Votubia 2,5 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Votubia 2,5 mg tablety Votubia 5 mg tablety Votubia 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Votubia 2,5 mg tablety Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 74 mg laktosy. Votubia 5 mg tablety Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 149 mg laktosy. Votubia 10 mg tablety Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 297 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta. Votubia 2,5 mg tablety Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety, dlouhé přibližně 10,1 mm a široké 4,1 mm, se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “LCL” na jedné straně a “NVR” na straně druhé. Votubia 5 mg tablety Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety, dlouhé přibližně 12,1 mm a široké 4,9 mm, se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé. Votubia 10 mg tablety Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety, dlouhé přibližně 15,1 mm a široké 6,0 mm, se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “UHE” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Renální angiomyolipom spojený s komplexem tuberózní sklerózy (tuberous sclerosis complex, TSC) Přípravek Votubia je indikován k léčbě dospělých pacientů s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC, u nichž hrozí riziko komplikací (na základě faktorů, jako je velikost tumoru nebo výskyt aneurysmat nebo výskyt vícečetných nebo bilaterálních tumorů), ale kteří nevyžadují bezprostřední chirurgický zákrok. Důkaz účinnosti je založen na vyhodnocení změny celkového objemu angiomyolipomu. Subependymální obrovskobuněčný astrocytom (SEGA) spojený s TSC Přípravek Votubia je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se SEGA spojeným s TSC, kteří vyžadují terapeutický zásah, ale nejsou vhodní k chirurgickému zákroku. Důkaz účinnosti je založený na analýze změny objemu SEGA. Další klinický benefit, jako je zlepšení příznaků spojených s onemocněním, nebyl prokázán. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Votubia má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s TSC a sledováním terapeutických hladin léčivého přípravku. Dávkování Renální angiomyolipom spojený s TSC Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má probíhat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo dokud nenastane neakceptovatelná toxicita. V případě vynechání dávky pacient nemá užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít až příští předepsanou dávku v obvyklou dobu. SEGA spojený s TSC K dosažení optimálního terapeutického účinku je potřebná pečlivá titrace. Tolerované a účinné dávky mohou být u jednotlivých pacientů různé. Souběžná antiepileptická terapie může ovlivnit metabolismus everolimu a může přispět k této rozdílnosti (viz bod 4.5). Dávkování je individuální na základě výpočtu plochy povrchu těla (BSA) za použití Duboisova vzorce, kdy tělesná hmotnost (W) je v kilogramech a výška (H) je v centimetrech: BSA = (W0,425 x H0,725) x 0,007184 Doporučená počáteční dávka přípravku Votubia k léčbě pacientů se SEGA je 4,5 mg/m2. Vyšší počáteční dávka 7 mg/m2 se doporučuje u pacientů od 1 do 3 let a to na základě farmakokinetických simulací (viz bod 5.2). K dosažení požadované dávky mohou být kombinovány různé síly tablet přípravku Votubia. Minimální koncentrace everolimu v plné krvi mají být stanoveny alespoň 1 týden po zahájení léčby. Dávka má být titrována tak, aby bylo dosaženo minimálních koncentrací 5 až 15 ng/ml. K docílení optimální účinnosti může být dávka zvýšena pro dosažení vyšší minimální koncentrace v cílovém rozmezí, podmínkou je snášenlivost. Individuální dávkování má být titrováno postupným navýšením dávky vždy o 2,5 mg až do dosažení cílové minimální koncentrace pro optimální terapeutický účinek. Při titraci dávky je nutné vzít

v úvahu účinnost, bezpečnost, souběžnou medikaci a aktuální minimální koncentraci. Individuální titrace dávky je založena na jednoduchém výpočtu: Nová dávka everolimu = současná dávka x (cílová koncentrace / stávající koncentrace) Příklad: Současná dávka pacienta na základě BSA je 2,5 mg při koncentraci 4 ng/ml v rovnovážném stavu. Aby bylo dosaženo cílové koncentrace nad spodním limitem Cmin 5 ng/ml, např. 8 ng/ml, nová dávka everolimu bude 5 mg (což představuje nárůst o 2,5 mg oproti aktuální denní dávce). Pokud upravená dávka není násobkem 2,5 mg, dávka má být zaokrouhlena na nejbližší dostupné síly tablet. Doporučená dávkování pro pediatrické pacienty se SEGA jsou shodná s dávkami pro dospělou populaci se SEGA s výjimkou pacientů v rozmezí od 1 roku do méně než 3 let a pacientů s poruchou funkce jater (viz část “Porucha funkce jater” níže a bod 5.2). Objem SEGA má být stanoven přibližně 3 měsíce po zahájení léčby přípravkem Votubia s následnou úpravou dávky po posouzení změn objemu SEGA, odpovídajících minimálních koncentrací a snášenlivosti. Po dosažení stabilní dávky musí být minimální koncentrace sledovány během celé doby trvání léčby po 3 až 6 měsících u pacientů s měnícím se BSA a u pacientů se stabilním BSA po 6 až 12 měsících. Léčba by měla probíhat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo dokud nenastane neakceptovatelná toxicita. V případě vynechání dávky pacient nemá užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít až příští předepsanou dávku v obvyklou dobu. Úpravy dávky při výskytu nežádoucích účinků Zvládnutí závažných nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné snížení dávky a/nebo přerušení léčby přípravkem Votubia. U nežádoucích účinků stupně 1 není obvykle vyžadovaná úprava dávky. Pokud je vyžadováno snížení dávky, doporučená dávka je přibližně o 50 % nižší než denní dávka podávaná dříve. Pro snížení dávky pod nejnižší dostupnou sílu přípravku musí být zváženo dávkování obden. Tabulka 1 shrnuje doporučení pro úpravy dávky pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4). Tabulka 1 Doporučení pro úpravy dávky přípravku Votubia Nežádoucí účinek Neinfekční pneumonitida

Závažnost1 Stupeň 2

Stupeň 3

Stupeň 4

Úprava dávky přípravku Votubia Zvážit přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Ukončit léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů. Přerušit léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1. Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Pokud se znovu objeví toxicita na stupni 3, zvážit ukončení léčby. Ukončit léčbu přípravkem Votubia.

Stomatitida

Stupeň 2

Stupeň 3

Jiné nehematologické toxicity (s výjimkou metabolických příhod)

Stupeň 4 Stupeň 2

Stupeň 3

Metabolické příhody (např. hyperglykemie, dyslipidemie)

Stupeň 4 Stupeň 2

Stupeň 3

Trombocytopenie

Stupeň 4 Stupeň 2 (<75, ≥50x109/l) Stupeň 3 & 4 (<50x109/l)

Neutropenie

Stupeň 2 (≥1x109/l) Stupeň 3 (<1, ≥0,5x109/l)

Dočasné přerušení podávání až do zotavení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia. Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušit podávání do zotavení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou o přibližně 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Dočasné přerušení do zlepšení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou o přibližně 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Ukončit léčbu přípravkem Votubia Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadována úprava dávky. Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušit dočasně léčbu do zlepšení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušit léčbu přípravkem Votubia do zlepšení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Dočasné přerušení léčby až do zotavení na stupeň 1. Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 3, zvážit ukončení léčby. Ukončit léčbu přípravkem Votubia. Není vyžadovaná úprava dávky.

Dočasné přerušení dávky. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Ukončit léčbu přípravkem Votubia. Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň 1 (≥75x109/l). Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia. Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň 1 (≥75x109/l). Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Není vyžadovaná úprava dávky.

Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň 2 (≥1x109/l). Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia. Stupeň 4 Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň 2 (<0,5x109/l) (≥1x109/l). Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Febrilní Stupeň 3 Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň 2 neutropenie (≥1,25x109/l) a vymizení horečky. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia 1 Odstupňování založené na National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

5. Sledování terapeutických hladin léku

U pacientů se SEGA je vyžadováno sledování hladin léku pomocí vyšetření koncentrací everolimu v krvi validovanou metodou. Minimální koncentrace mají být stanoveny nejméně 1 týden po zahajovací dávce, po jakékoli změně dávkování nebo lékové formy, po zahájení či změně souběžného podávání CYP3A4 inhibitorů (viz body 4.4 a 4.5) nebo po jakékoli změně stavu funkce jater (Child-Pugh) (viz část “Porucha funkce jater“ níže a bod 5.2). Minimální koncentrace mají být stanoveny 2 až 4 týdny po zahájení či změně souběžného podávání induktorů CYP3A4 (viz body 4.4 a 4.5), protože je třeba vzít v úvahu přirozený poločas rozpadu indukovaných enzymů. Sledování hladin léku pomocí vyšetření koncentrací everolimu v krvi validovanou metodou může být zvažováno jako možnost pro pacienty léčené pro renální angiomyolipom spojený s TSC (viz bod 5.1) po zahájení nebo změně souběžného podávání CYP3A4 induktorů nebo inhibitorů (viz body 4.4 a 4.5) nebo po jakékoli změně stavu funkce jater (Child-Pugh) (viz část “Porucha funkce jater“ níže a bod 5.2). Pokud je to možné, mají být při sledování hladin léku během léčby použita stejná laboratorní vyšetření a laboratoř. Přechod na jinou lékovou formu Přípravek Votubia je dostupný ve dvou lékových formách: tablety a dispergovatelné tablety. Votubia tablety a Votubia dispergovatelné tablety se nesmí zaměňovat. Tyto dvě lékové formy se nesmí kombinovat za účelem dosažení požadované dávky. Musí být užívána pouze jedna z lékových forem, která je vhodná pro danou indikaci. Při přechodu na jinou lékovou formu musí být dávka upravena na nejbližší sílu v miligramech nové lékové formy a minimální koncentrace everolimu mají být stanoveny alespoň 1 týden po změně (viz část “Sledování terapeutických hladin léku” výše). Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Pacienti s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC:

Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A): doporučená dávka je 7,5 mg denně.

Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B): doporučená dávka je 5 mg denně.

Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C): Votubia je doporučena pouze pokud požadovaný zisk převyšuje riziko. V tomto případě nesmí být překročena dávka 2,5 mg denně (viz body 4.4 a 5.2). Úpravy dávky mají být odvozeny od změn funkce jater (Child-Pugh) pacienta během léčby. Pacienti se SEGA spojeným s TSC: Pacienti <18 let: Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům do 18 let se SEGA a zhoršenou funkcí jater. Pacienti ≥18 let:

Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A): 75 % doporučené počáteční dávky vypočtené na základě BSA (zaokrouhleno k nejbližší síle)

Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B): 50 % doporučené počáteční dávky vypočtené na základě BSA (zaokrouhleno k nejbližší síle)

Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C): Přípravek Votubia je doporučen pouze v případě, že požadovaný přínos převažuje nad rizikem. V tomto případě nesmí být překročeno 25 % dávky vypočtené na základě BSA (zaokrouhleno k nejbližší síle).

6. Nejméně 1 týden po zahajovací léčbě nebo po jakékoli změně stavu funkce jater (Child-Pugh) mají být

vyhodnoceny minimální koncentrace everolimu v krvi. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Votubia u dětí ve věku 0 až 18 let s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC bez SEGA nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Bezpečnost, účinnost a farmakokinetické vlastnosti přípravku Votubia u dětí do 1 roku s TSC spojeným se SEGA nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje (viz body 5.1 a 5.2). Výsledky klinických studií neprokázaly žádný vliv přípravku Votubia na růst a pubertální vývoj. Způsob podání Přípravek Votubia musí být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Tablety Votubia se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit. Pacientům s TSC, kteří mají SEGA a nejsou schopni polykat tablety, lze tabletu(y) přípravku Votubia bezprostředně před užitím zcela rozpustit ve sklenici v přibližně 30 ml vody. Tableta(y) se jemně zamíchá(ají), dokud se zcela rozpadne(ou) (přibližně 7 minut). Po vypití disperze musí být veškeré zbytky znovu dispergovány ve stejném objemu vody a vypity (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla popisována velmi často u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC – renal cell carcinoma), kteří užívali everolimus (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonitidy (viz část “Infekce” níže) mají být vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení. Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Votubia bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké, má se uvažovat o přerušení léčby, a to až do zlepšení příznaků. Může být indikováno použití kortikosteroidů. Podávání přípravku Votubia má být znovu zahájeno denní dávkou přibližně o 50 % nižší než dříve podávaná dávka. U pacientů se závažnými projevy neinfekční pneumonitidy má být léčba přípravkem Votubia přerušena a může být indikováno podávání kortikosteroidů až do vymizení klinických příznaků. Podávání přípravku Votubia má být znovu zahájeno denní dávkou přibližně o 50 % nižší než dříve podávaná dávka v závislosti na individuálním klinickém stavu. U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvážena profylaxe pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

7. Infekce

Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi [včetně septického šoku], respiračnímu nebo jaternímu selhání) a u dospělých i pediatrických pacientů občas byly fatální (viz bod 4.8). Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Votubia. Již dříve existující infekce mají být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby přípravkem Votubia. Během léčby přípravkem Votubia je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Votubia. Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem Votubia okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie. U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé s fatálními následky. Výskyt PJP/PCP může být spojen s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při konkomitatním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků má být zvážena profylaxe PJP/PCP. Hypersenzitivita Hypersenzitivita, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) byla pozorována v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3). Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5). Stomatitida Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených přípravkem Votubia (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu léčených Afinitorem (everolimus) a exemestanem ukázala, že orální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda během prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba stomatitidy může proto zahrnovat profylaktické (u dospělých) a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě orálního roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Neměly by se však používat přípravky obsahující alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených léky na bázi steroidů. Antimykotika nemají být použita dříve, než se diagnostikuje mykotická infekce (viz bod 4.5). Krvácení U pacientů léčených everolimem v onkologických indikacích byly hlášeny závažné případy krvácení, některé s fatálními následky. V indikaci TSC nebyly hlášené žádné závažné případy renálního krvácení.

8. U pacientů užívajích přípravek Votubia se doporučuje opatrnost, zejména při souběžné léčbě s léčivou

látkou, u níž je známé ovlivnění funkce trombocytů, nebo která může zvýšit riziko krvácení, stejně jako u pacientů s poruchami krvácení v anamnéze. Zdravotničtí pracovníci a pacienti mají sledovat případné známky a příznaky krvácení v době léčby, zejména v případech, kdy jsou rizikové faktory pro krvácení sdružené. Případy selhání ledvin U pacientů léčených přípravkem Votubia byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin. Laboratorní vyšetření a monitorování Funkce ledvin U pacientů léčených přípravkem Votubia bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle mírné, a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Votubia a následně pak během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen), proteinů v moči nebo sérového kreatininu. Glukóza v krvi U pacientů užívajících přípravek Votubia byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby přípravkem Votubia a poté pravidelně v jejím průběhu. Doporučuje se častější sledování, pokud se přípravek Votubia podává spolu s jinými léčivými přípravky, které mohou způsobit hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby přípravkem Votubia u pacienta dosaženo optimální úpravy glykémie. Lipidy v krvi U pacientů užívajících přípravek Votubia byla hlášena dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Také se doporučuje monitorovat hladiny cholesterolu a triglyceridů v krvi před zahájením léčby přípravkem Votubia a poté pravidelně v jejím průběhu spolu s léčbou příslušnými léčivými přípravky. Hematologické parametry U pacientů léčených přípravkem Votubia bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Votubia a následně i v jejím průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz. Interakce Přípravek Votubia se nemá podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může být nutné sledovat minimální koncentrace everolimu a upravit dávku přípravku Votubia (viz bod 4.5). Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4/PgP vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v krvi (viz bod 4.5). V současně době nejsou dostatečné údaje, které by doporučily dávkování v tomto případě. Z tohoto důvodu není souběžná léčba přípravkem Votubia a silnými inhibitory doporučena. Opatrnost má být uplatněna při užívání přípravku Votubia v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem z důvodu potenciálních lékových interakcí. Pokud je přípravek Votubia užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin, deriváty námelových alkaloidů nebo karbamazepin), má být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v informacích o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

9. Porucha funkce jater

Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům:

≥18 let se současnou těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C), pokud potenciální přínos nepřevažuje riziko (viz body 4.2 a 5.2).

