Vizamyl 400 mbq/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VIZAMYL 400 MBq/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 400 MBq flutemetamolum (18F) k referenčnímu datu a hodině. Aktivita jedné injekční lahvičky k referenčnímu datu a hodině leží v rozmezí od 400 MBq do 4 000 MBq, nebo od 400 MBq do 6 000 MBq. Fluor (18F) s poločasem rozpadu přibližně 110 minut se rozpadá na stabilní kyslík (18O) emisí pozitronového záření o energii 634 keV; následuje anihilace za vzniku fotonů o energii 511 keV. Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 55,2 mg ethanolu, 4,1 mg sodíku a 4,98 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Čirý bezbarvý až nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Tento přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům. VIZAMYL je radiofarmakum indikované k pozitronové emisní tomografii (PET) pro zobrazení hustoty β-amyloidních neuritických plaků v mozku dospělých pacientů s kognitivními poruchami, kteří jsou vyšetřováni na Alzheimerovu chorobu (AD) a jiné příčiny kognitivních poruch. VIZAMYL je třeba používat ve spojení s klinickým hodnocením. Negativní snímek indikuje ojedinělé nebo žádné plaky, což neodpovídá diagnóze AD. Pokud jde o omezení při interpretaci pozitivního snímku, viz body 4.4 a 5.1. 4.2

Dávkování a způsob podání

PET vyšetření s použitím flutemetamolu (18F) má indikovat lékař se zkušeností s klinickým vyšetřováním a léčbou neurodegenerativních poruch. Snímky pořízené za použití přípravku VIZAMYL smí interpretovat pouze pracovník vyškolený v interpretaci PET snímků s flutemetamolem (18F). V případě nejisté lokalizace šedé hmoty a rozhraní mezi šedou a bílou hmotou na PET snímku se doporučuje s PET zobrazením zároveň zaznamenat aktuální sken pacienta zobrazený počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MR) a získat tak kombinovaný snímek PET-CT nebo PET-MR (viz bod 4.4 Interpretace snímků s přípravkem VIZAMYL). Dávkování Dospělí

Doporučená aktivita pro dospělého je 185 MBq flutemetamolu (18F) podaného intravenózně (jako bolus injikovaný zhruba 40 sekund). Objem injekce nemá být menší než 1 ml a nemá být větší než 10 ml. Speciální populace Nebyly provedeny žádné rozsáhlé studie rozsahu a úpravy dávkování přípravku u zdravé populace ani u zvláštních skupin pacientů. Starší osoby Žádná úprava dávky kvůli věku není doporučena. Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s významnou poruchou funkce ledvin nebo jater nebyl přípravek VIZAMYL studován. Je třeba důkladně uvážit podávanou aktivitu, protože u těchto pacientů může být zvýšená radiační expozice (viz bod 4.4). Farmakokinetika flutemetamolu (18F) nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater popsána. Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití přípravku VIZAMYL u pediatrické populace. Způsob podání VIZAMYL je určen k intravenóznímu podání. Aktivitu flutemetamolu (18F) je nutné změřit bezprostředně před injekcí kalibrovaným měřičem aktivity. Při injekci přípravku VIZAMYL krátkým intravenózním katetrem (zhruba 12,5 cm nebo kratším) se minimalizuje případná adsorpce léčivé látky na katetr. VIZAMYL je určen k podání ve více dávkách. Přípravek se nesmí ředit. Dávka se podává intravenózní injekcí jako bolus po dobu přibližně 40 sekund. Pokud se používá intravenózní linka, následuje po injekci k zajištění dokonalého podání dávky intravenózní proplach 5 ml až 15 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Injekce flutemetamolu (18F) musí být podána intravenózně, aby se zabránilo ozáření v důsledku lokální extravazace, ale i artefaktům v zobrazení. Pořízení snímku Snímky s přípravkem VIZAMYL je třeba začít pořizovat 90 minut po injekci pomocí PET skeneru v 3D režimu s adekvátní korekcí dat. Uložte pacienta na záda tak, aby pacientův mozek (včetně mozečku) byl v jednom zorném poli. Pacientovu hlavu je třeba naklonit tak, aby při uložení hlavy do vhodné podložky rovina přední komisura-zadní komisura (ACPC) svírala pravé úhly s průnikovou osou PET skeneru. Pohyb hlavy lze omezit páskou nebo jiným flexibilním zařízením. Doporučuje se iterativní rekonstrukce nebo rekonstrukce filtrované zpětné projekce při tloušťce řezu od 2 do 4 mm a velikosti axiální matrice 128 x 128 s velikostí pixelů zhruba 2 mm. Tam, kde se používá filtr k dodatečnému vyhlazení, se doporučuje plná šířka v polovině maxima (FWHM) nanejvýš 5 mm; doporučený filtr FWHM se volí tak, aby byl optimalizován poměr signálu k šumu a současně se zachovala ostrost rekonstruovaného obrazu. Délka snímkování bývá obvykle 20 minut. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití 3

