Voriconazole accord 200 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voriconazole Accord 50 mg potahované tablety Voriconazole Accord 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Voriconazole Accord 50 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 50 mg vorikonazolu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 63 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Voriconazole Accord 200 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 200 mg vorikonazolu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 251 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Voriconazole Accord 50 mg potahované tablety Bílé až téměř bílé kulaté potahované tablety o průměru přibližně 7,0 mm s vyraženým nápisem „V50” na jedné straně a hladké na straně druhé. Voriconazole Accord 200 mg potahované tablety Bílé až téměř bílé oválné potahované tablety přibližně 15,6 mm dlouhé a 7,8 mm široké s vyraženým nápisem „V200” na jedné straně a hladké na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Vorikonazol Accord je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 2 let a více v následujících případech: Léčba invazivní aspergilózy. Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie. Léčba závažných infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentních na flukonazol. Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium. Přípravek Voriconazole Accord má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život ohrožujícími infekcemi. Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Dávkování a způsob podání

Dávkování Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4). Vorikonazol je také dostupný ve formě 200 mg prášku pro infuzní roztok a 40 mg/ml prášku pro perorální suspenzi, avšak nikoliv pod tímto obchodním názvem Léčba Dospělí Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně podaného vorikonazolu s cílem dosáhnout 1.den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96 %; viz bod 5.2) je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, vhodné. Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka: Perorální Pacienti o tělesné Pacienti o tělesné Intravenózní hmotnosti 40 kg a hmotnosti nižší než vyšší* 40 kg* Režim nasycovací 400 mg každých 6 mg/kg každých 200 mg každých dávky 12 hodin 12 hodin 12 hodin (prvních 24 hodin) Udržovací dávka (po prvních 4 mg/kg 2x denně 200 mg 2x denně 100 mg 2x denně 24 hodinách) * To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více Délka léčby Délka léčby má být co nejkratší v závislosti na pacientově klinické a mykologické odpovědi. Dlouhodobá expozice vorikonazolu delší než 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Úprava dávky (dospělí) Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podávání zvýšit na 300 mg 2x denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na 150 mg 2x denně. Pokud pacient nesnáší léčbu těmito vyššími dávkami, snižujte perorální dávku po 50 mg na udržovací dávku 200 mg 2x denně (nebo 100 mg 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg). V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže. Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a < 50 kg). Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých. Doporučený dávkovací režim je následující: Režim nasycovací dávky

Intravenózní 9 mg/kg každých 12 hodin

Perorální Není doporučeno

(prvních 24 hodin) 9 mg/kg 2x denně (maximální dávka je 350 mg 2x denně) Pozn: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Udržovací dávka (po prvních 24 hodinách)

8 mg/kg 2x denně

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg. Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve formě perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v dětské populaci studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u dětských pacientů, může být u dětských pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná. Proto je doporučeno dětem ve věku 2 až < 12 let let podávat vorikonazol ve formě perorální suspenze. Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost) Vorikonazol dávkovat jako u dospělých. Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a < 50 kg] Je-li pacientova odpověď nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Užití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s poruchou funkce jater nebo ledvin nebylo studováno (viz body 4.8 a 5.2). Profylaxe u dospělých a dětí Profylaxe má být zahájena v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být co nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI), jak je definována neutropenií, nebo imunosuprese. V případě pokračující imunosuprese nebo při reakci štěpu proti hostiteli (graft versus host disease - GvHD) lze pokračovat pouze po dobu 180 dnů po transplantaci (viz bod 5.1). Dávkování Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu. Délka profylaxe Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována v klinických studiích. Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi Úprava dávkování Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či výskytu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích příhod souvisejících

s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz body 4.4 a 4.8). Úprava dávkování v případě souběžného podávání Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší z 200 mg na 400 mg per os 2x denně (100 mg na 200 mg per os, 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však kombinace naprosto nutná, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg per os 2x denně (100 mg na 200 mg per os 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5. Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby vorikonazolem je možné se vrátit k původní dávce efavirenzu (viz body 4.4 a 4.5). Starší pacienti U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto není nutno perorální dávku u pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin upravovat (viz bod 5.2). Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nárazových dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2). Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nezkoušel. K bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními výsledky jaterních testů (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo s celkovou hladinou bilirubinu > 5krát přesahující horní limit normy) jsou k dispozici jen omezená data. Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být učiněno.. Způsob podání Potahované tablety přípravku Voriconazole Accord je nutno užívat minimálně jednu hodinu před jídlem nebo jednu hodinu po jídle. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

5. Interagující léky uvedené v tomto bodě a v bodě 4.5 slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný

seznam všech možných léků, které mohou být kontraindikovány. Souběžné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, jejichž metabolismus je vysoce závislý na CYP3A4 a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi (viz bod 4.5):

• Terfenadin
• Astemizol
• Cisaprid
• Pimozid
• Lurasidon
• Chinidin
• Ivabradin
• Námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin)
• Sirolimus
• Naloxegol
• Tolvaptan
• Finerenon
• Eplerenon
• Voklosporin
• Venetoklax: současné podávání je kontraindikováno při zahájení a během titrační fáze dávky venetoklaxu. Současné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, které indukují CYP3A4 a významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu:

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, dlouhodobě účinkujícími barbituráty, např. fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

Efavirenz: Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání vorikonazolu a nižších dávek efavirenzu viz bod 4.4.