<18 let se SEGA a současnou poruchou funkce jater (Child-Pugh A, B a C) (viz body 4.2 a 5.2). Očkování Během léčby přípravkem Votubia se nemají používat k očkování živé vakcíny (viz bod 4.5). U pediatrických pacientů se SEGA, u nichž není vyžadována okamžitá léčba, se doporučuje dokončit doporučené dětské očkovací série s živými vakcínami před zahájením léčby podle lokálních léčebných postupů. Komplikace při hojení ran Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně přípravku Votubia. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je Votubia užívána v období okolo operace. Laktóza Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Komplikace při radiační terapii V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny závažné a těžké radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační poškození kůže), včetně fatálních případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu s radiační terapií je kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost. Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační recall syndrom (RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby everolimem. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6. Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 2. Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk. Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

10. Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce

Interakce – Změna AUC/Cmax everolimu Geometrický průměr (sledované rozmezí)

Silné inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑15,3násobná (rozmezí 11,2-22,5) Cmax ↑4,1násobná (rozmezí 2,6-7,0) Itrakonazol, posakonazol, Nebylo studováno. Lze vorikonazol očekávat výrazné zvýšení koncentrací everolimu. Telithromycin, klarithromycin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP Erythromycin AUC ↑4,4násobná (rozmezí 2,0-12,6) Cmax ↑2,0násobná (rozmezí 0,9-3,5) Imatinib AUC ↑ 3,7násobná Cmax ↑ 2,2násobná Verapamil

Cyklosporin perorální podání Kanabidiol (inhibitor PgP) Flukonazol Diltiazem Dronedaron Amprenavir, fosamprenavir

AUC ↑3,5násobná (rozmezí 2,2-6,3) Cmax ↑2,3násobná (rozmezí 1,3-3,8) AUC ↑2,7násobná (rozmezí 1,5-4,7) Cmax ↑1,8násobná (rozmezí 1,3-2,6) AUC ↑ 2,5násobná Cmax ↑ 2,5násobná Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici. Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici. Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici.

Doporučení k současnému podávání

Souběžná léčba přípravkem Votubia se silnými inhibitory není doporučena.

Pokud nelze vyloučit souběžnou léčbu se středně silnými inhibitory CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát opatrnosti. Pro pacienty s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC: Pokud je u pacientů potřebné současné podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo PgP, mělo by být zváženo snížení dávky na 5 mg nebo 2,5 mg denně. Nicméně nejsou dostupné klinické údaje pro tuto úpravu dávky. Doporučené úpravy dávky nemusí být optimální pro všechny jedince z důvodu variability mezi jednotlivými pacienty. Proto je doporučeno bedlivé sledování nežádoucích účinků. Při ukončení podávání středně silného inhibitoru zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 2 až 3 dní (průměrná doba eliminace pro většinu běžně užívaných středně silných inhibitorů) před návratem dávky přípravku Votubia na dávku používanou před zahájením souběžné léčby (viz také Sledování terapeutických hladin léku v bodu 4.2). Pro pacienty se SEGA spojeným s TSC: Pokud je u pacientů potřebné současné podávání středně silných

Grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP

Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici (účinky se mohou výrazně lišit). Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP Rifampicin AUC ↓63 % (rozmezí 0-80 %) Cmax ↓58 % (rozmezí 10-70 %) Dexamethason Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici. Antiepileptika Nebylo studováno. Lze (např. karbamazepin, očekávat sníženou expozici. fenobarbital, fenytoin) Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici.

inhibitorů CYP3A4 nebo PgP, snižte denní dávku o přibližně 50 %. Může být vyžadováno další snížení dávky ke zvládnutí nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 4.4). Minimální koncentrace everolimu mají být vyhodnoceny nejméně 1 týden po zahájení léčby středně silnými inhibitory CYP3A4 nebo PgP. Pokud je užívání středně silných inhibitorů přerušeno, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 2 až 3 dní (průměrná doba eliminace pro většinu běžně užívaných středně silných inhibitorů) před návratem dávky přípravku Votubia na dávku používanou před zahájením souběžné léčby. Minimální koncentrace everolimu mají být vyhodnoceny nejméně za 1 týden(viz body 4.2 a 4.4) Kombinaci je třeba se vyhnout.

Vyvarujte se souběžné léčby silnými induktory CYP3A4. Pro pacienty s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC: Pokud je u pacientů potřebné souběžné podávání silných induktorů CYP3A4, mělo by být zváženo zvýšení dávky přípravku Votubia z 10 mg denně až na 20 mg denně postupným zvyšováním dávky po 5 mg nebo méně čtvrtý a osmý den od počátku podávání induktoru. Tato dávka přípravku Votubia je predikována k vyrovnání AUC na rozmezí pozorované bez induktorů. Nicméně klinická data spojená s touto úpravou dávkování neexistují. Pokud je léčba induktorem přerušena, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 3 až 5 dní (dostatečná doba pro výraznou enzymovou deindukci) před návratem dávky přípravku Votubia na dávku používanou před zahájením souběžné léčby (viz také Sledování

terapeutických hladin léku v bodu 4.2). Pro pacienty se SEGA spojeným s TSC: Pacienti užívající souběžně silné induktory CYP3A4 mohou vyžadovat zvýšenou dávku přípravku Votubia k dosažení stejné expozice jako pacienti, kteří silné induktory neužívají. Dávkování má být titrováno k dosažení minimálních koncentrací 5 až 15 ng/ml. Pokud jsou koncentrace nižší než 5 ng/ml, mají být denní dávky zvýšeny o 2,5 mg každé 2 týdny, zkontrolována minimální hladina a vyhodnocena snášenlivost před zvýšením dávky. Přidání dalšího souběžně užívaného silného induktoru CYP3A4 nemusí vyžadovat další úpravu dávky. Dva týdny po zahájení užívání dalšího induktoru je třeba vyhodnotit minimální hladiny everolimu. Podle potřeby upravte dávku navýšením o 2,5 mg k udržení cílové minimální koncentrace.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Nebylo studováno. Lze očekávat výrazně sníženou expozici.

Ukončení užívání jednoho z několika silných induktorů CYP3A4 nemusí vyžadovat další úpravu dávky. Dva týdny po ukončení užívání je třeba zhodnotit minimální hladiny everolimu. Pokud je užívání všech silných induktorů ukončeno, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 3 až 5 dní (dostatečná doba pro výraznou enzymovou deindukci) před návratem dávky přípravku Votubia na dávku užívanou před zahájením souběžného podávání a minimální koncentrace everolimu mají být znovu vyhodnoceny o 2 až 4 týdny později. Je třeba vzít v úvahu přirozený poločas rozpadu indukovaných enzymů(viz body 4.2 a 4.4). Během léčby everolimem nemají být užívány přípravky obsahující třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by systémové koncentrace dosažené po perorálním podání denní dávky 10 mg inhibovaly PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě nemůže být vyloučena. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může tudíž ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně není očekáván klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve studii EXIST-3 (CRAD001M2304) zvýšil everolimus koncentrace antiepileptik karbamazepinu, klobazamu a jeho metabolitu N-desmethylklobazamu před podáním dávky asi o 10 %. Zvýšená koncentrace při podání těchto antiepileptik nemusí být klinicky významná, je třeba zvážit možnou úpravu dávky u antiepileptik s úzkým terapeutickým indexem, například karbamazepinu. Everolimus neměl žádný vliv na změnu koncentrace před podáním dávky u antiepileptik, která jsou substráty CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamát a zonisamid). Současné užívání inhibitorů ACE Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4). Očkování Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby přípravkem Votubia méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Votubia nemají být k očkování použity živé vakcíny. Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu. Radioterapie U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a 4.8). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí. Těhotenství Příslušná data o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupná. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. 14

Kojení Není známo, zda je everolimus vylučován do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy, které užívají everolimus, nemají kojit během léčby a 2 týdny po poslední dávce. Fertilita Potenciál everolimu způsobit infertilitu u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla pozorována sekundární amenorea a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) (viz také bod 5.3 preklinická sledování reprodukčního systému samců a samic). Podle neklinických zjištění může být fertilita u mužů a žen léčbou everolimem oslabena (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Votubia má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby přípravkem Votubia objeví únava. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie fáze III, zahrnující dvojitě zaslepené a otevřené (open-label) období léčby a nerandomizovaná, otevřená, jednoramenná studie fáze II přispěly k bezpečnostnímu profilu přípravku Votubia (n=612 včetně 409 pacientů <18 let; medián trvání expozice 36,8 měsíců [rozmezí 0,5 až 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, kontrolovanou studii fáze III porovnávající podpůrnou léčbu nízkou a vysokou expozicí everolimu (nízká minimální hladina [LT] je v rozmezí 3-7 ng/ml [n=117] a vysoká minimální hladina [HT] je v rozsahu 9-15 ng/ml [n=130]) oproti placebu (n=119) u pacientů s TSC a refrakterními parciálními epileptickými záchvaty užívajících 1-3 antiepileptika. Medián trvání dvojitě zaslepeného období studie byl 18 týdnů. Kumulativní medián trvání expozice přípravku Votubia (361 pacientů, kteří užili nejméně jednu dávku everolimu) byl 30,4 měsíců (rozmezí 0,5 až 48,8).

EXIST-2 (CRAD001M2302): Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, kontrolovanou studii fáze III s everolimem (n=79) oproti placebu (n=39) u pacientů s TSC a renálním angiomyolipomem (n=113) anebo pacientů se sporadickou lymfangioleiomyomatózou (LAM) a renálním angiomyolipomem (n=5). Medián trvání zaslepené léčby ve studii byl 48,1 týdne (rozmezí 2 až 115) pro pacienty užívající přípravek Votubia a 45,0 týdne (rozmezí 9 až 115) pro pacienty užívající placebo. Kumulativní medián trvání expozice Votubii (112 pacientů, kteří užili nejméně jednu dávku everolimu) byl 46,9 měsíců (rozmezí 0,5 až 63,9).

EXIST-1 (CRAD001M2301): Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, kontrolovanou studii fáze III s everolimem (n=78) oproti placebu (n=39) u pacientů s TSC, kteří měli SEGA, nezávisle na věku. Medián trvání zaslepené léčby ve studii byl 52,2 týdne (rozmezí 24 až 89) u pacientů užívajících přípravek Votubia a 46,6 týdne (rozmezí 14 až 88) u pacientů užívajících placebo. Kumulativní medián trvání expozice Votubii (111 pacientů, kteří užili nejméně jednu dávku everolimu) byl 47,1 měsíců (rozmezí 1,9 až 58,3).

CRAD001C2485: Jednalo se o prospektivní, otevřenou jednoramennou studii fáze II s everolimem u pacientů se SEGA (n=28). Medián trvání expozice byl 67,8 měsíců (rozmezí 4,7 až 83,2). Nežádoucí účinky, které mají pravděpodobnou spojitost s přípravkem Votubia na základě posudků a lékařských hodnocení všech nežádoucích účinků hlášených ve výše uvedených klinických studií, jsou popsány níže. 15

Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) podle shromážděných bezpečnostních údajů jsou (řazené dle klesající četnosti): stomatitida, pyrexie, nazofaryngitida, průjem, infekce horních cest dýchacích, zvracení, kašel, vyrážka, bolest hlavy, amenorea, akné, pneumonie, infekce močových cest, sinusitida, nepravidelná menstruace, faryngitida, snížená chuť k jídlu, únava, hypercholesterolemie a hypertenze. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (výskyt ≥1 %) byly pneumonie, stomatitida, amenorea, neutropenie, pyrexie, nepravidelná menstruace, hypofosfatemie, průjem a celulitida. Stupně odpovídají CTCAE verze 3.0 a 4.03. Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tabulce 3 je uveden výskyt nežádoucích účinků založených na shromážděných datech od pacientů užívajících everolimus ze tří TSC studií (včetně obou dvojitě zaslepených a případně otevřené prodloužené fáze). Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA tříd orgánových systémů. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v TSC studiích Infekce a infestace Velmi časté Nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, pneumoniea, infekce močových cest, sinusitida, , faryngitida Časté Zánět středního ucha, celulitida, streptokoková faryngitida, virová gastroenteritida, gingivitida Méně časté Herpes zoster, sepse, virová bronchitida Poruchy krve a lymfatického systému Časté Anémie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, lymfopenie Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hypercholesterolemie Časté Hypertriglyciridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperglykemie Psychiatrické poruchy Časté Insomnie, agresivita, podrážděnost Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Méně časté Porucha chuti Cévní poruchy Velmi časté Hypertenze Časté Lymfedém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté Kašel Časté Epistaxe, pneumonitida Gastrointestinální poruchy Velmi časté Stomatitida b, průjem, zvracení Časté Zácpa, nauzea, bolest břicha, flatulence, bolest úst, gastritida Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážkac, akné Časté Suchá kůže, akneiformní dermatitida, svědění, alopecie Méně časté Angioedém Poruchy svalové kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté Rhabdomyolýza 16

Poruchy ledvin a močových cest Časté Proteinurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté Amenorea d, nepravidelná menstruace d Časté Menoragie, ovariální cysty, vaginální krvácení Méně časté Zpoždění menstruaced Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie, únava Vyšetření Časté Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny luteinizačního hormonu v krvi, pokles tělesné hmotnosti Méně časté Zvýšení hladiny folikuly stimulujícího hormonu v krvi Poranění, otravy a procedurální komplikace Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakce Není známoe a Zahrnuje pneumonii způsobenou pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) b Zahrnuje (velmi časté) stomatitidu, vředy v ústech, afty; (časté) vředy na jazyku, vředy na rtech a (méně časté) bolest dásní, glositidu c Zahrnuje (velmi časté) vyrážku; (časté) erytematózní vyrážku, erytém a (méně časté) generalizovanou vyrážku, makulopapulózní vyrážku, makulózní vyrážku d Četnost založená na základě skupiny žen ve věku od 10 do 55 let v průběhu léčby v poolovaných datech e Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh Popis vybraných nežádoucích reakcí V klinických studiích bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaná reakce během období imunosuprese. V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky), proteinurií a zvýšením hladiny kreatininu v séru. Doporučuje se sledovat funkce ledvin (viz bod 4.4). V klinických studiích byl everolimus spojován s případy krvácení. Ve vzácných případech byly pozorovány fatální následky v onkologických diagnózách (viz bod 4.4). Při TSC nebyly hlášeny závažné případy renálního krvácení. V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé měly fatální následky (viz bod 4.4). Další závažné nežádoucí účinky zjištěné v onkologických klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních byly srdeční selhání, plicní embolismus, hluboká žilní trombóza, porucha hojení ran a hyperglykemie. V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních byl při konkomitantním užívání ACE inhibitorů hlášen angioedém (viz bod 4.4). Pediatrická populace V pivotní studii fáze II bylo 22 z 28 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let a v pivotní studii fáze III bylo 101 ze 117 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let. V pivotní studii fáze III bylo 299 z 366 sledovaných pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty mladších 18 let. Celkový typ, četnost a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u dětí a dospívajících se obecně shodovaly s těmi pozorovanými u dospělých s výjimkou infekcí, které byly hlášené s vyšší četností a závažností u dětí do 6 let. Celkem 49 ze 137 pacientů (36 %) ve věku < 6 let mělo infekce stupně 3/4 ve srovnání se 53 pacienty z 272 (19 %) ve věku od 6 let do < 18 let a 27 pacienty z 203 (13 %) ve 17

věku ≥ 18 let. Dva fatální případy kvůli infekci byly hlášeny u 409 pacientů ve věku < 18 let užívajících everolimus. Starší pacienti Ve shromážděných bezpečnostních údajích onkologických nemocných bylo 37 % pacientů léčených everolimem ve věku 65 let nebo starších. Počet onkologických pacientů s nežádoucí reakcí vedoucí k přerušení podávání everolimu byl vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších (20 % oproti 13 %). Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění), únava, dušnost a stomatitida. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. V případech podezření na předávkování je nezbytné stanovení hladin everolimu v krvi. U všech případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná opatření. Everolimus se nepovažuje za dialyzovatelný ve významné míře (méně než 10 % bylo odstraněno během 6 hodin hemodialýzy). Pediatrická populace Omezený počet pediatrických pacientů byl vystaven dávkám vyšším než 10 mg/m2/den. V těchto případech nebyly hlášené žádné známky akutní toxicity. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG02 Mechanismus účinku Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. Everolimus může redukovat hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). U pacientů s TSC zvyšuje léčba everolimem hladiny VEGF-A a snižuje hladiny VEGF-D. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo.