Možnost hypersenzitivity nebo anafylaktických reakcí Pokud se projeví hypersenzitivita nebo anafylaktická reakce, je třeba podávání přípravku okamžitě ukončit a v případě potřeby zahájit intravenózní léčbu. Aby bylo možno v akutním případě provést okamžitý zákrok, musí být snadno přístupné potřebné léky a zařízení, jako je endotracheální trubice a ventilátor. Odůvodněnost z hlediska poměru přínosů a rizik U každého pacienta musí být radiační expozice odůvodněná očekávaným přínosem. Podaná aktivita by měla být v každém případě co nejnižší, ale aby zároveň byla dostatečná k získání potřebných diagnostických informací. Porucha funkce ledvin a jater U těchto pacientů je třeba důkladně zvážit poměr přínosů vůči riziku, protože může dojít ke zvýšené radiační expozici. Flutemetamol (18F) je vylučován zejména hepatobiliárním systémem a u pacientů s poruchou funkce jater existuje možnost zvýšené radiační expozice. Viz bod 4.2. Pediatrická populace Informace o použití u pediatrické populace naleznete v bodech 4.2 nebo 5.1. Interpretace snímků s přípravkem VIZAMYL Snímky pořízené za použití přípravku VIZAMYL smí interpretovat pouze pracovník vyškolený v interpretaci PET snímků s flutemetamolem (18F). Negativní snímek znamená žádnou nebo velmi malou hustotu β-amyloidních neuritických plaků. Pozitivní snímek znamená střední nebo vysokou hustotu. Byly zaznamenány interpretační chyby při odhadování hustoty β-amyloidních neuritických plaků v mozku včetně falešně negativních a falešně pozitivních interpretací. PET snímky by měly být interpretovány pomocí barevné stupnice Sokoloff, Rainbow nebo Spektrum. Interpretující pracovník musí porovnat intenzitu signálu šedé hmoty kortexu s maximální intenzitou signálu bílé hmoty. Snímky je nutné prohlížet systematicky (obr. 1), začíná se na úrovni Varolova mostu (p) a následně se postupuje směrem nahoru přes: frontální laloky a přední cingulum (f, ac, axiální pohled), zadní cingulum a precuneus (pc, sagitální pohled), temporo-parietální aspekty, včetně insuly (in, axiální pohled a tp-in, koronální pohled), laterální temporální laloky (lt, axiální pohled), striatální oblast (s, axiální pohled). Interpretace snímků se provádí vizuálně porovnáním aktivity v kortikální šedé a sousední bílé hmotě.

Oblast se považuje za oblast s negativním (normálním) charakterem, pokud je signál indikační látky v kortikálních oblastech nízký (tj. jednoznačně nižší intenzita signálu oproti okolní bílé hmotě a podobná intenzita jako v oblastech mozečku bohatých na šedou hmotu). V oblastech snímků, kde se vyskytuje šedá hmota, nebude signál zcela chybět, protože okraje okolních oblastí bílé hmoty se kvůli efektům částečného objemu (PVE) při PET snímkování „rozpíjejí“ do oblastí šedé hmoty.

Oblast se považuje za pozitivní (abnormální), pokud je signál indikační látky v kortikálních oblastech vysoký (tj. přibližně stejně intenzivní nebo intenzivnější než okolní bílá hmota a vyšší než oblasti mozečku bohaté na šedou hmotu).

Pokud je některá z těchto oblastí zjevně pozitivní (abnormální), je třeba snímek hodnotit jako pozitivní (abnormální). Jinak se hodnotí jako negativní (normální).

V mnoha oblastech mozku může být přítomna atrofie, která ztěžuje interpretaci snímku, protože úbytek šedé hmoty má za následek sníženou akumulaci indikační látky, kvůli čemuž je těžší rozpoznat pozitivní snímek. Důrazně se doporučuje využít při interpretaci snímku s použitím přípravku

VIZAMYL jako pomocné reference také snímky MR nebo CT (jsou-li k dispozici), zvláště při podezření na atrofii. Obrázek 1 Příklady PET snímků s použitím přípravku VIZAMYL – negativní PET snímek s flutemetamolem (18F) (vlevo) a pozitivní snímek (vpravo). Na obrázku je axiální pohled (první řada), sagitální pohled (druhá řada) a koronální pohled (třetí řada).