Ritonavir: Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně) je kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání vorikonazolu a nižších dávek ritonaviru viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita Předepisování přípravku Voriconazole Accord pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost (viz též bod 4.8). Kardiovaskulární Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:

• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie

6. Existující symptomatická arytmie

Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U žádného z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod 5.1).

Jaterní toxicita V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz bod 4.8). Monitorování jaterní funkce Při podávání přípravku Voriconazole Accord musí být pecienti pozorně monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče o tyto pacienty musí zahrnovat laboratorní vyhodnocování jaterní funkce (zvláště funkční jaterní testy AST a ALT) na počátku léčby přípravkem Voriconazole Accord a nejméně jednou týdně po dobu prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co nejkratší; jestliže však léčba na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), frekvence monitorování může být snížena na měsíční, pokud v průběhu prvního měsíce nedošlo k žádné změně ve výsledcích jaterních testů. Jestliže hodnoty funkčních jaterních testů výrazně vzrostou, je třeba přerušit podávání přípravku Voriconazole Accord, pokud lékařské posouzení přínosů a rizik léčby daného pacienta neodůvodňuje další léčbu tímto přípravkem. Monitorování jaterních funkcí má být prováděno u dětí i dospělých. Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita Navíc byl přípravek Voriconazole Accord uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Při současném užívání fotosenzibilizujících látek (např. methotrexátu atd.) existuje potenciální zvýšené riziko kožních reakcí/toxicity.Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby přípravkem Voriconazole Accord vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).
• Spinocelulární karcinom kůže (SCC) Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Accord a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku Voriconazole Accord pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku Voriconazole Accord ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).
• Závažné kožní nežádoucí účinky Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující, StevensJohnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a

7. systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta

objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek Voriconazole Accord vysadit. Nežádoucí rúčinky týkající se nadledvin U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol souběžně s kortikosteroidy. Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin. Dlouhodobá léčba Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku Voriconazole Accord (viz body 4.2 a 5.1). Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem (viz bod 4.8). U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Accord-(viz bod 4.8). Nežádoucí účinky na zrak Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického nervu a papiloedému (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky na ledvinné funkce Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem vorikonazolem. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8). Monitorování funkce ledvin Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu. Monitorování funkce slinivky břišní Během léčby přípravkem Voriconazole Accord je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

8. Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyla stanovena (viz body 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. U pediatrické populace byla pozorována vyšší frekvence zvýšené tvorby jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až< 12 let s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu. Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC) Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u dermatologa. Profylaxe V případě nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků. Fenytoin (substrát CYP2C9 a účinný induktor CYP450) Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5). Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4) Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5). Glasdegib (substrát CYP3A4) Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG. Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4) Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5). Rifabutin (silný induktor CYP450) Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5). Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4) Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta (viz bod 4.3 a 4.5). Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp) Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).

9. Methadon (substrát CYP3A4)

Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod 4.5). Krátkodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4) Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem poločas alfentanilu 4násobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu, časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování respiračních funkcí) může být nezbytná. Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4) Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouho účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např., hydrokodon). Časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytné (viz bod 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4) Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5). Pomocné látky Laktóza Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol (23mg) sodíku v jedné tabletě. Pacienti se sodíkovou dietou mají být informováni, že přípravek je téměř „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu (viz tabulka níže). Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání. Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek

10. metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a

ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3). Tabulka interakcí Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”) a jsou seřazeny podle terapeutických tříd.. Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC0- od času 0 do nekonečna. Léčivé přípravky uvedené vtabulce slouží jakovodítkoa nepovažují se zaúplný seznam všech možných léčivých přípravků, které jsou kontraindikovány nebo mohou interagovat svorikonazolem. Léčivý přípravek Antacida Cimetidin (400 mg BID) [nespecifický inhibitor CYP450 a zvyšuje pH v žaludku] Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrát CYP2C19 a CYP3A4]

Ranitidin (150 mg BID) [zvyšuje pH v žaludku] Antiarytmika Digoxin (0,25 mg QD) [substrát P-gp] Chinidin [substrát CYP3A4]

Antibakteriální léčiva Flukloxacilin [induktor CYP450]

Interakce Změny geometrického průměru (%)

Doporučení týkající se současného podání

Vorikonazol Cmax  18 % Vorikonazol AUCτ  23 %

Žádná úprava dávky

Omeprazol Cmax  116 % Omeprazol AUCτ  280 % Vorikonazol Cmax  15 % Vorikonazol AUCτ  41 %

Úprava dávky vorikonazolu se nedoporučuje.

