronemie (FCS) a s vysokým rizikem pankreatitidy, kteří neměli adekvátní odpověď na dietu a léčbu ke snížení triglyceridů. 4.2
Dávkování a způsob podání
Dávkování Léčba má být zahájena a má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů s FCS. Před zahájením podávání přípravku Waylivra je nutné vyloučit nebo vhodným způsobem vyřešit sekundární příčiny hypertriglyceridemie (např. nekontrolovaný diabetes mellitus, hypotyreóza). Doporučená počáteční dávka je 285 mg v 1,5 ml, injekčně aplikovaná subkutánně jednou týdně po dobu 3 měsíců. Následující 3 měsíce se má frekvence dávek snížit na 285 mg každé 2 týdny. Léčba se však má vysadit u pacientů, u kterých je po 3měsíčním podávání volanesorsenu 285 mg jedenkrát týdně snížení sérových triglyceridů < 25 % nebo u kterých se nepodaří dosáhnout koncentrace sérových triglyceridů nižší než 22,6 mmol/l. Po 6měsíční léčbě volanesorsenem se má zvážit zvýšení frekvence dávkování na 285 mg jedenkrát týdně v případě, že pacient nemá dostatečnou odpověď ve smyslu snížení hladiny sérových triglyceridů na základě hodnocení dohlížejícím zkušeným odborníkem, a v případech, kdy je počet krevních destiček v normálním rozmezí. Pacientům se má opětovně upravit dávka směrem dolů na 285 mg každé 2 týdny, jestliže vyšší dávka 285 mg jedenkrát týdně nevede po 9 měsících k signifikantnímu dalšímu snížení triglyceridů.
Pacienti mají být poučeni, aby si injekci podávali ve stejný den v týdnu, a to s četností stanovenou lékařem. Pokud je vynechána dávka a tato situace je zjištěna do 48 hodin, pacient má obdržet pokyn, aby si vynechanou dávku co nejdříve aplikoval. Pokud není vynechání zjištěno do 48 hodin, vynechaná dávka se má přeskočit a má se podat další plánovaná injekce. Sledování trombocytů a úprava dávkování Před zahájením léčby se má změřit počet trombocytů. Je-li počet trombocytů nižší než 140 x 109/l, má se provést další měření k opětovnému zhodnocení asi o týden později. Jestliže po druhém měření zůstává počet trombocytů nižší než 140 x 109/l, léčba přípravkem Waylivra nemá být zahájena (viz bod 4.3). Po zahájení léčby je nutné u pacientů počet trombocytů sledovat nejméně jednou za dva týdny, a to v závislosti na počtu trombocytů. Léčbu a sledování je nutné upravit podle laboratorních hodnot v souladu s tabulkou 1. U každé dávky, která byla pozastavena nebo ukončena z důvodu závažné trombocytopenie pacienta, je nutné důkladně zvážit přínosy a rizika návratu k léčbě, jakmile je počet trombocytů ≥ 100 x 109/l. U pacientů, u nichž došlo k vysazení léčby, je před zahájením léčby nutná konzultace hematologa. Tabulka 1:
Doporučení pro léčbu pacientů přípravkem Waylivra a pro jejich sledování Dávka Frekvence (285 mg předplněná injekční stříkačka) sledování
Počet trombocytů (x 109/l)
Normální počet (> 140) 100-139
Počáteční dávka: týdně Po 3 měsících: jednou za 2 týdny
Jednou za 2 týdny
jednou za 2 týdny
Jednou týdně
Přestávka v léčbě po dobu ≥ 4 týdnů, pokračovat v léčbě, Jednou týdně když počet trombocytů > 100 x 109/l Přestávka v léčbě po dobu ≥ 4 týdnů, pokračovat v léčbě, 50-74a Každé 2-3 dny když počet trombocytů > 100 x 109/l Ukončit podávání přípravku < 50a,b Každý den doporučuje se léčba glukokortikoidy a V bodě 4.4 najdete doporučení ohledně použití antiagregancií/nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) /antikoagulancií. b Pro možnou další léčbu volanesorsenem je potřebná konzultace s hematologem, aby se opětovné zvážil poměr přínosů a rizik. 75-99
Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U starších pacientů není nutná žádná úprava počáteční dávky. Pro pacienty ve věku 65 a více let jsou k dispozici omezené klinické údaje (viz body 5.1 a 5.2). Porucha činnosti ledvin U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou činnosti ledvin není nutná žádná úprava počáteční dávky. Bezpečnost a účinnost u pacientů s těžkou poruchou činnosti ledvin nebyla stanovena a tito pacienti mají být pečlivě sledováni. Porucha funkce jater
Tento léčivý přípravek nebyl u pacientů s poruchou funkce jater hodnocen. Tento léčivý přípravek není metabolizován enzymovým systémem cytochromu P450 v játrech, a proto u pacientů s poruchou funkce jater není pravděpodobně nutná úprava dávkování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen pouze k subkutánnímu podání. Nemá být podáván intramuskulárně ani intravenózně. Předplněná injekční stříkačka je určena pouze k jednorázovému použití. Přípravek Waylivra se má před podáním vizuálně zkontrolovat. Roztok má být čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý. Pokud je roztok zakalený nebo obsahuje viditelné částice, nesmí být obsah injekčně aplikován a léčivý přípravek má být vrácen do lékárny. První injekce podávaná pacientem nebo pečovatelem má být aplikována pod vedením zdravotnického pracovníka s příslušnou kvalifikací. Pacienti a/nebo pečovatelé mají být zaškoleni v podávání tohoto léčivého přípravku v souladu s příbalovou informací. Předplněná