Voxzogo 0,4 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voxzogo 0,4 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Voxzogo 0,56 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Voxzogo 1,2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Voxzogo 0,4 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje vosoritidum* 0,4 mg. Po rekonstituci obsahuje jedna injekční lahvička vosoritidum 0,4 mg v 0,5 ml roztoku, což odpovídá koncentraci 0,8 mg/ml. Voxzogo 0,56 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje vosoritidum* 0,56 mg. Po rekonstituci obsahuje jedna injekční lahvička vosoritidum 0,56 mg v 0,7 ml roztoku, což odpovídá koncentraci 0,8 mg/ml. Voxzogo 1,2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje vosoritidum* 1,2 mg. Po rekonstituci obsahuje jedna injekční lahvička vosoritidum 1,2 mg v 0,6 ml roztoku, což odpovídá koncentraci 2 mg/ml. *produkovaný v buňkách bakterií Escherichia coli technologií rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Prášek je bílý až žlutý a rozpouštědlo je čiré a bezbarvé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Voxzogo je indikován k léčbě achondroplazie u pacientů ve věku od 4 měsíců, jejichž epifýzy nejsou uzavřené. Diagnóza achondroplazie má být potvrzena vhodným genetickým vyšetřením. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba vosoritidem má být zahájena a má probíhat pod dohledem lékaře s příslušnou kvalifikací pro léčbu poruch růstu nebo kostních dysplazií. Dávkování Přípravek Voxzogo se podává denně jako subkutánní injekce. Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti pacienta a pohybuje se přibližně mezi 15 a 30 µg/kg, přičemž nejmenším dětem se podává vyšší dávka, viz tabulka 1. 2

Dávku lze podávat buď pomocí injekčních stříkaček se stupnicí v ml, nebo injekčních stříkaček se stupnicí v jednotkách U (Unit) (viz tabulka 1). Měrné jednotky pro injekční stříkačky se stupnicí v jednotkách U odpovídají mililitrům následovně: 0,1 ml = 10 jednotek U. Z praktických důvodů a z důvodu zohlednění změn farmakokinetiky (FK) souvisejících s tělesnou hmotností (viz bod 5.2) se doporučuje následující dávkování. Tabulka 1: Objem jednotlivých dávek dle tělesné hmotnosti v ml a jednotkách U objemu Tělesná hmotnost (kg)

Dávka (mg)

Vosoritid 0,4 mg Rozpouštědlo (voda pro injekci): 0,5 ml Koncentrace: 0,8 mg/ml

Vosoritid 0,56 mg Rozpouštědlo (voda pro injekci): 0,7 ml Koncentrace: 0,8 mg/ml denní injekční objem jednotky ml U

Vosoritid 1,2 mg Rozpouštědlo (voda pro injekci): 0,6 ml Koncentrace: 2 mg/ml

0,12 mg

0,15 mg

jednotky U 15 U

5. 0,16 mg

0,20 ml

20 U

6-7

0,20 mg

0,25 ml

25 U

8-11

0,24 mg

0,30 ml

30 U

12-16

0,28 mg

0,35 ml

35 U

17-21

0,32 mg

0,40 ml

40 U

22-32

0,40 mg

0,50 ml

50 U

33-43

0,50 mg

0,25 ml

25 U

44-59

0,60 mg

0,30 ml

30 U

60-89

0,70 mg

0,35 ml

35 U

≥ 90

0,80 mg

0,40 ml

40 U

ml

ml

jednotky U

Délka léčby Léčba tímto léčivým přípravkem má být ukončena po potvrzení neexistence dalšího růstového potenciálu, což je indikováno rychlostí růstu < 1,5 cm/rok a uzavřením epifýz. Zmeškaná dávka léku Pokud dojde ke zmeškání dávky vosoritidu, lze tuto dávku podat do 12 hodin od obvyklé doby podání. Pokud již uplynulo více než 12 hodin od původní plánované doby podání, NEMÁ být zmeškaná dávka léku podána. Pacienti / pečovatelé mají být poučeni o tom, aby pokračovali podáním další plánované dávky v následující den. Sledování růstu Pacienti mají být pravidelně sledováni a vyšetřováni každých 3–6 měsíců, kdy má být kontrolována jejich tělesná hmotnost, růst a tělesný vývoj. Dávku je třeba upravit v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta (viz tabulka 1). Zvláštní populace Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Bezpečnost a účinnost vosoritidu u pacientů s poruchou funkce ledvin či jater nebyla hodnocena. Pediatrická populace Údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Voxzogo u dětí mladších 4 měsíců jsou omezené. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. 3