Další inhibitory protonové pumpy, které jsou substráty CYP2C19, mohou být také inhibovány vorikonazolem, což může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků. Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených omeprazolem v dávkách 40 mg nebo vyšších se doporučuje dávku omeprazolu snížit na polovinu.

Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUCτ ↔ I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace chinidinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes.

Žádná úprava dávky

Byla hlášena významná snížení koncentrací vorikonazolu v plazmě.

Pokud se souběžnému podávání vorikonazolu s flukloxacilinem nelze vyhnout, je třeba sledovat potenciální ztrátu účinnosti vorikonazolu (např. terapeutickým monitorováním

Žádná úprava dávky

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Makrolidová antibiotika

Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Azithromycin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Erythromycin (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Rifabutin [silný induktor CYP450] 300 mg QD

hladin léčiva), přičemž může být nutné dávku vorikonazolu zvýšit. Žádná úprava dávky

Účinek vorikonazolu na erythromycin ani na azithromycin není znám. Vorikonazol Cmax ↓ 69% Vorikonazol AUCτ ↓ 78%

Pokud přínos nepřevažuje nad rizikem, je třeba se vyvarovat souběžného podávání vorikonazolu a rifabutinu. Udržovací dávka vorikonazolu může být zvýšena na 5 mg/kg intravenózně BID nebo z 200 mg na 350 mg perorálně BID (ze 100 mg na 200 mg perorálně BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).

300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 350 mg BID)*

V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax ↓ 4% Vorikonazol AUCτ ↓ 32%

300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 400 mg BID)*

Rifabutin Cmax  195% Rifabutin AUCτ  331% V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  104% Vorikonazol AUCτ  87%

Rifampicin (600 mg QD) [silný induktor CYP450] Cytostatika Glasdegib [substrát CYP3A4]

Vorikonazol Cmax ↓ 93% Vorikonazol AUCτ ↓ 96%

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace glasdegibu a zvyšuje riziko prodloužení intervalu QTc. I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit koncentrace tretinoinu a zvýšit riziko nežádoucích účinků (pseudotumor cerebri, hyperkalcemie). I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit plazmatické koncentrace inhibitorů tyrosinkináz metabolizovaných cestou CYP3A4.

Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG (viz bod 4.4).

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že

Na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu je souběžné

Tretinoin [substrát CYP3A4]

Inhibitory tyrosinkináz (včetně, ale nikoli pouze: axitinibu, bosutinibu, kabozantinibu, ceritinibu, kobimetinibu, dabrafenibu, dasatinibu, nilotinibu, sunitinibu, ibrutinibu, ribociklibu) [substráty CYP3A4] Venetoklax [substrát CYP3A]

Při souběžném podávání rifabutinu s vorikonazolem se doporučuje pečlivé monitorování úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy).

Během léčby vorikonazolem a po jejím ukončení se doporučuje upravit dávku tretinoinu.

Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4).

vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace venetoklaxu.

Vinka alkaloidy (včetně, ale nikoli pouze: vinkristinu a vinblastinu) [substráty CYP3A4] Antikoagulancia Warfarin (30 mg v jednorázové dávce podané souběžně s vorikonazolem 300 mg BID) [substrát CYP2C9] Jiné perorální kumariny (včetně, ale nikoli pouze: fenprokumonu, acenokumarolu) [substráty CYP2C9 a CYP3A4] Antikonvulziva Karbamazepin a dlouhodobě účinkující barbituráty (včetně, ale nikoli pouze: fenobarbitalu, mefobarbitalu) [silné induktory CYP450]

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě. Maximální prodloužení protrombinového času bylo přibližně na 2násobek. I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit plazmatické koncentrace kumarinů, což může způsobit prodloužení protrombinového času. I když to nebylo zkoumáno, karbamazepin a dlouhodobě účinkující barbituráty pravděpodobně významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu.

Fenytoin [substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450] 300 mg QD

Vorikonazol Cmax ↓ 49% Vorikonazol AUCτ ↓ 69%

300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 400 mg BID)*

Fenytoin Cmax  67% Fenytoin AUCτ  81%

Antidiabetika Deriváty sulfonylurey (včetně, ale nikoli pouze: tolbutamidu,

podávání vorikonazolu kontraindikováno (viz bod 4.3). V období stabilního denního dávkování je nutné snížení dávky venetoklaxu dle pokynů v informacích pro předepisování venetoklaxu; doporučuje se pečlivé monitorování známek toxicity. Má být zváženo snížení dávky vinka alkaloidů.

Doporučuje se pečlivé monitorování protrombinového času nebo provádění jiných vhodných antikoagulačních testů a dávku antikoagulancií přiměřeně upravit.

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Pokud přínos nepřevažuje nad rizikem, je třeba se vyvarovat souběžného podávání vorikonazolu a fenytoinu. Doporučuje se pečlivé monitorování plazmatických hladin fenytoinu.

