Voydeya 100 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voydeya 50 mg potahované tablety Voydeya 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Voydeya 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg danikopanu. Voydeya 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg danikopanu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna 50mg tableta obsahuje 57,5 mg laktózy ve formě monohydrátu laktózy. Jedna 100mg tableta obsahuje 115 mg laktózy ve formě monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Voydeya 50 mg potahované tablety Bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety, s vyraženými nápisy „DCN“ a „50“ umístěnými pod sebou na jedné straně, hladké na druhé straně. Průměr tablety je přibližně 8 mm. Voydeya 100 mg potahované tablety Bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety, s vyraženými nápisy „DCN“ a „100“ umístěnými pod sebou na jedné straně, hladké na druhé straně. Průměr tablety je přibližně 10,3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Voydeya je indikován jako přídatná léčba k ravulizumabu nebo ekulizumabu k léčbě dospělých pacientů s paroxysmální noční hemoglobinurií (paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH), kteří mají reziduální hemolytickou anémii (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s léčbou pacientů s hematologickými poruchami. 2

Dávkování Doporučená počáteční dávka je 150 mg třikrát denně podávaná perorálně s odstupem přibližně 8 hodin (± 2 hodiny). V závislosti na klinické odpovědi lze dávku po minimálně 4 týdnech léčby zvýšit na 200 mg třikrát denně. Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky, je třeba pacienty poučit, aby dávku užili, jakmile si na ni vzpomenou, pokud již není téměř čas na další dávku. V takovém případě nemají pacienti vynechanou dávku užívat a mají užít léčivý přípravek v dalším pravidelném naplánovaném čase. Pacienty je třeba upozornit, aby neužívali 2 nebo více dávek současně. Ukončení léčby Vzhledem k možnosti zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) po ukončení léčby (viz bod 4.4) se má se dávka při ukončování léčby postupně snižovat po dobu 6 dnů až do úplného ukončení léčby následujícím způsobem:

• Režim se 100 mg: 100 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů, poté 100 mg jednou denně po dobu 3 dnů.
• Režim se 150 mg: 100 mg třikrát denně po dobu 3 dnů, poté 50 mg třikrát denně po dobu 3 dnů.
• Režim s 200 mg: 100 mg třikrát denně po dobu 3 dnů, poté 100 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávky. Nicméně zkušenosti s danikopanem u pacientů ve věku ≥ 65 let jsou omezené (viz bod 5.1). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m2) nebo středně těžkou (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin je doporučená počáteční dávka 100 mg třikrát denně podávaná perorálně s odstupem přibližně 8 hodin (± 2 hodiny). V závislosti na klinické odpovědi lze dávku po minimálně 4 týdnech léčby zvýšit na 150 mg třikrát denně (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (třída A podle Childa a Pugha) až středně těžkou (třída B podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Studie u pacientů s těžkou (třída C podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater nebyly provedeny. Proto se podávání danikopanu u této populace pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Voydeya u dětí mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Tablety se mají užívat s jídlem (hlavním jídlem nebo svačinou) (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Nevyléčená infekce bakterií Neisseria meningitidis u pacientů na začátku léčby (viz bod 4.4). Pacienti, kteří nejsou v současnosti očkováni proti Neisseria meningitidis, pokud nejsou profylakticky léčeni vhodnými antibiotiky do uplynutí 2 týdnů po očkování (viz bod 4.4). 3