Způsob podání Přípravek Voxzogo je určen pouze k jednorázovému subkutánnímu podání. Tento léčivý přípravek musí být podán do 3 hodin po rekonstituci. Před podáním injekce má zdravotnický pracovník provést následující:

zaškolit pečovatele ohledně přípravy a podání subkutánní injekce tohoto léčivého přípravku,

zaškolit pečovatele a pacienty, aby rozpoznali známky a příznaky sníženého krevního tlaku,

informovat pečovatele a pacienty o tom, co mají dělat v případě symptomatického snížení krevního tlaku. Pacienty a pečovatele je nutné poučit, aby místa podání subkutánních injekcí střídali. Mezi doporučená místa na těle pro podání injekce patří střední část přední strany stehen, spodní část břicha s výjimkou oblasti 5 cm kolem pupku, dále horní část hýždí a zadní strana horní části paží. Injekce nemá být podána do té samé oblasti dva po sobě následující dny. Injekce přípravku Voxzogo nemá být podávána do míst, která jsou zarudlá, oteklá nebo citlivá. Pacienti mají být v době podání injekce dobře hydratováni. Doporučuje se, aby si pacienti v době přibližně 30 minut před podáním injekce dali lehkou svačinu a vypili dostatečné množství tekutiny (např. voda, mléko, džus atd.). Tyto kroky slouží ke snížení známek a příznaků potenciálního snížení krevního tlaku (závrať, únava a/nebo nauzea) (viz bod 4.4, Účinky na krevní tlak). Pokud je to možné, injekce tohoto léčivého přípravku má být podávána každý den přibližně ve stejnou dobu. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného léčivého přípravku a číslo šarže. Účinky na krevní tlak Pacienti s významným srdečním nebo cévním onemocněním a pacienti užívající antihypertenziva byli vyloučeni z účasti v klinických hodnoceních probíhajících před uvedením přípravku na trh. Pacienti mají být v době podání injekce dobře hydratováni, aby se snížilo riziko potenciálního snížení krevního tlaku a souvisejících příznaků (závrať, únava a/nebo nauzea) (viz body 4.2 a 4.8). Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednotce objemu, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Byly provedeny studie inhibice a indukce cytochromu P450 (CYP) v prostředí in vitro a studie inhibice transportérů v prostředí in vitro. Výsledky naznačily, že je nepravděpodobné, že by vosoritid u člověka způsoboval lékové interakce zprostředkované CYP nebo transportérem, pokud je léčivý přípravek podáván současně s jinými léčivými přípravky. 4

Nebyly provedeny žádné jiné studie interakcí. Protože se jedná o rekombinantní lidský protein, je vosoritid pro lékové interakce nepravděpodobným kandidátem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání vosoritidu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání vosoritidu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování vosoritidu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Vosoritid se v období kojení nemá podávat. Fertilita V neklinických studiích nebylo pozorováno žádné poškození fertility u samců a samic (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Voxzogo má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje a jezdit na kole. Vosoritid může způsobit přechodné snížení krevního tlaku, které je obvykle mírné, avšak jako nežádoucí účinky přípravku Voxzogo byly hlášeny synkopa, presynkopa a závrať a také další známky a příznaky sníženého krevního tlaku. Je třeba zvážit odpověď pacienta na léčbu, a pokud je to vhodné, poučit pacienta o tom, aby neřídil ani neobsluhoval stroje a nejezdil na kole po dobu nejméně 60 minut po injekci. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky vosoritidu byly reakce v místě injekce (85 %), zvracení (27 %) a snížený krevní tlak (13 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky zjištěné u pacientů léčených vosoritidem jsou uvedeny v tabulce níže. Níže uvedené nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů dle klasifikace MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2: Nežádoucí účinky zjištěné u pacientů léčených přípravkem Voxzogo Třída orgánového systému Poruchy nervového systému

Velmi časté

Cévní poruchy

Hypotenzea

Gastrointestinální poruchy

Zvracení

Časté Synkopa Presynkopa Závrať Nauzea

Třída orgánového systému Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Časté Hypertrichóza

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě injekceb

Únava

Vyšetření a. b.

Zvýšená alkalická fosfatáza

Hypotenze zahrnuje asymptomatické i symptomatické nežádoucí účinky. Reakce v místě injekce zahrnují preferované termíny; erytém v místě injekce, reakce v místě injekce, otok v místě injekce, kopřivka v místě injekce, bolest v místě injekce, podlitina v místě injekce, pruritus v místě injekce, krvácení v místě injekce, změna zbarvení v místě injekce a indurace v místě injekce.

