Wakix 4,5 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Informace o tom, jak hlásit nežádoucí účinky, naleznete v bodě 4.8.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Wakix 4,5 mg potahované tablety Wakix 18 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Wakix 4,5 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje pitolisanti hydrochloridum odpovídající pitolisantum 4,45 mg. Wakix 18 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje pitolisanti hydrochloridum odpovídající pitolisantum 17,8 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Wakix 4,5 mg potahované tablety Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 3,7 mm označené číslem „5“ na jedné straně. Wakix 18 mg potahované tablety Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7,5 mm označené číslem „20“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Wakix je indikován u dospělých, dospívajících a dětí od 6 let k léčbě narkolepsie s kataplexií nebo bez kataplexie (viz také bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi v léčbě poruch spánku. Dávkování Dospělí Přípravek Wakix má být užíván v nejnižší účinné dávce v závislosti na reakci a toleranci pacienta za použití vzestupné titrace a bez překročení dávky 36 mg/den: 1. týden: počáteční dávka 9 mg (dvě 4,5mg tablety) denně. 2. týden: dávku je možné zvýšit na 18 mg (jedna 18mg tableta) denně, nebo snížit na 4,5 mg (jedna 4,5mg tableta) denně. 2

3. týden: dávku je možné zvýšit na 36 mg (dvě 18mg tablety) denně.

Dávku je možné kdykoliv snížit (až na 4,5 mg denně) nebo zvýšit (až na 36 mg denně) na základě posouzení lékaře a reakce pacienta. Celková denní dávka má být podávána v jedné dávce ráno při snídani. Udržení účinnosti Vzhledem k tomu, že údaje o dlouhodobé účinnosti jsou omezené (viz bod 5.1), je nutné, aby pokračující účinnost léčby pravidelně posuzoval lékař. Zvláštní populace Starší osoby U starších osob jsou dostupné pouze omezené údaje. Dávku je tedy nutné upravit v závislosti na stavu ledvin a jater. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin má být maximální denní dávka 18 mg. Porucha funkce jater U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) je možné dva týdny po zahájení léčby zvýšit denní dávku, která nesmí překročit maximální dávku 18 mg (viz bod 5.2). Pitolisant je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) (viz bod 4.3). U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Pediatrická populace Přípravek Wakix má být používán v optimální dávce v závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta podle schématu up-titrace, aniž by byla překročena dávka 36 mg/den (18 mg/den u dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg). 1. týden: počáteční dávka 4,5 mg (jedna tableta o síle 4,5 mg) denně. 2. týden: dávka může být zvýšena na 9 mg (dvě tablety o síle 4,5 mg) denně. 3. týden: dávka může být zvýšena na 18 mg (jedna tableta o síle 18 mg) denně. 4. týden: u dětí s tělesnou hmotností 40 kg a vyšší lze dávku zvýšit na 36 mg (dvě tablety o síle 18 mg) denně. Dávku lze kdykoli snížit (až na 4,5 mg denně) nebo zvýšit (až na 36 mg denně u dětí s tělesnou hmotností 40 kg a vyšší nebo 18 mg denně u dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) podle posouzení lékaře a odpovědi pacienta. Celkovou denní dávku je třeba podat jako jednu dávku ráno při snídani. Pomalí metabolizátoři Ve srovnání s rychlými metabolizátory CYP2D6 je u pomalých metabolizátorů CYP2D6 pozorována vyšší systémová expozice (až 3násobně). Ve schématu s postupnou titrací dávky by zvyšování dávky mělo vzít v úvahu tuto vyšší expozici. Způsob podání Perorální podání. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká porucha funkce jater (Child Pugh C).

Kojení (viz bod 4.6). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Psychiatrické poruchy Při podávání pitolisantu pacientům, kteří mají v anamnéze psychiatrické poruchy, jako je silná úzkost či deprese s rizikem sebevražedných myšlenek, je nutné dbát opatrnosti. U pacientů s psychiatrickou anamnézou léčených pitolisantem byly hlášeny sebevražedné myšlenky. Porucha funkce jater nebo ledvin Je nutné dbát opatrnosti při podávání pitolisantu pacientům s poruchou funkce ledvin nebo se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) a upravit dávkovací režim dle pokynů v bodu 4.2. Gastrointestinální poruchy U pitolisantu byly hlášeny gastrické poruchy. Je tedy nutné dbát opatrnosti při podávání této látky pacientům s gastrickými obtížemi způsobenými kyselostí (viz bod 4.8) nebo při podávání současně s látkami dráždícími žaludek, jako jsou kortikosteroidy nebo NSAID. Poruchy výživy Při podávání látky pitolisant pacientům s těžkou obezitou či anorexií je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.8). V případě výrazné změny tělesné hmotnosti musí lékař léčbu znovu zvážit. Srdeční poruchy Během dvou dedikovaných studií QT způsobily dávky nad hranicí léčebného množství pitolisantu (36krát víc než je terapeutická dávka, tj. 108-216 mg) mírné až střední prodloužení QTc intervalu (1013 ms). V klinických studiích nebyl při použití terapeutických dávek pitolisantu identifikován žádný konkrétní srdeční bezpečnostní signál. Nicméně, je nutné pozorně sledovat pacienty se srdeční poruchou užívající další přípravky prodlužující QT interval nebo zvyšující riziko výskytu poruchy repolarizace, pacienty současně užívající léčivé přípravky, které výrazně zvyšují Cmax a AUC poměr pitolisantu (viz bod 4.5) a pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 4.5). Epilepsie Při podávání vysokých dávek byly u zvířecích modelů hlášeny konvulze (viz bod 5.3). Během klinických studií bylo hlášeno jedno zhoršení epilepsie u epileptického pacienta. U pacientů s těžkou epilepsií je nutné dbát opatrnosti. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a nejméně 21 dní po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci (na základě poločasu rozpadu pitolisantu/metabolitů). Pitolisant může snižovat účinnost hormonální antikoncepce. Z tohoto důvodu by pacientky užívající hormonální antikoncepci měly používat některou z alternativních metod účinné antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6). Lékové interakce Je třeba se vyhnout kombinaci pitolisantu se substráty CYP3A4 při nízkém terapeutickém indexu (viz bod 4.5). Rebound efekt 4