Dva primární regulátory signalizace mTORC1 jsou tuberin-sklerózní komplexy 1 & 2 (TSC1, TSC2) patřící mezi onkogenní supresory. Ztráta buď TSC1 nebo TSC2 vede ke zvýšení hladiny rheb-GTP, patřící do rodiny ras GTPáz, které interagují s komplexem mTORC1 a způsobují jeho aktivaci. Aktivace mTORC1 vede ke spuštění kinázové signální cesty zahrnující aktivaci S6 kináz. Při onemocnění syndromem TSC vedou inaktivační mutace v genech TSC1 nebo TSC2 ke vzniku hamartomů kdekoli v lidském těle. Klinická účinnost a bezpečnost Renální angiomyolipom spojený s TSC EXIST-2 (studie CRAD001M2302), randomizovaná, kontrolovaná studie fáze III byla provedená za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Votubia u pacientů s TSC a renálním angiomyolipomem. Pro vstup do studie bylo vyžadováno zjištění minimálně jednoho angiomyolipomu s průměrem ≥3 cm v největším průměru užitím CT/MRI (podle lokálního radiologického hodnocení). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt odpovědi angiomyolipomu založený na nezávislém centrálním radiologickém zhodnocení. Analýza byla stratifikována podle použití antiepileptik, která indukují enzymy, v čase randomizace (ano/ne). Klíčové sekundární cílové parametry zahrnují dobu do progrese angiomyolipomu a četnost odpovědi kožních lézí. Bylo randomizováno celkem 118 pacientů, 79 pro přípravekVotubia 10 mg denně a 39 pro placebo. Medián věku byl 31 let (rozmezí: 18 až 61 let; 46,6 % bylo při náboru do 30 let), 33,9% pacientů byli muži a 89,0 % pacientů bylo bílé rasy. Ze zařazených pacientů 83,1 % mělo angiomyolipomy ≥4 cm (28,8 % ≥8 cm), 78,0 % mělo bilaterální angiomyolipomy a 39,0 % podstoupilo předchozí renální embolizaci/nefrektomii, 96,6 % pacientů mělo při vstupu do studie kožní léze a 44,1 % pacientů mělo cílové SEGA (minimálně jeden SEGA ≥1 cm v největším průměru). Výsledky prokázaly, že primární cíl týkající se nejlepší celkové odpovědi angiolipomu byl dosažen s celkově nejlepší četností odpovědi 41,8 % (95% CI: 30,8; 53,4) pro rameno s přípravkem Votubia oproti 0 % (95% CI: 0,0, 9,0) pro rameno s placebem (p<0,0001) (tabulka 4). Pacientům, kteří původně dostávali placebo, bylo umožněno přejít na léčbu everolimem v období progrese angiomyolipomu a po zjištění, že léčba everolimem byla účinnější než užívání placeba. V době finální analýzy (4 roky po poslední randomizaci pacienta) byl medián trvání expozice 204,1 týdnů (rozmezí: 2 až 278). Nejlepší celkový výskyt odpovědi angiomyolipomu vzrostl na 58,0 % (95 % CI: 48,3, 67,3), s četností stabilního onemocnění 30,4 % (tabulka 4). U pacientů léčených everolimem nebyly v průběhu studie hlášeny žádné případy nefrektomie související s angiomyolipomem a pouze v jednom případě byla hlášena embolizace ledviny.

Tabulka 4 EXIST-2 – Odpověď angiomyolipomu

Votubia

Primární analýza3 Placebo p-hodnota

n=79 n=39 Primární analýza Četnost odpovědí 41,8 0 <0,0001 angiomyolipomu1,2 – % 95% CI 30,8; 53,4 0,0; 9,0 Nejlepší celková odpověď angiomyolipomu – % Odpověď 41,8 0 Stabilní onemocnění 40,5 79,5 Progrese 1,3 5,1 Nevyhodnotitelné 16,5 15,4 1 Na základě nezávislého radiologického vyhodnocení 2 Odpovědi angiomyolipomu byly potvrzeny opakovaným vyšetřením. Odpovědi byly definovány jako: ≥50% snížení celkového objemu angiomyolipomu v porovnání s výchozím stavem, plus absence nového angiomyolipomu ≥1,0 cm v největším průměru, plus žádné zvětšení objemu ledvin >20 % od výchozího stavu, plus absence krvácení stupně ≥2 souvisejícího s angiomyolipomem. 3 Primární analýza dvojitě zaslepené fáze 4 Finální analýza zahrnující pacienty, kteří přešli z léčby placebem; medián trvání expozice everolimu byl 204,1 týdnů

Finální analýza4 Votubia n=112

58,0 48,3; 67,3

58,0 30,4 0,9 10,7

Konzistentní léčebné účinky na četnost odpovědí u angiomyolipomu byly pozorovány ve všech hodnocených podskupinách (tj. užívání antiepileptika, které indukuje enzymy, oproti neužívání takového antiepileptika, pohlaví, věk a rasa) v primární analýze účinnosti. V období finální analýzy došlo ke zmenšení objemu angiomyolipomu dlouhodobou léčbou přípravkem Votubia. V týdnu 12, 96 a 192 bylo pozorováno ≥30% zmenšení objemu u 75,0 %, 80,6 % a 85,2 % léčených pacientů. Podobně ve stejném období bylo pozorováno ≥50% zmenšení objemu u 44,2 %, 63,3 % a 68,9 % léčených pacientů. Medián doby do progrese renálního angiomyolipomu byl 11,4 měsíce v rameni s placebem, v rameni s everolimem nebyl dosažen (HR 0,08; 95% CI: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progrese byly zjištěny u 3,8 % pacientů v rameni s everolimem oproti 20,5 % v rameni s placebem. Odhadované výskyty přežití bez progrese v 6 měsících byly 98,4 % pro rameno s everolimem a 83,4 % pro rameno s placebem. V období finální analýzy nebyl dosažen medián doby do progrese angiomyolipomu. Progrese angiomyolipomu byla pozorována u 14,3 % pacientů. Odhadované výskyty přežití bez progrese angiomyolipomu ve 24 měsících a ve 48 měsících byly 91,6 % a 83,1 %. V primární analýze pro rameno s přípravkem Votubia byl pozorován výskyt odpovědí kožních lézí 26,0 % (95% CI: 16,6, 37,2) a 0 % (95% CI: 0,0, 9,5) pro rameno s placebem (p=0,0002). V období finální analýzy se výskyt odpovědí kožních lézí zvýšil na 68,2 % (95% CI: 58,5, 76,9), přičemž jeden pacient nahlásil potvrzenou kompletní klinickou odpověď kožních lézí a žádný z pacientů neměl zkušenost s progresí onemocnění jako nejlepší léčebná odpověď. V explorativní analýze pacientů s TSC s angiomyolipomem, kteří měli také SEGA, byl výskyt SEGA odpovědi (podíl pacientů s ≥ 50% snížením objemu cílové léze oproti výchozímu stavu při absenci progrese) 10,3 % v rameni s everolimem v primární analýze (oproti žádné odpovědi u 13 pacientů v rameni s placebem se SEGA lézí na počátku) a zvýšil se na 48,0 % ve finální analýze.

Následná analýza podskupin EXIST-2 (studie CRAD001M2302), prováděna v období primární analýzy, prokázala, že četnost odpovědí angiomyolipomu se snižuje pod hranicí 5 ng/ml (tabulka 5). Tabulka 5 EXIST-2 – Výskyt odpovědi angiomyolipomu podle Cmin zprůměrované v čase, v období primární analýzy Časově zprůměrovaná Počet pacientů Cmin ≤5 ng/ml 20 >5 ng/ml 42 1 Rozdíl 1 Rozdíl je “≤5 ng/ml” mínus “>5 ng/ml”

Výskyt odpovědí

95% konfidenční interval

0,300 0,524 -0,224

0,099; 0,501 0,373; 0,675 -0,475; 0,027

SEGA spojená s TSC Studie fáze III u pacientů se SEGA EXIST-1 (studie CRAD001M2301), randomizovaná dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III s přípravkem Votubia porovnávaným s placebem byla provedena u pacientů se SEGA, bez ohledu na věk. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro užívání přípravku Votubia nebo odpovídajícího placeba. Pro zařazení do studie byla požadovaná přítomnost minimálně jedné SEGA léze o velikosti ≥1,0 cm v nejdelším průměru určená užitím MRI (na základě lokálního radiologického hodnocení). Dále byla pro vstup vyžadovaná sériová radiologická evidence růstu SEGA, výskyt nové léze SEGA ≥1 cm v nejdelším průměru, nebo nový anebo zhoršující se hydrocefalus. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt SEGA odpovědi založený na nezávislém centrálním radiologickém zhodnocení. Analýza byla stratifikována podle použití antiepileptik, která indukují enzymy, v čase randomizace (ano/ne). Klíčové sekundární parametry v hierarchickém pořadí sledování zahrnovaly absolutní změnu četností veškerých epileptických záchvatů během 24hodinového EEG od výchozího stavu do 24. týdne, doby do progrese SEGA a výskytu odpovědi kožních lézí. Celkem bylo randomizováno 117 pacientů, 78 pro přípravek Votubia a 39 pro placebo. Obě léčebná ramena byla obecně dobře vyvážená s ohledem na demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu a anamnézu předchozí léčby SEGA. V celkové pacientské populaci tvořili 57,3 % muži a 93,2 % běloši. Medián věku pro celkovou populaci byl 9,5 roku (věkové rozmezí pro rameno s přípravkem Votubia: 1,0 až 23,9; věkové rozmezí pro rameno s placebem: 0,8 až 26,6), 69,2 % pacientů bylo ve věku 3 až <18 let a 17,1 % bylo při náboru mladších 3 let. Celkem 79,5 % zařazených pacientů mělo bilaterální SEGA léze, 42,7 % pacientů mělo ≥2 cílové léze SEGA, 25,6 % pacientů mělo spodní růst, 9,4 % pacientů mělo radiologický průkaz hluboké parenchymatózní invaze, 6,8 % pacientů mělo radiologický průkaz hydrocefalu a 6,8 % pacientů podstoupilo předchozí chirurgický zákrok pro SEGA. Celkem 94,0 % pacientů mělo kožní léze ve výchozím stavu a 37,6 % pacientů mělo cílové renální léze/angiomyolipomy (nejméně jeden angiomyolipom ≥1 cm v nejdelším průměru). Medián trvání léčby v zaslepené fázi studie byl 9,6 měsíce (rozmezí: 5,5 až 18,1) u pacientů užívajících přípravek Votubia a 8,3 měsíců (rozmezí: 3,2 až 18,3) u pacientů užívajících placebo. Výsledky prokázaly, že přípravek Votubia byl superiorní vůči placebu v primárním cílovém parametru nejlepší celkové odpovědi SEGA (p<0,0001). Výskyt odpovědi byl 34,6 % (95% CI: 24,2, 46,2) v rameni s Votubií oproti 0 % (95 % CI: 0,0, 9,0) v rameni s placebem (tabulka 6). Navíc všech 8 pacientů v rameni s Votubií, kteří měli radiologický průkaz hydrocefalu ve výchozím stavu, dosáhlo snížení objemu mozkových komor.

Pacientům, kteří původně dostávali placebo, bylo umožněno přejít na léčbu everolimem v období progrese SEGA a po zjištění, že léčba everolimem byla účinnější než užívání placeba. Všichni pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku everolimu byli sledováni do vysazení léčivého přípravku nebo do ukončení studie. V době finální analýzy byl medián trvání expozice u všech těchto pacientů 204,9 týdnů (rozmezí: 8,1 až 253,7). Nejlepší celkový výskyt odpovědi SEGA vzrostl při finální analýze na 57,7 % (95 % CI: 47,9, 67,0). U žádného pacienta v průběhu celé studie nebyl potřebný chirurgický zákrok pro SEGA. Tabulka 6 EXIST-1 – odpověď SEGA Primární analýza3 Votubia n=78 34,6 24,2; 46,2

Placebo n=39 0 0,0; 9,0

p-hodnota

Finální analýza4 Votubia n=111 57,7 47,9; 67,0

Výskyt odpovědi SEGA1, 2 - (%) <0,0001 95% CI Nejlepší celková odpověď SEGA - (%) Odpověď 34,6 0 57,7 Stabilní onemocnění 62,8 92,3 39,6 Progrese 0 7,7 0 Nevyhodnotitelné 2,6 0 2,7 1 podle nezávislého centrálního radiologického hodnocení 2 SEGA odpovědi byly potvrzené opakovaným snímkováním. Odpověď byla definovaná jako: ≥50% snížení celkového objemu SEGA oproti výchozímu stavu, plus žádné jednoznačné zhoršení necílových SEGA lézí, plus absence nového SEGA ≥1 cm v nejdelším průměru plus žádný nový nebo zhoršující se hydrocefalus. 3 Primární analýza dvojitě zaslepené faze 4 Finální analýza zahrnující pacienty, kteří přešli z léčby placebem; medián trvání expozice everolimu byl 204,9 týdnů Konzistentní léčebné výsledky byly pozorovány ve všech hodnocených podskupinách (např. použití antiepileptik indukujících aktivitu enzymů oproti nepoužití antiepileptika indukujícího aktivitu enzymů, pohlaví a věk) primární analýzy. Během dvojitě zaslepené fáze bylo patrné zmenšení objemu SEGA během úvodních 12 týdnů léčby přípravkem Votubia: u 29,7 % (22/74) pacientů došlo k ≥50% zmenšení objemu a u 73,0 % (54/74) došlo k ≥30% zmenšení objemu. Trvalé zmenšení bylo patrné: ve 24. týdnu mělo 41,9 % (31/74) pacientů ≥50% zmenšení a 78,4 % (58/74) pacientů ≥30% zmenšení objemu SEGA. U osob léčených everolimem (n = 111) ve studii, včetně pacientů, kteří přešli ze skupiny s placebem, přetrvávala odpověď nádoru, která byla dosažena již po 12 týdnech léčby everolimem, i v pozdějších časových bodech. Podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 50% zmenšení objemu SEGA, byl 45,9 % (45/98) v 96. týdnu a 62,1 % (41/66) v 192. týdnu od začátku léčby. Obdobně, podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 30% snížení množství SEGA byl 71,4 % (70/98) v 96. týdnu a 77,3 % (51/66) v 192. týdnu od začátku léčby. Analýza prvního klíčového sekundárního cílového parametru, změny četnosti záchvatů byla neprůkazná; tudíž navzdory skutečnosti, že pozitivní výsledky byly zjištěny ve dvou následujících sekundárních cílových parametrech (doba do progrese SEGA a výskyt odpovědi kožních lézí), nemohou být formálně uznány jako statisticky signifikantní. Medián doby do progrese SEGA založený na centrálním radiologickém hodnocení nebyl dosažen v žádném rameni léčby. Progrese byly pozorovány pouze v rameni s placebem (15,4 %; p=0,0002). Odhadovaný výskyt bez progrese v měsíci 6 byl 100 % v rameni s Votubií a 85,7 % v rameni s placebem. Dlouhodobé sledování pacientů randomizovaných do skupiny s everolimem či do skupiny s placebem, kde pacienti později přešli na everolimus, prokázalo přetrvávající odpověď. 22