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypotenze Ve studii ACH 111-301 s pacienty ve věku ≥ 5 let byly u 13 % pacientů léčených vosoritidem v porovnání s 5 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo , zaznamenány příhody snížení krevního tlaku, které byly přechodné a vymizely bez jakékoli intervence. Medián doby do nástupu těchto příhod od podání injekce byl 31 (18 až 120) minut s jejich vymizením do 31 (5 až 90) minut. Hlášené příhody byly identifikovány převážně v průběhu častých sledování vitálních funkcí při návštěvách v rámci klinického hodnocení po podání dávky během 52týdenního léčebného období. Celkem 2 % pacientů měla symptomatickou epizodu se závratí a zvracením. Ve studii 111-206 se vyskytly příhody snížení krevního tlaku u 2 pacientů (5 %) ve věku < 5 let léčených vosoritidem v porovnání s 2 pacienty (6 %), kterým bylo podáváno placebo. U pacientů ve věku > 2 roky až < 5 let byly hlášeny příhody snížení krevního tlaku u 1 pacienta (5 %) léčeného vosoritidem v porovnání s 1 pacientem (6 %), kterému bylo podáváno placebo. U pacientů ve věku 6 měsíců až < 2 roky byly hlášeny příhody snížení krevního tlaku u 0 pacientů léčených vosoritidem v porovnání s 1 pacientem (13 %), kterému bylo podáváno placebo. U pacientů ve věku < 6 měsíců byly hlášeny příhody snížení krevního tlaku u 1 pacienta (8 %) léčeného vosoritidem v porovnání s 0 pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Všechny příhody byly přechodné, odezněly bez intervence a nebyly pro léčbu omezující. Reakce v místě injekce Ve studii ACH 111-301 u pacientů ve věku ≥ 5 let byly hlášeny reakce v místě injekce u 85 % pacientů léčených vosoritidem v porovnání s 82 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů, kterým byl podáván tento léčivý přípravek a vyskytly se u nich reakce v místě injekce, byl za období 52 týdnů hlášen medián 76 příhod, v porovnání s mediánem 7,5 příhody hlášeným u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Nejčastějšími reakcemi v místě injekce (k nimž došlo nejméně u 10 % pacientů léčených vosoritidem) byla reakce v místě injekce (73 %), erytém v místě injekce (68 %), otok v místě injekce (38 %) a kopřivka v místě injekce (13 %). Všechny reakce v místě injekce měly závažnost stupně 1 (mírné), s výjimkou 5 příhod u dvou pacientů, které měly závažnost stupně 2 (středně závažné). Mezi těmito hlášenými příhodami stupně 2 byli dva pacienti, u kterých byly nahlášeny dvě příhody kopřivky v místě injekce a jedna příhoda puchýřků v místě injekce. Ve studii 111-206 s pacienty ve věku < 5 let byly hlášeny reakce v místě injekce u 86 % pacientů léčených vosoritidem v porovnání s 53 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů, kterým byl podáván vosoritid a vyskytly se u nich reakce v místě injekce, byl za období 52 týdnů hlášen medián 224 příhod, v porovnání s mediánem 114 příhod hlášeným u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Všechny příhody byly závažnosti stupně 1 (mírné). U pacientů ve věku > 2 roky až < 5 let byly hlášeny reakce v místě injekce u 84 % pacientů léčených vosoritidem v porovnání se 44 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů ve věku 6 měsíců až < 2 roky byly hlášeny příhody reakce v místě injekce u 83 % pacientů léčených vosoritidem v porovnání s 50 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů ve věku < 6 měsíců byly hlášeny reakce v místě injekce u 92 % pacientů léčených vosoritidem v porovnání se 75 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

6. Ve všech věkových skupinách byly reakce v místě injekce přechodné a nebyly pro léčbu omezující.

Imunogenita Ze 131 pacientů ve věku od 5 let s achondroplazií, kteří byli léčeni vosoritidem v dávce 15 µg/kg/den a kteří byli hodnoceni z hlediska přítomnosti protilátek proti léku (anti-drug antibodies, ADA) po dobu až 240 týdnů, byly ADA detekovány u 35 % pacientů. Nejkratší doba do vytvoření ADA byla 85 dní. Všichni pacienti s pozitivním výskytem ADA byli negativní na přítomnost neutralizačních protilátek proti vosoritidu. Mezi počtem, dobou trvání nebo závažností nežádoucích účinků souvisejících s hypersenzitivitou nebo reakcemi v místě injekce a pozitivitou na přítomnost ADA nebo průměrným titrem ADA neexistovala žádná korelace. Ve 12. měsíci nebyla zjištěna žádná souvislost mezi pozitivitou na přítomnost ADA nebo průměrným titrem ADA a změnou anualizované rychlosti růstu (annual growth velocity, AGV) nebo hodnotou Z-skóre výšky oproti výchozí hodnotě. Nebyl zjištěn žádný vliv detekovaných ADA v séru na naměřené FK parametry vosoritidu v plazmě. U pacientů ve věku do 5 let vyšetřených na přítomnost ADA mělo 19 % (8/43) pacientů léčených vosoritidem pozitivní výskyt ADA a všichni pacienti, kterým bylo podáváno placebo, měli negativní výskyt ADA. Nejkratší doba do vytvoření ADA byla 26 týdnů. Všichni pacienti s pozitivním výskytem ADA byli ve všech časových bodech negativní na přítomnost neutralizačních protilátek proti léku (neutralising anti-drug antibodies, NAb). Vytvoření ADA nemělo žádný vliv na bezpečnost, účinnost nebo FK vosoritidu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických hodnoceních byly zkoumány dávky vosoritidu až do 30 μg/kg/den. Dvěma pacientům byl podáván až 3násobek doporučené denní dávky 15 μg/kg/den po dobu až 5 týdnů. Nebyly pozorovány žádné známky, příznaky ani nežádoucí účinky spojené s vyšší než zamýšlenou dávkou. V případě, že je podána pacientovi vyšší dávka, než má být, musí pacient kontaktovat zdravotnického pracovníka.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii nemocí kostí, jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX07 Mechanismus účinku Vosoritid je modifikovaný natriuretický peptid typu C (C natriuretic peptid, CNP). U pacientů s achondroplazií je endochondrální růst kostí negativně regulován v důsledku funkční mutace v genu pro receptor 3 fibroblastového růstového faktoru (fibroblast growth factor receptor 3, FGFR3). Vazba vosoritidu na receptor B natriuretického peptidu (natriuretic peptide receptor-B, NPR-B) antagonizuje downstream signalizaci FGFR3 tím, že inhibuje extracelulární signálně regulované kinázy 1 a 2 (ERK1/2) v dráze mitogenem aktivované proteinkinázy (mitogen-activated protein kinase, MAPK) na úrovni serin/threoninové proteinkinázy rychle rostoucího fibrosarkomu (rapidly accelerating