V průběhu klinických studií nebylo hlášené žádné opětovné zhoršení příznaků. Nicméně ukončení léčby má být monitorováno. Zneužívání léku Podle klinických údajů prokázal pitolisant absenci nebo nízký potenciál zneužívání (specifická studie potenciálu zneužívání u člověka v dávkách od 36 do 216 mg u dospělých a pozorované nežádoucí účinky spojené se zneužíváním ve studiích fáze 3). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antidepresiva Tri- nebo tetracyklická antidepresiva (např. imipramin, klomipramin, mirtazapin) mohou snižovat účinnost pitolisantu, protože působí jako antagonisté histaminového H1 receptoru a mohou rušit účinek endogenního histaminu uvolňovaného v mozku při léčbě. Antihistaminika Antihistaminika (antagonisté receptoru H1) prostupující přes hematoencefalickou bariéru (např. feniramin-maleinát, chlorfenamin, difenhydramin, promethazin, mepyramin, doxylamin) mohou snižovat účinnost pitolisantu. Přípravky prodlužující QT nebo přípravky zvyšující riziko poruchy repolarizace Kombinace s pitolisantem má probíhat za důkladného monitorování (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce Léčivé přípravky ovlivňující metabolismus pitolisantu Induktory enzymů Současné podávání pitolisantu a rifampicinu v několika dávkách výrazně snižuje průměrnou Cmax a poměr AUC o 39 %, resp. 50 %. Při současném podávání pitolisantu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) je tedy nutné dbát zvýšené pozornosti. V případě současného užívání třezalky tečkované (Hypericum Perforatum) a pitolisantu je nutné dbát zvýšené pozornosti vzhledem k silnému indukčnímu účinku třezalky na CYP3A4. Při kombinaci obou léčivých látek je nutné klinické monitorování a případně úprava dávkování v průběhu současného podávání a jeden týden po podávání induktoru. V klinické studii s opakovanými dávkami snižuje kombinace pitolisantu a probenecidu AUC pitolisantu o přibližně 34 %. Inhibitory CYP2D6 Současné podávání pitolisantu a paroxetinu výrazně zvyšuje průměrnou Cmax pitolisantu a poměr AUC0-72h o 47 %, resp. 105 %. Vzhledem k dvojnásobnému zvýšení expozice pitolisantu je nutné v případě současného podávání s inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin, fluoxetin, venlafaxin, duloxetin, bupropion, chinidin, terbinafin, cinakalcet) dbát zvýšené opatrnosti. V průběhu současného podávání je možné zvážit úpravu dávkování. Léčivé přípravky, které mohou ovlivnit metabolismus pitolisantu Substráty CYP3A4 a CYP2B6 Na základě in vitro údajů může pitolisant a jeho hlavní metabolity indukovat CYP3A4 a CYP2B6 při terapeutických koncentracích a při extrapolaci CYP2C, UGT a P-gp. Nejsou dostupné žádné klinické údaje o rozsahu této interakce. Je tedy třeba vyhnout se kombinaci pitolisantu se substráty CYP3A4 s

5. úzkým terapeutickým rozmezím (např. imunosupresiva, docetaxel, inhibitory kinázy, cisaprid,