Obrázek 1. Pohled na axiální (a), sagitální (b) a koronální (c) řez negativního (vlevo) a pozitivního (vpravo) skenu s flutemetamolem (18F). Na negativních obrazech je možné pozorovat rozhraní sulků a bílé hmoty gyrů. Rozhraní sulků a bílé hmoty gyrů není rozeznatelné na pozitivních obrazech

5. vpravo. Všimněte si, že intenzita je větší (> 60 % maxima) v oblastech šedé hmoty na pozitivních

obrazech v porovnání s negativními obrazy a intenzita vyzařuje k ostře ohraničenému konvexnímu okraji laterálních částí mozku. Negativní obrazy ukazují klesající intenzitu k periferii tkáně. Všimněte si také mediálních oblastí, které vykazují vyšší úrovně intenzity v šedé hmotě na pozitivních obrazech vpravo. Vysvětlivky: Šedá hmota – f frontální a ac přední cingulum, pc zadní cingulum a precuneus, lt laterální temporální, tp temporo-parietální a in insula a s striatum. Bílá hmota – p pons a cc corpus callosum. Pro usnadnění vizuálního odhadu distribuce radioaktivního signálu lze použít kvantitativní hodnocení intenzity kortikálního radioaktivního signálu pomocí validovaného a značkou shody (CE) označeného počítačového softwaru. Takový software poskytuje výpočet zatížení mozku amyloidy pomocí podílu střední intenzity obrazu v kortikálních oblastech spojených s ukládáním amyloidů (zvýšené u pacientů s AD) a střední intenzity obrazu v referenční oblasti, jako jsou např. pons. Tento poměr se označuje jako poměr standardní hodnoty vychytávání nebo SUVR (Standard Uptake Value ratio). Vizuální dichotomická hodnocení pro vyšetření flutemetamolem (18F) byla validována s ohledem na hranici mezi malou a střední hustotou neuritických plaků. Prahová hodnota SUVR 0,59 až 0,61 odvozená ze softwaru označeného značkou shody (CE) využívajícího pons jako referenční oblast byla stanovena jako poskytující velmi vysoké shody s vizuálními hodnoceními (viz bod 5.1) a k vizuálnímu hodnocení ji lze využít jako doplněk. Uživatelé mají být vyškoleni v používání softwaru označeného značkou shody (CE) jeho výrobcem a mají absolvovat školení pro posuzovatele vizuální interpretace snímků získaných s využitím přípravku VIZAMYL. V případě nesouladu výsledku vizuálního hodnocení a výsledku kvantifikace mají být před stanovením konečného posouzení pečlivě zváženy následující kroky. Posuzovatelé mají snímky interpretovat vizuálně a následně v souladu s pokyny výrobce provést kvantitativní analýzu, včetně kontroly kvality procesu kvantifikace. Výsledky kvantifikace mají být porovnány s vizuální interpretací, přičemž má být věnována pozornost očekávaným rozsahům pro negativní nebo pozitivní sken. Pokud jsou kvantitativní hodnoty v rozporu s vizuální interpretací, má posuzovatel: 1. Na snímku mozku zkontrolovat umístění oblastí zájmu (ROIs – regions of interest). Tyto oblasti mají být umístěny v oblastech šedé hmoty mozkové tak, aby ROIs neobsahovaly mozkomíšní mok (CSF – cerebrospinal fluid) nebo významné oblasti bílé hmoty. 2. Prověřit umístění referenční oblasti zájmu ROI(s), aby se ujistil, že dobře přísluší k dané oblasti. Zadruhé zkontrolovat vzhled referenční oblasti hledáním jakýchkoli strukturálních abnormalit nebo oblastí se sníženou perfuzí. 3. Specifika protichůdných vizuálních a kvantitativních výsledků i) V případě pozitivního vizuálního hodnocení amyloidů, a negativního nebo hraničního výsledku kvantitativního hodnocení amyloidů, má být provedeno porovnání mezi oblastmi vykazujícími vizuální pozitivitu a ekvivalentní oblastí vzaté jako vzorek z ROI. V případě, že akumulace nosiče je vysoce fokální, je možné, že ROI vzorkuje větší oblast a průměr ROI udává negativní výsledek. Vizuální hodnocení může být také provedeno tak, že atrofované oblasti jsou vyloučeny, zatímco kvantifikace může tyto oblasti zahrnovat. ii) V případě negativního vizuálního hodnocení amyloidů a pozitivního kvantitativního výsledku má být zkontrolována referenční oblast a v případě jakýchkoli pochybností v souvislosti s přesností umístění ROI, nebo je zřejmá snížená akumulace, má být použita alternativní oblast (software může brát v úvahu množství různých referenčních oblastí). Dále má být zkontrolováno umístění kortikálních ROIs k určení, zda je vzorkována bílá hmota, což může zvýšit kvantifikační hodnoty.