7. fibrosarcoma, RAF-1). Výsledkem je, že vosoritid, podobně jako CNP, působí jako pozitivní regulátor

endochondrálního růstu kostí, protože podporuje proliferaci a diferenciaci chondrocytů. Farmakodynamické účinky Při léčbě vosoritidem byl pozorován nárůst koncentrací cyklického guanosinmonofosfátu v moči (cyclic guanosine monophosphate, cGMP, biomarker aktivity NPR-B) a markeru kolagenu typu X v séru (collagen type X marker, CXM, biomarker endochondrální osifikace) oproti výchozí hodnotě v závislosti na expozici (AUC a Cmax). Ke zvýšení koncentrací cGMP v moči oproti výchozí hodnotě před podáním dávky došlo během prvních čtyř hodin po podání dávky. Medián koncentrace CXM v séru se oproti výchozí hodnotě zvýšil k 29. dni každodenního podávání tohoto léčivého přípravku. Tento účinek přetrvával déle než 24 měsíců léčby. Aktivita vosoritidu měřená pomocí hodnoty cGMP v moči se blížila saturaci, zatímco maximálního zvýšení aktivity růstové ploténky vyjádřeného pomocí CXM bylo dosaženo při dávce 15 µg/kg podávané subkutánně jednou denně Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost vosoritidu u pacientů s achondroplazií s potvrzenou mutací v genu pro FGFR3 byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 52týdenní studii (studie ACH 111-301). Ve studii ACH 111-301 byli pacienti randomizováni buď k podávání vosoritidu (n = 60), nebo k podávání placeba (n = 61) a dávka vosoritidu činila 15 μg/kg podávaných subkutánně jednou denně. Před randomizací byli všichni pacienti zařazeni do observační studie (studie ACH 111-901) pediatrických pacientů s achondroplazií na dobu nejméně 6 měsíců, během nichž byla před zahájením léčby zaznamenávána výchozí hodnota výšky vstoje a další hodnocení růstu. Pacienti, kteří v uplynulých 18 měsících podstoupili operaci prodlužující končetiny nebo kteří plánovali podstoupit operaci prodlužující končetiny během období studie, byli ze studie vyřazeni. Studie zahrnovala 52týdenní fázi léčby kontrolovanou placebem, po níž následovala prodloužená studie otevřené léčby, ve které všichni pacienti dostávali vosoritid (studie ACH 111-302). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna AGV v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s placebem. Pacienti s achondroplazií byli také léčeni vosoritidem v dávce 15 μg/kg/den v rámci otevřené studie se zvyšováním dávky a v rámci její dlouhodobé prodloužené studie (studie ACH 111–205). Z observačních studií u pacientů byly získány údaje s cílem charakterizovat přirozený průběh achondroplazie. Údaje o výšce získané od neléčených pacientů s achondroplazií ve stejném věkovém rozmezí, v jakém byli pacienti v klinických studiích, byly použity jako historická kontrola k posouzení vlivu na výšku až po 5 letech léčby vosoritidem.

8. Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Demografické údaje a charakteristiky pacientů ve studiích ACH 111-301 a ACH 111-205 Studie ACH 111-301 Přípravek Voxzogo Placebo 15 µg/kg/den (n = 61) (n = 60)

Studie ACH 111-205b Přípravek Voxzogo 15 µg/kg/den (n = 10)

Parametr Věk k 1. dni (roky) Průměr (SD) 9,06 (2,47) 8,35 (2,43) 8,54 (1,54) Min., max. 5,1; 14,9 5,1; 13,1 6,3; 11,1 Věk k 1. dni, n (%)a ≥ 5 až < 8 let 24 (39,3) 31 (51,7) 4 (40,0) ≥ 8 až < 11 let 24 (39,3) 17 (28,3) 5 (50,0) ≥ 11 až < 15 let 13 (21,3) 12 (20,0) 1 (10,0) Tannerova stupnice b, n (%)a I 48 (78,7) 48 (80,0) 10 (100,0) >I 13 (21,3) 12 (20,0) Pohlaví, n (%)a Muž 33 (54,1) 31 (51,7) 4 (40,0) Žena 28 (45,9) 29 (48,3) 6 (60,0) Tělesná hmotnost (kg) Průměr (SD) 24,62 (9,07) 22,88 (7,96) 25,13 (5,74) Min., max. 11,6; 68,9 13,6; 53,0 18,2; 36,4 max. – maximum; min. – minimum; SD – směrodatná odchylka. a Procentuální hodnoty byly vypočteny za použití celkového počtu pacientů v úplném analytickém souboru (n pro každou léčebnou skupinu) jako jmenovatele. b Analýza na základě 10 z 35 pacientů, kterým byla podávána pouze dávka 15 µg/kg/den v rámci otevřené studie se zvyšováním dávky a kteří dále pokračovali účastí v dlouhodobé prodloužené studii ACH 111-205. Ve studii ACH 111-301 bylo u pacientů léčených přípravkem Voxzogo v dávce 15 µg/kg/den v porovnání s placebem pozorováno zlepšení v AGV a v hodnotě Z-skóre výšky oproti výchozí hodnotě. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Výsledky z placebem kontrolovaného klinického hodnocení Placebo (n = 61) Výchozí 52. týden Změna hodnota Anualizovaná rychlost růstu (cm/rok) Průměr 4,06 3,94 -0,12 ± 1,20 ± 1,07 ± 1,74  SD