injekční stříkačka se má před podáním injekce nechat ohřát na pokojovou teplotu. Má se vyjmout z chladničky (2–8 °C) nejméně 30 minut před použitím. Jiné metody zahřátí se nemají používat. Je normální, že se objeví velká vzduchová bublina. Tato vzduchová bublina se nemá odstraňovat. Je důležité střídat místa injekce. Místa injekce zahrnují břicho, horní část stehen nebo vnější horní část paže. Pokud je injekce podána do paže, má ji podávat jiná osoba. Injekce se nemá podávat do oblasti pasu a dalších míst, kde se může oblečení otírat o místo vpichu nebo kde na něj může tlačit. Tento léčivý přípravek se nemá podávat do míst s tetováním, pigmentovými znaménky, mateřskými znaménky, modřinami, vyrážkou ani do míst, kde je kůže bolestivá, zarudlá, zatvrdlá, pohmožděná, poškozená, popálená nebo zanícená. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Chronická či nevysvětlitelná trombocytopenie. Léčba nemá být zahájena u pacientů s trombocytopenií (počet trombocytů < 140 x 109/l). 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Trombocytopenie S přípravkem Waylivra velmi často souvisí pokles počtu trombocytů u pacientů s FCS, což může mít za následek trombocytopenii (viz bod 4.8). Pacienti s nízkou tělesnou hmotností (méně než 70 kg) mohou být během léčby tímto léčivým přípravkem více náchylní k trombocytopenii. U pacientů s FCS je během léčby tímto léčivým přípravkem důležité pečlivé sledování s ohledem na trombocytopenii (viz bod 4.2). Doporučení pro úpravu četnosti sledování a dávkování jsou uvedena v tabulce 1 (viz bod 4.2). Při hladině trombocytů < 75 x 109/l se má zvážit vysazení antiagregačních léčivých přípravků, přípravků typu NSAID a antikoagulancií. Léčba těmito léčivými přípravky musí být ukončena, pokud je hladina trombocytů < 50 x 109/l (viz bod 4.5). 4
Pacienti mají být poučeni, že pokud u nich nastanou jakékoli známky krvácení, včetně petechií, spontánní tvorby modřin, subkonjunktiválního krvácení nebo jiného neobvyklého krvácení (včetně krvácení z nosu, z dásní, krve ve stolici nebo neobvykle silného menstruačního krvácení), ztuhlosti krku, atypicky silné bolesti hlavy nebo prodlouženého krvácení, mají to ihned oznámit svému lékaři. Koncentrace LDL-C Při léčbě přípravkem Waylivra se mohou zvýšit koncentrace LDL-C, obvykle však zůstávají v normálním rozmezí. Renální toxicita Renální toxicita byla zjištěna po podání volanesorsenu a dalších subkutánně nebo intravenózně aplikovaných antisense (protisměrných) oligonukleotidů. Pacienta se doporučuje monitorovat čtvrtletně běžným vyšetřením moči testovacím proužkem, zda se u něj nevyskytly známky nefrotoxicity. V případě pozitivního výsledku se má vykonat podrobnější vyšetření renálních funkcí, včetně sérového kreatininu a 24hodinového sběru moči pro kvantifikaci proteinurie, a stanovit clearance kreatininu. Léčba má být vysazena v případě, že je zaznamenána proteinurie ≥ 500 mg/24 hodin, nebo zvýšený sérový kreatinin ≥ 0,3 mg/dl (26,5 μmol/l), který je > ULN, nebo clearance kreatininu odhadnutá pomocí rovnice CKD-EPI ≤ 30 ml/min/1,73 m2. Léčba má být také vysazena při klinických příznacích nebo známkách zhoršení renálních funkcí po předchozím potvrzení na základě vyšetření. Hepatotoxicita Po podání dalších subkutánně nebo intravenózně aplikovaných antisense oligonukleotidů bylo zjištěno zvýšení jaterních enzymů. Každého čtvrt roku má být vykonáno vyšetření jaterních enzymů a sérového bilirubinu ke sledování hepatotoxicity. Léčba má být vysazena při jednom zvýšení ALT nebo AST > 8 x ULN, nebo při > 5 x ULN, které přetrvává déle než ≥ 2 týdny, nebo menší zvýšení ALT nebo AST, které je spojeno s celkovým bilirubinem > 2 x ULN nebo INR > 1,5. Léčba se má také přerušit i v případě jakýchkoliv klinických příznaků zhoršení funkce jater nebo hepatitidy. Imunogenicita a zánět V souvislosti s přítomností protilátek proti léčivu nebyla zjištěna žádná změna bezpečnostního profilu ani klinické odpovědi. V případě podezření na tvorbu protilátek proti léčivu s klinicky významným účinkem se obraťte na držitele rozhodnutí o registraci a prodiskutujte s ním vyšetření protilátek. Sledování zánětu se má vykonávat čtvrtletně vyšetřením rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 285 mg dávce, což znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí. Mezi přípravkem volanesorsen a substráty, induktory ani inhibitory enzymů cytochromu P450 (CYP) a transportéry léčiv se neočekávají klinicky relevantní farmakokinetické interakce. Není známo, zda snížení triglyceridů přípravkem volanesorsen a potenciální následné omezení zánětu vede k normalizaci exprese enzymů CYP. V klinických studiích byl tento léčivý přípravek používán v kombinaci s fibráty a rybími oleji, což nemělo žádný vliv na jeho farmakodynamiku ani farmakokinetiku. V souvislosti s mezilékovými interakcemi se v klinickém programu nevyskytly žádné nežádoucí příhody; tato skutečnost je však založena na omezených údajích.