6. 4. Konečná interpretace PET obrazu má být provedena na základě vizuálního hodnocení po

provedení posouzení popsaného v krocích 1 až 3. Omezení použitelnosti Pozitivní snímek nepředstavuje nezávislou diagnózu AD ani jiné kognitivní poruchy, protože ukládání neuritických plaků v šedé hmotě se může vyskytovat u asymptomatických starších pacientů i u osob s neurodegenerativními demencemi (Alzheimerova choroba, ale také demence s Lewyho tělísky nebo s Parkinsonovou chorobou). Pro omezení použitelnosti u pacientů s mírnou kognitivní poruchou (MCI) – viz bod 5.1. Účinnost flutemetamolu (18F) při prognóze vývoje AD nebo při sledování odpovědi na terapii nebyla stanovena (viz bod 5.1). Některé snímky se mohou kvůli šumu snímku, atrofii se ztenčeným pásem kortexu nebo rozostření interpretovat obtížně a může docházet i k interpretačním chybám. V případech, kde není jisté, kde se na PET snímku nachází šedá hmota a hranice mezi šedou a bílou hmotou, a kde je k dispozici společně zaznamenaný aktuální CT nebo MR snímek, by měl interpretující pracovník prozkoumat fúzovaný PET-CT nebo PET-MR snímek, aby si ujasnil vztah mezi PET radioaktivitou a anatomií šedé hmoty. Po výkonu Během prvních 24 hodin po injekci je třeba omezit blízký kontakt pacienta s malými dětmi a těhotnými ženami. Zvláštní upozornění Tento léčivý přípravek obsahuje 7 objemových procent ethanolu (alkoholu), tj. až 552 mg (přibližně 0,7 ml) v jedné dávce. Toto množství může být škodlivé pro osoby závislé na alkoholu. Musí se brát v úvahu u těhotných nebo kojících žen a také u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo s epilepsií. Tento léčivý přípravek obsahuje až 41 mg (nebo 1,8 mmol) sodíku v jedné dávce, což odpovídá 2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. To je třeba vzít v úvahu v případě pacientů s dietou s nízkým obsahem sodíku. Tento léčivý přípravek obsahuje až 49,8 mg polysorbátu 80 v jedné dávce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Pro bezpečnostní opatření s ohledem na nebezpečí ohrožení životního prostředí – viz bod 6.6. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na pacientech nebyly provedeny žádné farmakodynamické studie interakcí léků, aby se zjistilo, zda a nakolik může souběžná medikace pozměnit výsledky zobrazování pomocí přípravku VIZAMYL. Nebyly provedeny žádné studie interakcí in vivo. In vitro vazebné studie neprokázaly žádný vliv jiných běžných léčivých přípravků, které pacienti s AD používají, na vazbu flutemetamolu (18F) na β-amyloidní plaky. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy, které můžou otěhotnět Pokud se má radiofarmakum podat ženě, která může otěhotnět, je třeba nejprve zjistit, zda není těhotná. Ženu, u které vynechala menstruace, je třeba považovat za těhotnou, dokud se neprokáže opak. V případě nejistoty, zda žena není těhotná (vynechala jí menstruace, doba menstruace je nepravidelná apod.), je třeba pacientce nabídnout jinou metodu bez použití ionizujícího záření (pokud taková metoda existuje).

7. Těhotenství

U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie. Ani na zvířatech nebyly provedeny žádné studie ke zjištění účinků flutemetamolu (18F) na rozmnožování (viz bod 5.3). Každý výkon za použití radionuklidu, který je provedený u těhotné ženy, je spojen s ozářením plodu. Proto se během těhotenství pacientky smí provádět jen takové zásadní vyšetření, jehož očekávaný přínos vysoce převyšuje rizika, která výkon pro matku a plod představuje. Kojení Není známo, zda se při kojení flutemetamol (18F) vylučuje do mateřského mléka. Předtím, než bude kojící matce podáno radiofarmakum, je třeba zvážit možnost odložit podání radionuklidu do doby, kdy žena již nebude kojit, a rozhodnout, které radiofarmakum je s ohledem na vylučování aktivity do mateřského mléka nejvhodnější. Pokud se podání považuje za nezbytné, je třeba kojení na 24 hodin přerušit a již vyloučené mléko zlikvidovat. Během prvních 24 hodin po injekci je třeba omezit blízký kontakt pacienta s malými dětmi. Fertilita Žádné studie zaměřené na fertilitu nebyly provedeny. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