Přípravek Voxzogo 15 µg/kg denně (n = 60c) Výchozí 52. týden Změna hodnota

4,26 ± 1,53

5,61 ± 1,05

1,35 ± 1,71

Přípravek Voxzogo oproti placebu Průměrný rozdíl mezi změnami počítaný metodou LS (95% CI) 1,57a (1,22; 1,93) (p = < 0,0001)b

Z-skóre výšky Průměr -5,14 ± 1,07  SD

-5,14 ± 1,09

0,00 ± 0,28

-5,13 ± 1,11

-4,89 ± 1,09

0,24 ± 0,32

0,28a (0,17; 0,39)

(p = < 0,0001)b AGV – anualizovaná rychlost růstu; 95% CI – 95% interval spolehlivosti; LS (least-square) – metoda nejmenších čtverců; SD (standard deviation) – směrodatná odchylka.

9. Rozdíl je 15 µg/kg pro přípravek Voxzogo minus placebo.

Oboustranná p-hodnota. c Dva pacienti ve skupině s přípravkem Voxzogo vystoupili ze studie před 52. týdnem. Hodnoty těchto 2 pacientů byly do této analýzy započítány. LS průměr odhadnutý z modelu ANCOVA (analýza kovariance) upraveného pro rozdíly ve výchozích hodnotách mezi dvěma rameny, analýza kovariance. a

b

Přínos zlepšení AGV ve prospěch přípravku Voxzogo byl konzistentní napříč všemi předdefinovanými podskupinami, které byly analyzovány, včetně pohlaví, věkové skupiny, Tannerovy stupnice, výchozího Z-skóre výšky a výchozí AGV. V podskupině mužů Tannerovy stupnice > I byl bodový odhad účinku léčby ve prospěch vosoritidu, avšak v této podskupině bylo pouze 8 subjektů (3 subjekty v rameni s vosoritidem a 5 subjektů v rameni s placebem). Pozorované zvýšení v růstu nastalo úměrně jak v páteři, tak v dolních končetinách. Po léčbě přípravkem Voxzogo nebyl žádný rozdíl v kostní minerální denzitě oproti placebu. Během léčby tímto léčivým přípravkem bylo průměrné zvýšení kostního věku srovnatelné s průměrným zvýšením chronologického věku, což naznačuje, že nedošlo k urychlení kostního zrání. Obrázek 1 ukazuje účinek přípravku Voxzogo během dvouletého období léčby ve skupině s přípravkem Voxzogo a účinek v kontrolní skupině s placebem po každodenním podávání subkutánních injekcí přípravku Voxzogo po dobu 52 týdnů v otevřené prodloužené studii. Zlepšení v AGV se během pokračující léčby přípravkem Voxzogo udrželo, a to bez jakýchkoli známek tachyfylaxe. Obrázek 1: Průměrná (± SD) 12měsíční AGV v průběhu času

Obrázek zahrnuje všechny pacienty zařazené do pivotního klinického hodnocení, u kterých bylo provedeno vyhodnocení výšky v 52. týdnu v prodloužené studii. Nepřerušované čáry představují léčbu vosoritidem v dávce 15 µg/kg; čárkované čáry představují placebo. Výchozí stav je definován jako poslední vyhodnocení před první dávkou aktivního studijního léčiva (tj. vosoritidu) nebo placeba ve studii 111-301. Při návštěvách po výchozím stavu se 12měsíční AGV odvozuje z předchozích 12 měsíců. Například AGV za 12měsíční interval v 52. týdnu studie 111-302 = [(výška při návštěvě v 52. týdnu studie 111302 - výška při návštěvě v 52. týdnu studie 111-301)/(datum návštěvy v 52. týdnu studie 111-302datum návštěvy v 52. týdnu studie 111-301)] x 365,25.