5. Účinek souběžného podání tohoto léčivého přípravku s alkoholem nebo léčivým přípravkem, o němž
je známo, že může být hepatotoxický (např. paracetamol), není znám. V případě, že se rozvinou známky a příznaky hepatotoxicity, se má použití hepatotoxického léčivého přípravku ukončit. Antitrombotika a léčivé přípravky, jež mohou snižovat počet trombocytů Není známo, zda souběžné použití přípravku volanesorsen a antitrombotik nebo léčivých přípravků, které mohou snižovat počet trombocytů nebo ovlivňovat jejich funkci, zvyšuje riziko krvácení. Při hladině trombocytů < 75 x 109/l se má zvážit vysazení antiagregačních léčivých přípravků, přípravků typu NSAID a antikoagulancií a při hladině trombocytů < 50 x 109/l má být léčba těmito přípravky zastavena (viz bod 4.4). 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Údaje o podávání volanesorsenu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání tohoto léčivého přípravku v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení V neklinických studiích byly koncentrace volanesorsenu v mléce kojících myší velmi nízké. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování velmi nízkých množství volanesorsenu do mléka (viz bod 5.3). Vzhledem k nízké perorální biologické dostupnosti tohoto léčivého přípravku se má za nepravděpodobné, že by tyto nízké koncentrace v mléce měly za následek systémovou expozici při kojení. Není známo, zda se volanesorsen nebo metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku tohoto léčivého přípravku na lidskou fertilitu. Volanesorsen neměl žádný vliv na fertilitu u myší. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Volanesorsen nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu V klinických studiích u pacientů s FCS byl nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby snížený počet trombocytů vyskytující se v 29 %, trombocytopenie vyskytující se v 21 % (viz bod 4.4), a reakce v místě injekce, jež nastaly u 82 % pacientů během pivotních studií. Tabulka shrnující nežádoucí účinky Tabulka 2 obsahuje nežádoucí účinky ze studií fáze 3, v nichž byl volanesorsen podáván pacientům s FCS subkutánně.
6. Četnost nežádoucích účinků je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2:
Shrnutí nežádoucích účinků v klinických studiích u pacientů s FCS (N=87)
Třída orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému
Časté
Velmi časté Trombocytopenie
Leukopenie Lymfopenie Eosinofilie Imunitní trombocytopenická purpura Spontánní hematom Imunizační reakce Přecitlivělost Reakce podobná sérové nemoci Diabetes mellitus
Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému
Insomnie Synkopa Hypestezie Presynkopa Sítnicová migréna Závrať Tremor Krvácení spojivky Rozmazané vidění Hypertenze Krvácení Hematom Nával horka Dyspnoe Faryngeální edém Sípot Epistaxe Kašel Nazální překrvení Nevolnost Průjem Zvracení Břišní distenze Bolest břicha Suchost úst Krvácení z dásně Krvácení úst Zvětšení příušní žlázy Dyspepsie Zduření dásně Erytém Pruritus Vyrážka Kopřivka Hyperhidróza
Bolest hlavy
Poruchy oka Cévní poruchy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Gastrointestinální poruchy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
7. Třída orgánových systémů
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pohybové tkáně
Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Vyšetření
Časté
Velmi časté
Myalgie
Erytém v místě injekce Bolest v místě injekce Zduření v místě injekce Změna zbarvení v místě injekce Indurace v místě injekce Pruritus v místě injekce Podlitina v místě injekce Třesavka Edém v místě injekce
Počet trombocytů snížený
8. Petechie
Ekchymóza Noční poty Papula Kožní hypertrofie Otok obličeje Artralgie Bolest v končetině Artritida Muskuloskeletální bolest Bolest zad Bolest krku Bolest v čelisti Svalové spasmy Ztuhlost kloubu Myozitida Periferní artritida Hematurie Proteinurie Krevní výron v místě injekce Astenie Únava Reakce v místě injekce Pyrexie Hypestezie místa injekce Krvácení v místě injekce Teplo v místě injekce Suchost místa injekce Bledost místa injekce Kopřivka v místě injekce Puchýřky v místě injekce Malátnost Pocit horka Onemocnění podobající se chřipce Diskomfort v místě injekce Zánět v místě injekce Rezistence v místě injekce Edém Bolest Parestezie v místě injekce Strup místa injekce Papula místa injekce Vyrážka v místě injekce Nekardiální bolest na hrudi Krvácení v místě punkce cévy Hemoglobin snížený Počet leukocytů snížený Kreatinin v krvi zvýšený Močovina v krvi zvýšená Clearance kreatininu renální snížená Jaterní enzymy zvýšené
Třída orgánových systémů
Časté
Velmi časté
INR zvýšený Transaminázy zvýšené Kontuze
Poranění, otravy a procedurální komplikace Popis vybraných nežádoucích účinků