VIZAMYL nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. VIZAMYL může ovšem způsobovat přechodné závratě a vertigo. Z tohoto důvodu se doporučuje, aby pacienti po podání přípravku VIZAMYL neřídili dopravní prostředky, neobsluhovali složitější stroje ani se nepodíleli na jiné potenciálně nebezpečné činnosti, dokud tyto účinky zcela nevymizí. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Celkový bezpečnostní profil přípravku VIZAMYL vychází z dat o jeho podání 831 osobám. Tabelární seznam nežádoucích účinků Četnost nežádoucích účinků se označuje takto: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 1 níže: Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků Třída orgánových systémů Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Cévní poruchy

Časté

Návaly (zrudnutí)

8. Méně časté

Anafylaktoidní reakce Úzkost Závrať Bolest hlavy Hypestezie Hypotonie Dysgeuzie (poruchy chuti) Třes Otoky očí Vertigo Palpitace Bledost

Třída orgánových systémů Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Méně časté Dyspnoe Hyperventilace Podráždění hrdla Nauzea Zvracení Dyspepsie Diskomfort v oblasti břicha Diskomfort v dutině ústní Hypestezie v obličeji Pruritus Vyrážka Napětí kůže Otok obličeje Bolesti zad Svalové napětí Bolesti svalů a kostí Erektilní dysfunkce

Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Zvýšený krevní tlak

Diskomfort na hrudi Pocit horka Asténie Únava Abnormální pocity Pocit chladu Bolest v místě infuze Otok Pyrexie Snížená hladina glukózy v krvi Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi Zvýšený počet neutrofilů Zvýšená dechová frekvence

Expozice ionizujícímu záření může vyvolat nádorové onemocnění a případně dědičné vady. Při podávání maximální doporučené aktivity flutemetamolu (18F) 185 MBq je efektivní dávka přibližně 5,9 mSv. Je málo pravděpodobné, že by k těmto nežádoucím účinkům došlo. Popis vybraných nežádoucích účinků Jako symptomy a znaky hypersenzitivity na VIZAMYL nebo některou jeho pomocnou látku (viz bod 6.1) se mohou objevit tyto nežádoucí účinky: otok očí/tváře, bledost, dyspnoe, podráždění hrdla, zvracení, vyrážka, pruritus, napětí kůže, pocit svírání hrudníku (viz také bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Vzhledem k malému množství flutemetamolu (18F) v jedné dávce se neočekává, že by předávkování mělo nějaké farmakologické účinky. V případě radiačního předávkování pacienta je nutné zredukovat absorbovanou dávku (je-li to možné) zvýšením eliminace radionuklidu z organismu častým vyprazdňováním (moč i stolice). Může být užitečné odhadnout účinnou dávku, jež byla aplikována.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diagnostické radiofarmakum, centrální nervový systém ATC kód: V09AX04 Mechanismus účinku Flutemetamol (18F) se váže na β-amyloidní neuritické plaky v mozku. In vitro se flutemetamol (18F) váže na β-amyloidní neuritické plaky v mozku při zanedbatelném vázání na neurofibrilární klubka. Data naznačují, že flutemetamol (18F) je schopný značit korová a difúzní β-amyloidní ložiska a neuritické plaky. Neexistuje žádný důkaz o tom, že by se flutemetamol (18F) vázal na rozpustné formy amyloidu β. In vivo byla u pacientů na konci života hodnocena kvantitativní korelace mezi vychytáváním flutemetamolu (18F) v šedé kortikální hmotě a celkovou β-amyloidní zátěží v pitevních vzorcích za použití antiamyloidní protilátky 4G8, která barví β-amyloid jak v neuritických, tak v difuzních placích. In vivo může flutemetamol (18F) detekovat β-amyloidní difuzní plaky, jsou-li časté. In vivo vazba flutemetamolu (18F) na jiné struktury β-amyloidu nebo jiné mozkové struktury nebo receptory zůstává neznámá. Farmakodynamické účinky Při nízkých koncentracích přítomných v přípravku VIZAMYL nemá flutemetamol (18F) detekovatelnou farmakodynamickou aktivitu. Vychytávání a distribuce flutemetamolu (18F) v mozku nebyly hodnoceny ve specifické studii zaměřené na hodnocení farmakodynamiky. Ve dvou podobných studiích biodistribuce a v klinické studii fáze II se průměrné kvantitativní hodnoty vychytávání v zobrazeních PET lišily mezi subjekty pAD a HV ve většině vyšetřovaných oblastí mozku. Klinická účinnost Pivotní studie u 68 pacientů na konci života byla zaměřena na stanovení diagnostických možností flutemetamolu (18F) k detekci hustoty kortikálních neuritických plaků. Výsledky získané vyšetřením PET byly porovnány s hustotou neuritického plaku hodnocené (měřené) v osmi předem definovaných řezech mozku při pitvě pacientů. Zahrnuté oblasti histopatologie nebyly striktně omezeny na oblasti podle CERAD. Kognitivní stav pacientů nebyl stanoven. U 68 pacientů byly 5 lékaři hodnoceny zaslepené PET snímky, u nichž byla, ve většině případů, senzitivita 86 % (95 % CI: 72 % až 95 %) a specificita 92 % (95 % CI: 74 % až 99 %). Senzitivita a specificita pro odhad depozice flutemetamolu (18F) v β-amyloidních placích byla dále hodnocena v jedné další studii, ve které 5 jiných na počítači vyškolených hodnotitelů posuzovalo zaslepené elektronické nálezy u týchž 68 sledovaných pacientů, u kterých byla v pivotní studii provedena pitva. Byla použita histopatologie z pivotní studie. U většiny hodnotitelů byla senzitivita 93 % (95 % CI: 81 % až 99 %) a specificita 84 % (95 % CI: 64 % až 96 %). Ve studii, kde k datům pacientů z pivotní studie přibyla data dalších 38 pitvaných pacientů (tj. 106 celkem), byla senzitivita detekce hustoty středně častých β-amyloidních neuritických plaků v primární analýze 91 % (95 % CI: 82 % až 96 %) a specificita 90 % (95 % CI: 74 % až 98 %) na základě většiny hodnotitelů, tj. shody alespoň 3 z 5 odborníků po vzdělání v hodnocení nálezů na počítači. V sekundární analýze, která využila standard pravdy založený na oblasti maxima neuritických plaků zahrnutých ve třech neokortikálních oblastech původně doporučených CERAD, byla citlivost 92 % (95 % CI: 83 % až 97 %) a specificita 88 % (95 % CI: 71 % až 97 %). V longitudinální studii podstoupilo 232 pacientů s klinicky diagnostikovanou amnestickou mírnou kognitivní poruchou (aMCI) vyšetření PET flutemetamolem (18F). Byli klinicky sledováni po dobu až 36 měsíců pro zhodnocení vztahu mezi zobrazením flutemetamolem (18F) a změnami diagnostického 10