10. Otevřené prodloužené studie

V rámci dlouhodobé prodloužené studie ACH 111-205 bylo 10 pacientů nepřetržitě léčeno přípravkem Voxzogo v dávce 15 µg/kg/den po dobu až 5 let. Průměrné (SD) zlepšení AGV v 60 měsících v porovnání s výchozí hodnotou bylo 1,34 (1,31) cm/rok. Přírůstek výšky po 5 letech léčby přípravkem Voxzogo v dávce 15 µg/kg/den byl porovnán s historickou kontrolou odpovídajícího věku a pohlaví. Celkem 5letá průřezová srovnávací analýza upravená podle výškových rozdílů k výchozímu stavu prokázala statisticky významný průměrný (95% CI) výškový rozdíl ve prospěch přípravku Voxzogo (9,08 [5,77; 12,38] cm; p = 0,0002) v porovnání s neléčenými pacienty s achondroplazií. V rámci dlouhodobé prodloužené studie ACH 111-302 byl hodnocen přírůstek tělesné výšky po 6 letech léčby přípravkem Voxzogo v dávce 15 µg/kg/den (n = 39) ve srovnání s historickou kontrolou odpovídajícího věku a pohlaví. Šestiletá průřezová srovnávací analýza upravená podle výškových rozdílů k výchozímu stavu prokázala statisticky významný průměrný (95% CI) výškový rozdíl ve prospěch přípravku Voxzogo (11,35 [9,98; 12,73] cm; p < 0,0001) a zlepšení Z-skóre výšky vztaženého k průměrné tělesné výšce o +1,43 SDS (95% CI: 1,24; 1,63; p < 0,0001) v porovnání s neléčenými pacienty s achondroplazií. Průměrné zvýšení kostního věku bylo srovnatelné s průměrným zvýšením chronologického věku, což naznačuje, že nedošlo k urychlení kostního zrání. Pediatrická populace ve věku < 5 let Do randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 52týdenní studie (studie ACH 111-206) bylo zařazeno celkem 75 pacientů ve věku od 4,4 měsíce do 59,8 měsíce v 1. den podání dávky. V observační studii byly shromážděny nejméně 6měsíční údaje o výchozím stavu růstu u pacientů, kteří byli v době randomizace ve věku 6 měsíců nebo starší, a nejméně 3měsíční údaje o výchozím stavu u subjektů, které byly v době randomizace ve věku do 6 měsíců. Celkem 64 pacientů bylo randomizováno k léčbě přípravkem Voxzogo nebo placebem a 11 pacientů dostávalo nezaslepenou léčbu. Po 52 týdnech došlo u pacientů léčených přípravkem Voxzogo ke zlepšení hodnoty Z-skóre výšky + 0,30 SDS (95% CI 0,07; 0,54) oproti placebu. Z-skóre výšky je standardizováno podle věku a pohlaví, a lze jej proto použít pro porovnání účinku léčby napříč věkovými skupinami. Otevřená prodloužená studie 111-208 Devatenáct pacientů ve věku 24 až < 60 měsíců bylo léčeno přípravkem Voxzogo po dobu 5 let a vykazovalo zlepšení průměrného Z-skóre výšky referenční postavy + 1,23 SDS (95% CI 0,75; 1,71, p < 0,0001) a rozdíl mezi výškami 7,30 cm (95% CI 4,56; 10,04, p < 0,0001) ve prospěch přípravku Voxzogo v porovnání s historickou kontrolou odpovídajícího věku a pohlaví u neléčených pacientů s achondroplazií. Deset pacientů ve věku 6 až < 24 měsíců bylo léčeno přípravkem Voxzogo po dobu 5 let a vykazovalo zlepšení hodnoty průměrného Z-skóre výšky referenční postavy + 1,13 SDS (95% CI 0,51; 1,74, p = 0,0024) a rozdíl mezi výškami 6,69 cm (95% CI 4,09; 9,30, p = 0,0003) ve prospěch přípravku Voxzogo v porovnání s historickou kontrolou odpovídajícího věku a pohlaví u neléčených pacientů s achondroplazií. Devět pacientů ve věku 0 až < 6 měsíců bylo léčeno přípravkem Voxzogo po dobu 4 let a vykazovalo zlepšení hodnoty průměrného Z-skóre výšky referenční postavy +0,86 SDS (95% CI 0,32; 1,40; p = 0,0060) a rozdíl mezi výškami 2,81 cm (95% CI 1,18; 4,45; p = 0,0041) ve prospěch přípravku Voxzogo v porovnání s historickou kontrolou odpovídajícího věku a pohlaví u neléčených pacientů s achondroplazií. Průměrné zvýšení kostního věku bylo srovnatelné s průměrným zvýšením chronologického věku, což naznačuje, že nedošlo k urychlení kostního zrání.