V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  34% Vorikonazol AUCτ  39%

Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo z 200 mg na 400 mg perorálně BID (ze 100 mg na 200 mg perorálně BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že

Doporučuje se pečlivé monitorování glykemie. Má být

glipizidu, glyburidu) [substráty CYP2C9] Antimykotika Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4]

Antihistaminika Astemizol [substrát CYP3A4]

Terfenadin [substrát CYP3A4]

Přípravky k léčbě infekce HIV Indinavir (800 mg TID) [inhibitor a substrát CYP3A4]

vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace derivátů sulfonylurey a způsobuje hypoglykemii.

zváženo snížení dávky derivátů sulfonylurey.

Vorikonazol Cmax  57% Vorikonazol AUCτ  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND

Snížení dávky a/nebo frekvence podávání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem.

I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace terfenadinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ ↔

Žádná úprava dávky

Ritonavir (inhibitor proteázy) [silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Souběžné podávání vorikonazolu a vysokých dávek ritonaviru (400 mg a vyšších BID) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Ritonavir Cmax a AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66% Vorikonazol AUCτ ↓ 82%

Nízká dávka (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir AUCτ ↓13% Vorikonazol Cmax ↓ 24% Vorikonazol AUCτ ↓ 39%

Další inhibitory HIV proteázy (včetně, ale nikoli pouze: sachinaviru, amprenaviru a

Nebylo klinicky zkoumáno. Studie in vitro ukazují, že vorikonazol může inhibovat

Souběžného podávání vorikonazolu a nízkých dávek ritonaviru (100 mg BID) je třeba se vyvarovat, pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta.

Doporučuje se pečlivé monitorování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatečné

nelfinaviru)* [substráty a inhibitory CYP3A4]

metabolismus inhibitorů HIV proteázy a že metabolismus vorikonazolu může být také inhibován inhibitory HIV proteázy.

účinnosti a může být nezbytná úprava dávky.

Efavirenz (nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, NNRTI) [induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD podávaný souběžně s vorikonazolem 200 mg BID*

Efavirenz 300 mg QD podávaný souběžně s vorikonazolem 400 mg BID*

Další nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) (včetně, ale nikoli pouze: delavirdinu, nevirapinu)* [substráty, inhibitory CYP3A4 nebo induktory CYP450]

Antipsychotics Lurasidon [substrát CYP3A4]

Pimozid [substrát CYP3A4]

Antivirotika Letermovir [induktor CYP2C9 a

Efavirenz Cmax  38% Efavirenz AUCτ  44% Vorikonazol Cmax ↓ 61% Vorikonazol AUCτ ↓ 77% V porovnání s efavirenzem 600 mg QD: Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ 17% V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  23% Vorikonazol AUCτ ↓ 7% Nebylo klinicky zkoumáno. Studie in vitro ukazují, že NNRTI mohou inhibovat metabolismus vorikonazolu a vorikonazol může inhibovat metabolismus NNRTI. Poznatky o účinku efavirenzu na vorikonazol naznačují, že NNRTI může indukovat metabolismus vorikonazolu.

Podávání vorikonazolu ve standardních dávkách a efavirenzu v dávkách 400 mg QD nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vorikonazol lze podávat souběžně s efavirenzem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg BID a dávka efavirenzu se sníží na 300 mg QD. Po ukončení léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.2 a 4.4). Doporučuje se pečlivé monitorování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatečné účinnosti a může být nezbytná úprava dávky.

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace lurasidonu. I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Vorikonazol Cmax ↓ 39% Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44%

Pokud se souběžnému podávání vorikonazolu a letermoviru nelze

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

CYP2C19] Benzodiazepiny [substráty CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg i.v. v jednorázové dávce)

Vorikonazol C12 ↓ 51%

V nezávislé publikované studii: Midazolam AUC0-∞  3,7násobek

Midazolam (7,5 mg perorálně v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Midazolam Cmax  3,8násobek Midazolam AUC0-∞  10,3násobek

Jiné benzodiazepiny (včetně, ale nikoli pouze: triazolamu, alprazolamu)

I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace jiných benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 a vede k prodlouženému sedativnímu účinku.

vyhnout, je třeba sledovat případnou ztrátu účinnosti vorikonazolu. Má být zváženo snížení dávky benzodiazepinů.