stavu. Z 232 pacientů mělo 98 (42 %) abnormální (pozitivní) skeny. Z 232 zařazených pacientů mělo 224 alespoň nejméně jeden sken přezkoumán nezávislou komisí a byli zahrnuti do analýzy. V 36měsíčním následném sledování se rozvinula u 81 (35 %) pacientů klinicky manifestní Alzheimerova choroba. Z 97 pacientů s aMCI, kteří měli pozitivní PET sken a alespoň jedno hodnocení komise, byl u 52 (54 %) klinicky stanoven přechod do klinicky manifestní Alzheimerovy choroby po 36 měsících, ve srovnání s 29 (23 %) ze 127, kteří měli negativní sken a nejméně jedno hodnocení komise. Za 36 měsíců sledování byla senzitivita skenů flutemetamolem (18F) pro predikci konverze z aMCI na AD u 81 pacientů, u nichž došlo ke konverzi, 64 % (95 % CI: 54 % až 75 %), specificita u 143 pacientů, u nichž ke konverzi nedošlo, byla 69 % (95 % CI: 60 % až 76 %). Na základě majoritního posouzení skenů, poměry pravděpodobnosti byly 2,04 pro pozitivitu a 0,52 pro negativitu. Design této studie neumožňuje odhadnout riziko progrese MCI do klinické AD. Klinické studie prokazující adjuvantní použití kvantitativních informací pro interpretaci obrazu Spolehlivost použití kvantitativních informací jako doplňku k vizuální kontrole byla analyzována ve dvou klinických hodnoceních, kde byl porovnáván soulad mezi dvěma metodami interpretace obrazu. V obou hodnoceních (celkem n = 379) byl pro kvantifikaci amyloidů použit software označený značkou shody (CE) a procentuální soulad mezi vizuálními hodnoceními a kvantifikací byl 98,8 % až 99 %. V první studii byly prahové hodnoty pro kvantifikaci amyloidů vypočítány jako standard pravdy na základě post mortem potvrzení stavu amyloidů v mozku (ze stěžejní klinické pitevní skupiny n = 68) a skupina zdravých dobrovolníků v počtu n = 105 byla použita k určení referenčního rozsahu pro normální kvantitativní množství. Odvozené prahové hodnoty byly použity pro kategorizaci testovací skupiny 172 skenů (33 pravděpodobných AD, 80 amnestických MCI a 59 zdravých dobrovolníků) jako negativní nebo pozitivní, a porovnány s kategorizací vizuálním hodnocením. Shoda byla 98,8 % (170/172 skenů). Ve druhé studii provedené za účelem zkoumání vlivu PET amyloidů s flutemetamolem (18F) na diagnostiku a vedení léčby ve skupině pacientů navštěvujících kliniku terciární paměti mělo 207 pacientů obrazy interpretované vizuální kontrolou nebo softwarem označeným značkou shody (CE) se shodou 99 % (205/207 skenů) mezi těmito dvěma metodami. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s flutemetamolem (18F) u všech podskupin pediatrické populace, protože choroba nebo stav, pro něž je specifický léčivý přípravek určen, nastává pouze u dospělých (viz bod 4.2 pro informace o pediatrickém použití). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce Flutemetamol (18F) se v těle distribuuje během několika minut po injekci. Po 20 minutách zůstává v oběhu zhruba 20 % aktivní látky flutemetamol (18F), po 180 minutách množství klesne na 10 %. Vychytávání orgány K maximálnímu vychytávání, zhruba 7%, flutemetamolu (18F) mozkem dochází do dvou minut od podání. Během prvních 90 minut pak dochází k rychlé clearanci z mozku (doporučená doba zahájení snímkování), po jejichž uplynutí je clearance pozvolnější. Nejvíce se aktivita akumuluje v těchto pěti orgánech, resp. tkáních: stěna tenkého střeva, játra, stěna močového měchýře, stěna proximální části tlustého střeva a stěna žlučníku. Kontrolní skupina zdravých osob vykazuje nízké hladiny retence flutemetamolu (18F) v mozkové kůře. K nejvyšší absorpci dochází v oblasti Varolova mostu a v dalších oblastech bílé hmoty. U pacientů s AD vykazují kortikální oblasti a striatální oblasti výrazně vyšší vychytávání než kortikální oblasti u subjektů z kontrolní skupiny. U pacientů s AD, stejně jako u kontrol, je vysoká retence v oblasti Varolova mostu a dalších oblastech bílé hmoty. Biofyzikální základ retence flutemetamolu (18F) v bílé hmotě živého lidského mozku nebyl definitivně vysvětlen. Předpokládá se, že rozpustnost radiofarmaka v lipidovém obsahu mozkových tkání může přispívat k jeho retenci bílou hmotou. 11