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné Danikopan se nesmí podávat jako monoterapie, protože jeho účinnost v tomto režimu podávání nebyla stanovena. Má být předepisován pouze jako přídatná léčba k ravulizumabu nebo ekulizumabu. Závažné infekce Meningokoková infekce Pacienti léčení inhibitory komplementu mohou mít zvýšenou náchylnost k meningokokovým infekcím (Neisseria meningitidis). Před podáním první dávky danikopanu musí být pacienti očkováni proti meningokokům v souladu s platnými národními pokyny pro očkování. Pacientům, kteří zahájí léčbu dříve než za 2 týdny po podání meningokokové vakcíny, musí být po dobu 2 týdnů po očkování podávána vhodná profylaktická antibiotika. Pacienti musí být očkováni proti séroskupinám A, C, Y a W135, aby se zabránilo infekci běžnými patogenními meningokokovými séroskupinami. Pokud je k dispozici, doporučuje se také očkování proti séroskupině B. Mají se zvážit oficiální pokyny týkající se vhodného používání antibakteriálních látek. Všichni pacienti léčení danikopanem mají být sledováni kvůli možnému výskytu časných příznaků meningokokové infekce a sepse; při podezření na infekci mají být okamžitě vyšetřeni a léčeni vhodnými antibiotiky. Pacienti mají být informováni o možnosti výskytu těchto známek a příznaků a v případě jejich zpozorování mají okamžitě vyhledat lékařskou péči. Další závažné infekce Danikopan má být podáván s opatrností pacientům s aktivními systémovými infekcemi. Danikopan selektivně blokuje alternativní cestu aktivace komplementu, proto mohou mít pacienti zvýšenou náchylnost k závažným infekcím (jiným než způsobeným bakterií Neisseria meningitidis). Před zahájením podávání danikopanu jako přídatné léčby k ravulizumabu nebo ekulizumabu se doporučuje, aby pacienti zahájili imunizaci podle platných pokynů pro imunizaci. Těžká porucha funkce ledvin Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin, u kterých se dávka zvýší na 150 mg třikrát denně, mají být během léčby danikopanem sledováni kvůli možnému výskytu nežádoucích účinků z důvodu vyšší expozice očekávané u těchto pacientů. Nízká tělesná hmotnost Pacienti s tělesnou hmotností < 60 kg mají být během léčby danikopanem sledováni kvůli možnému výskytu nežádoucích účinků z důvodu vyšší expozice očekávané u těchto pacientů. Zvýšení hladin jaterních enzymů V klinických hodnoceních bylo pozorováno zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) (viz bod 4.8). Před zahájením léčby se doporučuje provést vyšetření hladin jaterních enzymů. Po zahájení léčby se doporučuje provést rutinní biochemický laboratorní monitoring podle doporučeného postupu při PNH. Pokud jsou zvýšené hodnoty klinicky významné nebo pokud se u pacientů objeví příznaky, je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby. Podávání danikopanu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2). Ukončení léčby

Při dávkách vyšších než 200 mg třikrát denně docházelo u zdravých osob po ukončení léčby bez postupného snižování dávky ke zvýšení hladiny ALT (viz bod 4.9). Pokud má dojít k ukončení léčby, má se dávka snižovat postupně po dobu 6 dnů (viz bod 4.2). Pomocné látky se známým účinkem Laktóza Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek danikopanu na jiné léčivé přípravky Substráty P-gp Souběžné podávání jednorázové perorální dávky 180 mg fexofenadinu, substrátu P-gp, se 150 mg danikopanu třikrát denně vedlo ke zvýšení Cmax a AUC0-inf fexofenadinu 1,42násobně, respektive 1,62násobně. Výsledky naznačují, že danikopan je mírným inhibitorem P-gp. Při souběžném podávání léčivých přípravků, o nichž je známo, že jsou substráty P-gp (např. dabigatran, digoxin, edoxaban, fexofenadin, takrolimus), je třeba dbát opatrnosti. Substráty BCRP Souběžné podávání jednorázové perorální dávky 20 mg rosuvastatinu, substrátu BCRP, s 200 mg danikopanu třikrát denně vedlo ke zvýšení Cmax a AUC0-inf rosuvastatinu 3,29násobně, respektive 2,25násobně. Výsledky naznačují, že danikopan je inhibitorem BCRP. Při souběžném podávání léčivých přípravků, o nichž je známo, že jsou substráty BCRP (např. rosuvastatin a sulfasalazin), je třeba dbát opatrnosti. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání danikopanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky při terapeuticky relevantní dávce (viz bod 5.3). Podávání přípravku Voydeya v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování danikopanu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Voydeya se v období kojení nemá používat a kojení se nemá zahájit dříve než 3 dny po ukončení léčby. Fertilita Údaje o vlivu danikopanu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly potenciální účinky na mužskou fertilitu a reprodukční výkonnost (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Voydeya nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou pyrexie (28,1 %), bolest hlavy (25,0 %) a zvýšení hladin jaterních enzymů (11,5 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních s danikopanem. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle jednotlivých tříd orgánových systémů a preferovaných termínů za použití konvence pro frekvenci podle databáze MedDRA: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Tabulkový přehled nežádoucích účinků Třída orgánových systémů podle MedDRA Poruchy nervového systému