Trombocytopenie V pivotní studii fáze 3 provedené u pacientů s FCS (studie APPROACH) byly u 75 % pacientů s FCS léčených volanesorsenem a 24 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo, zjištěn potvrzený pokles počtu trombocytů pod normální hladinu (140 x 109/l); u 47 % pacientů léčených volanesorsenem byl zjištěn potvrzený pokles pod hranici 100 x 109/l, u žádných pacientů s placebem takový pokles zjištěn nebyl. Ve studii APPROACH bylo zahrnuto 5 pacientů, kteří ukončili léčbu kvůli počtu trombocytů, 2 pacienti s počtem trombocytů < 25 x 109/l a 3 pacienti s počtem trombocytů v rozmezí 50 x 109/l až 75 x 109/l. V této studii bylo také hlášeno, že snížený počet trombocytů byl hlášen u 11 (33 %) pacientů oproti 1 (3 %) a trombocytopenie byla hlášena u 4 (12 %) pacientů oproti žádnému u subjektů léčených volanesorsenem ve srovnání s placebem, v tomto pořadí. V otevřeném prodloužení (CS7) bylo potvrzené snížení počtu krevních destiček pod normální hodnotu (140 x 109/l) pozorováno celkem u 52 (79 %) pacientů, včetně 37 (74 %) pacientů ve skupině bez předchozí léčby. Potvrzené snížení pod 100 x 109/l bylo pozorováno celkem u 33 (50 %) pacientů, včetně 24 (48 %) dosud neléčených pacientů. V otevřeném prodloužení léčbu ukončilo 11 pacientů z důvodu trombocytopenie a příhod souvisejících s krevními destičkami. U žádného z těchto pacientů nenastala závažná krvácivá příhoda a po vysazení léků a podání glukokortikoidů, pokud byly lékařsky indikovány, se počet trombocytů vrátil k normálním hodnotám. V této otevřené prodloužené studii byl snížený počet trombocytů hlášen u 16 (24 %) a trombocytopenie byla hlášena u 14 (21 %) pacientů. U souhrnných údajů ze studie APPROACH a studie CS7 byl snížený pokles trombocytů hlášen u 25 (29 %) pacientů a trombocytopenie byla hlášena u 18 (21 %). Imunogenita V klinických studiích fáze 3 (CS16 a APPROACH) byla během 6měsíční léčby volanesorsenem u 16 % pacientů zjištěna pozitivita na protilékové protilátky, během 12měsíční léčby byla tato pozitivita zjištěna u 33 % pacientů. S přítomností protilékových protilátek nebyly spojeny žádné důkazy změněného profilu bezpečnosti nebo klinické odpovědi; tato skutečnost je však založena na omezených dlouhodobých údajích (viz bod 4.4). Reakce v místě injekce Reakce v místě injekce definované jako lokální kožní reakce v místě injekce trvající déle než 2 dny se ve studii APPROACH vyskytly u 79 % pacientů léčených volanesorsenem a u 81 % pacientů v jeho otevřeném prodloužení (CS7). Reakce v místě vpichu se vyskytly u 80 % pacientů léčených volanesorsenem v obou studiích. Tyto lokální reakce byly většinou mírné a obvykle se jednalo o 1 či více z těchto příznaků: erytém, bolest, pruritus a lokální zduření. Reakce v místě injekce se nevyskytly u všech injekcí a vedly k předčasnému ukončení účasti 1 pacienta ve studii APPROACH a 1 pacienta v jeho otevřeném prodloužení (CS7). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování
U tohoto léčivého přípravku nejsou žádné klinické zkušenosti s předávkováním. V případě předávkování mají být pacienti pečlivě sledováni a podle potřeby jim má být poskytnuta podpůrná péče. Předpokládá se, že příznaky předávkování budou omezeny na celkové příznaky a reakce v místě injekce. Hemodialýza nebude pravděpodobně prospěšná vzhledem k tomu, že volanesorsen je rychle distribuován do buněk. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX18 Mechanismus účinku Volanesorsen je antisense oligonukleotid určený k inhibici tvorby apoC-III, což je protein, o němž je známo, že reguluje jak metabolismus triglyceridů, tak jaterní clearance chylomikronů a jiných lipoproteinů bohatých na triglyceridy. Selektivní vazba volanesorsenu na apoC-III mRNA ve 3' netranslatované oblasti v oblasti bází 489-508 způsobuje degradaci mRNA. Tato vazba brání translaci proteinu apoC-III, a odstraní tak inhibitor clearance triglyceridů a umožní metabolismus cestou nezávislou na LPL. Farmakodynamické účinky Účinky přípravku Waylivra na lipidové parametry V klinické studii fáze 3 (APPROACH) provedené u pacientů s FCS přípravek Waylivra snížil hladinu triglyceridů nalačno, celkový cholesterol, non-HDL cholesterol, apoC-III, apoB-48 a chylomikronových triglyceridů a zvýšil hladinu LDL-C, HDL-C a apoB (viz tabulka 3). Tabulka 3:
Průměrný výchozí stav a procentuální hodnota změny lipidových parametrů v měsíci 3 oproti výchozímu stavu Volanesorsen Lipidový parametr (g/l Placebo 285 mg pro apoC-III, apoB, (N=33) (N=33) apoB-48; mmol/l pro cholesterol, triglyceridy) Výchozí stav Změna % Výchozí stav Změna % Triglyceridy 24,3 +24 % 25,6 -72 % Celkový cholesterol 7,3 +13 % 7,6 -39 % LDL-C 0,72 +7 % 0,73 +139 % HDL-C 0,43 +5 % 0,44 +45 % Non-HDL-C 6,9 +14 % 7,1 -45 % ApoC-III 0,29 +6 % 0,31 -84 % ApoB 0,69 +2 % 0,65 +20 % ApoB-48 0,09 +16 % 0,11 -75 % Chylomikronové triglyceridy 20 +38 % 22 -77 %