V době primární analýzy Votubia prokázala klinicky významné zlepšení odpovědi kožních lézí (p=0,0004), s výskytem odpovědi 41,7 % (95 % CI: 30,2, 53,9) v rameni s Votubií a 10,5 % (95 % CI: 2,9, 24,8) v rameni s placebem. V době finální analýzy se výskyt odpovědi kožních lézí zvýšil na 58,1 % (95 % CI: 48,1, 67,7). Studie fáze II u pacientů se SEGA Byla provedena prospektivní, otevřená jednoramenná studie fáze II (studie CRAD001C2485) za účelem vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Votubia u pacientů se SEGA. Pro vstup do studie byl vyžadován opakovaný radiologický průkaz růstu SEGA. Primárním cílovým parametrem účinnosti během základní 6měsíční fáze léčby byly změny v objemu SEGA stanovené nezávislým centrálním radiologickým hodnocením. Po základní fázi léčby mohl být pacient převeden do prodloužené fáze, kde byly objemy SEGA hodnoceny každých 6 měsíců. Přípravek Votubia užívalo celkem 28 pacientů; průměrný věky byl 11 let (rozmezí 3 až 34), 61 % mužů, 86 % bělochů. Třináct pacientů (46%) mělo sekundární menší SEGA, včetně 12 v protilehlé komoře. Objem primárního SEGA se snížil v měsíci 6 oproti výchozímu stavu (p<0,001[viz tabulka 7]). U žádného pacienta se nevyvinuly nové léze, zhoršení hydrocefalu nebo zvýšený intrakraniální tlak a žádný nevyžadoval chirurgickou resekci nebo jinou léčbu SEGA. Tabulka 7 Změna objemu primárního SEGA v průběhu času Objem SEGA (cm3)

Nezávislé centrální hodnocení

Výchozí Měsíc 6 stav n=27 n=28 Objem primárního tumoru Průměr 2,45 1,33 (standardní (2,813) (1,497) odchylka) Medián 1,74 0,93 Rozmezí 0,49 - 14, 0,31 - 7,9 23 8 Snížení od výchozího stavu Průměr 1,19 (standardní (1,433) odchylka) Medián 0,83 Rozmezí 0,06 - 6,2 5

Měsíc 12 n=26

Měsíc 24 n=24

Měsíc 36 n=23

Měsíc 48 n=24

Měsíc 60 n=23

1,26 (1,526)

1,19 (1,042)

1,26 (1,298)

1,16 (0,961)

1,24 (0,959)

0,84 0,29 - 8,1 8

0,94 0,20 - 4,6 3

1,12 0,22 - 6,5 2

1,02 0,18 - 4,1 9

1,17 0,21 - 4,3 9

1,07 (1,276)

1,25 (1,994)

1,41 (1,814)

1,43 (2,267)

1,44 (2,230)

0,85 0,02 - 6,0 5

0,71 -0,55 - 9, 60

0,71 0,15 - 7,7 1

0,83 0,00 - 10, 96

0,50 0,74 - 9,8 4

Procentuální snížení od výchozího stavu, n (%) ≥50 % 9 (33,3) 9 (34,6) ≥30 % 21 (77,8) 20 (76,9) >0 % 27 26 (100,0) (100,0) Žádná 0 0 změna Zvýšení 0 0

12 (50,0) 19 (79,2) 23 (95,8) 0

10 (43,5) 18 (78,3) 23 (100,0) 0

14 (58,3) 19 (79,2) 23 (95,8) 1 (4,2)

12 (52,2) 14 (60,9) 21 (91,3) 0

1 (4,2)

2 (8,7)

Robustnost a konzistence primární analýzy byla podložena:

změnou v objemu primárního SEGA podle hodnocení v místě zkoušejícího (p<0,001), 75,0 % pacientů se snížením o ≥30 % a 39,3 % pacientů se snížením o ≥50 %

změnou v objemu celkového SEGA podle hodnocení v nezávislém centru (p<0,001) nebo podle hodnocení v místě zkoušejícího (p<0,001). Jeden pacient splnil předem specifikovaná kriteria pro úspěch léčby (>75% snížení objemu SEGA) a byl dočasně vyřazen z terapie ve studii, nicméně nový růst SEGA byl zřejmý při dalším hodnocení za 4,5 měsíce a léčba byla znovu zahájena. Dlouhodobé sledování s mediánem trvání 67,8 měsíců (rozmezí: 4,7 až 83,2) prokázalo trvalou účinnost. Ostatní studie Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených přípravkem Votubia (viz body 4.4 a 4.8). V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem prsu (n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby Afinitorem (everolimus, 10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4 krát denně během prvních 8 týdnů léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC indikacích, s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92) pacientů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Votubia u všech podskupin pediatrické populace s angiomyolipomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Votubia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s refrakterními epileptickými záchvaty spojenými s TSC (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Vliv potravy U zdravých jedinců snížilo jídlo s vysokým obsahem tuků systémovou expozici přípravku Votubia 10 mg tablety (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální koncentraci v krvi Cmax o 54 %. Jídlo s mírným obsahem tuků snížilo AUC o 32 % a Cmax o 42 %. U zdravých jedinců užívajících jednorázovou dávku 9 mg (3 x 3 mg) suspenze přípravku Votubia dispergovatelné tablety snížilo jídlo s vysokým obsahem tuků AUC o 11,7 % a maximální koncentraci v krvi Cmax o 59,8 %. Jídlo s mírným obsahem tuků snížilo AUC o 29,5 % a Cmax o 50,2 %. Jídlo však nemělo zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze 24 hodin po podání jakékoli lékové formy.

Relativní biologická dostupnost/bioekvivalence Ve studii relativní biologické dostupnosti byla AUC0-inf pro 5 x 1 mg tablet everolimu podávaných jako suspenze ve vodě ekvivalentní k 5 x 1 mg tablet everolimu podávaných jako neporušené tablety a Cmax pro 5 x 1 mg tablet everolimu v suspenzi byla 72 % pro 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu. V bioekvivalenční studii byla AUC0-inf pro 5 mg dispergovatelných tablet podaných jako suspenze ve vodě ekvivalentní k 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu a Cmax pro 5 mg dispergovatelných tablet v suspenzi byla 64 % pro 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu. Distribuce Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících přípravek Votubia v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment. Preklinické studie u potkanů prokazují:

Rychlé vychytávání everolimu v mozku následované pomalým vyplavováním

Radioaktivní metabolity [3H]everolimu nepřekračují významnou měrou hematoencefalickou bariéru

Na dávce závislou penetraci everolimu do mozku, která je v souladu s hypotézou saturace efluxní pumpy přítomné v kapilárních endoteliálních buňkách v mozku

Souběžné podávání PgP inhibitoru cyklosporinu zvyšuje expozici everolimu v kůže mozkové, která je shodná s inhibicí PgP v hematoencefalické bariéře. O distribuci everolimu v lidském mozku nejsou dostupná žádná klinická data. Preklinické studie u potkanů prokázaly distribuci do mozku po podání intravenózní i perorální cestou. Biotransformace Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity. Eliminace Průměr CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin. U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí. Původní léčivá látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči. Farmakokinetika v rovnovážném stavu Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážnem stavu v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během 2 týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po předchozí dávce. 25

Zvláštní populace Porucha funkce jater Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika přípravku Votubia byly hodnoceny ve dvou studiích s jednorázovým perorálním podáním tablet Votubia u 8 a 34 dospělých subjektů s poruchou funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater. V první studii byla u 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) průměrná hodnota AUC everolimu dvakrát vyšší oproti hodnotě zjištěné u 8 subjektů s normální funkcí jater. Ve druhé studii s 34 subjekty s různým poškozením funkce jater porovnávanými se zdravými dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému zvýšení expozice (tj. AUC0-inf), u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) k 3,6násobnému zvýšení expozice. Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace. Na základě výsledků dvou studií je u pacientů s poruchou funkce jater doporučená úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce ledvin V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Porucha funkce ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnila farmakokinetiku everolimu u transplantovaných pacientů. Pediatrická populace U pacientů se SEGA byla Cmin everolimu v rozmezí dávek od 1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2 přibližně přiměřená dávce. U pacientů se SEGA byl geometrický průměr hodnot Cmin normalizovaný na mg/m2 dávky u pacientů do 10 let a a u pacientů ve věku 10-18 let nižší o 54 % respektive o 40 % než tyto hodnoty zjištěné u dospělých pacientů (>18 let věku), což naznačuje, že clearance everolimu byla vyšší u mladších pacientů. Omezené množství údajů u pacientů do 3 let (n=13) naznačuje, že clearance vztažená k ploše povrchu těla (BSA) je přibližně 2krát vyšší u pacientů s malým tělesným BSA (BSA 0,556 m2) než u dospělých. Proto se předpokládá, že by ustáleného stavu mohlo být u pacientů do 3 let dosaženo dříve (viz bod 4.2 doporučená dávkování). Farmakokinetika everolimu nebyla studována u pacientů mladších než 1 rok. Uvádí se však, že aktivita CYP3A4 je při narození snížena a zvyšuje se během prvního roku života, což by mohlo ovlivňovat clearance u této skupiny pacientů. Populační farmakokinetická analýza zahrnující 111 pacientů se SEGA v rozmezí od 1,0 do 27,4 let (včetně 18 pacientů ve věku od 1 do méně než 3 let s BSA 0,42 m2 až 0,74 m2), ukázala, že clearance vztažená k ploše tělesného povrchu je obecně vyšší u mladších pacientů. Populační farmakokinetické modelové studie ukázaly, že u pacientů do 3 let je nutná počáteční dávka 7 mg/m2 k dosažení Cmin v rozmezí 5 až 15 ng/ml. Z toho důvodu se u skupiny pacientů se SEGA ve věku od 1 do méně než 3 let doporučuje vyšší počáteční dávka 7 mg/m2 (viz bod 4.2). Starší pacienti V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn významný vliv věku (27-85 roků) na clearance everolimu.

Etnická příslušnost U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) u japonské i bělošské populace podobná. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské populace po perorálním podání clearance (CL/F) v průměru o 20 % vyšší. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic) a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin. Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická. Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, která je v rozmezí terapeutické expozice a která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita. Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně perorální dávky everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4% AUC0-24h u pacientů léčených denní dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty. Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtím plodů a poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí. Ve studiích toxicity u juvenilních potkanů zahrnovala systémová toxicita snížení přírůstků tělesné hmotnosti, spotřeby potravy a zpožděné dosažení některých vývojových parametrů s úplnou nebo částečnou úpravou po ukončení podávání. Zdá se, že nejsou signifikantní rozdíly ve vnímavosti juvenilních zvířat k nežádoucím účinkům everolimu v porovnání s dospělými jedinci s možnou výjimkou nálezů na čočkách specifických pro potkany (kdy se zdají být mladá zvířata vnímavější). Studie toxicity u juvenilních opic neprokázala významnou toxicitu. Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 4,3 a 0,2násobku očekávané klinické expozice.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E 321) Magnesium-stearát Monohydrát laktosy Hypromelosa Krospovidon typ A Laktosa 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Al/PA/Al/PVC jednodávkový perforovaný blistr obsahující 10 x 1 tabletu. Votubia 2,5 mg tablety Balení obsahují 10 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tabletu. Votubia 5 mg tablety Balení obsahují 30 x 1 nebo 100 x 1 tabletu. Votubia 10 mg tablety Balení obsahují 10 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 tabletu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Objem topické absorpce everolimu není známý. Proto se ošetřovatelům doporučuje vyhnout se kontaktu se suspenzí. Před a po přípravě suspenze je nutné si pečlivě umýt ruce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Votubia 2,5 mg tablety EU/1/11/710/001-003 Votubia 5 mg tablety EU/1/11/710/004-005 Votubia 10 mg tablety EU/1/11/710/006-008 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. září 2011 Datum posledního prodloužení registrace: 23. července 2020 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety Votubia 2 mg dispergovatelné tablety Votubia 3 mg dispergovatelné tablety Votubia 5 mg dispergovatelné tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 1 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 0,98 mg monohydrátu laktosy. Votubia 2 mg dispergovatelné tablety Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 2 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 1,96 mg monohydrátu laktosy. Votubia 3 mg dispergovatelné tablety Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 3 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 2,94 mg monohydrátu laktosy. Votubia 5 mg dispergovatelné tablety Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 5 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 4,90 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Dispergovatelná tableta. Votubia 1 mg dispergovatelné tablety Bílé až slabě nažloutlé, kulaté, ploché tablety o velikosti přibližně 7,1 mm v průměru, se zkosenými hranami bez půlicí rýhy, s vyrytým “D1” na jedné straně a “NVR” na straně druhé. Votubia 2 mg dispergovatelné tablety Bílé až slabě nažloutlé, kulaté, ploché tablety o velikosti přibližně 9,1 mm v průměru, se zkosenými hranami bez půlicí rýhy, s vyrytým “D2” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Votubia 3 mg dispergovatelné tablety Bílé až slabě nažloutlé, kulaté, ploché tablety o velikosti přibližně 10,1 mm v průměru, se zkosenými hranami bez půlicí rýhy, s vyrytým “D3” na jedné straně a “NVR” na straně druhé. Votubia 5 mg dispergovatelné tablety Bílé až slabě nažloutlé, kulaté, ploché tablety o velikosti přibližně 12,1 mm v průměru, se zkosenými hranami bez půlicí rýhy, s vyrytým “D5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Refrakterní epileptické záchvaty spojené s komplexem tuberózní sklerózy (tuberous sclerosis complex, TSC) Přípravek Votubia je indikován jako přídatná léčba pacientů od 2 let a starších s refrakterními parciálními epileptickými záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní spojenými s TSC. Subependymální obrovskobuněčný astrocytom (SEGA) spojený s TSC Přípravek Votubia je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se SEGA spojeným s TSC, kteří vyžadují terapeutický zásah, ale nejsou vhodní k chirurgickému zákroku. Důkaz účinnosti je založený na analýze změny objemu SEGA. Další klinický benefit, jako je zlepšení příznaků spojených s onemocněním, nebyl prokázán. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Votubia má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s TSC a sledováním terapeutických hladin léčivého přípravku. Dávkování K dosažení optimálního terapeutického účinku je potřebná pečlivá titrace. Tolerované a účinné dávky mohou být u jednotlivých pacientů různé. Souběžná antiepileptická terapie může ovlivnit metabolismus everolimu a může přispět k této rozdílnosti (viz bod 4.5). Dávkování je individuální na základě výpočtu plochy povrchu těla (BSA) za použití Duboisova vzorce, kdy tělesná hmotnost (W) je v kilogramech a výška (H) je v centimetrech: BSA = (W0,425 x H0,725) x 0,007184 Počáteční dávka a cílová minimální koncentrace u SEGA spojeného s TSC Doporučená počáteční dávka přípravku Votubia k léčbě pacientů se SEGA je 4,5 mg/m2. Vyšší počáteční dávka 7 mg/m2 se doporučuje u pacientů od 1 do 3 let a to na základě farmakokinetických simulací (viz bod 5.2). K dosažení požadované dávky mohou být kombinovány různé síly přípravku Votubia dispergovatelné tablety. Doporučená dávkování pro pediatrické pacienty jsou shodná s dávkami pro dospělou populaci se SEGA s výjimkou pacientů v rozmezí od 1 roku do méně než 3 let a pacientů s poruchou funkce jater (viz část “Porucha funkce jater” níže a bod 5.2).