pimozid, halofantrin) (viz bod 4.4). U jiných substrátů CYP3A4, CYP2B6 (např. efavirenz, bupropion), CYP2C (např. repaglinid, fenytoin, warfarin), P-gp (např. dabigatran, digoxin) a UGT (např. morfin, paracetamol, irinotekan) je nutné dbát opatrnosti společně s klinickým monitorováním jejich účinnosti. U perorálně podávaných antikoncepčních přípravků je nutné se vyhnout kombinaci s pitolisantem a použít jinou, spolehlivou antikoncepční metodu. Substráty OCT1 Pitolisant vykazuje více než 50% inhibici OCT1 (organický kationtový transportér 1) při 1,33 µM, extrapolovaná IC50 pitolisantu je 0,795 µM. I v případě, že klinická relevance tohoto účinku nebude stanovena, se doporučuje dbát zvýšené opatrnosti při podávání pitolisantu se substrátem OCT1 (např. metformin (biguanidy) (viz bod 5.2). Kombinace pitolisantu s modafinilem nebo natrium-oxybutyrátem, obvyklá léčba narkolepsie, byla hodnocena u zdravých dobrovolníků v terapeutických dávkách. Nebyla prokázána žádná klinicky relevantní farmakokinetická léková interakce s modafinilem ani natrium-oxybutyrátem. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a nejméně 21 dní po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci (na základě poločasu rozpadu pitolisantu/metabolitů). Pitolisant/metabolity mohou snižovat účinnost hormonální antikoncepce. Z tohoto důvodu ženy užívající hormonální antikoncepci mají používat některou z alternativních metod účinné antikoncepce (viz bod 4.5). Těhotenství Nejsou dostupné žádné údaje nebo jsou dostupné pouze omezené údaje o používání pitolisantu u těhotných žen. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu včetně teratogenity. U potkanů prostoupil pitolisant/metabolity bariérou placenty (viz bod 5.3). Pitolisant by během těhotenství neměl být užíván, pokud potenciální přínos nepřevažuje nad potenciálním rizikem pro plod. Kojení U zvířat bylo zaznamenáno vylučování pitolisantu/metabolitů do mateřského mléka. Kojení je tedy v průběhu léčby pitolisantem kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Studie na zvířatech ukázaly účinky na parametry spermatu bez závažného dopadu na reprodukční výkonnost samců a na snížení procenta živých plodů u léčených samic (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pitolisant má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

6. Pacienti s abnormální úrovní ospalosti, kteří užívají pitolisant, mají být upozorněni na to, že jejich

úroveň bdělosti se nemusí vrátit do normálu. Pacienti s nadměrnou spavostí během dne včetně těch, kteří užívají pitolisant, mají pravidelně absolvovat opětovné vyhodnocení úrovně spavosti a v případě potřeby by jim mělo být doporučeno, aby se vyhýbali řízení nebo jakýmkoli jiným potenciálně nebezpečným činnostem. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky při užívání pitolisantu u dospělých pacientů: insomnie (8,4 %), bolest hlavy (7,7 %), nauzea (4,8 %), úzkost (2,1 %), podrážděnost (1,8 %), závrať (1,4 %), deprese (1,3 %), třes (1,2 %), poruchy spánku (1,1 %), únava (1,1 %), zvracení (1,0 %), vertigo (1,0 %), dyspepsie (1,0 %), nárůst tělesné hmotnosti (0,9 %), bolest v epigastriu (0,9 %). Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří abnormální úbytek tělesné hmotnosti (0,09 %) a spontánní potrat (0,09 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při užívání pitolisantu v průběhu klinických studií při narkolepsii a u jiných indikací a jsou uvedeny níže dle terminologie MedDRA podle třídy orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 to <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000). V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle závažnosti v sestupném pořadí: Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Časté

Insomnie Anxieta Iritabilita Deprese Porucha spánku

7. Méně časté

Vzácné

Snížená chuť k jídlu Zvýšená chuť k jídlu Retence tekutin

Anorexie Hyperfagie Porucha chuti k jídlu

Agitovanost Halucinace Vizuální a sluchové halucinace Afektivní labilita Abnormální sny Dyssomnie Noční probouzení Obtížné noční usínání Časné ranní probouzení Nervozita Napětí Apatie Noční můry Neklid Záchvat paniky Snížení libida Zvýšení libida Sebevražedné myšlenky

Abnormální chování Zmatený stav Depresivní nálada Podrážděnost Obsedantní myšlenky Dysforie Hypnopompická halucinace Depresivní symptom Hypnagogická halucinace Mentální porucha

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy Závrať Třes

Dyskineze Porucha rovnováhy Kataplexie Narušení pozornosti Dystonie Fluktuace během dne („on-off fenomen“) Hypersomnie Migréna Psychomotorická hyperaktivita Syndrom neklidných nohou Somnolence Epilepsie Bradykineze Parestezie Snížená ostrost vidění Blefarospasmus

Vertigo

Tinitus

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Extrasystoly Bradykardie

Cévní poruchy

Hypertenze Hypotenze Návaly horka Zívání

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Nauzea Zvracení Dyspepsie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Poruchy ledvin a močových cest

8. Ztráta vědomí

Tenzní bolest hlavy Porucha paměti Nízká kvalita spánku

Sucho v ústech Bolest břicha Průjem Abdominální diskomfort Bolest v epigastriu Zácpa Gastroezofageální reflux Gastritida Gastrointestinální bolest Hyperacidita Parestezie úst Žaludeční diskomfort Erytém Svědění Vyrážka Hyperhidróza

Abdominální distenze Dysfagie Flatulence Odynofagie Enterokolitida

Artralgie Bolest zad Svalová rigidita Svalová slabost Muskuloskeletální bolest Myalgie Bolest v končetinách Pocení Polakisurie

Bolest krku Muskuloskeletální bolest hrudníku

Toxická kožní erupce Fotosenzitivita

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním období Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Spontánní potrat