Velmi časté (≥ 1/10)

Časté (1/100 až < 1/10)

Bolest hlavy

Cévní poruchy

Hypertenze

Gastrointestinální Zvracení poruchy Poruchy jater Zvýšení hladiny a žlučových cest jaterních enzymůa Poruchy svalové a kosterní soustavy Bolest v končetině a pojivové tkáně Celkové poruchy Pyrexie a reakce v místě aplikace a Zvýšení hladiny jaterních enzymů zahrnuje preferované termíny zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, abnormální funkce jater, zvýšení hladiny jaterních enzymů a zvýšení hladin aminotransferáz. Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšení hladiny jaterních enzymů Během randomizovaného kontrolovaného období studie ALXN2040-PNH-301 trvajícího 12 týdnů byly laboratorní abnormality související se zvýšením hladiny ALT pozorovány u 14,0 % pacientů užívajících danikopan. U pacientů léčených danikopanem se zvýšení hladiny ALT na > 3násobek horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN) a ≤ 5násobek ULN vyskytlo u 8,8 % pacientů a zvýšení na > 5násobek ULN a ≤ 10násobek ULN u 5,3 % pacientů. Všichni pacienti byli asymptomatičtí a všechna zvýšení byla přechodná. K některým zvýšením došlo v souvislosti s hemolýzou. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 6

Předávkování

U zdravých dobrovolníků byly používány jednorázové dávky až do 1 200 mg a vícenásobné dávky až do 800 mg dvakrát denně. Ke zvýšení hladin ALT došlo po ukončení léčby bez postupného snižování dávky u 2 osob, kterým byla podávána dávka 500 mg a 800 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů. Všechny abnormální nálezy ALT byly přechodné, bez známek poruchy jaterních funkcí, a spontánně odezněly. V případě předávkování může dojít ke zvýšení hladin aminotransferáz a dalších jaterních parametrů. Doporučují se všeobecná podpůrná opatření. Není známo, zda lze danikopan odstranit dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ09 Mechanismus účinku Danikopan se reverzibilně váže na faktor D (factor D, FD) komplementu a působí jako selektivní inhibitor jeho funkce. Inhibicí FD danikopan selektivně blokuje alternativní cestu aktivace (alternative pathway, AP) komplementu, což vede k zabránění produkce mnoha efektorů po aktivaci komplementu alternativní cestou, mezi něž patří i fragmenty C3. Další dvě cesty aktivace komplementu (klasická a lektinová) zůstávají aktivní. Inhibiční účinek danikopanu na aktivaci komplementu alternativní cestou inhibuje ukládání fragmentů C3 na erytrocytech při PNH; toto ukládání je klíčovou příčinou extravaskulární hemolýzy (EVH), která se může stát klinicky významnou u malé podskupiny pacientů s PNH užívajících inhibitor C5. Udržování inhibice C5 kontroluje život ohrožující patofyziologické důsledky aktivace terminálního komplexu komplementu u základního onemocnění PNH. Farmakodynamické účinky V klinickém hodnocení u pacientů s PNH s klinicky významnou EVH léčených ravulizumabem nebo ekulizumabem vykázal danikopan očekávanou inhibici aktivity AP, snížení plazmatické hladiny Bb (produkt štěpení komplementového faktoru B faktorem D), jakož i snížení ukládání fragmentů C3 na cirkulujících erytrocytech postižených při PNH. Elektrofyziologie srdce Jednorázové perorální dávky danikopanu podané jako 400 mg, 800 mg nebo 1 200 mg neprodloužily interval QTc. Nebyla zaznamenána žádná kategorická upozornění vzbuzující obavy, co se týče intervalů nebo abnormalit tvaru vlny na EKG. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost danikopanu u dospělých pacientů s PNH s klinicky významnou EVH byly hodnoceny v multiregionální, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (ALXN2040-PNH-301). Do studie bylo zařazeno 86 pacientů s PNH, kteří byli léčeni stabilní dávkou ravulizumabu nebo ekulizumabu po dobu nejméně 6 předchozích měsíců a měli anémii (hladina hemoglobinu [Hgb] ≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) s absolutním počtem retikulocytů ≥ 120 × 109/l, při podávání transfuze nebo bez ní. Danikopan byl podáván v souladu s doporučeným dávkováním popsaným v bodě 4.2 (150 mg třikrát denně až maximálně 200 mg třikrát denně v závislosti na klinické odpovědi). U pacientů byla hodnocena anamnéza očkování a museli být očkováni proti meningokokové infekci před zahájením léčby danikopanem nebo v době jejího zahájení, pokud nebylo možné ověřit stav očkování za poslední 3 roky. 7