Přípravky působící na kardiovaskulární systém Ivabradin I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substráty CYP3A4] zvýšené plazmatické koncentrace ivabradinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Potenciátory transmembránového regulátoru vodivosti u cystické fibrózy Ivakaftor I když to nebylo zkoumáno, Doporučuje se snížení dávky [substrát CYP3A4] je pravděpodobné, že ivakaftoru. vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace ivakaftoru s rizikem zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Deriváty námelových alkaloidů Námelové alkaloidy (včetně, I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) ale nikoli pouze: ergotaminu a je pravděpodobné, že dihydroergotaminu) vorikonazol zvyšuje [substráty CYP3A4] plazmatické koncentrace námelových alkaloidů a vede k ergotismu. Přípravky ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu Cisaprid I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] zvýšené plazmatické 16

koncentrace cisapridu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Rostlinné léčivé přípravky Třezalka tečkovaná [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (souběžně podávaná s vorikonazolem 400 mg v jednorázové dávce) Imunosupresiva [substráty CYP3A4]

V nezávislé publikované studii: Vorikonazol AUC0-∞ ↓59%

Cyklosporin (u stabilizovaných pacientů po transplantaci ledviny užívajících dlouhodobě cyklosporin)

Cyklosporin Cmax  13% Cyklosporin AUCτ 70%

Everolimus [také substrát P-gp]

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace everolimu.

Sirolimus (2 mg v jednorázové dávce) Takrolimus (0,1 mg/kg v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Sirolimus Cmax  6,6násobek Sirolimus AUC0-∞ 11násobek Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221%

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených cyklosporinem se doporučuje snížit dávku cyklosporinu na polovinu a pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu. Zvýšené hladiny cyklosporinu jsou spojeny s nefrotoxicitou. Při ukončení léčby vorikonazolem se musí hladiny cyklosporinu pečlivě monitorovat a dávku podle potřeby zvýšit. Souběžné podávání vorikonazolu a everolimu se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu (viz bod 4.4). Souběžné podávání vorikonazolu a sirolimu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených takrolimem se doporučuje snížit dávku takrolimu na třetinu původní dávky a pečlivě monitorovat hladinu takrolimu. Zvýšené hladiny takrolimu jsou spojeny s nefrotoxicitou. Při ukončení léčby vorikonazolem se usí hladiny takrolimu pečlivě monitorovat a dávku podle potřeby zvýšit.

Voklosporin

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace voklosporinu. 17

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Kyselina mykofenolová (1 g v jednorázové dávce) [substrát UDPglukuronyltransferázy]

Kyselina mykofenolová Cmax ↔ Kyselina mykofenolová AUCt ↔

Žádná úprava dávky

Hypolipidemika / inhibitory HMG-CoA reduktázy Statiny (např. lovastatin) I když to nebylo zkoumáno, Pokud se souběžnému podávání [substráty CYP3A4] vorikonazol pravděpodobně vorikonazolu a statinů zvyšuje plazmatické metabolizovaných cestou koncentrace statinů CYP3A4 nelze vyhnout, má se metabolizovaných cestou zvážit snížení dávky statinu. CYP3A4 a mohl by vést k rabdomyolýze. Selektivní nesteroidní antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MR) Finerenon I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] je pravděpodobné, že vorikonazol,významně zvyšuje plazmatické koncentrace finerenonu. Eplerenon I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace eplerenonu. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) [substráty CYP2C9] Doporučuje se časté monitorování nežádoucích Ibuprofen (400 mg účinků a toxicity souvisejících s S-ibuprofen Cmax  20% v jednorázové dávce) S-ibuprofen AUC0-∞ 100% NSAID. Může být nutné snížení dávky NSAID. Diklofenak (50 mg Diklofenak Cmax  114% v jednorázové dávce) Diklofenak AUC0-∞  78% Opioidy Dlouhodobě účinkující opiáty V nezávislé publikované Má se zvážit snížení dávky [substráty CYP3A4] studii: oxykodonu a jiných dlouhodobě účinkujících opiátů Oxykodon Cmax  Oxykodon (10 mg metabolizovaných cestou 1,7násobek v jednorázové dávce) CYP3A4 (např. hydrokodonu). Oxykodon AUC0-∞  Může být nutné časté 3,6násobek monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty. Methadon (32–100 mg QD) R-methadone (aktivní) Cmax Doporučuje se časté [substrát CYP3A4]s monitorování nežádoucích  31% účinků a toxicity souvisejících s R-methadone (aktivní) methadonem, včetně prodloužení AUCɽ  47% intervalu QTc. Může být nutné S-methadone Cmax  65% snížení dávky S-methadone AUCɽ103% methadonu. Krátkodobě účinkující opiáty Má se zvážit snížení dávky [substráty CYP3A4] alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě účinkujících opiátů se Alfentanil (20 μg/kg V nezávislé publikované strukturou podobnou alfentanilu v jednorázové dávce se studii: a metabolizovaných cestou souběžné podaným CYP3A4 (např. sufentanilu). Alfentanil AUC0-∞ 

naloxonem)

6násobek

Fentanyl (5 μg/kg v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Fentanyl AUC0-∞  1,34násobek

Antagonisté opioidních receptorů Naloxegol I když to nebylo zkoumáno, [substrát CYP3A4] je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace naloxegolu. Perorální kontraceptiva Perorální kontraceptiva* Ethinylestradiol Cmax  36% [substrát CYP3A4; inhibitor Ethinylestradiol AUCτ  CYP2C19] 61% Norethisteron/ethinylestradiol Norethisteron Cmax  15% (1 mg/0,035 mg QD) Norethisteron AUCτ  53% Vorikonazol Cmax  14% Vorikonazol AUCτ  46% Steroidy Kortikosteroidy Prednisolon (60 mg v jednorázové dávce) [substrát CYP3A4]

Prednisolon Cmax  11% Prednisolon AUC0-∞  34%

Antagonisté vasopresinových receptorů Tolvaptan I když to nebylo zkoumáno, [substrát CYP3A] je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace tolvaptanu. 4.6

Doporučuje se rozšířené a časté monitorování respirační deprese a dalších nežádoucích účinků spojených s opiáty.