Metroragie Únava

Vyšetření

Astenie Bolest na hrudi Abnormální pocity Malátnost Edém Periferní edém

Bolest Noční pocení Pocit útlaku

Nárůst tělesné hmotnosti Úbytek tělesné hmotnosti Zvýšení jaterních enzymů Prodloužení QT na elektrokardiogramu Zvýšení tepové frekvence Zvýšená hladina gamaglutamyltransfer ázy

Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy Abnormální celkový fyzický stav Abnormalita repolarizace na elektrokardiogramu Inverze vlny T na elektrokardiogramu

Popis vybraných nežádoucích účinků Bolest hlavy a insomnie V průběhu klinických studií byly hlášeny epizody bolesti hlavy a insomnie (7,7 % až 8,4 %). Většina z těchto nežádoucích účinků byla mírné nebo středně těžké intenzity. Pokud symptomy přetrvávají, je nutné zvážit snížení denní dávky nebo přerušení léčby. Žaludeční potíže Žaludeční potíže způsobené hyperaciditou byly hlášeny v průběhu klinických studií u 3,5 % pacientů užívajících pitolisant. Tyto účinky byly většinou mírné až středně těžké intenzity. Pokud symptomy přetrvají, je možné zahájit korigující léčbu inhibitorem protonové pumpy. Pediatrická populace (6 až 17 let) Pediatrická populace byla studována v dvojitě zaslepené multicentrické randomizované placebem kontrolované studii; celkem 73 dětí a dospívajících s narkolepsií s kataplexií nebo bez ní bylo léčeno pitolisantem po dobu 8 týdnů. Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byly podobné jako u dospělých. Nejčastějšími souvisejícími nežádoucími účinky (ADR) hlášenými v této populaci byly bolest hlavy (11 %), insomnie (5,5 %) a hypertenze (2,7 %). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Symptomy

9. Symptomy předávkování přípravkem Wakix mohou zahrnovat bolest hlavy, insomnii, iritabilitu, nauzeu a bolest břicha.

Léčba V případě předávkování je doporučeným postupem hospitalizace a sledování životních funkcí. Nebylo stanoveno žádné jednoznačné antidotum. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, kód ATC: N07XX11. Mechanismus účinku Pitolisant je silný, perorálně aktivní antagonista/inverzní agonista histaminového H3 receptoru, který prostřednictvím zablokování histaminových autoreceptorů zvyšuje aktivitu mozkových histaminergních neuronů, které představují zásadní stimulační systém s rozsáhlým napojením na celý mozek. Pitolisant také moduluje různé systémy neurotransmiterů, zvyšuje uvolňování acetylcholinu, noradrenalinu a dopaminu v mozku. Nicméně, zvýšené uvolňování dopaminu ve striatální oblasti včetně nucleus accumbens nebylo v případě pitolisantu zaznamenáno. Farmakodynamické účinky U narkoleptických pacientů s kataplexií nebo bez kataplexie zlepšuje pitolisant úroveň trvání bdělosti a denní pozornosti při hodnocení objektivními prostředky schopnosti udržet bdělost (např. test udržení bdělosti (MWT – Maintenance of Wakefulness Test) a pozornosti (test úkolů na neustálou pozornost (SART – Sustained Attention to Response Task)). Klinická účinnost a bezpečnost Dospělá populace Narkolepsie (s kataplexií nebo bez kataplexie) je chronické onemocnění. Účinnost pitolisantu až do 36 mg jedenkrát denně při léčbě narkolepsie s kataplexií nebo bez kataplexie byla stanovena ve dvou hlavních, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích v paralelních skupinách o délce 8 týdnů (Harmony I a Harmony CTP). Harmony Ibis, studie podobné koncepce, byla omezena na 18 mg jedenkrát denně. Dlouhodobé údaje o bezpečnosti přípravku Wakix v této indikaci jsou k dispozici z otevřené dlouhodobé studie HARMONY III. Pivotní studie (Harmony 1), dvojitě zaslepená, randomizovaná, oproti placebu a modafinilu (400 mg/den), v paralelních skupinách s flexibilní adaptací dávky zahrnovala 94 pacientů (31 pacientů pitolisant, 30 placebo a 33 modafinil). Dávkování bylo zahájeno na 9 mg jedenkrát denně a bylo zvyšováno v závislosti na reakci a toleranci na 18 mg nebo 36 mg jedenkrát denně v týdenním intervalu. Většina pacientů (60 %) dosáhla dávkování 36 mg jedenkrát denně. Jako primární kritérium účinnosti při hodnocení účinku pitolisantu na nadměrnou denní spavost (EDS – Excessive Daxtime Sleepiness) bylo použito skóre na Epworthské škále spavosti (ESS – Epworth Sleepiness Scale). Výsledky při podávání pitolisantu byly výrazně lepší v porovnání s výsledky v placebo skupině (průměrný rozdíl: -3,33; 95 % CI [-5,83 až -0,83]; p < 0,05), ale nebyly výrazně odlišné od výsledků ve skupině užívající modafinil (průměrný rozdíl: 0,12; 95% CI [-2,5 až 2,7]). Budivý účinek těchto dvou léčivých látek dosahoval podobných hodnot (obrázek 1).