Pacienti byli randomizováni k podávání danikopanu nebo placeba třikrát denně v poměru 2:1 po dobu 12 týdnů jako doplnění k léčbě ravulizumabem nebo ekulizumabem v obou skupinách. Po 12. týdnu byl všem pacientům až do 24. týdne podáván danikopan jako přídatná léčba k základní léčbě ravulizumabem nebo ekulizumabem. Na konci léčebného období (24. týden) byl pacientům nabídnut vstup do období dlouhodobého prodloužení (long-term extension, LTE) a tím pokračování v podávání danikopanu k základní léčbě ravulizumabem nebo ekulizumabem. Všeobecně byly demografické nebo základní charakteristiky v léčebných skupinách vyrovnané. Anamnéza PNH byla u léčené skupiny a kontrolní skupiny s placebem podobná. Průměrný věk na počátku studie byl 52,8 roku a většinu pacientů tvořily ženy (62,8 %). Průměrná hladina hemoglobinu na počátku studie byla 7,75 g/dl [4,81 mmol/l] a průměrný počet retikulocytů byl 239,40 × 109/l. Během 24 týdnů před první dávkou podstoupilo 76 pacientů (88,4 %) transfuzi pRBC/celé krve a průměrný počet transfuzí byl 2,6. Průměrné hladiny LDH byly 298,13 U/l a průměrné skóre únavy podle funkčního hodnocení léčby chronických onemocnění (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) bylo 33,24. Do studie bylo zařazeno 51 pacientů (59,3 %) užívajících ravulizumab a 35 pacientů (40,7 %) užívajících ekulizumab. Primárním cílovým parametrem byla změna hladiny Hgb od výchozí hodnoty do 12. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly podíl pacientů se zvýšením hladiny Hgb o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] ve 12. týdnu bez podání transfuzí, podíl pacientů, kteří se vyhnuli transfuzím do konce 12. týdne, změna oproti výchozí hodnotě ve skóre únavy FACIT ve 12. týdnu a změna v absolutním počtu retikulocytů ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě. Za pacienty, kteří se vyhnuli transfuzi, byli považováni pouze ti pacienti, kterým nebyla podána transfuze a ani nesplňovali pokyny pro její podání podle protokolu od počátku až do konce 1. léčebného období trvajícího 12 týdnů. Primární důkazy pro analýzu účinnosti jsou založeny na předem specifikované analýze, provedené, když prvních 63 randomizovaných účastníků dosáhlo konce 1. léčebného období trvajícího 12 týdnů (buď ho dokončili nebo předčasně ukončili). Danikopan přidaný k ravulizumabu nebo ekulizumabu byl v primárním cílovém parametru superiorní oproti placebu přidanému k ravulizumabu nebo ekulizumabu a vedl k statisticky významnému zvýšení hladiny Hgb od výchozí hodnoty do 12. týdne. LS průměr změny hladiny Hgb oproti výchozí hodnotě byl 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] ve skupině s danikopanem ve srovnání s 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] ve skupině s placebem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (95% CI: 1,69 [1,05]; 3,20 [1,99]); p < 0,0001). Danikopan také dosáhl statisticky významného zlepšení ve srovnání s placebem u všech 4 sekundárních cílových parametrů: podíl pacientů se zvýšením hladiny Hgb o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez podávání transfuze (59,5 % vs. 0 %, léčebný rozdíl: 46,9 [95% CI: 29,2; 64,7]; p < 0,0001), podíl pacientů, kteří se vyhnuli transfuzi (83,3 % vs. 38,1 %, léčebný rozdíl: 41,7 [95% CI: 22,7; 60,8]; p = 0,0004), změna ve skóre únavy podle FACIT (7,97 vs. 1,85, léčebný rozdíl: 6,12 [95% CI: 2,33; 9,91]; p = 0,0021) a změna absolutního počtu retikulocytů (-83,8 vs. 3,5, léčebný rozdíl: -87,2 [95% CI: -117,7; -56,7]; p < 0,0001). Doplňkové výsledky ve 12. týdnu na základě všech randomizovaných pacientů (n = 86) jsou v souladu s výsledky primární analýzy účinnosti (n = 63). Danikopan přidaný k ravulizumabu nebo ekulizumabu byl v primárním cílovém parametru superiorní oproti placebu přidanému k ravulizumabu nebo ekulizumabu a vedl k statisticky významnému zvýšení hladiny Hgb od výchozí hodnoty do 12. týdne (viz tabulka 2 a obrázek 1). Danikopan také dosáhl statisticky významného zlepšení ve srovnání s placebem u všech 4 sekundárních cílových parametrů (viz tabulka 2). Během 1. léčebného období trvajícího 12 týdnů byla u 14 z 57 (24,6 %) pacientů ve skupině užívající přidaný danikopan zvýšena dávka ze 150 mg na 200 mg třikrát denně. Čtyři pacienti (2 randomizovaní do skupiny užívající danikopan a 2 randomizovaní do skupiny užívající placebo) ukončili léčbu během 1. léčebného období. Nedošlo k ukončení léčby z důvodu hemolýzy.