Elektrofyziologické vyšetření srdce Při koncentraci léku odpovídající 4,1násobku vrcholových plazmatických koncentrací léku (Cmax) při maximální doporučené dávce (285 mg, subkutánní injekce), volanesorsen neprodlužoval QT interval korigovaný podle srdeční frekvence (QTc). 10
Klinická účinnost a bezpečnost Studie APPROACH u pacientů s FCS APPROACH je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 52týdenní, multicentrická klinická studie provedená u 66 pacientů s FCS, jež hodnotila přípravek volanesorsen 285 mg podávaný subkutánní injekcí (33 pacientů obdrželo volanesorsen, 33 placebo). Hlavními kritérii pro zařazení byla diagnóza FCS (hyperlipoproteinemie typu I) v kombinaci s anamnézou chylomikronemie doložené prokázaným mléčně opaleskujícím sérem nebo prokázaným měřením TG nalačno ≥ 880 mg/dl. Diagnóza FCS vyžaduje potvrzení nejméně jedním z následujících kritérií: a) potvrzený homozygot, složený heterozygot nebo dvojitý heterozygot na známé mutace vedoucí ke ztrátě funkce genů způsobujících typ I (jako je LPL, APOC2, GPIHBP1, nebo LMF1), b) postheparinová plazmatická aktivita LPL ≤ 20 % normální hodnoty. Pacienti, kteří během 2 let před screeningem užívali přípravek Glybera, byli z klinického hodnocení vyřazeni. Dvanáctiměsíční léčbu v rámci studie dokončilo devatenáct ze 33 pacientů ve skupině s volanesorsenem. U třinácti z těchto pacientů byla provedena úprava dávkování/byla udělána přestávka v podávání hodnoceného přípravku. Z těchto 13 pacientů jich 5 mělo přestávku v podávání hodnoceného léku, u 5 byla provedena úprava dávkování a u 3 se uskutečnila úprava dávkování i pauza v podávání hodnoceného přípravku. Průměrný věk pacientů byl 46 let (rozmezí 20-75 let; 5 pacientů ≥ 65 let); 45 % pacientů byli muži; 80 % bylo bílé rasy, 17 % bylo Asiatů a 3 % bylo jiných ras. Průměrná hodnota indexu tělesné hmotnosti byla 25 kg/m2. U 76 % pacientů byla zaznamenána doložená anamnéza akutní pankreatitidy a u 15 % pacientů byla zaznamenána anamnéza diabetu; u 21 % pacientů byla zaznamenána anamnéza retinální lipemie a u 23 % pacientů anamnéza eruptivních xantomů. Medián věku, kdy byla stanovena diagnóza, byl 27 let a u 23 % pacientů chyběla známá genetická mutace pro FCS. Při vstupu do studie bylo 55 % pacientů na hypolipidemické léčbě (48 % užívalo fibráty, 29 % rybí olej, 20 % inhibitory HMG-CoA reduktázy), 27 % užívalo léčivé přípravky proti bolesti, 20 % byly podávány inhibitory agregace trombocytů a 14 % užívalo doplňky stravy. Základní hypolipidemická léčba zůstala po celou dobu studie stejná. Pacientům byla zakázána aferéza (plazmy) v průběhu 4 týdnů před screeningem a během studie; 11 % pacientů před tím podstoupilo genovou terapii deficitu lipoproteinové lipázy (tj. alipogen tiparvovek), a to v průměru 8 let před zahájením této studie. Po 6týdenním zaváděcím období diety, byla výchozí průměrná hodnota hladiny triglyceridů nalačno 2 209 mg/dl (25,0 mmol/l). Dodržování diety a omezení alkoholu bylo během studie podpořeno pravidelným poradenstvím. Podávání přípravku Waylivra vedlo ke statisticky významnému snížení hladin triglyceridů ve srovnání s placebem v primárním cílovém ukazateli účinnosti, který byl definován jako procentuální změna v měsíci 3 oproti výchozí hodnotě u triglyceridů nalačno, a dále k nižší incidenci pankreatitidy během 52 týdnů období léčby v analýze post-hoc (tabulka 4). V primárním cílovém ukazateli účinnosti byl rozdíl v léčbě mezi volanesorsenem a placebem v průměrné hodnotě procentuální změny hladiny triglyceridů nalačno -94 % (95% CI: -122 %; -67 %; p<0,0001), s poklesem -77 % oproti výchozímu stavu (95% CI: -97; -56) u pacientů, jimž byl podáván volanesorsen, a nárůstem 18 % oproti výchozí hodnotě (95% CI: -4; 39) u pacientů, kteří obdrželi placebo (tabulka 4). Tabulka 4:
Průměrná hodnota změny hladiny triglyceridů v měsíci 3 oproti výchozí hodnotě v placebem kontrolované studii fáze 3 u pacientů s FCS (APPROACH)
Průměrná procentuální změna metodou nejmenších čtverců (LS mean) (95% CI) Průměrná absolutní změna metodou nejmenších čtverců (LS mean) (95% CI), mg/dl nebo mmol/l
Placebo (N=33)
Volanesorsen 285 mg (N = 33)
Relativní rozdíl ve změně vs. placebo
+18 % (-4; 39)
-77 % (-97; -56)
-94 %* (-122; -67)
+92 (-301; +486) mg/dl +1 (-3; +5) mmol/l
-1 712 (-2 094; -1 330) mg/dl -19 (-24; -15) mmol/l
-1 804 (-2 306; -1 302) mg/dl -20 (-26; -15) mmol/l
*Hodnota p < 0,0001 (primární cílový ukazatel účinnosti) Rozdíl = LS mean [% změna volanesorsen – % změna placebo] (model ANCOVA)