Počáteční dávka a cílová minimální koncentrace u pacientů s refrakterními epileptickými záchvaty spojenými s TSC Doporučená počáteční dávka přípravku Votubia k léčbě pacientů s epileptickými záchvaty je uvedena v tabulce 1. Pro dosažení požadované dávky je možné kombinovat různé síly přípravku Votubia dispergovatelné tablety. Tabulka 1 Počáteční dávka přípravku Votubia u pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty Věk <6 let ≥6 let

Počáteční dávka bez souběžného podávání induktorů CYP3A4/PgP 6 mg/m2 5 mg/m2

Počáteční dávka se souběžným podáváním induktorů CYP3A4/PgP 9 mg/m2 8 mg/m2

Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty s epileptickými záchvaty jsou shodná s dávkami pro dospělou populaci s výjimkou pacientů v rozmezí od 2 let do méně než 6 let (viz tabulka 1 výše) a pacientů s poruchou funkce jater (viz část "Porucha funkce jater" níže a bod 5.2). Sledování hladin léku Minimální koncentrace everolimu v plné krvi má být stanovena alespoň 1 týden po zahájení léčby. Dávka má být titrována tak, aby bylo dosaženo minimálních koncentrací 5 až 15 ng/ml. K docílení optimální účinnosti může být dávka zvýšena pro dosažení vyšší minimální koncentrace v cílovém rozmezí, podmínkou je snášenlivost. Titrace Individuální dávkování má být titrováno postupným navýšením dávky vždy o 1 až 4 mg až do dosažení cílové minimální koncentrace pro optimální terapeutický účinek. Při titraci dávky je nutné vzít v úvahu účinnost, bezpečnost, souběžnou medikaci a aktuální minimální koncentraci. Individuální titrace dávky je založena na jednoduchém výpočtu: Nová dávka everolimu = současná dávka x (cílová koncentrace / stávající koncentrace) Příklad: Současná dávka pacienta na základě BSA je 4 mg při koncentraci 4 ng/ml v rovnovážném stavu. Aby bylo dosaženo cílové koncentrace nad spodním limitem Cmin 5 ng/ml, např. 8 ng/ml, nová dávka everolimu bude 8 mg (což představuje nárůst o 4 mg oproti aktuální denní dávce). Dlouhodobé sledování U pacientů s TSC, kteří mají SEGA, má být stanoven objem SEGA přibližně 3 měsíce po zahájení léčby přípravkem Votubia s následnou úpravou dávky po posouzení změn objemu SEGA, odpovídajících minimálních koncentrací a snášenlivosti. U pacientů s TSC, kteří mají SEGA a u pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty, musí být po dosažení stabilní dávky minimální koncentrace sledovány během celé doby trvání léčby po 3 až 6 měsících u pacientů s měnící se BSA a u pacientů se stabilní BSA po 6 až 12 měsících. Léčba má probíhat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo dokud nenastane neakceptovatelná toxicita. V případě vynechání dávky pacient nemá užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít až příští předepsanou dávku v obvyklou dobu. Úpravy dávky při výskytu nežádoucích účinků Zvládnutí závažných nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné snížení dávky a/nebo přerušení léčby přípravkem Votubia. U nežádoucích účinků stupně 1 není obvykle vyžadovaná úprava dávky. Pokud je vyžadováno snížení dávky, doporučená dávka je přibližně o 50 % nižší než denní dávka podávaná dříve. Pro snížení dávky pod nejnižší dostupnou sílu přípravku musí být zváženo dávkování obden. 32

Tabulka 2 shrnuje doporučení pro úpravy dávky pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4). Tabulka 2 Doporučení pro úpravy dávky přípravku Votubia Nežádoucí účinek Neinfekční pneumonitida

Závažnost1 Stupeň 2

Stupeň 3

Stomatitida

Stupeň 4 Stupeň 2

Stupeň 3

Jiné nehematologické toxicity (s výjimkou metabolických příhod)

Stupeň 4 Stupeň 2

Stupeň 3

Metabolické příhody (např. hyperglykemie, dyslipidemie)

Stupeň 4 Stupeň 2

Stupeň 3 Stupeň 4

Úprava dávky přípravku Votubia Zvážit přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Ukončit léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů. Přerušit léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1. Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Pokud se znovu objeví toxicita na stupni 3, zvážit ukončení léčby. Ukončit léčbu přípravkem Votubia. Dočasné přerušení podávání až do zotavení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia. Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušit podávání do zotavení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou o přibližně 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Dočasné přerušení do zlepšení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou o přibližně 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Ukončit léčbu přípravkem Votubia Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadována úprava dávky. Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušit dočasně léčbu do zlepšení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušit léčbu přípravkem Votubia do zlepšení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Dočasné přerušení léčby až do zotavení na stupeň 1. Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 3, zvážit ukončení léčby. Ukončit léčbu přípravkem Votubia. Není vyžadovaná úprava dávky.

Dočasné přerušení dávky. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Ukončit léčbu přípravkem Votubia.

Trombocytopenie

Stupeň 2 (<75, ≥50x109/l) Stupeň 3 & 4 (<50x109/l)

Neutropenie

Stupeň 2 (≥1x109/l) Stupeň 3 (<1, ≥0,5x109/l)

Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň 1 (≥75x109/l). Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia. Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň 1 (≥75x109/l). Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Není vyžadovaná úprava dávky.

Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň 2 (≥1x109/l). Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia. Stupeň 4 Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň 2 (<0,5x109/l) (≥1x109/l). Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Febrilní Stupeň 3 Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň 2 neutropenie (≥1,25x109/l) a vymizení horečky. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia 1 Odstupňování založené na National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 Sledování terapeutických hladin léku Je vyžadováno sledování hladin léku pomocí vyšetření koncentrací everolimu v krvi validovanou metodou. Minimální koncentrace mají být stanoveny nejméně 1 týden po zahajovací dávce, po jakékoli změně dávkování nebo lékové formy, po zahájení či změně souběžného podávání CYP3A4 inhibitorů (viz body 4.4 a 4.5) nebo po jakékoli změně stavu funkce jater (Child-Pugh) (viz část “Porucha funkce jater” níže a bod 5.2). Minimální koncentrace mají být stanoveny 2 až 4 týdny po zahájení či změně souběžného podávání induktorů CYP3A4 (viz body 4.4 a 4.5), protože je třeba vzít v úvahu přirozený poločas rozpadu indukovaných enzymů. Pokud je to možné, mají být při sledování hladin léku během léčby použita stejná laboratorní vyšetření a laboratoř. Přechod na jinou lékovou formu Přípravek Votubia je dostupný ve dvou lékových formách: tablety a dispergovatelné tablety. Votubia tablety a Votubia dispergovatelné tablety se nesmí zaměňovat. Tyto dvě lékové formy se nesmí kombinovat za účelem dosažení požadované dávky. Musí být užívána pouze jedna z lékových forem, která je vhodná pro danou indikaci. Při přechodu na jinou lékovou formu musí být dávka upravena na nejbližší sílu v miligramech nové lékové formy a minimální koncentrace everolimu mají být stanoveny alespoň 1 týden po změně (viz část “Sledování terapeutických hladin léku” výše). Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Pacienti <18 let: Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům do 18 let se SEGA nebo refrakterními epileptickými záchvaty, pokud mají zhoršenou funkci jater.

Pacienti ≥18 let:

Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A): 75 % doporučené počáteční dávky vypočtené na základě BSA (zaokrouhleno k nejbližší síle)

Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B): 50 % doporučené počáteční dávky vypočtené na základě BSA (zaokrouhleno k nejbližší síle)

Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C): Přípravek Votubia je doporučen pouze v případě, že požadovaný přínos převažuje nad rizikem. V tomto případě nesmí být překročeno 25 % dávky vypočtené na základě BSA (zaokrouhleno k nejbližší síle). Nejméně 1 týden po jakékoli změně stavu funkce jater (Child-Pugh) mají být vyhodnoceny minimální koncentrace everolimu v krvi. Pediatrická populace Bezpečnost, účinnost a farmakokinetické vlastnosti přípravku Votubia u dětí do 1 roku s TSC spojeným se SEGA nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje (viz body 5.1 a 5.2). Bezpečnost, účinnost a farmakokinetický profil přípravku Votubia u dětí do 2 let s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Výsledky klinických studií neprokázaly žádný vliv přípravku Votubia na růst a pubertální vývoj. Způsob podání Přípravek Votubia musí být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Votubia dispergovatelné tablety se musí užívat pouze jako suspenze a nesmí být polykány celé, rozkousané nebo rozdrcené. Suspenze může být připravena v perorální stříkačce nebo v malé sklenici. Pozornost musí být věnována tomu, aby byla užita celá dávka. Suspenze musí být podána okamžitě po přípravě. Pokud není podána do 30 minut po přípravě při použití perorální stříkačky nebo do 60 minut při použití malé sklenice, musí být suspenze zlikvidována a musí být připravena nová suspenze (viz bod 6.3). Jako rozpouštědlo smí být použita pouze voda. Další detaily přípravy najdete v bodu 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla popisována velmi často u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC – renal cell carcinoma), kteří užívali everolimus (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonitidy (viz část “Infekce” níže) mají být vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Votubia bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké, má se uvažovat o přerušení léčby, a to až do zlepšení příznaků. Může být indikováno použití kortikosteroidů. Podávání přípravku Votubia má být znovu zahájeno denní dávkou přibližně o 50 % nižší než dříve podávaná dávka. U pacientů se závažnými projevy neinfekční pneumonitidy má být léčba přípravkem Votubia přerušena a může být indikováno podávání kortikosteroidů až do vymizení klinických příznaků. Podávání přípravku Votubia má být znovu zahájeno denní dávkou přibližně o 50 % nižší než dříve podávaná dávka v závislosti na individuálním klinickém stavu. U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvážena profylaxe pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Infekce Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi [včetně septického šoku], respiračnímu nebo jaternímu selhání) a u dospělých i pediatrických pacientů občas byly fatální (viz bod 4.8). Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Votubia. Již dříve existující infekce mají být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby přípravkem Votubia. Během léčby přípravkem Votubia je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Votubia. Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem Votubia okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie. U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé s fatálními následky. Výskyt PJP/PCP může být spojen s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při konkomitatním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků má být zvážena profylaxe PJP/PCP. Hypersenzitivita Hypersenzitivita, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) byla pozorována v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3). Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5). Stomatitida Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených přípravkem Votubia (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu léčených Afinitorem (everolimus) a exemestanem ukázala, že orální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, 36

podávaný jako ústní voda během prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba stomatitidy může proto zahrnovat profylaktické (u dospělých) a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě orálního roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Neměly by se však používat přípravky obsahující alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených léky na bázi steroidů. Antimykotika nemají být použita dříve, než se diagnostikuje mykotická infekce (viz bod 4.5). Krvácení U pacientů léčených everolimem v onkologických indikacích byly hlášeny závažné případy krvácení, některé s fatálními následky. V indikaci TSC nebyly hlášené žádné závažné případy renálního krvácení. U pacientů užívajích přípravek Votubia se doporučuje opatrnost, zejména při souběžné léčbě s léčivou látkou, u níž je známé ovlivnění funkce trombocytů, nebo která může zvýšit riziko krvácení, stejně jako u pacientů s poruchami krvácení v anamnéze. Zdravotničtí pracovníci a pacienti mají sledovat případné známky a příznaky krvácení v době léčby, zejména v případech, kdy jsou rizikové faktory pro krvácení sdružené. Případy selhání ledvin U pacientů léčených přípravkem Votubia byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin. Laboratorní vyšetření a monitorování Funkce ledvin U pacientů léčených přípravkem Votubia bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle mírné, a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Votubia a následně pak během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen), proteinů v moči nebo sérového kreatininu. Glukóza v krvi U pacientů užívajících přípravek Votubia byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby přípravkem Votubia a poté pravidelně v jejím průběhu. Doporučuje se častější sledování, pokud se přípravek Votubia podává spolu s jinými léčivými přípravky, které mohou způsobit hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby přípravkem Votubia u pacienta dosaženo optimální úpravy glykémie. Lipidy v krvi U pacientů užívajících přípravek Votubia byla hlášena dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Také se doporučuje se monitorovat hladiny cholesterolu a triglyceridů v krvi před zahájením léčby přípravkem Votubia a poté pravidelně v jejím průběhu spolu s léčbou příslušnými léčivými přípravky. Hematologické parametry U pacientů léčených přípravkem Votubia bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Votubia a následně i v jejím průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.

Interakce Přípravek Votubia se nemá podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může být nutné sledovat minimální koncentrace everolimu a upravit dávku přípravku Votubia (viz bod 4.5). Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4/PgP vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v krvi (viz bod 4.5). V současně době nejsou dostatečné údaje, které by doporučily dávkování v tomto případě. Z tohoto důvodu není souběžná léčba přípravkem Votubia a silnými inhibitory doporučena. Opatrnost má být uplatněna při užívání přípravku Votubia v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem z důvodu potenciálních lékových interakcí. Pokud je přípravek Votubia užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin, deriváty námelových alkaloidů nebo karbamazepin), má být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v informacích o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5). Porucha funkce jater Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům:

≥18 let se SEGA nebo s refrakterními epileptickými záchvaty a současnou těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C), pokud potenciální přínos nepřevažuje riziko (viz body 4.2 a 5.2).

<18 let se SEGA nebo s refrakterními epileptickými záchvaty a současnou poruchou funkce jater (Child-Pugh A, B a C) (viz body 4.2 a 5.2). Očkování Během léčby přípravkem Votubia se nemají používat k očkování živé vakcíny (viz bod 4.5). U pediatrických pacientů, u nichž není vyžadována okamžitá léčba, se doporučuje dokončit doporučené dětské očkovací série s živými vakcínami před zahájením léčby podle lokálních léčebných postupů. Komplikace při hojení ran Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně přípravku Votubia. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je Votubia užívána v období okolo operace. Laktóza Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Komplikace při radiační terapii V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny závažné a těžké radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační poškození kůže), včetně fatálních případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu s radiační terapií je kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost. Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační recall syndrom (RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby everolimem.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6. Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 3. Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk. Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk. Tabulka 3 Účinky jiných léčivých látek na everolimus Léčivá látka dle interakce

Interakce – Změna AUC/Cmax everolimu Geometrický průměr (sledované rozmezí)

Silné inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑15,3násobná (rozmezí 11,2-22,5) Cmax ↑4,1násobná (rozmezí 2,6-7,0) Itrakonazol, posakonazol, Nebylo studováno. Lze vorikonazol očekávat výrazné zvýšení koncentrací everolimu. Telithromycin, klarithromycin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP Erythromycin AUC ↑4,4násobná (rozmezí 2,0-12,6) Cmax ↑2,0násobná (rozmezí 0,9-3,5) Imatinib AUC ↑ 3,7násobná Cmax ↑ 2,2násobná Verapamil

Cyklosporin perorální podání Kanabidiol (inhibitor PgP)

AUC ↑3,5násobná (rozmezí 2,2-6,3) Cmax ↑2,3násobná (rozmezí 1,3-3,8) AUC ↑2,7násobná (rozmezí 1,5-4,7) Cmax ↑1,8násobná (rozmezí 1,3-2,6) AUC ↑ 2,5násobná Cmax ↑ 2,5násobná 39

Doporučení k současnému podávání

Souběžná léčba přípravkem Votubia se silnými inhibitory není doporučena.

Pokud nelze vyloučit souběžnou léčbu se středně silnými inhibitory CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát opatrnosti. Pokud je u pacientů potřebné současné podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo PgP, snižte denní dávku o přibližně 50 %. Může být vyžadováno další snížení dávky ke zvládnutí nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 4.4). Minimální koncentrace everolimu mají být vyhodnoceny nejméně 1 týden po zahájení léčby středně silnými inhibitory CYP3A4

Flukonazol Diltiazem Dronedaron Amprenavir, fosamprenavir

Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici. Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici. Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici.

Grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP

Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici (účinky se mohou výrazně lišit). Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP Rifampicin AUC ↓63 % (rozmezí 0-80 %) Cmax ↓58 % (rozmezí 10-70 %) Dexamethason Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici. Antiepileptika Nebylo studováno. Lze (např. karbamazepin, očekávat sníženou expozici. fenobarbital, fenytoin) Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici.

nebo PgP. Pokud je užívání středně silných inhibitorů přerušeno, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 2 až 3 dní (průměrná doba eliminace pro většinu běžně užívaných středně silných inhibitorů) před návratem dávky přípravku Votubia na dávku používanou před zahájením souběžné léčby. Minimální koncentrace everolimu mají být znovu vyhodnoceny nejméně za 1 týden(viz body 4.2 a 4.4) Kombinaci je třeba se vyhnout.