Tabulka 2: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů ve 12. týdnu (všichni randomizovaní pacienti) Danikopan Placebo (přidaný (přidané k ravulizumabu nebo k ravulizumabu nebo ekulizumabu) ekulizumabu) n = 57 n = 29 Změna hladiny hemoglobinu (primární cílový parametr) Průměrná změna od výchozí hodnoty do 12. týdne 2,81 [1,74] 0,46 [0,29] (g/dl[mmol/l]) Léčebný rozdíl* (95% CI) 2,35 [1,46] (1,63 [1,01]; 3,06 [1,90]) Podíl pacientů se zvýšením hladiny hemoglobinu o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez podávání transfuze Ve 12. týdnu (%) 54,4 0 Léčebný rozdíl** (95% CI) 47,5 (32,6; 62,4) Podíl pacientů, kteří se vyhnuli transfuzi Během léčebného období trvajícího 12 týdnů(%) Léčebný rozdíl** (95% CI)

78,9

Změna ve skóre únavy podle FACIT Průměrná změna od výchozí hodnoty do 12. týdne Léčebný rozdíl* (95% CI)

8,10

27,6 48,4 (31,8; 64,9)

2,38 5,72 (2,62; 8,83)

Změna absolutního počtu retikulocytů Průměrná změna od výchozí hodnoty do 12. týdne -92,5 -0,8 (109/l) Léčebný rozdíl* (95% CI) -91,7 (-120,1; -63,4) * Založeno na modelu smíšených efektů u opakovaných měření. ** Rozdíl v mírách a související 95% CI jsou vypočteny pomocí metody Miettinena a Nurminena s úpravou pro stratifikační faktory Zkratky: CI = interval spolehlivosti (confidence interval); FACIT = funkční hodnocení léčby chronických onemocnění

Obrázek 1: Průměrná změna hladiny hemoglobinu od výchozí hodnoty do 12. týdne (všichni randomizovaní pacienti)