10. Obrázek 1: Změny skóre na Epworthské škále spavosti (ESS) (průměr ± SEM) od počátku po 8. týden ve studii Harmony 1

Účinek na Epworthskou škálu byl podpořen ve dvou laboratorních zkouškách bdělosti a pozornosti (Test udržení bdělosti (MWT) (p=0,044) a test úkolů na neustálou pozornost (SART) (p=0,053, téměř významný)). Četnost atak kataplexie u pacientů vykazujících tento symptom výrazně klesla (p=0,034) při léčbě pitolisantem (-65 %) v porovnání s placebem (-10 %). Denní četnost kataplexie (geometrický průměr) byla 0,52 při zahájení léčby a 0,18 při poslední návštěvě při léčbě pitolisantem a 0,43 při zahájení léčby a 0,39 při poslední návštěvě v případě léčby placebem, s poměrem četností rR=0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034). Druhá pivotní studie (Harmony Ibis) zahrnovala 165 pacientů (67 pacientů léčených pitolisantem, 33 placebem a 65 modafinilem). Design studie byl podobný studii Harmony I s výjimkou toho, že maximální dávka pitolisantu dosažená 75 % pacientů byla 18 mg jedenkrát denně namísto 36 mg v Harmony I. Jelikož zásadní nerovnováha vedla k porovnávání výsledků se shlukováním pracovišť nebo bez něj, nejkonzervativnější přístup vykazoval nepodstatné snížení skóre ESS s pitolisantem v porovnání s placebem (pitolisant-placebo=-1,94 s p=0,065). Výsledky četnosti kataplexie při 18 mg denně nebyly konzistentní s výsledky první pivotní studie (36 mg denně). Zlepšení ve dvou objektivních testech bdělosti a pozornosti, MWT a SART, bylo u pitolisantu významné oproti placebu (p=0,009 a p=0,002) a nepodstatné oproti modafinilu (p=0,713 a p=0,294). Harmony CTP, podpůrná, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie v paralelních skupinách, pitolisant oproti placebu, byla navržena ke stanovení účinnosti pitolisantu u pacientů s vysokou četností kataplexie při narkolepsii. Primárním cílovým parametrem pro účinnost byla změna v průměrném počtu atak kataplexie za týden mezi 2 týdny od počátku studie a 4 týdny doby stabilní léčby na konci studie. Studie se zúčastnilo 105 narkoleptických pacientů s vysokou počáteční četností výskytu kataplexie za týden (54 pacientům byl podáván pitolisant a 51 placebo). Dávkování bylo zahájeno na 4,5 mg jedenkrát denně a bylo zvyšováno v závislosti na reakci a toleranci na 9 mg, 18 mg nebo 36 mg jedenkrát denně v týdenním intervalu. Většina pacientů (65 %) dosáhla dávkování 36 mg jedenkrát denně. Co se týče primárního cílového parametru účinnosti, týdenní četnosti kataplektických epizod (WRC – Weekly Rate of Cataplexy episodes), výsledky při podávání pitolisantu byly výrazně lepší v porovnání 11

s placebo skupinou (p < 0,0001), s progresivním 64% snížením od počátku studie do konce léčby (obrázek 2). Při zahájení léčby byl geometrický průměr WRC 7,31 (medián=6.5 [4,5; 12]) a 9,15 (medián=8,5 [5,5; 15,5]) ve skupině s placebem, resp. skupině s pitolisantem. V průběhu stabilní doby (do konce léčby) geometrický průměr WRC klesl na 6,79 (medián=6 [3; 15]) a 3,28 (medián=3 [1,3; 6]) v placebo skupině, resp. ve skupině užívající pitolisant u pacientů, kteří zažili nejméně jednu epizodu kataplexie. Pozorovaná WRC ve skupině užívající pitolisant byla zhruba poloviční oproti placebo skupině: velikost účinku pitolisantu v porovnání s placebem byla shrnuta poměrem četností rR(Pt/Pb), rR=0,512; 95 %CI [0,435 až 0,603]; p < 0,0001). Velikost účinku pitolisantu v porovnání s placebem na základě modelu pro WRC na základě BOCF se středem stanoveným jako fixní účinek byla 0,581, 95 %CI [0,493 až 0,686]; p<0,0001. Obrázek 2: Změny týdenní četnosti kataplektických epizod (geometrický průměr) od počátku studie do 7. týdnu ve studii Harmony CTP

*p<0,0001 vs. placebo Účinek pitolisantu na EDS byl v této populaci také hodnocen pomocí skóre na ESS. Ve skupině užívající pitolisant skóre na ESS výrazně kleslo mezi počátkem studie a koncem léčby v porovnání s placebem při pozorované průměrné změně -1,9 ± 4,3 a -5,4 ± 4,3 (průměr ± směrodatná odchylka) u placeba, resp. pitolisantu, (p<0,0001) (obrázek 3). Tento účinek na EDS byl potvrzen výsledky testu udržení bdělosti (MWT). Geometrický průměr poměrů (MWTKonec/MWTPočátek) byl 1,8 (95 % CI 1,19; 2,71, p=0,005). Hodnota MWT ve skupině užívající pitolisant byla o 80 % vyšší než u placebo skupiny.