Nástup snížení byl rychlý, oddělení od placeba bylo zjištěno již za 4 týdny a maximální odpověď byla pozorována po 12 týdnech. Klinicky a statisticky významné snížení triglyceridů přetrvalo po dobu 52 týdnů (obrázek 1). Průměrná procentuální změna hladiny triglyceridů nalačno po 3, 6 a 12 měsících se v ramenech s přípravkem volanesorsen a placebem významně lišila; rameno s volanesorsenem zahrnovalo pacienty, kteří nedokončili léčbu, ale kteří se během 52týdenní studie dostavili k vyšetření. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v účinku léčby vzhledem ke stratifikačním faktorům přítomnosti či nepřítomnosti souběžně podávaných omega-3 mastných kyselin nebo fibrátů. Obrázek 1:
Průměrná procentuální hodnota změny hladiny triglyceridů nalačno metodou nejmenších čtverců (LS mean) ve studii fáze 3 u pacientů s FCS (APPROACH)
Průměrná procentuální hodnota změny oproti výchozímu stavu metodou nejmenších čtverců (LS mean)
Procentuální změna triglyceridů nalačno oproti výchozímu stavu: podmnožina pacientů, u nichž nechybí cílové ukazatele; množina FAS 18%
20% 10% 0%
Placebo
-10%
Waylivra
-20% -30% -40% -50% -60%
-77%
-70% -80%
Měsíc
Zobrazena je průměrná procentuální změna hladiny triglyceridů nalačno metodou nejmenších čtverců (LS mean) oproti výchozímu stavu založená na zjištěných údajích. Rozdíl = LS mean [% změna volanesorsen – % změna placebo] (model ANCOVA) Hodnota p z modelu ANCOVA < 0,0001 v měsíci 3 (primární cílový ukazatel účinnosti), měsíc 6 a měsíc 12
Další výsledky účinnosti pro změny triglyceridů jsou uvedeny v tabulce 5. U většiny pacientů, jimž byl podáván volanesorsen, došlo ke klinicky významnému snížení triglyceridů. 12
Tabulka 5:
Další výsledky pro změny triglyceridů ve studii APPROACH (primární cílový ukazatel v měsíci 3)
Parametr v měsíci 3 Procento pacientůb s hladinou triglyceridů nalačno < 750 mg/dl (8,5 mmol/l)* Procento pacientůc s ≥ 40 % poklesem hladiny triglyceridů nalačno** a
Placebo (N=31) 10 %
Volanesorsen 285 mg (N=30) 77 %
9%
88 %
Cílový ukazatel v měsíci 3 byl definován jako průměr stanovení nalačno v týdnu 12 (den 78) a týdnu 13 (den 85). Pokud chyběla 1 návštěva, byla jako koncový cílový ukazatel použita druhá návštěva. b Denominátorem pro výpočet procentuálních hodnot byl celkový počet pacientů v množině, u níž byla provedena kompletní analýza (full analysis set, FAS) s výchozí hodnotou hladiny triglyceridů ≥ 750 mg/dl (nebo 8,5 mmol/l) v každé léčené skupině. c Denominátorem pro výpočet procentuálních hodnot byl celkový počet pacientů v každé léčené skupině. * Hodnota p = 0,0001 **Hodnota p < 0,0001 Hodnoty P z logistického regresního modelu s léčbou, přítomností pankreatitidy a přítomností souběžně podávaných omega-3 mastných kyselin a/nebo fibrátů jako faktory; a logaritmicky transformované výchozí hodnoty hladiny triglyceridů nalačno jako kovariát. a
Ve studii APPROACH byla číselná hodnota incidence pankreatitidy u pacientů léčených volanesorsenem nižší než u placeba (3 pacienti a 4 příhody ve skupině 33 pacientů s placebem vs. 1 pacient a 1 příhoda ve skupině 33 pacientů s volanesorsenem). Analýza pacientů s anamnézou recidivující pankreatitidy (≥ 2 příhody v průběhu 5 let před dnem 1 studie) ukázala významný pokles atak pankreatitidy u pacientů léčených volanesorsenem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (p=0,0242). Ve skupině, jíž byl podáván volanesorsen, nedošlo u žádného ze 7 pacientů, kteří v předchozích 5 letech prodělali 24 atak pankreatitidy, během 52týdenního období léčby k atace pankreatitidy. Ve skupině s placebem ze 4 pacientů, kteří v předchozích 5 letech prodělali 17 atak pankreatitidy, došlo během 52týdenního období léčby u 3 pacientů ke 4 atakám pankreatitidy. Otevřená prodlužovací studie u pacientů s FCS CS7 je multicentrická, otevřená prodlužovací studie fáze 3, která hodnotí bezpečnost a účinnost podávání a prodlouženého podávání volanesorsenu u pacientů s FCS. Všichni pacienti, kteří do ní byli zařazeni, se buď zúčastnili studie APPROACH nebo studie CS16, nebo se jednalo o nové pacienty s FCS, kteří absolvovali vyšetření pro stanovení způsobilosti před tím, než obdrželi přípravek volanesorsen 285 mg jednou týdně nebo s menší četností z důvodů bezpečnosti či snášenlivosti zjištěných v jejich kvalifikační (indexové) studii. Léčeno bylo v této studii celkem 68 pacientů, včetně 51 dosud neléčených pacientů, 14 pacientů, kteří dostávali volanesorsen ve studii CS6 a 3 pacienti, kteří dostávali volanesorsen ve studii CS16. 50 pacientů mělo přestávku v podávání, u 45 byla provedena úprava dávkování a u 41 se uskutečnila úprava dávkování i pauza v podávání. Data ze studie CS7 jsou uvedeny v tabulce 6. Procentuální změna TG nalačno z výchozí hodnoty v kvalifikační studii na hodnotu v měsíci 3 otevřené léčby pro pacienty užívající volanesorsen ve studii APPROACH činila -49,2 % a ve studii CS16 činila -64,9 %. Procentuální změna TG nalačno z výchozí hodnoty v kvalifikační studii na hodnotu v měsíci 6, měsíci 12 a měsíci 24 otevřené léčby pro pacienty užívající volanesorsen ve studii APPROACH činila -54,8 %, -35,1 % a -50,2 % v tomto pořadí.