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Kromě monitorování nežádoucích účinků vorikonazolu se doporučuje monitorování nežádoucích účinků souvisejících s perorálními kontraceptivy.

Žádná úprava dávky. Pacienti dlouhodobě léčení vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě monitorováni z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.4). Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství O použití vorikonazolem u těhotných žen není k dispozici dostatek informací. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek Voriconazole Accord během těhotenství používat. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou kontracepci.

Kojení Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby přípravkem Voriconazole Accord je nutno ukončit kojení. Fertilita Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Voriconazole Accord má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 2000 jedinců (včetně 1603 pacientů v terapeutických studiích a dalších 270 dospělých ve studiích profylaxe). To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly poškození zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea, průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, respirační tíseň a bolest břicha. Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly. Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky a jejich frekvence v kategoriích podle frekvence u 1873 dospělých ze spojení terapeutických (1603) a profylaktických (270) studovaných případů, které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, podle jednotlivých systémů v organismu. Frekvencejsou definovány jako velmi časté (1/10), časté (1/100 a 1/10), méně časté (1/1000 a 1/100), vzácné (1/10 000 a 1/1000) a velmi vzácné (1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol

Třídy orgánových systémů

Velmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Infekce a infestace

Sinusitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému

Spinocelulární karcinom (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby)*,**

Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Pseudomembranózní kolitida

Agranulocytóza1, pancytopenie, trombocytopenie2, leukopenie, anémie

Selhání kostní dřeně, lymfadenopatie, eozinofilie

Diseminovaná intravaskulární koagulace

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Anafylaktoidní reakce

Endokrinní poruchy

Insuficience kůry nadledvin, hypotyreóza

Hypertyreóza

Edém mozku, encefalopatie4, extrapyramidové příznaky5, neuropatie, periferní ataxie, hypostezie, dysgeuzie porucha optického nervu7, papiloedém8, okulogyrická krize, diplopie,

Hepatitická encefalopatie, GuillainBarréův syndrom, nystagmus

Poruchy metabolismu a výživy

Periferní edém

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Poruchy oka

Postižení zraku6

Hypoglykemie, hypokalemie, hyponatremie Deprese, halucinace, úzkost, insomnie, agitovanost, stavy zmatenosti Křeče, závratě, stav zmatenosti, třes, parestezie, hypertonie3, somnolence, synkopa, závratě Retinální krvácení

Atrofie optického nervu, zákal rohovky

Četnost není známa (z dostupných údajů nelze odhadnout)

Třídy orgánových systémů

Velmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Četnost není známa (z dostupných údajů nelze odhadnout)

skleritida, blefaritida Poruchy ucha a labyrintu

Hypakuze, vertigo, tinitus

Srdeční poruchy

Supraventrikulární arytmie, tachykardie, bradykardie

Cévní poruchy

Hypotenze, flebitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Respirační tíseň9

Syndrom akutní respirační tísně, plicní edém

Průjem, zvracení, pbolest břicha, nauzea

Cheilitida, dyspepsie, zácpa, gingivitida

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální funkční jaterní test

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Žloutenka, cholestatická žloutenka, hepatitida10 Exfoliativní dermatitida, alopecie, makulopapulární vyrážka, pruritus, erytém, fototoxicita**

Ventrikulární fibrilace, ventrikulární extrasystoly, synkopa, ventrikulární tachykardie, prodloužení QT intervalu na eelektrokardiogra mu, supraventrikulární tachykardie Tromboflebitida, lymfangitida

Peritonitida, pankreatitida, otok jazyka, duodenitida, gastroenteritida, glositida, Selhání jater, hepatomegalie, cholecystitida, cholelitiáza, StevensJohnsonův syndrom, purpura, urtikarie, alergická dermatitida, papulární makulární vyrážka, vyrážka, ekzém

torsades de pointes, kompletní atrioventrikulár ní blokáda blokáda Tawarova raménka, nodální rytmus,

Toxická epidermální nekrolýza, angio edém, aktinická keratóza, pseudoporfyrie, erythema multiforme,

Kožní lupus erythematho des* ephelides* lentigo*

Třídy orgánových systémů

Velmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Četnost není známa (z dostupných údajů nelze odhadnout)

psoriáza, léková erupce; léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Bolest zad