Eliminace a poločas Flutemetamol (18F) rychle vymizí z oběhu (přes trávicí trakt a močovými cestami). Po 20 minutách po podání injekce bylo 75 % radioaktivity v plazmě přítomno ve formě polárních metabolitů. Po 180 minutách bylo ve formě polárních metabolitů přítomno 90 % radioaktivity v plazmě. Eliminace flutemetamolu (18F) je zhruba z 37 % renální a z 52 % hepatobiliární. Zdánlivý eliminační poločas je 4,5 hodiny, přičemž radioaktivní poločas flutemetamolu (18F) je 110 minut. Porucha funkce ledvin a jater Farmakokinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater nebyla popsána. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Flutemetamol (18F) byl v testech genotoxicity u bakterií a savčích buněk in vitro pozitivní, avšak ve třech různých studiích in vivo s dostatečně vysokými dávkami byl negativní. Proto se jakýkoli klinicky relevantní mutagenní potenciál přípravku pokládá za vysoce nepravděpodobný. Žádné studie kancerogenity ani reprodukční toxicity nebyly s flutemetamolem (18F) provedeny.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Ethanol bezvodý Polysorbát 80 Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

8 hodin od referenčního data a času. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Radiofarmaka je nutné uchovávat v souladu s národními předpisy o radioaktivních látkách. 6.5

Druh obalu a obsah balení

VIZAMYL se dodává v 10ml a 15ml skleněných lahvičkách typu I se zátkou z halobutylového kaučuku a hliníkovou pertlí. V důsledku výrobního procesu jsou některé injekční lahvičky distribuovány s propíchnutými pryžovými zátkami. Velikost balení