Tabulka 6: Časový bod
Shrnutí hodnot triglyceridů nalačno (průměrná hodnota [SD, SEM], mg/dl) v průběhu času ve studii CS7 (N=68)
Dosud neléčená skupina (výchozí hodnoty v otevřené studiia, N=51)
Volanesorsen ve studii APPROACH (výchozí hodnota v kvalifikační studiia, N=14)
Volanesorsen ve studii CS16 (výchozí hodnota v kvalifikační studiia, N=3) Procentuální Procentuální (%) změna Procentuální (%) změna oproti (%) změna oproti výchozí výchozí Zjištěná Zjištěná oproti výchozí Zjištěná n hodnota hodnotě n hodnota hodnotě n hodnota hodnotě Výchozí 2341 2641 2288 stava 51 (1193; 14 (1228; 3 (1524; 167) 328) 880) Měsíc 3 1266 855 804 -59,8 (37,0; -64,9 (9,1; 14 47 (812; -49,2 (34,8; 9,3) 3 (651; (564; 82) 5,4) 5,3) 217) 376) Měsíc 6 1248 1215 1032 -45,5 (42,9; -43,0 (19,7; 13 49 (927; -54,8 (23,8; 6,6) 3 (610; (695; 99) 6,1) 11,4) 257) 352) Měsíc 1332 1670 1351 -36,3 (44,2; -35,1 (45,6; -41,6 (36,3, 12 3 12 45 (962, (1198; (929, 6,6) 13,2) 21,0) 143) 346) 536) Měsíc 1328 1886 1422 -35,6 (48,1, -26,5 (57,4; 3,4 (23,3, 10 2 15 34 (976, (1219; (190, 8,2) 18,1) 16,5) 167) 386) 135) Měsíc 1367 1713 1170 -37,5 (45,6, -38,4 (32,2; -24,0 (31,9, 7 2 18 27 (938, (1122; (843, 8,8) 12,2) 22,6) 181) 424) 596) Měsíc 1331 1826 1198 -40,5 (47,4, -50,2 (32,2, -26.3 (56,0, 5 2 24 21 (873, (1743, (1177, 10,3) 14,4) 39,6) 190) 780) 832) a Výchozí hodnoty pro dosud neléčenou skupinu byly převzaty z otevřené studie CS7 a výchozí hodnoty pro skupiny léčené volanesorsenem ve studii APPROACH a ve studii CS16 byly převzaty z příslušné kvalifikační studie.
Starší pacienti Klinické studie zahrnovaly 4 pacienty s FCS ve věku 65 let léčené volanesorsenem v randomizovaných kontrolních studiích (studie CS2 fáze II, 1 pacient; APPROACH 3 pacienti) a 6 pacientů ve věku 65 a více let v otevřené prodlužovací studii (CS7). Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti ani účinnosti, u této dílčí populace jsou však údaje omezené. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem volanesorsen u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě syndromu familiární chylomikronemie (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Po podání subkutánní injekce je vrcholových plazmatických koncentrací volanesorsenu obvykle dosaženo za 2 až 4 hodiny. Absolutní biologická dostupnost volanesorsenu po jednorázovém subkutánním podání je přibližně 80 % (s maximální pravděpodobností je vyšší, neboť byla použita hodnota AUC 0 až 24 hodin a volanesorsen má poločas > 2 týdny). Po podání dávky 285 mg jednou týdně pacientům s FCS je u pacientů, kteří zůstali negativní na protilékové protilátky, odhadovaný geometrický průměr (variační koeficient [%] geometrického průměru) Cmax v ustáleném stavu 8,92 µg/ml (35 %), AUC0-168h je 136 µg*h/ml (38 %) a údolní koncentrace Ctrough je 127 ng/ml (58 %). Při jiném režimu, kdy je volanesorsen podáván v dávce 285 mg jednou za dva týdny, je hodnota údolní koncentrace Ctrough přibližně 58,0 ng/ml a Cmax a AUC jsou podobné jako u dávkovacího režimu jednou týdně. Distribuce Volanesorsen byl po subkutánním nebo intravenózním podání rychle a rozsáhle distribuován do tkání u všech hodnocených živočišných druhů. Odhadovaný objem distribuce v ustáleném stavu (Vss) u pacientů s FCS je 330 l. Volanesorsen se vysoce váže na bílkoviny lidské plazmy (> 98 %) a tato vazba není závislá na koncentraci. Studie in vitro ukazují, že volanesorsen není substrátem ani inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp), proteinu BCRP, polypeptidů transportujících organické anionty (OATP1B1, OATP1B3), exportní pumpy žlučových kyselin (BSEP), transportérů organických kationtů (OCT1, OCT2) ani transportérů organických aniontů (OAT1, OAT3). Biotransformace Volanesorsen není substrátem metabolismu CYP a je metabolizován v tkáních endonukleázami na kratší oligonukleotidy, které jsou poté substrátem pro další metabolizaci exonukleázami. Hlavní složkou v krevním oběhu je nezměněný volanesorsen. Studie in vitro svědčí o tom, že volanesorsen není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 či CYP3A4 ani induktorem CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Eliminace Eliminace zahrnuje metabolizaci ve tkáních a vylučování močí. Záchyt výchozího léčivého přípravku v moči u lidí byl omezený; během 24 hodin po subkutánním podání dávky bylo zachyceno < 3 % podané dávky. Výchozí léčivý přípravek a metabolity se zkrácenými 5-mer až 7-mer řetězci představovaly přibližně 26 %, resp. 55 % oligonukleotidů zachycených v moči. Po subkutánním podání je konečný poločas eliminace přibližně 2 až 5 týdnů. U zvířat byla eliminace volanesorsenu pomalá, probíhala zejména vyloučením v moči a odrážela rychlou clearance (zejména tkáněmi). V lidské moči byl zjištěn jak volanesorsen, tak kratší oligonukleotidové metabolity (zejména 7-merní metabolity [vytvořené buď 3′-delecemi nebo 5′delecemi]). Linearita/nelinearita Farmakokinetika volanesorsenu podaného v jednorázové dávce či více dávkách zdravým dobrovolníkům a pacientům s hypertriglyceridemií ukázala, že Cmax volanesorsenu je úměrná dávce při rozmezí 100 až 400 mg a AUC je při stejném dávkovacím rozmezí trochu vyšší než úměrná dávce. Ustáleného stavu bylo dosaženo přibližně 3 měsíce po zahájení léčby volanesorsenem. Po 15