Farmakokinetické vlastnosti

Vosoritid je modifikovaný rekombinantní lidský CNP. Analog peptidu s 39 aminokyselinami zahrnuje 37 C-koncových aminokyselin lidské sekvence CNP53 plus 2 další aminokyseliny (Pro, Gly), které zajišťují rezistenci vůči degradaci neutrální endopeptidázou (neutral endopeptidase, NEP), což vede k prodlouženému poločasu v porovnání s endogenním CNP. Farmakokinetika vosoritidu byla hodnocena u celkem 58 pacientů ve věku od 5 do 18 let s achondroplazií, kterým byla jednou denně podávána subkutánní injekce vosoritidu v dávce 15 µg/kg po dobu 52 týdnů. Farmakokinetická expozice vosoritidu u 15 pacientů ve věku 2 až < 5 let byla srovnatelná s dětmi vyššího věku. U 8 pacientů ve věku 6 měsíců až < 2 roky, kteří dostávali dávku 30 µg/kg jednou denně, byla farmakokinetická expozice vosoritidu o 65 % až 70 % vyšší než u starších dětí (> 2 roky), které dostávaly dávku 15 µg/kg jednou denně. U 9 pacientů ve věku < 6 měsíců, kteří dostávali dávku 30 µg/kg jednou denně, byla farmakokinetická expozice vosoritidu o 57 % až 105 % vyšší než u starších dětí (> 2 roky), které dostávaly dávku 15 µg/kg jednou denně. Absorpce Vosoritid byl absorbován s mediánem Tmax 15 minut. Průměrná (± SD) maximální koncentrace (Cmax) pozorovaná po 52 týdnech léčby byla 5 800 (± 3 680) pg/ml a plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase od času nula po poslední měřitelnou koncentraci (AUC0-t) pozorovaná po 52 týdnech léčby byla 290 000 (± 235 000) pg-min/ml. Biologická dostupnost vosoritidu nebyla v klinických studiích hodnocena. Distribuce Průměrný (± SD) zdánlivý distribuční objem po 52 týdnech léčby byl 2 910 (± 1 660) ml/kg. Biotransformace Předpokládá se, že metabolismus vosoritidu bude probíhat katabolickými cestami a vosoritid bude degradován na malé peptidové fragmenty a aminokyseliny. Eliminace Průměrná (± SD) zdánlivá clearance po 52 týdnech léčby byla 79,4 (53,0) ml/min/kg. Průměrný (± SD) poločas byl 27,9 (9,9) minut. Variabilita mezi subjekty (variační koeficient) zdánlivé clearance byla 33,6 %. Linearita/nelinearita Zvýšení plazmatické expozice (AUC a Cmax) v závislosti na dávce bylo větší než úměrné dávce v celém rozmezí dávek 2,5 μg/kg/den (0,17násobek doporučené dávky) až 30,0 μg/kg/den (dvojnásobek schválené dávky). Zvláštní populace Ve farmakokinetice vosoritidu nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly na základě věku (0,9 až 16 let), pohlaví, rasy ani etnického původu. Tělesná hmotnost Tělesná hmotnost je jedinou významnou kovariatou pro clearance nebo distribuční objem vosoritidu. Zdánlivá clearance a distribuční objem vosoritidu rostly se zvyšující se tělesnou hmotností pacientů s achondroplazií (9 až 74,5 kg). Navrhované dávkování (viz bod 4.2) zohledňuje tuto odchylku 12

a doporučuje použití dávek vyšších (u pacientů s tělesnou hmotností mezi 10 a 16 kg) nebo nižších (u pacientů s tělesnou hmotností nad 44 kg) než „standardní dávka“ 15 µg/kg, aby bylo umožněno dosažení podobné úrovně expozice napříč všemi hmotnostními rozmezími. Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater Bezpečnost a účinnost vosoritidu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla hodnocena. Na základě eliminačního mechanismu se neočekává, že by porucha funkce ledvin či porucha funkce jater měnily farmakokinetiku vosoritidu. Studie lékových interakcí Studie inhibice a indukce cytochromu P450 (CYP) v prostředí in vitro ukázaly, že vosoritid při klinicky relevantních koncentracích neinhiboval CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 3A4/5 ani neindukoval CYP 1A2, 2B6 nebo 3A4/5. Studie interakcí v prostředí in vitro také ukázaly, že potenciál pro interakci s transportéry léčiv OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, P-gp a BSEP je při klinicky relevantních koncentracích nízký. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak byly zjištěné u zvířat při úrovních expozice srovnatelných s klinickou expozicí, a které mohou být důležité pro klinické použití. Přechodné snížení krevního tlaku a zvýšení srdeční frekvence bylo pozorováno u zdravých opic v několika studiích při dávkách 28 až 300 μg/kg a bylo závislé na dávce. Vrcholové účinky byly typicky pozorovány během první hodiny po podání dávky a byly obecně asymptomatické. U některých opic, kterým byly podávány vyšší dávky vosoritidu, byly pozorovány krátké epizody sternální/laterální polohy (ležení na břiše nebo na boku) nebo hypoaktivity. Tyto účinky mohly souviset se sníženým krevním tlakem. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a opic byly u normálních zvířat pozorovány nežádoucí účinky mající vliv na držení těla, tvar kostí, pohyblivost a sílu kostí. U opic je NOAEL (no observed adverse effect level - úroveň bez pozorovaných nežádoucích účinků) pro vosoritid rovna 25 μg/kg (průměrná Cmax 1 170 pg/ml; přibližně ekvivalentní doporučené dávce pro člověka u osoby o tělesné hmotnosti 20 kg), pokud je podáván denně subkutánní injekcí po dobu 44 týdnů. Karcinogenita/mutagenita S vosoritidem nebyly provedeny žádné studie karcinogenity a genotoxicity. Na základě mechanismu účinku vosoritidu se nepředpokládá, že by byl vosoritid tumorigenní. Poškození fertility Ve studiích fertility a reprodukce u samců a samic potkanů při dávkách až 540 μg/kg/den neměl vosoritid žádný vliv na páření, fertilitu ani na parametry vrhu. Reprodukční a vývojová toxicita Vosoritid nebyl spojován s účinky na reprodukční schopnost, parametry in utero nebo vývojové parametry měřené u potkanů a králíků za účelem zkoumání fertility nebo embryofetálního vývoje ve studiích prenatálního a postnatálního vývoje. Vosoritid byl detekován v mateřském mléce u potkanů.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Monohydrát kyseliny citronové (E 330) Dihydrát natrium-citrátu (E 331) Dihydrát trehalosy Mannitol (E 421) Methionin Polysorbát 80 (E 433) Rozpouštědlo Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky 4 roky Rekonstituovaný roztok Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 3 hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob rekonstituce nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, má být roztok použít okamžitě. Pokud není přípravek Voxzogo použit okamžitě, musí být podán do 3 hodin po rekonstituci (viz bod 4.2). 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek Voxzogo lze uchovávat při pokojové teplotě do 30 °C po dobu jednoho maximálně 90denního období, ale nesmí být překročena doba použitelnosti. Po uchovávání při pokojové teplotě nevracejte přípravek Voxzogo do chladničky. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Vosoritid 0,4 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Prášek 2ml injekční lahvička (sklo) s pryžovou zátkou (butyl nebo brombutyl) a bílým krytem.