Artritida, periostitida*,**

Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě vpichu Vyšetření

Akutní selhání ledvin, hematurie

Renální tubulární nekróza, proteinurie, nefritida, Reakce v místě injekce, onemocnění podobné chřipce

Horečka

Bolest na hrudi, otok obličeje11, astenie, zimnice Zvýšení kreatininu v krvi

zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi

*Nežádoucí reakce zjištěná po uvedení na trh **Kategorie frekvence je založena na observační studii využívající reálné údaje ze sekundárních zdrojů ve Švédsku. 1 Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii. 2 Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru. 3 Zahrnuje ztuhlost šíje a tetanie. 4 Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii. 5 Zahrnuje akatizii a parkinsonismus. 6 Viz odstavec „Poškození zraku“ v části 4.8. 7 Po uvedení vorikonazolu na trh byl hlášen přetrvávající zánět očního nervu. Viz bod 4.4. 8 Viz bod 4.4. 9 Zahrnuje dušnost a námahovou dušnost 10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu. 11 Zahrnuje periorbitální edém, otoky rtů a otok v ústech. Popis vybraných nežádoucích účinků Postižení zraku V klinických studiích byly poruchy zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie, chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie, 23

scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci a xantopsie) v souvislosti s léčbou vorikonazolem velmi časté. Tato zhoršení zraku byla přechodná a plně reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Poruchy zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány s dlouhodobými důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny způsobil vorikonazol snížení amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní. Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod 4.4). Dermatologické reakce V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků. Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR), zahrnujjícím Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) (méně často), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (vzácně), lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4). U pacientů docházelo během léčby vorikonazolem k těžkým kožním reakcím, včetně StevensJohnsonova syndromu (vzácně), toxické epidermální nekrolýzy (méně často) a erythema multiforme (méně často). Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba ho důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek Voriconazole Accord vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4). U pacientů léčených přípravkem Voriconazole Accord po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárnímu karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4). Jaterní testy Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) u dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie. Vorikonazol byl dávám do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, případy hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4). Profylaxe V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích příhod u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí příhody

související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem. Pediatrická populace Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazolpro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut. Není známo žádné antidotum vorikonazolu. Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování vorikonazolu z organismu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové a tetrazolové deriváty. ATC kód: J02AC03 Mechanismus účinku Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické 14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců. Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 25

4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán. Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány. Klinická účinnost a bezpečnost Vorikonazol vykazuje in vitro širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným antimykotickým přípravkům omezená. Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium. Další léčené mykotické infekce (s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii. In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 g/ml. Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy Curvularia a Sporothrix. Hraniční hodnoty Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická) je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii příslušným způsobem upravit. Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncetrace (MIC) vorikonazolu jsou pro všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l. Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).

Hraniční hodnoty testování citlivosti Interpretační kritéria MIC (minimální inhibiční koncentrace) pro testování citlivosti byla stanovena Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) pro vorikonazol a jsou uvedena zde: https://www.ema.europa.eu/documents/other/ minimum-inhibitor-concentration-micbreakpoints_cs.xlsx Klinické zkušenosti Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď. Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg každých 12 hodin. Medián doby léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 285 dnů). Medián doby léčby perorálně podávanou formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů). Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity. Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou). Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS. Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez neutropenie (starších 12ti let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce, s eradikací kandidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen. V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT – ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u vorikonazolu a 71 % v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu. Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.

Časový okamžik

Vorikonazol (N=248)

Amfotericin B → flukonazol (N=122)

EOT – ukončení léčby 2 týdny po EOT 6 týdnů po EOT 12 týdnů po EOT

178 (72%) 125 (50%) 104 (42%) 104 (42%)

88 (72%) 62 (51%) 55 (45%) 51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná.Úspěšná odpověď byla pozorována u 24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U druhů rezistentních na flukonazoljiných než C. albicans byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei (úplná odpověď) a 6/8 C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď).Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti. Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým patogenům: Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, 10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů Scedosporium. Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekci vedlejších nosních dutin a 3 měli diseminované infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou. Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou léčbu buď nesnášela nebo byla vůči ní refrakterní. Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – efektivita u příjemců HSCT bez předchozího nebo ověřitelného IMI Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxí v otevřené, komparativní, multicentrické studii u dospělých a dospívajících příjemců alogenního transplantátu HSCT bez předchozí nebo ověřitelné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaxi se studovaným lékem po dobu 100 dnů po HSCT (bez přerušení po >14 dnů) a přežití bez předchozí nebo ověřitelné IMI po dobu 180 dnů po HSCT. Skupina MITT (modifikovaný záměr léčit) zahrnovala 465 příjemců alogenního transplantátu HSCT se 45 % pacientů s AML. Ze všech pacientů podstoupilo 58 % pacientů myeloablativní přípravný režim. Profylaxe se studovaným lékem byla zahájena okamžitě po HSCT: 224 pacientů obdrželo vorikonazol a 241 pacientů itrakonazol. Medián doby trvání profylaxe studovaným lékem byl ve skupině MITT 96 dnů u vorikonazolu a 68 dnů u itrakonazolu. V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie: Cílové body studie