Vyvarujte se souběžné léčby silnými induktory CYP3A4. Pacienti se SEGA užívající souběžně silné induktory CYP3A4 mohou vyžadovat zvýšenou dávku přípravku Votubia k dosažení stejné expozice jako pacienti, kteří silné induktory neužívají. Dávkování má být titrováno k dosažení minimálních koncentrací 5 až 15 ng/ml, jak je popsáno níže. Pacienti s epileptickými záchvaty, kteří zároveň užívají silné induktory CYP3A4 (např. antiepileptika indukující aktivitu enzymů, jako je karbamazepin, fenobarbital či fenytoin), vyžadují na začátku léčby everolimem vyšší počáteční dávku pro dosažení minimální koncentrace 5 až 15 ng/ml (viz tabulka 1). U pacientů neužívajících při zahájení léčby everolimem silné induktory, by současné podávání mohlo vyžadovat zvýšení dávky přípravku Votubia. Pokud jsou koncentrace nižší než 5 ng/ml, denní dávka může být postupně zvýšena o 1 až 4 mg, zkontrolována minimální hladina a vyhodnocena snášenlivost před zvýšením dávky. Přidání dalšího souběžně užívaného silného induktoru

CYP3A4 nemusí vyžadovat další úpravu dávky. Dva týdny po zahájení užívání dalšího induktoru je třeba vyhodnotit minimální hladiny everolimu. Podle potřeby upravte dávku navýšením o 1 až 4 mg k udržení cílové minimální koncentrace.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Nebylo studováno. Lze očekávat výrazně sníženou expozici.

Ukončení užívání jednoho z několika silných induktorů CYP3A4 nemusí vyžadovat další úpravu dávky. Dva týdny po ukončení užívání je třeba zhodnotit minimální hladiny everolimu. Pokud je užívání všech silných induktorů ukončeno, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 3 až 5 dní (dostatečná doba pro výraznou enzymovou deindukci) před návratem dávky přípravku Votubia na dávku užívanou před zahájením souběžného podávání a minimální koncentrace everolimu mají být vyhodnoceny o 2 až 4 týdny později. Je třeba vzít v úvahu přirozený poločas rozpadu indukovaných enzymů (viz body 4.2 a 4.4) Během léčby everolimem nemají být užívány přípravky obsahující třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by systémové koncentrace dosažené po perorálním podání denní dávky 10 mg inhibovaly PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě nemůže být vyloučena. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může tudíž ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně není očekáván klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve studii EXIST-3 (CRAD001M2304) zvýšil everolimus koncentrace antiepileptik karbamazepinu, klobazamu a jeho metabolitu N-desmethylklobazamu před podáním dávky asi o 10 %. Zvýšená koncentrace při podání těchto antiepileptik nemusí být klinicky významná, je třeba zvážit možnou úpravu dávky u antiepileptik s úzkým terapeutickým indexem, například karbamazepinu. Everolimus neměl žádný vliv na změnu koncentrace před podáním dávky u antiepileptik, která jsou substráty CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamát a zonisamid). Současné užívání inhibitorů ACE Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4). 41

Souběžná ketogenní dieta Účinek ketogenní diety může být zprostředkován pomocí inhibice mTOR. Neexistují však žádné klinické údaje, a tak při ketogenní dietě za současného užívání everolimu nelze vyloučit možnost aditivního efektu na nežádoucí účinky. Očkování Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby přípravkem Votubia méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Votubia nemají být k očkování použity živé vakcíny. Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu. Radioterapie U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a 4.8). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí. Těhotenství Příslušná data o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupná. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Kojení Není známo, zda je everolimus vylučován do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy, které užívají everolimus, nemají kojit během léčby a 2 týdny po poslední dávce. Fertilita Potenciál everolimu způsobit infertilitu u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla pozorována sekundární amenorea a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) (viz také bod 5.3 preklinická sledování reprodukčního systému samců a samic). Podle neklinických zjištění může být fertilita u mužů a žen léčbou everolimem oslabena (viz bod 5.3).

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Votubia má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby přípravkem Votubia objeví únava. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie fáze III, zahrnující dvojitě zaslepené a otevřené (open-label) období léčby a nerandomizovaná, otevřená, jednoramenná studie fáze II přispěly k bezpečnostnímu profilu přípravku Votubia (n=612 včetně 409 pacientů <18 let; medián trvání expozice 36,8 měsíců [rozmezí 0,5 až 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, kontrolovanou studii fáze III porovnávající podpůrnou léčbu nízkou a vysokou expozicí everolimu (nízká minimální hladina [LT] je v rozmezí 3-7 ng/ml [n=117] a vysoká minimální hladina [HT] je v rozsahu 9-15 ng/ml [n=130]) oproti placebu (n=119) u pacientů s TSC a refrakterními parciálními epileptickými záchvaty užívajících 1-3 antiepileptika. Medián trvání dvojitě zaslepeného období studie byl 18 týdnů. Kumulativní medián trvání expozice přípravku Votubia (361 pacientů, kteří užili nejméně jednu dávku everolimu) byl 30,4 měsíců (rozmezí 0,5 až 48,8).

EXIST-2 (CRAD001M2302): Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, kontrolovanou studii fáze III s everolimem (n=79) oproti placebu (n=39) u pacientů s TSC a renálním angiomyolipomem (n=113) anebo pacientů se sporadickou lymfangioleiomyomatózou (LAM) a renálním angiomyolipomem (n=5). Medián trvání zaslepené léčby ve studii byl 48,1 týdne (rozmezí 2 až 115) pro pacienty užívající přípravek Votubia a 45,0 týdne (rozmezí 9 až 115) pro pacienty užívající placebo. Kumulativní medián trvání expozice Votubii (112 pacientů, kteří užili nejméně jednu dávku everolimu) byl 46,9 měsíců (rozmezí 0,5 až 63,9).

EXIST-1 (CRAD001M2301): Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, kontrolovanou studii fáze III s everolimem (n=78) oproti placebu (n=39) u pacientů s TSC, kteří měli SEGA, nezávisle na věku. Medián trvání zaslepené léčby ve studii byl 52,2 týdne (rozmezí 24 až 89) u pacientů užívajících přípravek Votubia a 46,6 týdne (rozmezí 14 až 88) u pacientů užívajících placebo. Kumulativní medián trvání expozice Votubii (111 pacientů, kteří užili nejméně jednu dávku everolimu) byl 47,1 měsíců (rozmezí 1,9 až 58,3).

CRAD001C2485: Jednalo se o prospektivní, otevřenou jednoramennou studii fáze II s everolimem u pacientů se SEGA (n=28). Medián trvání expozice byl 67,8 měsíců (rozmezí 4,7 až 83,2). Nežádoucí účinky, které mají pravděpodobnou spojitost s přípravkem Votubia na základě posudků a lékařských hodnocení všech nežádoucích účinků hlášených ve výše uvedených klinických studií, jsou popsány níže. Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) podle shromážděných bezpečnostních údajů jsou (řazené dle klesající četnosti): stomatitida, pyrexie, nazofaryngitida, průjem, infekce horních cest dýchacích, zvracení, kašel, vyrážka, bolest hlavy, amenorea, akné, pneumonie, infekce močových cest, sinusitida, nepravidelná menstruace, faryngitida, snížená chuť k jídlu, únava, hypercholesterolemie a hypertenze. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (výskyt ≥1 %) byly pneumonie, stomatitida, amenorea, neutropenie, pyrexie, nepravidelná menstruace, hypofosfatemie, průjem a celulitida. Stupně odpovídají CTCAE verze 3.0 a 4.03. Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tabulce 4 je uveden výskyt nežádoucích účinků založených na shromážděných datech od pacientů užívajících everolimus ze tří TSC studií (včetně obou dvojitě zaslepených a případně otevřené prodloužené fáze). Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA tříd orgánových systémů. 43

Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené v TSC studiích Infekce a infestace Velmi časté Nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, pneumoniea, infekce močových cest, sinusitida, faryngitida Časté Zánět středního ucha, celulitida, streptokoková faryngitida, virová gastroenteritida, gingivitida Méně časté Herpes zoster, sepse, virová bronchitida Poruchy krve a lymfatického systému Časté Anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, lymfopenie Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hypercholesterolemie Časté Hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperglykemie Psychiatrické poruchy Časté Insomnie, agresivita, podrážděnost Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Méně časté Porucha chuti Cévní poruchy Velmi časté Hypertenze Časté Lymfedém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté Kašel Časté Epistaxe, pneumonitida Gastrointestinální poruchy Velmi časté Stomatitida b, průjem, zvracení Časté Zácpa, nauzea, bolest břicha, flatulence, bolest úst, gastritida Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážkac, akné Časté Suchá kůže, akneiformní dermatitida, svědění, alopecie Méně časté Angioedém Poruchy svalové kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté Rhabdomyolýza Poruchy ledvin a močových cest Časté Proteinurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté Amenorea d, nepravidelná menstruace d Časté Menoragie, ovariální cysty, vaginální krvácení Méně časté Zpoždění menstruaced

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie, únava Vyšetření Časté Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny luteinizačního hormonu v krvi, pokles tělesné hmotnosti Méně časté Zvýšení hladiny folikuly stimulujícího hormonu v krvi Poranění, otravy a procedurální komplikace Není známoe Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakce a Zahrnuje pneumonii způsobenou pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) b Zahrnuje (velmi časté) stomatitidu, vředy v ústech, afty:, (časté) vředy na jazyku, vředy na rtech a (méně časté) bolest dásní, glositidu c Zahrnuje (velmi časté) vyrážku; (časté) erytematózní vyrážku, erytém a (méně časté) generalizovanou vyrážku, makulopapulózní vyrážku, makulózní vyrážku d Četnost založená na základě skupiny žen ve věku od 10 do 55 let v průběhu léčby v poolovaných datech e Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh Popis vybraných nežádoucích reakcí V klinických studiích bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaná reakce během období imunosuprese. V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky), proteinurií a zvýšením hladiny kreatininu v séru. Doporučuje se sledovat funkce ledvin (viz bod 4.4). V klinických studiích byl everolimus spojován s případy krvácení. Ve vzácných případech byly pozorovány fatální následky v onkologických diagnózách (viz bod 4.4). Při TSC nebyly hlášeny závažné případy renálního krvácení. V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé měly fatální následky (viz bod 4.4). Další závažné nežádoucí účinky zjištěné v onkologických klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních byly srdeční selhání, plicní embolismus, hluboká žilní trombóza, porucha hojení ran a hyperglykemie. V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních byl hlášen angioedém při konkomitantním užívání ACE inhibitorů i bez nich (viz bod 4.4). Pediatrická populace V pivotní studii fáze II bylo 22 z 28 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let a v pivotní studii fáze III bylo 101 ze 117 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let. V pivotní studii fáze III bylo 299 z 366 sledovaných pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty mladších 18 let. Celkový typ, četnost a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u dětí a dospívajících se obecně shodovaly s těmi pozorovanými u dospělých s výjimkou infekcí, které byly hlášené s vyšší četností a závažností u dětí do 6 let. Celkem 49 ze 137 pacientů (36 %) ve věku < 6 let mělo infekce stupně 3/4 ve srovnání se 53 pacienty z 272 (19 %) ve věku od 6 let do < 18 let a 27 pacienty z 203 (13 %) ve věku ≥ 18 let. Dva fatální případy kvůli infekci byly hlášeny u 409 pacientů ve věku < 18 let užívajících everolimus.

Starší pacienti Ve shromážděných bezpečnostních údajích onkologických nemocných bylo 37 % pacientů léčených everolimem ve věku 65 let nebo starších. Počet onkologických pacientů s nežádoucí reakcí vedoucí k přerušení podávání everolimu byl vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších (20 % oproti 13 %). Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění), únava, dušnost a stomatitida. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. V případech podezření na předávkování je nezbytné stanovení hladin everolimu v krvi. U všech případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná opatření. Everolimus se nepovažuje za dialyzovatelný ve významné míře (méně než 10 % bylo odstraněno během 6 hodin hemodialýzy). Pediatrická populace Omezený počet pediatrických pacientů byl vystaven dávkám vyšším než 10 mg/m2/den. V těchto případech nebyly hlášené žádné známky akutní toxicity. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG02 Mechanismus účinku Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. Everolimus může redukovat hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). U pacientů s TSC zvyšuje léčba everolimem hladiny VEGF-A a snižuje hladiny VEGF-D. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo. Dva primární regulátory signalizace mTORC1 jsou tuberin-sklerózní komplexy 1 & 2 (TSC1, TSC2) patřící mezi onkogenní supresory. Ztráta buď TSC1 nebo TSC2 vede ke zvýšení hladiny rheb-GTP, patřící do rodiny ras GTPáz, které interagují s komplexem mTORC1 a způsobují jeho aktivaci. Aktivace mTORC1 vede ke spuštění kinázové signální cesty zahrnující aktivaci S6 kináz. Při onemocnění syndromem TSC vedou inaktivační mutace v genech TSC1 nebo TSC2 ke vzniku hamartomů kdekoli v lidském těle. Kromě patologických změn v mozkové tkáni (například kortikální tubery), které mohou vést k epileptickým záchvatům, se na patogenezi epilepsie u TSC podílí také 46

mTOR. mTOR reguluje syntézu bílkovin a několik dalších buněčných funkcí, které mohou ovlivnit neuronální excitabilitu a epileptogenezi. Nadměrná aktivace mTOR vede k neuronální dysplazii, aberantní axonogenesi a tvorbě dendritů, dále způsobuje zvýšení excitačních synaptických proudů, snižuje myelinizaci a narušená kortikální laminární struktura způsobuje abnormality v neuronálním vývoji a funkci. Z preklinických studií u modelových mTOR dysregulací v mozku vyplývá, že léčba inhibitorem mTOR, jako je everolimus, může vést k prodloužení přežití, k potlačení záchvatů i bránit rozvoji nových záchvatů, a tím může zabránit předčasnému úmrtí. Everolimus je tedy podle všeho vysoce účinný u neuronálního modelu TSC, kde lze jeho prospěch přičíst k jeho účinkům na inhibici mTORC1. Přesný mechanismus účinku působící pokles počtu záchvatů spojených s TSC však není zcela objasněn. Klinická účinnost a bezpečnost Studie fáze III u pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty EXIST-3 (studie CRAD001M2304), randomizovaná dvojitě zaslepená, multicentrická, tříramenná, paralelní studie fáze III s přípravkem Votubia jako přídatnou terapií porovnávaným s placebem byla provedena u pacientů s TSC a refrakterními parciálními epileptickými záchvaty. V této studii byly parciální epileptické záchvaty definovány jako všechny senzorické epileptické záchvaty potvrzené elektroencefalograficky (EEG) nebo motorické epileptické záchvaty, u kterých nebyl v minulosti na EEG prokázán generalizovaný začátek epileptického záchvatu. Pacienti byli před vstupem do studie léčeni souběžným podáváním stabilních dávek 1 až 3 antiepileptik. Studie se skládala ze tří částí: 8týdenní výchozí observační fáze; 18týdenní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná hlavní léčebná fáze (kombinace období titrace a udržovací léčby), rozšířená fáze ≥ 48 týdnů, kde byl všem pacientům podáván přípravek Votubia a následná fáze ≤48 týdnů, kde byl všem pacientům podáván přípravek Votubia. Ve studii byly nezávisle na sobě testovány dva různé primární cílové parametry: 1) výskyt odpovědi na léčbu definováný jako nejméně 50% snížení frekvence parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu v průběhu udržovací léčby hlavní léčebné fáze a 2) procento snížení frekvence parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu v průběhu udržovací léčby hlavní léčebné fáze. Sekundární cílové parametry zahrnovaly období bez záchvatů, podíl pacientů s >25% snížením frekvence záchvatů oproti výchozímu stavu, rozložení snížení frekvence záchvatů oproti výchozímu stavu (≤-25%, >-25% až <25%; ≥25% až <50%; ≥50 % až <75%; ≥75% až <100%, 100%), dlouhodobé hodnocení frekvence záchvatů a celkovou kvalitu života. Celkem bylo randomizováno 366 pacientů v poměru 1: 1,09: 1 k léčbě přípravkem Votubia (n=117) v rozsahu nízkých expozic (low trough, LT) (3-7 ng ml), přípravkem Votubia (n=130) v rozsahu vysokých expozici (high trough, HT) (9 až 15 ng/ml), nebo odpovídajícím placebem (n=119). Medián věku pro celkovou populaci byl 10,1 let (věkové rozmezí: 2,2-56,3; 28,4 % <6 let, 30,9 % od 6 do <12 let, 22,4% 12 až <18 let a 18,3% >18 let). Medián trvání léčby byl 18 týdnů pro všechna tři ramena v hlavní léčebné fázi a 90 týdnů (21 měsíců), pokud se uváží hlavní i rozšířené fáze. Na počátku studie mělo 19,4 % pacientů parciální epileptický záchvaty bez poruchy vědomí (senzorické dříve potvrzené na EEG nebo motorické), 45,1 % mělo parciální epileptické záchvaty s poruchou vědomí (převážně jiné než motorické), 69,1 % mělo parciální motorické epileptické záchvaty (tj. fokální motorické záchvaty s poruchou vědomí a/nebo sekundárně generalizované záchvaty) a 1,6 % mělo primárně generalizované epileptické záchvaty (dříve potvrzené dle EEG). Medián počáteční frekvence záchvatů napříč všemi třemi rameny byl 35záchvatů během 28 dní pro přípravek Votubia v LT rameni, 38 záchvatů pro Votubia v HT rameni a 42 záchvatů ve skupině s placebem. U většiny pacientů (67 %) selhala léčba 5 nebo více antiepileptiky před začátkem studie, 41,0 % pacientů užívalo 2 a 47,8 % ≥3 antiepileptika v průběhu studie. Základní údaje hovoří o lehké až středně těžké mentální retardaci u pacientů ve věku 6-18 let (skóre 60-70 na základě adaptivních schopností potřebných v každodenním životě a schopnosti socializace). Výsledky týkající se účinnosti pro primární cílový parametr jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5 EXIST-3 – Výskyt odpovědi frekvence záchvatů (primární cílový parametr) Votubia rozmezí LT rozmezí HT 3-7 ng/ml 9-15 ng/ml n=117 n=130 33 (28,2) 52 (40,0) 20,3, 37,3 31,5, 49,0 2,21 3,93 1,16, 4,20 2,10, 7,32 0,008 <0,001 Ano Ano