Rozpouštědlo Předplněná injekční stříkačka (sklo) s pístem (brombutyl) a krytem, s konektorem typu luer lock a s uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, obsahující 0,5 ml vody pro injekci. Vosoritid 0,56 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Prášek 2ml injekční lahvička (sklo) s pryžovou zátkou (butyl nebo brombutyl) a purpurovým krytem. Rozpouštědlo Předplněná injekční stříkačka (sklo) s pístem (brombutyl) a krytem,s konektorem typu luer lock a s uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, obsahující 0,7 ml vody pro injekci. Vosoritid 1,2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Prášek 2ml injekční lahvička (sklo) s pryžovou zátkou (butyl nebo brombutyl) a šedým krytem. Rozpouštědlo Předplněná injekční stříkačka (sklo) s pístem (brombutyl) a krytem, s konektorem typu luer lock a s uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, obsahující 0,6 ml vody pro injekci. Jedna krabička obsahuje:

10 injekčních lahviček přípravku Voxzogo

10 předplněných injekčních stříkaček s vodou pro injekci

10 samostatně balených jehel k jednorázovému použití (23 gauge, určené k rekonstituci)

10 samostatně balených injekčních stříkaček k jednorázovému použití (30 gauge, určené k podání) 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava přípravku Voxzogo k subkutánnímu podání injekce

Odpovídající síla přípravku Voxzogo a odpovídající předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem (rekonstituční objem) má být potvrzena na základě tělesné hmotnosti pacienta (viz tabulka 1). Před zahájením přípravy je nutné si nachystat všechny další potřebné pomůcky: o tampony napuštěné alkoholem, o gáza či náplasti, o nádoba na ostré předměty. Injekční lahvičku s přípravkem Voxzogo a rozpouštědlo v předplněné injekční stříkačce (voda pro injekci) je třeba vyjmout z chladničky a před rekonstitucí přípravku Voxzogo je nechat zahřát na pokojovou teplotu. Jehla k přenosu rozpouštědla musí být připojena k předplněné injekční stříkačce s rozpouštědlem (voda pro injekci). Do injekční lahvičky musí být vstříknut veškerý objem rozpouštědla. Rozpouštědlem v injekční lahvičce je třeba jemně kroužit, dokud se bílý prášek zcela nerozpustí. Injekční lahvičkou se nemá třepat. Dávkovací objem rekonstituovaného roztoku je třeba pomalu natáhnout z injekční lahvičky k jednorázovému použití do injekční stříkačky. Po rekonstituci je léčivý přípravek čirá, bezbarvá až žlutá tekutina. Roztok se nesmí používat, jestliže má změněnou barvu, je zakalený nebo jsou v něm přítomny částice. Po rekonstituci lze přípravek Voxzogo uchovávat v injekční lahvičce při pokojové teplotě do 25 °C po dobu maximálně 3 hodin. Tento léčivý přípravek neobsahuje žádné konzervační látky. Pro podání musí být požadovaný objem dávky natažen z injekční lahvičky pomocí injekční stříkačky určené k podání, jež je součástí balení (viz tabulka 1). 15

Každá injekční lahvička a předplněná injekční stříkačka je určena pouze k jednorázovému použití. K podání používejte pouze injekční stříkačku, jež je součástí balení.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Veškeré jehly a injekční stříkačky vyhoďte do nádoby na ostré předměty.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork, P43 R298 Irsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1577/001 10 x 0,4 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok EU/1/21/1577/002 10 x 0,56 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok EU/1/21/1577/003 10 x 1,2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. srpna 2021

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.