Jedna vícedávková 10ml injekční lahvička obsahuje 1 až 10 ml roztoku, což k referenčnímu datu a hodině představuje aktivitu 400 až 4 000 MBq. Jedna vícedávková 15ml injekční lahvička obsahuje 1 až 15 ml roztoku, což k referenčnímu datu a hodině představuje aktivitu 400 až 6 000 MBq. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Odebírání roztoku z injekční lahvičky musí probíhat v aseptických podmínkách. Před otevřením injekční lahvičky je nutné dezinfikovat zátku. Roztok se poté odebírá skrz zátku, k čemuž se používá buď stříkačka na jednu dávku opatřená vhodným ochranným stíněním a jednorázovou sterilní jehlou, anebo schválené automatické aplikační zařízení. Pokud je narušena celistvost injekční lahvičky, nesmí se přípravek použít. Obecné upozornění Radiofarmaka smí přijímat, používat a podávat pouze oprávněná osoba v k tomu určeném lékařském zařízení. Jejich příjem, uchovávání, používání, převod a likvidace se řídí platnými předpisy a/nebo případně podléhají povolení příslušných úřadů. Radiofarmaka se musejí připravovat postupem splňujícím požadavky jak radiační bezpečnosti, tak farmaceutické kvality. Je třeba přijmout vhodná aseptická opatření. VIZAMYL je radioaktivní léčivý přípravek emitující pozitrony, které anihilují s elektrony za vzniku gama záření. Při manipulaci s tímto přípravkem je nutné dodržovat bezpečností opatření, aby se minimalizovala radiační expozice pracovníků zdravotnického zařízení i pacientů. Přípravek VIZAMYL smí být používán pouze lékařem nebo pod dohledem lékaře, který je speciálně vyškolen a má zkušenosti s bezpečnou manipulací a používáním radionuklidů, přičemž jeho školení a zkušenosti musejí být schváleny příslušným státním orgánem, jenž má oprávnění povolovat používání radiofarmak. K minimalizaci ozáření močového měchýře je třeba zajistit, aby byl pacient před podáním přípravku VIZAMYL i po něm zavodněn tak, aby se mohl často vyprazdňovat. Pacient má být veden k tomu, aby se vyprázdnil před snímkováním s přípravkem VIZAMYL i po něm, a aby se vyprazdňoval často během následujících 24 hodin. Pokud se v kterémkoli okamžiku přípravy naruší celistvost injekční lahvičky, nesmí se injekční lahvička použít. Postupy podávání je třeba provádět tak, aby se minimalizovalo riziko kontaminace léčivého přípravku a ozáření osob. Vhodné stínění je povinné. Podáním radiofarmaka vzniká pro další osoby nebezpečí z vnějšího ozáření nebo z kontaminace rozlitou močí, zvratky apod. Je třeba přijmout opatření radiační ochrany podle národních předpisů. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GE Healthcare AS Nycoveien 1 NO-0485 Oslo Norsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 13

EU/1/14/941/001 EU/1/14/941/002 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9. Datum první registrace: 22. srpna 2014

Datum posledního prodloužení registrace: 25. července 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

DOZIMETRIE

Tabulka 2 níže uvádí dozimetrii vypočtenou pomocí softwaru OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/Exponential Modeling). Odhad absorbovaných dávek záření u dospělých po intravenózním podání přípravku VIZAMYL je uveden v tab. 2. Hodnoty byly vypočteny za předpokladu, že si pacient vyprazdňuje močový měchýř v intervalu 3,5 hodin, a za použití biodistribučních dat pomocí softwaru OLINDA/EXM. Tabulka 2 Odhad dávek záření absorbovaných z intravenózní injekce přípravku VIZAMYL (dospělé osoby) Orgán/tkáň Nadledvina Mozek Prsa (mammy) Žlučník Srdce Ledviny Játra Stěna distální části tlustého střeva Plíce Svaly Osteogenní buňky Vaječníky Slinivka Červená kostní dřeň Kůže Tenké střevo Slezina Žaludek Varlata Brzlík Štítná žláza Proximální část tlustého střeva Močový měchýř Děloha Zbývající orgány Efektivní dávka (mSv/MBq)

Dávka absorbovaná na podanou aktivitu [mGy/MBq] 0,013 0,011 0,005 0,287 0,014 0,031 0,057 0,042 0,016 0,009 0,011 0,025 0,015 0,013 0,005 0,102 0,015 0,012 0,008 0,006 0,006 0,117 0,145 0,025 0,012 0,032

Efektivní dávka pro dospělého vyplývající z podání maximální doporučené aktivity 185 MBq pro dospělého o hmotnosti 70 kg je přibližně 5,9 mSv. Pro podanou aktivitu 185 MBq je typická dávka 14

záření pro cílový orgán (mozek) 2,0 mGy. Pokud je současně v rámci snímkování PET prováděno i snímkování CT, expozice ionizujícímu záření se zvýší o hodnotu, která závisí na nastavení při snímkování CT. Pro podanou aktivitu 185 MBq jsou typické dávky radiace dodané do kritických orgánů tyto: 53,1 mGy do žlučníku, 26,8 mGy do stěny močového měchýře, 21,6 mGy do stěny proximální části tlustého střeva, 7,8 mGy do stěny distální části tlustého střeva, 18,9 mGy do tenkého střeva a 10,5 mGy do jater.

NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Postup přípravy Před použitím je třeba balení zkontrolovat a měřičem aktivity změřit jeho aktivitu. Zvláštní bezpečnostní opatření při manipulaci – viz bod 6.6. Flutemetamol (18F) se nesmí ředit. Kontrola kvality Roztok je třeba před použitím prohlédnout. Smí se použít pouze čirý roztok bez přítomnosti viditelných pevných částeček. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky (viz bod 6.6). Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.