Vorionazol n=224

Itrakonazol n=241

Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti

Hodnota hodnotap

(CI) Úspěch ke dni 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** Úspěch ke dni 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** Ukončeno nejméně 100 dnů 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) profylaxe se studovaným lékem Přežilo do dne 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) Rozvinuta prokázaná nebo 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) ověřitelná IMI do dne 180 Rozvinuta prokázaná nebo 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) ověřitelná IMI do dne 100 Rozvinuta prokázaná nebo 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) ověřitelná IMI během podávání studovaného léku * Primární cílový bod studie ** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a hodnota p získány po úpravách pro randomizaci

0,0002** 0,0006** 0,0015 0,9107 0,5390 0,4589 0,0813

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy: AML Cílové body studie

Vorikonazol (n=98)

Itrakonazol (n=109)

Rozdíl v procentuálních podílech a 95%interval spolehlivosti CI) -0,8% (-4,0%; 2,4%) ** 14,7% (1,7%; 27,7%)***

Průlomová IMI -180. den 1 (1,0%) 2 (1,8%) Úspěch ve 180.dni* 55 (56,1%) 45 (41,3%) * Primární cílovýbod studie ** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5% *** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získáno po úpravách pro randomizaci Myeloablativní přípravné režimy Cílové body studie

Vorikonazol (n=125)

Itrakonazol (n=143)

Rozdíl v procentuálních podílech a interval spolehlivosti 95 % (CI) -0,5% (-3,7%; 2,7%) ** 20,1% (8,5%; 31,7%)***

Průlomová IMI - 180. den 2 (1,6%) 3 (2,1%) Úspěch ve 180. dni* 70 (56,0%) 53 (37,1%) * Primární cílový bod studie ** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5% *** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získáno po úpravách pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prodkázanou nebo pravděpodobnou IMI Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v v otevřené, nekomparativní, multicentrické studii u dospělých a dospívajících příjemců alogenního transplantátu HSCT s předchozí ověřenou nebo ověřitelnou IMI. Primárním cílovým parametrem byla míra výskytu prokázané nebo praděpodobné IMI během prvního roku po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, včetně 31 pacientů s aspergilózou, 5 s kandidózou a 4 jiný druh IMI. Ve skupině MITT byl medíán doby trvání profylaxe pomocí hodnoceným lékem 95,5 dní. Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů. Tyto 3 IMI zahrnovaly:1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců. Pediatrická populace Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dospívajících ve věku od 12 do < 18 let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let. Klinické studie zkoumající QTc interval Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg dávce vorikonazolu byly 5,1; 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců. Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUC). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nárazových intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nárazové dávky dochází k hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne. Absorpce Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) s dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34 % a AUC o 24 %. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4.6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů. Biotransformace In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 jaterního cytochromu P450. Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká. In vivo studie ukázaly, že na metabolizmu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým metabolizmem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUC) je u jedinců s jeho slabým metabolizmem průměrně 4krát vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než jejich homozygotní protějšky s extenzivním metabolizmem. Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové účinnosti vorikonazolu nepřispívá. Eliminace z organismu Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí. Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %) celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin. Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při (perorální) dávce 200 mg dosahuje přibližně 6 hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani vylučování vorikonazolu. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Pohlaví Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a AUC o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami ( 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUC. V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná. Starší pacienti Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů ( 65 let) hodnota Cmax o 61 % a hodnota AUC o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUC nebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami ( 65 let) a zdravými mladými ženami (18- 45 let).

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek. Pediatrická populace Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až< 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty. Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá , že předpokládaná celková expozice (AUC) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg. Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu. Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u dospělých užívajících stejný dávkovací režim. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými. Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy mají 12 až 14letí dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou (clearance kreatininu 41-60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce jater Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna. Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC u jedinců se středně těžkou cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval minimální změny nadledvin. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo karcinogenního potenciálu neprokázaly zvláštní nebezpečí pro lidi. V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je u potkanů teratogenní a embryotoxický u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku gestace a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány mechanismy specifickými pro živočišný druh, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Monohydrát laktosy Předbobtnalý škrob Sodná sůl kroskarmelosy Povidon Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety: Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Monohydrát laktosy Triacetin 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC / Al blistry, v krabičkách po 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 nebo 100 potahovaných tabletách nebo (PVC/Al) jednodávkové blistry po 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 56x1 nebo 100x1 potahovaných tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Návod k použití přípravku, zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Voriconazole Accord 50 mg potahované tablety EU/1/13/835/001-009 EU/1/13/835/019-024 Voriconazole Accord 200 mg potahované tablety EU/1/13/835/010-018 EU/1/13/835/025-030 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. května 2013 Datum prodloužení registrace: 8. února 2018 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://www.ema.europa.eu.