Výsledky ve 24. týdnu byly konzistentní s výsledky ve 12. týdnu a podporují tak předpoklad udržení účinku. Mezi 55 pacienty s PNH, kterým byl podáván danikopan po dobu 24 týdnů, byl LS průměr změny hladiny Hgb oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (95% CI: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]), 69,1 % pacientů se po dobu 24 týdnů vyhnulo transfuzím a u 41,8 % nastalo zvýšení hladiny Hgb ve 24. týdnu o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez transfuzí. U těchto pacientů došlo také k trvalému zlepšení skóre únavy podle FACIT, které se udrželo po dobu 24 týdnů, průměrná změna oproti výchozí hodnotě byla 6,19 (95% CI: 4,10; 8,29). Do LTE vstoupilo celkem 80 pacientů, během tohoto období všichni pacienti dostávali danikopan. Výsledky účinnosti do 72. týdne jsou v souladu s výsledky z 12. a 24. týdne. U pacientů, kteří dostávali danikopan po dobu 72 týdnů (n = 38), byla průměrná změna Hgb od výchozí hodnoty do 72. týdne 2,81 g/dl [1,74 mmol/ l]. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Voydeya u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě PNH (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Danikopan se po perorálním podání rychle vstřebává, přičemž průměrná doba do dosažení maximální pozorované koncentrace je přibližně 3 hodiny po podání dávky. V rozmezí dávek 200 mg až 800 mg se Cmax zvyšovala méně než úměrně dávce, pravděpodobně v důsledku absorpce omezené rozpustností. Pokud byl danikopan podáván s jídlem s vysokým obsahem tuku, byly hodnoty AUC a Cmax přibližně o 25 %, respektive 93 % vyšší ve srovnání se stavem nalačno. Medián Tmax byl srovnatelný, ať byl danikopan podáván ve stavu nasycení nebo nalačno, a to přibližně 3,0, respektive 2,5 hodiny (viz bod 4.2). Danikopan je vysoce permeabilní a in vitro je substrátem P-gp, ale má nízký efluxní poměr. Nezdá se, že by perorální expozice danikopanu byla ovlivněna P-gp efluxem v gastrointestinálním traktu. Danikopan není substrátem BCRP, OATP1B1 nebo OATP1B3.

Distribuce Danikopan je do značné míry vázán na proteiny lidské plazmy (91,5 % až 94,3 %) a je distribuován převážně v plazmě s poměrem průměrné AUC0-∞ plné krve a plazmy 0,545. Zdá se, že plazmatické koncentrace danikopanu po dosažení Tmax klesají dvoufázovým způsobem. Odhadovaný zdánlivý distribuční objem po perorálním podání pro osobu o tělesné hmotnosti 75 kg stanovený pomocí populačního PK modelu byl 168 l pro Vc/F a 234 l pro Vp/F (celkem 402 l), což naznačuje střední distribuci danikopanu do periferních tkání. Biotransformace Danikopan je po perorálním podání rozsáhle metabolizován (96 %) cestou oxidace, redukce a hydrolýzy, přičemž hlavní cestou eliminace je hydrolýza amidové vazby. Metabolismus prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných CYP je minimální. Eliminace Po perorálním podání je hlavní cestou eliminace stolice (přibližně 69 % podané dávky ve srovnání s přibližně 25 % podané dávky v moči). V populační farmakokinetické (PK) analýze u pacientů s PNH, kteří mají klinicky významnou EVH, je odhadovaná průměrná hodnota t½ 7,91 hodiny. Zvláštní populace Na základě populačního PK hodnocení nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice danikopanu v závislosti na pohlaví, věku nebo rase. Porucha funkce ledvin Po perorálním podání 200 mg danikopanu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) se rozsah expozice danikopanu (AUC) zvýšil přibližně o 50 % ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Vylučování ledvinami není hlavní cestou odstraňování danikopanu z těla, a to ani u subjektů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2). Porucha funkce jater U subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) není pozorován žádný významný rozdíl v expozici danikopanu ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater (viz bod 4.2). Studie u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) nebyly provedeny. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V šestiměsíční studii toxicity na potkanech (druh, který není farmakologicky citlivý na danikopan) byly při dávkách 1 000 mg/kg/den (~26násobně vyšších než expozice člověka při dávce 200 mg třikrát denně na základě AUC) pozorovány hypertrofie jater, štítné žlázy a nadledvin. V devítiměsíční studii na psech nebyla dávka 150 mg/kg/den tolerována. Účinky na cílové orgány byly pozorovány v játrech v míře odpovídající hepatobiliární cholestáze a zahrnovaly hypertrofii/hyperplazii žlučových cest a akumulaci pigmentu v Kupfferových buňkách a hepatocytech odpovídajícího žlučovému pigmentu. Zvýšení AST, ALT, ALP, GGT a TBIL korelovalo s histologickými nálezy v játrech. Hypertrofie/hyperplazie žlučových cest byla pozorována u samců při dávkách vyšších nebo rovných 75 mg/kg/den (~5násobně vyšších než expozice u člověka při dávce 200 mg třikrát denně na základě AUC). Nálezy při dávce 75 mg/kg/den však byly méně závažné a rozsáhlé a nezahrnovaly korelující klinické patologické nálezy. Genotoxicita/karcinogenita Danikopan nebyl genotoxický v Amesově testu bakteriálních reverzních mutací, v mikrojaderném testu na lymfocytech lidské periferní krve in vitro, ani v mikrojaderném testu u potkanů in vivo.