subkutánním podání dávky 200 až 400 mg byla zjištěna akumulace u Ctrough (7násobná až 14násobná) a nízký nebo žádný nárůst Cmax či AUC. Při dávce 50 až 100 mg bylo zjištěno určité navýšení AUC a Cmax. Vzhledem k tomu, že bude podávána dávka 285 mg jednou za dva týdny nebo 142,5 mg jednou týdně, předpokládá se při opakovaném podávání ve zdravotnickém zařízení malé zvýšení Cmax nebo AUC. Zvláštní skupiny pacientů Porucha činnosti ledvin Populační farmakokinetická analýza svědčí o tom, že mírná až střední porucha činnosti ledvin nemá klinicky relevantní účinek na systémovou expozici přípravku volanesorsen. U pacientů s těžkou poruchou činnosti ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. Porucha funkce jater Farmakokinetika přípravku volanesorsen u pacientů s poruchou funkce jater není známa. Věk, pohlaví, hmotnost a rasa Na základě populační farmakokinetické analýzy nemá věk, tělesná hmotnost, pohlaví ani rasa klinicky významný účinek na expozici přípravku volanesorsen. U subjektů starších než 75 let jsou k dispozici omezené údaje. Tvorba protilátek proti přípravku volanesorsen ovlivňující farmakokinetiku Zdá se, že tvorba vazebných protilátek proti volanesorsenu zvyšuje 2násobně až 19násobně celkovou údolní koncentraci (Ctrough). 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu nebo reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích s podáním opakovaných dávek makaku jávskému byl zjištěn pokles počtu trombocytů v závislosti na dávce a čase. Pokles byl postupný, vytrvalý a počet trombocytů nepoklesl na nežádoucí hladinu. U jednotlivých makaků byla v 9měsíční studii skupin, jimž byl podáván léčivý přípravek, zjištěna těžká trombocytopenie při klinicky relevantních expozicích; a rovněž byla zjištěna v klinických studiích. Snížení počtu trombocytů nebylo akutní a počet poklesl pod hranici 50 000 buněk/μl. Po zastavení léčby se počet trombocytů obnovil, ale po opakovaném zahájení léčby u některých makaků znovu poklesl pod hranici 50 000 buněk/μl. Snížený počet trombocytů byl rovněž zjištěn ve studiích opakovaných dávek u hlodavců. Mechanismus účinku u zjištěné trombocytopenie v současné době není znám. V neklinických studiích byly koncentrace přípravku volanesorsen v mléce kojících myší velmi nízké. Koncentrace v mléce u myší byly více než 800krát nižší než účinné tkáňové koncentrace v játrech myších matek. Vzhledem k nízké perorální biologické dostupnosti volanesorsenu se má za nepravděpodobné, že by tyto nízké koncentrace v mléce měly za následek systémovou expozici při kojení (viz bod 4.6). 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Voda pro injekci. 16
Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3
Doba použitelnosti
5 let. Tato léčivý přípravek může být vyňat z chladničky a uchováván v původní krabičce při pokojové teplotě (do 30 °C) až po dobu 6 týdnů. Během tohoto 6týdenního období může být uchováván podle potřeby v chladničce i při pokojové teplotě (do 30 °C). Pokud není tento léčivý přípravek použit do 6 týdnů od prvního vyjmutí z chladničky, musí být ihned zlikvidován. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Jednodávková předplněná injekční stříkačka ze skla třídy I se silikonizovanou zátkou z chlorobutylové pryže a zasazenou jehlou s krytem, která obsahuje 1,5 ml roztoku. Velikost balení: jedna předplněná injekční stříkačka nebo vícečetné balení obsahující 4 předplněné injekční stříkačky (4 balení po 1 předplněné injekční stříkačce). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Tento léčivý přípravek se má před podáním vizuálně zkontrolovat. Roztok má být čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý. Pokud je roztok zakalený nebo obsahuje viditelné částice, nesmí být obsah injekčně aplikován a léčivý přípravek má být vrácen do lékárny. Každou předplněnou injekční stříkačku použijte pouze jednou a poté ji vložte do nádoby na likvidaci ostrých odpadů a zlikvidujte ji podle místních pokynů. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Akcea Therapeutics Ireland Ltd. St. James House 72 Adelaide Road, Dublin 2 D02 Y017 Irsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/19/1360/001 EU/1/19/1360/002 17
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 03. května 2019. Datum posledního prodloužení registrace: 04. duben 2025
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.