Placebo

Statistika n=119 Respondéři – n (%) 18 (15,1) Výskyt odpovědi 95% CI a 9,2, 22,8 b OR (versus placebo) 95% CI p-hodnota (versus placebo) c Statisticky signifikantní podle BonferroniHolmovy metody d Non-respondéři – n (%) 84 (71,8) 78 (60,0) 101 (84,9) a 95% CI na základě Clopper-Pearsonovy metody b OR a jeho 95% CI na základě logistické regresní analýzy napříč věkovými podskupinami. OR >1 upřednostňuje rameno s everolimem. c p-hodnota vypočtena na základě stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelova testu d jednostranná korekce typu FWER (Family-wise error rate) 2,5 % Byly pozorovány konzistentní výsledky pro podpůrnou analýzu mediánu procentuálního snížení oproti počátečním hodnotám frekvence záchvatů (jiný primární cílový parametr): 29,3 % (95% CI: 18,8, 41,9) v rameni Votubia LT, 39,6 % (95% CI: 35,0 , 48,7) v rameni Votubia HT a 14,9 % (95% CI: 0,1, 21,7) v rameni s placebem. P-hodnoty pro superioritu oproti placebu byly 0,003 (LT) a <0,001 (HT). Výskyt období bez záchvatů (podíl pacientů, kteří byli během udržovacího období hlavní léčebné fáze bez záchvatů) byl 5,1% (95% CI: 1,9, 10,8) v rameni Votubia LT a 3,8 % (95% CI: 1,3, 8,7) a v rameni Votubia HT oproti 0,8 % (95% CI: 0,0, 4,6) v rameni s placebem. Byl patrný vyšší podíl respondérů pro všechny odpovídající kategorie v rameni Votubia LT a v rameni HT v porovnání s placebem (obrázek 1). Mimoto skoro dvakrát tolik pacientů v rameni s placebem zaznamenalo exacerbaci záchvatů oproti pacientům v rameni Votubia LT a HT.

Obrázek 1 EXIST-3 – Rozložení snížení frekvence záchvatů oproti počátečním hodnotám Votubia 3-7 ng/ml Votubia 9-15 ng/ml Placebo

50 41,2

Množství pacientů (%)

40 35,0 30,0

30 23,9 20,2

20 12,8

22,7 20,8

18,5

17,1

15,4

11,5 9,2

6,0

5,0

5,1

3,8 0,8

0 Exacerbace ≤-25

Beze změny >-25 až <25

25% resp. 25 až <50

50% resp. 50 až <75

75% resp. 75 až <100

Bez záchvatů 100

0,8

Chybějící

Snížení frekvence záchvatů oproti počátečním hodnotám (%)

Homogenní a konzistentní efekt everolimu byl pozorován u všech hodnocených podskupin, hodnoceno na základě primárních cílových parametrů účinnosti: dle věkových kategorií (tabulka 6), pohlaví, rasy a etnického původu, typu záchvatů, četnosti záchvatů před zahájením léčby, počtu a názvu souběžně užívaných antiepileptik a povahy TSC (angiomyolipom, SEGA, výskyt kortikálních tuberů). Účinek everolimu na infantilní/epileptické spasmy nebo záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem nebyl studován a není určen pro primárně generalizované epileptické záchvaty a pro pacienty bez kortikálních tuberů. Tabulka 6 EXIST-3 – Výskyt odpovědi u frekvence záchvatů dle věku Votubia rozmezí LT rozmezí HT 3-7 ng/ml 9-15 ng/ml Věková kategorie n=117 n=130 <6 let n=33 n=37 Výskyt odpovědi (95% CI) a 30,3 (15,6; 48,7) 59,5 (42,1; 75,2) 6 až <12 let n=37 n=39 Výskyt odpovědi (95% CI) a 29,7 (15,9; 47,0) 28,2 (15,0; 44,9) 12 až <18 let n=26 n=31 Výskyt odpovědi (95% CI) a 23,1 (9,0; 43,6) 32,3 (16,7; 51,4) ≥18 letb n=21 n=23 Výskyt odpovědi (95% CI) a 28,6 (11,3; 52,2) 39,1 (19,7; 61,5) a 95% CI na základě Clopper-Pearsonovy metody b Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti u starších pacientů

Placebo n=119 n=34 17,6 (6,8; 34,5) n=37 10,8 (3,0; 25,4) n=25 16,0 (4,5; 36,1) n=23 17,4 (5,0; 38,8)

Na konci hlavní fáze studie byla celková kvalita života u pacientů ve věku 2 až <11 let (měřeno podle celkového skóre dle dotazníku Kvalita života s epilepsií v dětském věku [QOLCE]) zachována v obou léčebných ramemech s přípravkem Votubia oproti rameni s placebem.

Snížení frekvence záchvatů bylo udrženo během hodnotícího období trvajícího přibližně 2 roky. Na základě analýzy citlivosti zvažující pacienty, kteří předčasně ukončili léčbu everolimem jako nonrespondeři, byly pozorovány výskyty odpovědí 38,4 % (95% CI: 33,4, 43,7) po 1 rok trvající expozici everolimu a 44,4 % (95% CI: 38,2, 50,7) po dvouleté expozici everolimu. Studie fáze III u pacientů se SEGA EXIST-1 (studie CRAD001M2301), randomizovaná dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III s přípravkem Votubia porovnávaným s placebem byla provedena u pacientů se SEGA, bez ohledu na věk. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro užívání přípravku Votubia nebo odpovídajícího placeba. Pro zařazení do studie byla požadovaná přítomnost minimálně jedné SEGA léze o velikosti ≥1,0 cm v nejdelším průměru určená užitím MRI (na základě lokálního radiologického hodnocení). Dále byla pro vstup vyžadovaná sériová radiologická evidence růstu SEGA, výskyt nové léze SEGA ≥1 cm v nejdelším průměru, nebo nový anebo zhoršující se hydrocefalus. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt SEGA odpovědi založený na nezávislém centrálním radiologickém zhodnocení. Analýza byla stratifikována podle použití antiepileptik, která indukují enzymy, v čase randomizace (ano/ne). Klíčové sekundární parametry v hierarchickém pořadí sledování zahrnovaly absolutní změnu četností veškerých epileptických záchvatů během 24hodinového EEG od výchozího stavu do 24. týdne, doby do progrese SEGA a výskytu odpovědi kožních lézí. Celkem bylo randomizováno 117 pacientů, 78 pro přípravek Votubia a 39 pro placebo. Obě léčebná ramena byla obecně dobře vyvážená s ohledem na demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu a anamnézu předchozí léčby SEGA. V celkové pacientské populaci tvořili 57,3 % muži a 93,2 % běloši. Medián věku pro celkovou populaci byl 9,5 roku (věkové rozmezí pro rameno s přípravkem Votubia: 1,0 až 23,9; věkové rozmezí pro rameno s placebem: 0,8 až 26,6), 69,2 % pacientů bylo ve věku 3 až <18 let a 17,1 % bylo při náboru mladších 3 let. Celkem 79,5 % zařazených pacientů mělo bilaterální SEGA léze, 42,7 % pacientů mělo ≥2 cílové léze SEGA, 25,6 % pacientů mělo spodní růst, 9,4 % pacientů mělo radiologický průkaz hluboké parenchymatózní invaze, 6,8 % pacientů mělo radiologický průkaz hydrocefalu a 6,8 % pacientů podstoupilo předchozí chirurgický zákrok pro SEGA. Celkem 94,0 % pacientů mělo kožní léze ve výchozím stavu a 37,6 % pacientů mělo cílové renální léze/angiomyolipomy (nejméně jeden angiomyolipom ≥1 cm v nejdelším průměru). Medián trvání léčby v zaslepené fázi studie byl 9,6 měsíce (rozmezí: 5,5 až 18,1) u pacientů užívajících přípravek Votubia a 8,3 měsíců (rozmezí: 3,2 až 18,3) u pacientů užívajících placebo. Výsledky prokázaly, že přípravek Votubia byl superiorní vůči placebu v primárním cílovém parametru nejlepší celkové odpovědi SEGA (p<0,0001). Výskyt odpovědi byl 34,6 % (95% CI: 24,2, 46,2) v rameni s Votubií oproti 0 % (95% CI: 0,0, 9,0) v rameni s placebem (tabulka 7). Navíc všech 8 pacientů v rameni s Votubií, kteří měli radiologický průkaz hydrocefalu ve výchozím stavu, dosáhlo snížení objemu mozkových komor. Pacientům, kteří původně dostávali placebo, bylo umožněno přejít na léčbu everolimem v období progrese SEGA a po zjištění, že léčba everolimem byla účinnější než užívání placeba. Všichni pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku everolimu byli sledováni do vysazení léčivého přípravku nebo do ukončení studie. V době finální analýzy byl medián trvání expozice u všech těchto pacientů 204,9 týdnů (rozmezí: 8,1 až 253,7). Nejlepší celkový výskyt odpovědi SEGA vzrostl při finální analýze na 57,7 % (95% CI: 47,9, 67,0). U žádného pacienta v průběhu celé studie nebyl potřebný chirurgický zákrok pro SEGA.

Tabulka 7 EXIST-1 – odpověď SEGA Primární analýza3 Votubia n=78 34,6 24,2; 46,2

Placebo n=39 0 0,0; 9,0

p-hodnota

Finální analýza4 Votubia n=111 57,7 47,9; 67,0

Výskyt odpovědi SEGA1, 2 - (%) <0,0001 95% CI Nejlepší celková odpověď SEGA - (%) Odpověď 34,6 0 57,7 Stabilní onemocnění 62,8 92,3 39,6 Progrese 0 7,7 0 Nevyhodnotitelné 2,6 0 2,7 1 podle nezávislého centrálního radiologického hodnocení 2 SEGA odpovědi byly potvrzené opakovaným snímkováním. Odpověď byla definovaná jako: ≥50% snížení celkového objemu SEGA oproti výchozímu stavu, plus žádné jednoznačné zhoršení necílových SEGA lézí, plus absence nového SEGA ≥1 cm v nejdelším průměru plus žádný nový nebo zhoršující se hydrocefalus. 3 Primární analýza dvojitě zaslepené faze 4 Finální analýza zahrnující pacienty, kteří přešli z léčby placebem; medián trvání expozice everolimu byl 204,9 týdnů Konzistentní léčebné výsledky byly pozorovány ve všech hodnocených podskupinách (např. použití antiepileptik indukujících aktivitu enzymů oproti nepoužití antiepileptik indukujících aktivitu enzymů, pohlaví a věk) primární analýzy. Během dvojitě zaslepené fáze bylo patrné zmenšení objemu SEGA během úvodních 12 týdnů léčby přípravkem Votubia: u 29,7 % (22/74) pacientů došlo k ≥50 % zmenšení objemu a u 73,0 % (54/74) došlo k ≥30% zmenšení objemu. Trvalé zmenšení bylo patrné: ve 24. týdnu mělo 41,9 % (31/74) pacientů ≥50 % zmenšení a 78,4 % (58/74) pacientů ≥30% zmenšení objemu SEGA. U osob léčených everolimem (n=111) ve studii, včetně pacientů, kteří přešli ze skupiny s placebem, přetrvávala odpověď nádoru, která byla dosažena již po 12 týdnech léčby everolimem, i v pozdějších časových bodech. Podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 50% zmenšení objemu SEGA, byl 45,9 % (45/98) v 96. týdnu a 62,1 % (41/66) v 192. týdnu od začátku léčby. Obdobně, podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 30% snížení množství SEGA byl 71,4 % (70/98) v 96. týdnu a 77,3 % (51/66) v 192. týdnu od začátku léčby. Analýza prvního klíčového sekundárního cílového parametru, změny četnosti záchvatů byla neprůkazná; tudíž navzdory skutečnosti, že pozitivní výsledky byly zjištěny ve dvou následujících sekundárních cílových parametrech (doba do progrese SEGA a výskyt odpovědi kožních lézí), nemohou být formálně uznány jako statisticky signifikantní. Medián doby do progrese SEGA založený na centrálním radiologickém hodnocení nebyl dosažen v žádném rameni léčby. Progrese byly pozorovány pouze v rameni s placebem (15,4 %; p=0,0002). Odhadovaný výskyt bez progrese v měsíci 6 byl 100 % v rameni s Votubií a 85,7 % v rameni s placebem. Dlouhodobé sledování pacientů randomizovaných do skupiny s everolimem či do skupiny s placebem, kde pacienti později přešli na everolimus, prokázalo přetrvávající odpověď. V době primární analýzy Votubia prokázala klinicky významné zlepšení odpovědi kožních lézí (p=0,0004), s výskytem odpovědi 41,7 % (95 % CI: 30,2, 53,9) v rameni s Votubií a 10,5 % (95 % CI: 2,9, 24,8) v rameni s placebem. V době finální analýzy se výskyt odpovědi kožních lézí zvýšil na 58,1 % (95 % CI: 48,1, 67,7).