Danikopan nebyl karcinogenní ve studii karcinogenity u TgRasH2 myší trvající 6 měsíců a ve studii karcinogenity na potkanech trvající 2 roky. Ve studii na potkanech však byl pozorován vyšší výskyt novotvarů endometriálního epitelu při nejvyšší dávce 500 mg/kg/den ve srovnání s kontrolními zvířaty, ačkoli u potkanů může být obecně vysoký výskyt karcinomů endometria. Klinický význam tohoto zjištění není znám. Reprodukční/vývojová toxicita Ve studii fertility a raného embryonálního vývoje na králících byla pozorována snížená reprodukční výkonnost samců a samic při dávce 500 mg/kg/den, což je dávka spojená se špatnou snášenlivostí. Za hodnotu NOAEL pro reprodukční toxicitu u samců a samic byla považována dávka 250 mg/kg/den (7,2násobně resp. 8,8násobně vyšší než expozice u člověka). Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje na králících byl u samců F1 pozorován pokles (19,20 resp. 18 %) koncentrace spermií v ocasu nadvarlete oproti kontrolním zvířatům ve všech dávkových skupinách (50, 125 resp. 250 mg/kg/den), statisticky významný byl pouze ve skupinách s nízkou a střední dávkou. Tento výsledek neměl vliv na reprodukční schopnost generace F1. Nebyly zjištěny žádné účinky na raný embryonální vývoj a fetální vývoj u králíků až do průměrné systémové expozice matky ~20násobně vyšší, než je expozice u člověka, ani na postnatální vývoj. U potkanů nebyly zjištěny žádné účinky na embryo-fetální vývoj až do expozice matky ~30násobně vyšší, než je expozice člověka při dávce 200 mg třikrát denně. Vylučování do mléka Po perorálním podání se danikopan vylučoval do mléka laktujících králíků od 4. do 10. dne laktace, přičemž koncentrace v mléce byly přibližně 5násobně a 3,5násobně vyšší než koncentrace v plazmě matky při dávkách 50, respektive 250 mg/kg/den.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Natrium-lauryl-sulfát Magnesium-stearát Hydrofobní koloidní oxid křemičitý Acetát-sukcinát hypromelózy Potahová vrstva Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 4000 Mastek 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

Doba použitelnosti

HDPE lahvičky (lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou; high-density polyethylene): 48 měsíců Po prvním otevření lahvičky: 48 dnů PVC/PCTFE/PVC blistry (polyvinylchloridový (polyvinyl chloride, PVC)/polychlortrifluorethylenový (polychlorotrifluoroethylene, PCTFE)/PVC blistr) 2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička HDPE lahvičky obsahující 90 potahovaných tablet s vysoušedlem a dětským bezpečnostním uzávěrem. Jedno balení obsahuje 180 potahovaných tablet. Dostupné jsou následující velikosti balení:

Balení obsahující 1 lahvičku s 90 potahovanými tabletami o síle 50 mg a 1 lahvičku s 90 potahovanými tabletami o síle 100 mg.

Balení obsahující 2 lahvičky s 90 potahovanými tabletami o síle 100 mg.

Blistr PVC/PCTFE/PVC blistr. Jedno balení obsahuje 168 potahovaných tablet. Dostupné jsou následující velikosti balení:

Balení obsahující 4 blistry v papírových pouzdrech (dětský bezpečnostní uzávěr), z nichž každý obsahuje 21 potahovaných tablet o síle 50 mg a 21 potahovaných tablet o síle 100 mg.

Balení obsahující 4 blistry v papírových pouzdrech (dětský bezpečnostní uzávěr), z nichž každý obsahuje 42 potahovaných tablet o síle 100 mg.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alexion Europe SAS 103-105, rue Anatole France 92300 Levallois-Perret FRANCIE

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1792/001 EU/1/24/1792/002 EU/1/24/1792/003 EU/1/24/1792/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. dubna 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.