Obrázek 3: Změny skóre na Epworthské škále spavosti (ESS) (průměr ± SEM) od počátku po 7. týden ve studii Harmony CTP

Otevřená dlouhodobá studie fáze III (HARMONY III) hodnotila dlouhodobou bezpečnost pitolisantu u pacientů trpících narkolepsií (s kataplexií nebo bez ní) po dobu 12 měsíců s prodloužením až na 5 let. Do sledovacího období v délce 12 měsíců bylo zařazeno 102 narkoleptických pacientů s kataplexií nebo bez ní. Prvních 12 měsíců dokončilo 68 pacientů. 45, 38, 34 a 14 pacientů dokončilo prodloužené sledovací období v délce 2, 3, 4 a 5 let. U 85 % pacientů byla během studie podávána maximální dávka 36 mg/den. Po 12 měsících léčby bylo dosažené zlepšení EDS hodnocené podle skóre ESS pacientů ve studii stejné jako zlepšení pozorované v jiných studiích prováděných u narkoleptickýchpacientů. Pokles průměrného skóre ESS (SD) po 1 roce byl -3,62 (4,63). Po 12 měsících léčby pitolisantem se zlepšil výskyt symptomů jako např. spánková ataka, spánková paralýza, kataplexie a halucinace. Nevyskytly se žádné zásadní bezpečností hrozby. Hodnocení bezpečnosti bylo podobné výsledkům hlášeným v předchozích studiích, kdy byl pitolisant podáván pouze po dobu 3 měsíců v dávce 36 mg jednou denně. Pediatrická populace Účinnost pitolisantu v dávce až 36 mg jednou denně byla studována při léčbě narkolepsie s kataplexií nebo bez ní u dětí ve věku od 6 do méně než 18 let v 8týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami. Zahrnovala 110 pacientů (72 pacientů ve skupině s pitolisantem, 38 ve skupině s placebem). Dávkování bylo zahájeno na 4,5 mg jedenkrát denně a bylo zvyšováno v závislosti na odpovědi a toleranci na 18 mg nebo 36 mg jedenkrát denně v týdenním intervalu. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg zůstala maximální dávka 18 mg. Většina pacientů (60 %) dosáhla dávkování 36 mg jedenkrát denně. 35 pacientů (31,8 %) bylo ve věku 6 až 11 let a 75 pacientů (68,2 %) bylo ve věku 12 až méně než 18 let. K posouzení účinnosti pitolisantu na nadměrnou denní spavost (EDS) a kataplexii (CTP) bylo jako primární kritérium účinnosti použito celkové skóre Ullanlinnovy škály narkolepsie (UNS) hodnocené jako změna od výchozího stavu do konce dvojitě zaslepeného období. Odhad LS rozdílu průměrných hodnot (SE) [95% CI] UNS mezi léčebnými skupinami (pitolisant minus placebo) byl -3,69 (1,37) [6,38; -0,99], p=0,0073. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dětskou škálu denní spavosti (PDSS), dílčí skóre UNS-kataplexie (CTP) a týdenní míru kataplexie (WRC). Odhad LS rozdílu průměrných hodnot (SE) [95% CI] PDSS mezi léčebnými skupinami (pitolisant minus placebo) byl -3,41 (1,07) [5,52; -1,31], p=0,0015. V podskupině pacientů s narkolepsií 1. typu, kteří neměli při zařazení požadovanou minimální úroveň kataplexie (n=61 ve skupině s pitolisantem; n=29 ve skupině s placebem), byl odhad LS rozdílu průměrných hodnot (SE) [95% CI] dílčího skóre UNS-CTP mezi léčebnými skupinami (pitolisant minus placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229 a poměr mezi 13

WRC ve skupině s pitolisantem a WRC ve skupině s placebem, upravený podle výchozího stavu, byl ve prospěch pitolisantu (0,42 [95% CI: 0,18; 1,01], p=0,0540). Tabulka1: přehled výsledků z hodnocení bezpečnosti po 8 týdnech pediatrické studie fáze 3 Ullanlinnova škála narkolepsie (UNS) Celkové skóre Průměrná výchozí hodnota (SD) Průměrná hodnota na konci léčby (SD) Průměrná LS (SE) – změna z výchozí hodnoty Odhad, 95% CI Hodnota p Hodnocení dětské denní spavosti Průměrná výchozí hodnota (SD) Průměrná hodnota na konci léčby (SD) Průměrná LS (SE) – změna z výchozí hodnoty Odhad, 95% CI Hodnota p

Placebo (n = 38)

Pitolisant (n = 72)

23,68 (9,08) 21,77 (9,25) -2,60 (1,35)

24,63 (7,80) 18,23 (8,14) -6,29 (1,14) -3,69 (-6,38; -0,99) 0,0073

20,00 (3,49) 17,96 (5,60) -2,11 (0,89)

20,16 (3,64) 14,57 (5,37) -5,53 (0,66) -3,41 (-5,52; -1,31) 0,0015 Pitolisant (n = 61)

Placebo (n = 29) Dílčí skóre UNS-kataplexie* Průměrná výchozí hodnota (SD) Průměrná hodnota na konci léčby (SD) Průměrná LS (SE) – změna z výchozí hodnoty Odhad, 95% CI Hodnota p Týdenní míra kataplexie* Průměrná výchozí hodnota (SD) Průměrná LS (SE) – změna z výchozí hodnoty Odhad, 95% CI Hodnota p

9,03 (4,33) 8,07 (4,62) -1,12 (0,64)

8,93 (3,96) 6,02 (4,00) -2,88 (0,44) -1,77 (-3,29; -0,24) 0,0229

13,44 (26,92) 5,05 (0,37)

8,63 (17,73) 2,14 (0,27) 0,42 (0,18; 1,01) 0,0540

*měřeno pouze u pacientů s narkolepsií 1. typu

Celkové skóre [průměr ±SEM]

Obrázek 4 Změna průměrného celkového skóre Ullanlinnovy škály narkolepsie (průměr ± SEM) od výchozího stavu do konce léčby (celý soubor analýz)

Ukončení léčby

Výchozí hodnota Výchozí hodnota = [skóre V1 (D-14) + skóre V2 (D0)]/2 Konec léčby=[skóre V6 (D49) + skóre V7 (D56)]/2 SEM = standardní chyba průměru

Farmakokinetické vlastnosti

Expozice pitolisantu u zdravých dobrovolníků byla hodnocena v rámci studií s účastí více než 200 subjektů, které dostávaly dávky pitolisantu v jediném podání až do 216 mg po dobu až 28 dnů. Absorpce Pitolisant se dobře a rychle vstřebává a maximální koncentrace v plazmě dosahuje zhruba tři hodiny po podání. Distribuce Pitolisant vykazuje vysokou míru vazby na bílkoviny v séru (>90 %) se zhruba stejnou distribucí mezi erytrocyty a plazmou. Biotransformace Metabolismus pitolisantu u člověka je plně charakterizován. Hlavními nekonjugovanými metabolity jsou hydroxylované deriváty v několika pozicích a štěpené formy pitolisantu vedoucí k neaktivnímu hlavnímu metabolitu ve formě karboxylové kyseliny, jenž se nalézá v moči a v séru. Tvoří se za působení CYP3A4 a CYP2D6. Bylo identifikováno několik konjugovaných metabolitů. Hlavními konjugovanými metabolity (neaktivními) jsou dva glycinové konjugáty acidického metabolitu pitolisantu a glukuronid ketonového metabolitu monohydroxy desaturovaného pitolisantu. U jaterních mikrozomů pitolisant a jeho hlavní metabolity nezpůsobují výraznou inhibici působení cytochromů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 nebo CYP3A4 a izoforem uridin difosfát-glukuronosyltransferázy UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 až do koncentrace 13,3µM, což je hladina výrazně vyšší, než hladiny dosažené při podávání terapeutických dávek. Pitolisant je inhibitor CYP2D6 se střední účinností (IC50 = 2,6 µM). Pitolisant indukuje CYP3A4, CYP1A2 a CYP2B6 in vitro. Předpokládají se klinicky relevantní interakce se substráty CYP3A4 a CYP2B6 a při extrapolaci substráty UGT, CYP2C a P-gp (viz bod 4.5). Studie in vitro naznačují, že pitolisant není substrátem ani inhibitorem lidského P-glykoproteinu a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein). Pitolisant není substrát OATP1B1, OATP1B3. Při testované koncentraci pitolisant není silným inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 nebo MATE2K. Pitolisant vykazuje více než 50% inhibici OCT1 (organický kationtový transportér 1) při 1,33 µM, extrapolovaná IC50 pitolisantu je 0,795 µM (viz bod 4.5). Eliminace Pitolisant má poločas rozpadu v plazmě 10-12 hodin. Po opakovaném podávání je ustáleného stavu dosaženo po 5-6 dnech podávání, což vede ke zvýšenému množství v séru kolem 100 %. Interindividuální variabilita je poměrně vysoká, u některých dobrovolníků s vysokým profilem (bez potíží s tolerancí). Eliminace probíhá převážně prostřednictvím moči (zhruba 63 %) přes inaktivní nekonjugovaný metabolit (BP2.951) a glycin konjugovaný metabolit. 25 % dávky je vylučováno ve vydechovaném vzduchu a malý zlomek (<3 %) byl nalezen ve stolici, přičemž množství pitolisantu nebo BP2.951 bylo zanedbatelné. Linearita/nelinearita Při zdvojnásobení dávky pitolisantu z 27 na 54 mg se AUC0-∞ zvýšila zhruba o 2,3. 15

Zvláštní populace Starší osoby U pacientů ve věku 68 až 80 let se farmakokinetika pitolisantu nelišila od mladších pacientů (18 až 45 let). Nad 80 let kinetika vykazovala mírné odlišnosti bez klinické relevance. U starších osob jsou dostupné pouze omezené údaje. Dávku je tedy nutné upravit v závislosti na stavu ledvin a jater (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin (fáze 2 až 4 podle mezinárodní klasifikace chronického onemocnění ledvin, tj. rozsah clearance kreatininu 15 až 89 ml/min), Cmax a AUC měly tendenci 2,5 násobného zvyšování bez dopadu na poločas rozpadu (viz bod 4.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A) nebyly zaznamenány žádné výrazné změny ve farmakokinetice v porovnání s normální zdravou populací dobrovolníků. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) došlo ke 2,4násobnému zvýšení AUC a zdvojnásobení poločasu rozpadu (viz bod 4.2). Farmakokinetika pitolisantu po opakovaném podávání u pacientů s poruchou funkce jater zatím nebyla hodnocena. Pomalí metabolizátoři CYP2D6 Expozice pitolisantu byla u pomalých metabolizátorů CYP2D6 vyšší po jednorázové dávce i v ustáleném stavu; Cmax a AUC(0-tau) byly 1. den přibližně 2,7krát resp. 3,2krát větší a 7. den 2,1krát resp. 2,4krát. Poločas pitolisantu v séru byl u pomalých metabolizátorů CYP2D6 delší než u rychlých metabolizátorů. Rasa Vliv rasy na metabolismus pitolisantu nebyl hodnocen. Pediatrická populace Farmakokinetika pitolisantu v dávce 18 mg u dětí od 6 do méně než 18 let s narkolepsií byla studována v multicentrické studii s jednou dávkou. V populační PK analýze s modelem závislým na tělesné hmotnosti je ve srovnání s dospělými pacienty systémová expozice pitolisantu v dávce 18 mg odhadovaná pomocí Cmax a AUC0-10h přibližně 3krát vyšší u dětí s tělesnou hmotností do 40 kg a 2krát vyšší u dospívajících s tělesnou hmotností nad 40 kg. Proto má být titrace dávky u dětí s tělesnou hmotností do 40 kg zahájena na nejnižší dávce 4,5 mg a nejvyšší dávka je stanovena na 18 mg (viz bod 4.2). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po 1 měsíci u myší, 6 měsících u potkanů a 9 měsících u opic byla úroveň bez výskytu nežádoucích účinků (NOAEL) 75, resp. 30 a 12 mg/kg/den, p.o., což znamená terapeutický index 9, resp. 1 a 0,4 v porovnání s expozicí přípravku v terapeutických dávkách u člověka. U potkanů se při Tmax vyskytly přechodné reverzibilní křečové epizody, které lze připsat převážně metabolitu, který se hojně vyskytuje u tohoto druhu, ale nikoli u člověka. U opic byly při nejvyšších dávkách zaznamenány přechodné klinické znaky spojené s CNS jako zvracení, třes a křeče. U nejvyšších dávek nebyly zaznamenány žádné histopatologické změny u opic. U potkanů byly u nejvyšších dávek zaznamenány omezené histopatologické změny v některých orgánech (játra, duodenum, brzlík, nadledviny a plíce). Pitolisant nebyl genotoxický, ani kancerogenní. Teratogenní účinek pitolisantu byl pozorován u mateřsky toxických dávek (terapeutický index teratogenity <1 u potkanů a králíků). U vysokých dávek pitolisant indukoval abnormality morfologie spermií a snižoval motilitu bez závažných dopadů na indexy fertility u potkaních samců a snižoval procento živých zárodků a zvyšoval postimplantační ztrátu i potkaních samic (terapeutický index 1). Důsledkem bylo zpoždění postnatálního vývoje (terapeutický index 1).

U zvířat pitolisant/metabolity prostoupily bariérou placenty. Studie toxicity u potkaních mláďat odhalily, že podávání pitolisantu ve vysokých dávkách vyvolalo mortalitu související s dávkou a křečové epizody, které lze připsat metabolitu vyskytujícímu se hojně u potkanů, ale nikoli u člověka. Pitolisant blokoval hERG kanál s IC50 překračující terapeutické koncentrace a indukoval mírné prodloužení QTc u psů. V preklinických studiích byly provedeny studie závislosti a náchylnosti ke zneužívání léčiva u myší, opic a potkanů. Nebylo však možné dosáhnout definitivního závěru u studií tolerance, závislosti a samopodání. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Krospovidon (typ A) Mastek Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Potahová vrstva tablety Poly(vinylalkohol) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Lahvička: 4 roky Blistr: 3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádná zvláštní opatření pro uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička: Lahvička z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, dětskou pojistkou a desikantem (silikagel). Lahvička s 30 nebo 90 potahovanými tabletami. Wakix 4,5 mg 17

Dostupný v balení s 1 lahvičkou o obsahu 30 tablet. Wakix 18 mg Dostupný v balení s 1 lahvičkou o obsahu 30 tablet nebo v balení s 1 lahvičkou o obsahu 90 tablet nebo ve vícenásobném balení obsahujícím 90 tablet (3 lahvičky po 30 tabletách). Blistr: (OPA/Al/PVC//Al) blistry obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet. Wakix 4,5 mg Dostupné v balení obsahující 2 blistry po 14 tabletách nebo v balení obsahující 2 blistry po 15 tabletách. Wakix 18 mg Dostupné v balení obsahující 2 blistry po 14 tabletách, v balení obsahující 2 blistry po 15 tabletách nebo v balení obsahující 6 blistrů po 15 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Francie Tel: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1068/001-009 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. března 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 17/12/2020 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.