Studie fáze II u pacientů se SEGA Byla provedena prospektivní, otevřená jednoramenná studie fáze II (studie CRAD001C2485) za účelem vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Votubia u pacientů se SEGA. Pro vstup do studie byl vyžadován opakovaný radiologický průkaz růstu SEGA. Primárním cílovým parametrem účinnosti během základní 6měsíční fáze léčby byly změny v objemu SEGA stanovené nezávislým centrálním radiologickým hodnocením. Po základní fázi léčby mohl být pacient převeden do prodloužené fáze, kde byly objemy SEGA hodnoceny každých 6 měsíců. Přípravek Votubia užívalo celkem 28 pacientů; průměrný věky byl 11 let (rozmezí 3 až 34), 61 % mužů, 86 % bělochů. Třináct pacientů (46%) mělo sekundární menší SEGA, včetně 12 v protilehlé komoře. Objem primárního SEGA se snížil v měsíci 6 oproti výchozímu stavu (p<0,001[viz tabulka 8]). U žádného pacienta se nevyvinuly nové léze, zhoršení hydrocefalu nebo zvýšený intrakraniální tlak a žádný nevyžadoval chirurgickou resekci nebo jinou léčbu SEGA. Tabulka 8 Změna objemu primárního SEGA v průběhu času Objem SEGA (cm3)

Nezávislé centrální hodnocení

Výchozí Měsíc 6 Měsíc 12 stav n=27 n=26 n=28 Objem primárního tumoru Průměr 2,45 1,33 1,26 (standardní (2,813) (1,497) (1,526) odchylka) Medián 1,74 0,93 0,84 Rozmezí 0,49 - 14, 0,31 - 7,9 0,29 - 8,1 23 8 8 Snížení od výchozího stavu Průměr 1,19 1,07 (standardní (1,433) (1,276) odchylka) Medián 0,83 0,85 Rozmezí 0,06 - 6,2 0,02 - 6,0 5 5 Procentuální snížení od výchozího stavu, n (%) ≥50 % 9 (33,3) 9 (34,6) ≥30 % 21 (77,8) 20 (76,9) >0 % 27 26 (100,0) (100,0) Žádná 0 0 změna Zvýšení 0 0

Měsíc 24 n=24

Měsíc 36 n=23

Měsíc 48 n=24

Měsíc 60 n=23

1,19 (1,042)

1,26 (1,298)

1,16 (0,961)

1,24 (0,959)

0,94 0,20 - 4,6 3

1,12 0,22 - 6,5 2

1,02 0,18 - 4,1 9

1,17 0,21 - 4,3 9

1,25 (1,994)

1,41 (1,814)

1,43 (2,267)

1,44 (2,230)

0,71 -0,55 - 9, 60

0,71 0,15 - 7,7 1

0,83 0,00 - 10, 96

0,50 -0,74 - 9, 84

12 (50,0) 19 (79,2) 23 (95,8) 0

10 (43,5) 18 (78,3) 23 (100,0) 0

14 (58,3) 19 (79,2) 23 (95,8) 1 (4,2)

12 (52,2) 14 (60,9) 21 (91,3) 0

1 (4,2)

2 (8,7)

Robustnost a konzistence primární analýzy byla podložena:

změnou v objemu primárního SEGA podle hodnocení v místě zkoušejícího (p<0,001), 75,0 % pacientů se snížením o ≥30 % a 39,3 % pacientů se snížením o ≥50 %

změnou v objemu celkového SEGA podle hodnocení v nezávislém centru (p<0,001) nebo podle hodnocení v místě zkoušejícího (p<0,001).

Jeden pacient splnil předem specifikovaná kriteria pro úspěch léčby (>75% snížení objemu SEGA) a byl dočasně vyřazen z terapie ve studii, nicméně nový růst SEGA byl zřejmý při dalším hodnocení za 4,5 měsíce a léčba byla znovu zahájena. Dlouhodobé sledování s mediánem trvání 67,8 měsíců (rozmezí: 4,7 až 83,2) prokázalo trvalou účinnost. Ostatní studie Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených přípravkem Votubia (viz body 4.4 a 4.8). V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem prsu (n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby Afinitorem (everolimus, 10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4 krát denně během prvních 8 týdnů léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC indikacích, s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92) pacientů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Votubia u všech podskupin pediatrické populace s angiomyolipomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Držitel rozhodnutí o registraci dokončil plán pediatrického výzkumu u přípravku Votubia pro refrakterní epileptické záchvaty spojenými s TSC. Tento souhrn údajů o přípravku byl aktualizován tak, aby obsahoval výsledky studií s přípravkem Votubia u pediatrické populace (viz bod 5.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Vliv potravy U zdravých jedinců snížilo jídlo s vysokým obsahem tuků systémovou expozici přípravku Votubia 10 mg tablety (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální koncentraci v krvi Cmax o 54 %. Jídlo s mírným obsahem tuků snížilo AUC o 32 % a Cmax o 42 %. U zdravých jedinců užívajících jednorázovou dávku 9 mg (3 x 3 mg) suspenze přípravku Votubia dispergovatelné tablety snížilo jídlo s vysokým obsahem tuků AUC o 11,7 % a maximální koncentraci v krvi Cmax o 59,8 %. Jídlo s mírným obsahem tuků snížilo AUC o 29,5 % a Cmax o 50,2 %. Jídlo však nemělo zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze 24 hodin po podání jakékoli lékové formy. Relativní biologická dostupnost/bioekvivalence Ve studii relativní biologické dostupnosti byla AUC0-inf pro 5 x 1 mg tablet everolimu podávaných jako suspenze ve vodě ekvivalentní k 5 x 1 mg tablet everolimu podávaných jako neporušené tablety a Cmax pro 5 x 1 mg tablet everolimu v suspenzi byla 72 % pro 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu.

V bioekvivalenční studii byla AUC0-inf pro 5 mg dispergovatelných tablet podaných jako suspenze ve vodě ekvivalentní k 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu a Cmax pro 5 mg dispergovatelných tablet v suspenzi byla 64 % pro 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu. Distribuce Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících přípravek Votubia v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment. Preklinické studie u potkanů prokazují:

Rychlé vychytávání everolimu v mozku následované pomalým vyplavováním

Radioaktivní metabolity [3H]everolimu nepřekračují významnou měrou hematoencefalickou bariéru

Na dávce závislou penetraci everolimu do mozku, která je v souladu s hypotézou saturace efluxní pumpy přítomné v kapilárních endoteliálních buňkách v mozku

Souběžné podávání PgP inhibitoru cyklosporinu zvyšuje expozici everolimu v kůže mozkové, která je shodná s inhibicí PgP v hematoencefalické bariéře. O distribuci everolimu v lidském mozku nejsou dostupná žádná klinická data. Preklinické studie u potkanů prokázaly distribuci do mozku po podání intravenózní i perorální cestou. Biotransformace Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity. Eliminace Průměr CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin. U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí. Původní léčivá látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči. Farmakokinetika v rovnovážném stavu Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážnem stavu v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během 2 týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po předchozí dávce.

Zvláštní populace Porucha funkce jater Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika přípravku Votubia byly hodnoceny ve dvou studiích s jednorázovým perorálním podáním tablet Votubia u 8 a 34 dospělých subjektů s poruchou funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater. V první studii byla u 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) průměrná hodnota AUC everolimu dvakrát vyšší oproti hodnotě zjištěné u 8 subjektů s normální funkcí jater. Ve druhé studii s 34 subjekty s různým poškozením funkce jater porovnávanými se zdravými dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému zvýšení expozice (tj. AUC0-inf), u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) k 3,6násobnému zvýšení expozice. Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace. Na základě výsledků dvou studií je u pacientů s poruchou funkce jater doporučená úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce ledvin V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Porucha funkce ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnila farmakokinetiku everolimu u transplantovaných pacientů. Pediatrická populace U pacientů se SEGA byla Cmin everolimu v rozmezí dávek od 1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2 přibližně přiměřená dávce. U pacientů se SEGA byl geometrický průměr hodnot Cmin normalizovaný na mg/m2 dávky u pacientů do 10 let a a u pacientů ve věku 10-18 let nižší o 54 % respektive o 40 % než tyto hodnoty zjištěné u dospělých pacientů (>18 let věku), což naznačuje, že clearance everolimu byla vyšší u mladších pacientů. Omezené množství údajů u pacientů do 3 let (n=13) naznačuje, že clearance vztažená k ploše povrchu těla (BSA) je přibližně 2krát vyšší u pacientů s malým tělesným BSA (BSA 0,556 m2) než u dospělých. Proto se předpokládá, že by ustáleného stavu mohlo být u pacientů do 3 let dosaženo dříve (viz bod 4.2 doporučená dávkování). Farmakokinetika everolimu nebyla studována u pacientů mladších než 1 rok. Uvádí se však, že aktivita CYP3A4 je při narození snížena a zvyšuje se během prvního roku života, což by mohlo ovlivňovat clearance u této skupiny pacientů. Populační farmakokinetická analýza zahrnující 111 pacientů se SEGA v rozmezí od 1,0 do 27,4 let (včetně 18 pacientů ve věku od 1 do méně než 3 let s BSA 0,42 m2 až 0,74 m2), ukázala, že clearance vztažená k ploše tělesného povrchu je obecně vyšší u mladších pacientů. Populační farmakokinetické modelové studie ukázaly, že u pacientů do 3 let je nutná počáteční dávka 7 mg/m2 k dosažení Cmin v rozmezí 5 až 15 ng/ml. Z toho důvodu se u skupiny pacientů se SEGA ve věku od 1 do méně než 3 let doporučuje vyšší počáteční dávka 7 mg/m2 (viz bod 4.2). U pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty léčených přípravkem Votubia dispergovatelné tablety byl u mladších pacientů pozorován trend směrem k nižším hodnotám Cmin normalizovaným na dávku (v mg/m2). Medián Cmin normalizovaný na dávku v mg/m2 byl nižší u mladších věkových skupin, což indikuje vyšší clearance everolimu u mladších pacientů (normalizováno na základě BSA).

U pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty byly sledovány koncentrace přípravku Votubia u 9 pacientů ve věku mezi 1 a <2 roky. Podány byly dávky 6 mg/m2 (absolutní dávky v rozmezí 1 až 5 mg) a výsledkem byly minimální koncentrace mezi 2 a 10 ng/ml (medián 5 ng/ml; celkem >50 měření). U pacientů se záchvaty spojenými s TSC mladších než 1 rok nejsou k dispozici žádné údaje. Starší pacienti V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn významný vliv věku (27--85 roků) na clearance everolimu. Etnická příslušnost U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) u japonské i bělošské populace podobná. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské populace po perorálním podání clearance (CL/F) v průměru o 20 % vyšší. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy U pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty podmíněná logistická regresní analýza na základě hlavní fáze studie CRAD001M2304 k odhadu pravděpodobnosti výskytu odpovědi záchvatů v závislosti na časově normalizované Cmin [(TN)-Cmin ] u různých věkových podskupin naznačila, že 2násobné zvýšení TN-Cmin bylo spojeno s 2,172násobným nárůstem (95% CI: 1,339, 3,524) pravděpodobnosti odpovědi záchvatů na léčbu s pozorovanými TN-Cmin v rozmezí 0,97 ng/ml až 16,40 ng/ml. Počáteční frekvence záchvatů byla významným faktorem v odpovědi záchvatu na léčbu (poměr šancí (OR) 0,978 [95% CI: 0,959, 0,998]). Tento výsledek byl konzistentní s výsledky na základě lineárního regresního modelu předpovídající absolutní frekvenci záchvatů v průběhu udržovací léčby hlavní léčebné fáze, které naznačily, že při 2násobném zvýšení TN-Cmin došlo ke statisticky významnému snížení absolutní frekvence záchvatů o 28 % (95% CI: 12%, 42%). Počáteční frekvence záchvatů i TN-Cmin byly oba významnými faktory (α = 0,05) v predikci absolutní frekvence záchvatů na základě lineárního regresního modelu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic) a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin. Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická. Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, která je v rozmezí terapeutické expozice a která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita. Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně perorální dávky everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4% AUC0-24h u pacientů léčených denní dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty. 56

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtím plodů a poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí. Ve studiích toxicity u juvenilních potkanů zahrnovala systémová toxicita snížení přírůstků tělesné hmotnosti, spotřeby potravy a zpožděné dosažení některých vývojových parametrů s úplnou nebo částečnou úpravou po ukončení podávání. Zdá se, že nejsou signifikantní rozdíly ve vnímavosti juvenilních zvířat k nežádoucím účinkům everolimu v porovnání s dospělými jedinci s možnou výjimkou nálezů na čočkách specifických pro potkany (kdy se zdají být mladá zvířata vnímavější). Studie toxicity u juvenilních opic neprokázala významnou toxicitu. Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 4,3 a 0,2násobku očekávané klinické expozice. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E 321) Magnesium-stearát Monohydrát laktosy Hypromelosa Krospovidon typ A Mannitol Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety 2 roky. Votubia 2 mg dispergovatelné tablety 3 roky. Votubia 3 mg dispergovatelné tablety 3 roky. Votubia 5 mg dispergovatelné tablety 3 roky. Stabilita suspenze připravené k použití byla prokázána na dobu 30 minut při použití perorální stříkačky nebo na dobu 60 minut při použití malé sklenice. Suspenze musí být podána okamžitě po 57

přípravě. Pokud není podána do 30 minut po přípravě při použití perorální stříkačky nebo do 60 minut při použití malé sklenice, musí být suspenze zlikvidována a musí být připravena nová suspenze. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Al/PA/Al/PVC jednodávkový perforovaný blistr obsahující 10 x 1 dispergovatelnou tabletu. Votubia 1 mg dispergovatelné tablety Balení obsahuje 30 x 1 dispergovatelnou tabletu. Votubia 2 mg dispergovatelné tablety Balení obsahují 10 x 1, 30 x 1 nebo 100 x 1 dispergovatelnou tabletu. Votubia 3 mg dispergovatelné tablety Balení obsahují 30 x 1 nebo 100 x 1 dispergovatelnou tabletu. Votubia 5 mg dispergovatelné tablety Balení obsahují 30 x 1 nebo 100 x 1 dispergovatelnou tabletu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod pro použití a zacházení s přípravkem Použití perorální stříkačky Předepsaná dávka přípravku Votubia dispergovatelné tablety se vloží do perorální dávkovací stříkačky o objemu 10 ml se stupnicí po 1 ml. Nesmí být překročena celková dávka 10 mg přípravku Votubia dispergovatelné tablety při použití maximálně 5 dispergovatelných tablet ve stříkačce. Pokud jsou požadovány vyšší dávky nebo počet tablet, musí být připravena další stříkačka. Dispergovatelné tablety se nesmí lámat ani drtit. Přibližně 5 ml vody a 4 ml vzduchu se natáhne do stříkačky. Naplněná stříkačka se umístí na 3 minuty do nádoby (konusem nahoru), dokud se Votubia dispergovatelné tablety nezmění na suspenzi. Bezprostředně před podáním se musí stříkačka 5krát zlehka otočit. Po podání připravené suspenze se do stejné stříkačky natáhne přibližně 5 ml vody a 4 ml vzduchu, obsah se promíchá, aby se rozpustily zbývající částice. Musí se podat celý obsah stříkačky. Použití malé sklenice Předepsaná dávka přípravku Votubia dispergovatelné tablety se vloží do malé sklenice (maximální objem 100 ml), která obsahuje přibližně 25 ml vody. Nesmí být překročena celková dávka 10 mg přípravku Votubia dispergovatelné tablety při použití maximálně 5 dispergovatelných tablet ve sklenici. Pokud jsou požadovány vyšší dávky nebo počet tablet, musí být připravena další sklenice. Dispergovatelné tablety se nesmí lámat ani drtit. Musí se vyčkat tři minuty, aby se vytvořila suspenze. Bezprostředně před vypitím se obsah zlehka promíchán lžičkou. Po podání připravené suspenze se přidá 25 ml vody a zamíchá stejnou lžičkou, aby se rozpustily veškeré zbývající částice. Musí se podat celý obsah sklenice. Úplný ilustrovaný návod pro použití je doplněn na konci příbalové informace, viz “Pokyny pro použití”. 58

Důležité informace pro ošetřovatele Objem topické absorpce everolimu není známý. Proto se ošetřovatelům doporučuje, aby se vyhnuli kontaktu se suspenzí. Před a po přípravě suspenze je nutné si pečlivě umýt ruce. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Votubia 1 mg dispergovatelné tablety EU/1/11/710/016 Votubia 2 mg dispergovatelné tablety EU/1/11/710/009-011 Votubia 3 mg dispergovatelné tablety EU/1/11/710/012-013 Votubia 5 mg dispergovatelné tablety EU/1/11/710/014-015 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. září 2011 Datum posledního prodloužení registrace: 23. července 2020 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu