Vitrakvi 20 mg/ml

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolky VITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 25 mg larotrektinibu (ve formě larotrektinib-sulfátu). VITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg larotrektinibu (ve formě larotrektinib-sulfátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka). VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolky Bílá, neprůhledná, tvrdá želatinová tobolka velikosti 2 (18 mm dlouhá x 6 mm široká) s modrým potiskem BAYER ve tvaru kříže a „25 mg“ na těle tobolky. VITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky Bílá, neprůhledná, tvrdá želatinová tobolka velikosti 0 (22 mm dlouhá x 7 mm široká) s modrým potiskem BAYER ve tvaru kříže a „100 mg“ na těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek VITRAKVI je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se solidními nádory, které vykazují fúzní gen neurotrofní receptorové tyrozinkinázy (NTRK), kteří mají lokálně pokročilé, metastazující onemocnění nebo u nichž by chirurgická resekce pravděpodobně vedla k závažné morbiditě a pro které neexistují uspokojivé možnosti léčby (viz body 4.4 a 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělí Doporučená dávka u dospělých je 100 mg larotrektinibu dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. Pediatrická populace Dávkování u pediatrických pacientů vychází z plochy povrchu těla (body surface area, BSA). Doporučená dávka larotrektinibu u pediatrických pacientů je 100 mg/m2 podávaná dvakrát denně (v maximální výši 100 mg na dávku) až do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. U pediatrických pacientů od narození do méně než 3 měsíců věku je doporučená počáteční dávka 50 mg/m2 podávaná dvakrát denně (viz bod 5.2). Vynechání dávky Pokud pacient dávku vynechá, nemá užít dvě dávky současně, aby nahradil vynechanou dávku, nýbrž užít další dávku v následující stanovenou dobu. Jestliže pacient po užití dávky zvrací, nemá užít dodatečnou dávku, aby nahradil dávku eliminovanou zvracením. Úprava dávky U všech nežádoucích účinků 2. stupně může být vhodné pokračovat v podávání dávky, doporučuje se však pečlivě sledovat pacienta, aby nedošlo ke zhoršení toxicity. U všech nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně nedoprovázených abnormálními hodnotami testů funkce jater: Přípravek VITRAKVI je třeba vysadit, dokud nežádoucí účinek nevymizí nebo se nezlepší na stupeň z výchozího stavu či stupeň 1. Pokud dojde k ústupu obtíží do 4 týdnů, pokračujte v další úpravě dávky. Přípravek VITRAKVI je třeba trvale vysadit, pokud nežádoucí účinek nevymizí do 4 týdnů. Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI pro případ nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI v případě nežádoucích účinků Dospělí a Pediatričtí pacienti ve Pediatričtí pacienti ve pediatričtí pacienti věku 3 měsíců a více věku do 3 měsíců Úprava dávky s plochou povrchu těla s plochou povrchu těla alespoň 1,0 m2 méně než 1,0 m2

První

75 mg dvakrát denně

75 mg/m2 dvakrát denně

Druhá

50 mg dvakrát denně

50 mg/m2 dvakrát denně

Třetí

100 mg jednou denně

25 mg/m2 dvakrát denněa

25 mg/m2 dvakrát denně

Pediatričtí pacienti užívající třetí úpravu dávky na 25 mg/m² dvakrát denně mají zůstat na této dávce (25 mg/m² dvakrát denně) i v případě, že se během léčby plocha povrchu jejich těla zvyšuje.

U pacientů, kteří nejsou schopni přípravek VITRAKVI snášet ani po třech úpravách dávky, je nutno podávání přípravku VITRAKVI trvale ukončit.

Doporučené úpravy dávky pro případ abnormálních hodnot testů funkce jater během léčby přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky a léčba přípravkem VITRAKVI v případě abnormálních hodnot jaterních funkčních testů Laboratorní parametry Doporučená opatření Po zjištění toxicity 2. stupně provádějte často sériová 2. stupeň ALT a/nebo AST laboratorní vyšetření, dokud se nežádoucí účinek (> 3krát ULN a ≤ 5krát ULN) neupraví. Cílem je zjistit, zda je nutné podávání dávek přerušit nebo dávky snížit. 3. stupeň ALT a/nebo AST Přerušte léčbu, dokud se nežádoucí účinek neupraví (> 5krát ULN a ≤ 20krát ULN) nebo nezlepší na hodnotu z výchozího stavu. Často nebo sledujte funkci jater, dokud se nežádoucí účinek 4. stupeň ALT a/nebo AST neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu. (> 20krát ULN) s bilirubinem < Pokud se nežádoucí účinek neupraví, léčbu trvale 2krát ULN vysaďte. Pokud se nežádoucí účinek upraví, léčbu znovu zahajte v dávce odpovídající hodnotě při následující úpravě dávky. Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem. Pokud po opětném zahájení léčby dojde ke zvýšení hodnoty na 4. stupeň ALT a/nebo AST, léčbu trvale vysaďte. ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN Vysaďte léčbu a často sledujte funkci jater, dokud se s bilirubinem ≥ 2krát ULN nežádoucí účinek neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu. Zvažte trvalé vysazení léčby. Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem. Pokud se léčba znovu zahájí, má dávka odpovídat nejbližší nižší hodnotě dávky. Po opětném zahájení léčby často sledujte funkci jater. Pokud se po opětném zahájení léčby nežádoucí účinek vyskytne znovu, léčbu trvale vysaďte. ALT AST ULN

alaninaminotransferáza aspartátaminotransferáza horní hranice normy (upper limit of normal)

Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) až těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater je třeba zahajovací dávku přípravku VITRAKVI snížit o 50 %. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) se úprava dávky nedoporučuje (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost napříč nádorovými typy Přínos přípravku VITRAKVI byl stanoven v jednoramenných klinických studiích zahrnující relativně malé vzorky pacientů, jejichž nádory vykazovaly fúzní gen NTRK. Příznivý účinek přípravku VITRAKVI byl u omezeného počtu nádorových typů prokázán na základě celkového výskytu a trvání odpovědi. Účinek může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru a stejně tak i na doprovodných genetických změnách (bod 5.1). Z těchto důvodů se má přípravek VITRAKVI používat pouze v případě, že neexistují žádné možnosti léčby, pro které byl prokázán klinický přínos, nebo pokud byly tyto možnosti léčby vyčerpány (tj. neexistují uspokojivé možnosti léčby). Neurologické nežádoucí účinky U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly hlášeny neurologické nežádoucí účinky včetně závratě, poruch chůze a parestezie (viz bod 4.8). Nástup většiny nežádoucích účinků neurologického charakteru byl zaznamenán v průběhu prvních tří měsíců léčby. V závislosti na závažnosti a přetrvávání uvedených symptomů je třeba zvážit vysazení, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem VITRAKVI (viz bod 4.2). Hepatotoxicita U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly pozorovány abnormální hodnoty jaterních funkčních testů, včetně zvýšení hladiny ALT, AST, alkalické fosfatázy (ALP) a bilirubinu (viz bod 4.8). K většině případů zvýšení hladiny ALT a AST došlo do 3 měsíců od zahájení léčby. Byly hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně závažnosti a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN. U pacientů se zvýšením hladiny jaterních aminotransferáz je třeba podle závažnosti hepatotoxicity podávání přípravku VITRAKVI přerušit, upravit jeho dávku nebo jej trvale vysadit (viz bod 4.2). Před podáním první dávky, poté během prvního měsíce léčby každé 2 týdny, následovně v průběhu prvních 6 měsíců léčby každý měsíc a poté pravidelně během léčby je tedy třeba sledovat funkci jater

5. včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu. Pacienty, u nichž došlo ke zvýšení hladiny

aminotransferáz, je nutné vyšetřovat častěji (viz bod 4.2). Současné podávání s induktory CYP3A4/P-gp U přípravku VITRAKVI je nutno se vyvarovat současného podávání se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4/P-gp vzhledem k riziku snížené expozice (viz bod 4.5). Antikoncepce u žen a mužů Ženy ve fertilním věku musí během užívání přípravku VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po ukončení léčby používat vysoce účinnou antikoncepci (viz body 4.5 a 4.6). Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je nutno poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných látek na larotrektinib Účinky inhibitorů CYP3A, P-gp a BCRP na larotrektinib Larotrektinib je substrát cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP). Současné podávání přípravku VITRAKVI se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A a inhibitory P-gp a BCRP (např. atanazavirem, klarithromycinem, indinavirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinavirem, ritonavirem, sachinavirem, telithromycinem, troleandomycinem, vorikonazolem nebo grapefruitem) může zvýšit koncentraci larotrektinibu v plazmě (viz bod 4.2). Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg dávky přípravku VITRAKVI a 200 mg itrakonazolu (silný inhibitor CYP3A a inhibitor P-gp a BCRP) jednou denně po dobu 7 dní zvýšilo Cmax larotrektinibu 2,8krát a AUC larotrektinibu 4,3krát. Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg dávky přípravku VITRAKVI a jedné 600mg dávky rifampicinu (inhibitor P-gp a BCRP) zvýšilo Cmax larotrektinibu 1,8krát a AUC larotrektinibu 1,7krát. Účinky induktorů CYP3A a P-gp na larotrektinib Současné podávání přípravku VITRAKVI se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A a silnými induktory P-gp (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem, rifabutinem, rifampicinem nebo třezalkou tečkovanou) může snížit koncentraci larotrektinibu v plazmě a je nutno se ho vyvarovat (viz bod 4.4). Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg dávky přípravku VITRAKVI a 600 mg rifampicinu (silný induktor CYP3A a P-gp) jedenkrát denně po dobu 11 dní snížilo Cmax larotrektinibu o 71 % a AUC larotrektinibu o 81 %. Nejsou k dispozici klinické údaje o účinku středně silného induktoru, ale očekává se snížení expozice larotrektinibu.

6. Účinky larotrektinibu na jiné látky

Účinky larotrektinibu na substráty CYP3A Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání přípravku VITRAKVI (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dní) zvýšilo Cmax perorálně podávaného midazolamu a jeho AUC ve srovnání s midazolamem samotným 1,7krát, což naznačuje, že larotrektinib je slabý inhibitor CYP3A. Při současném podávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím (např. alfentanilu, cyklosporinu, dihydroergotaminu, ergotaminu, fentanylu, pimozidu, chinidinu, sirolimu nebo takrolimu) pacientům užívajícím přípravek VITRAKVI je nutno postupovat opatrně. Je-li souběžné podávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím u pacientů užívajících přípravek VITRAKVI nutné, může být třeba s ohledem na nežádoucí účinky dávku substrátů CYP3A snížit. Účinky larotrektinibu na substráty CYP2B6 Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib indukuje CYP2B6. Současné podávání larotrektinibu se substráty CYP2B6 (např. bupropionem, efavirenzem) může snížit jejich expozici. Účinky larotrektinibu na substráty jiných transportérů Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je inhibitor OATP1B1. Nebyly provedeny žádné klinické studie zkoumající interace se substráty OATP1B1. Proto nelze vyloučit, že současné podávání larotrektinibu se substráty OATP1B1 (např. valsartanem, statiny) může zvýšit jejich expozici. Účinky larotrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je slabý induktor enzymů regulovaných PXR (např. CYP2C rodinu a UGT). Současné podávání larotrektinibu se substráty CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19 (např. repaglinidem, warfarinem, tolbutamidem nebo omeprazolem) může snížit jejich expozici. Hormonální antikoncepce V současné době není známo, zda larotrektinib může snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Jako preventivní opatření je třeba ženám užívajícím systémově působící hormonální antikoncepci doporučit, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen Na základě mechanismu účinku nelze vyloučit riziko poškození plodu při podávání larotrektinibu těhotným ženám. Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI podstoupit těhotenský test. Ženy ve fertilním věku je rovněž třeba poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používaly vysoce účinnou antikoncepci. V současné době není známo, že by larotrektinib snižoval účinnost systémově účinkující hormonální antikoncepce. Jako preventivní opatření je třeba ženám užívajícím systémově působící hormonální antikoncepci doporučit, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu. Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je třeba poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání larotrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

7. Podávání přípravku VITRAKVI v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení Není známo, zda se larotrektinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem VITRAKVI a 3 dny po podání poslední dávky přerušeno. Fertilita Klinické údaje o účinku larotrektinibu na fertilitu nejsou k dispozici. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VITRAKVI má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly během prvních 3 měsíců léčby hlášeny závratě a únava převážně 1. a 2. stupně. Ty mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje v tomto období. Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud si nejsou přiměřeně jisti, že léčba přípravkem VITRAKVI na ně nemá negativní vliv (viz bod 4.4). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku VITRAKVI (≥ 20 %) byly v pořadí dle klesající frekvence zvýšená hladina ALT (36 %), zvýšená hladina AST (33 %), zvracení (30 %), anemie (28 %), zácpa (28 %), průjem (27 %), nauzea (24 %), únava (23 %) a závrať (20 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla 2. nebo 3. stupně. U nežádoucích účinků sníženého počtu neutrofilů (2 %), zvýšené hladiny ALT (1 %), zvýšené hladiny AST, sníženého počtu leukocytů, sníženého počtu trombocytů, svalové slabosti a zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v krvi (u každého < 1 %) byl nejvyšším hlášeným stupněm 4. stupeň. U nežádoucích účinků anemie (7 %), zvýšení tělesné hmotnosti (6 %), průjmu (4 %), poruch chůze a zvracení (u každého 1 %) a únavy, závrati, parestezie, nauzey, myalgie a zácpy (u každého < 1 %) byl nejvyšším hlášeným stupněm 3. stupeň. Trvalé ukončení léčby přípravkem VITRAKVI z důvodů naléhavé léčby nežádoucích účinků se vyskytlo u 2 % pacientů (po 2 případech sníženého počtu neutrofilů, zvýšené hladiny ALT a zvýšené hladiny AST, po 1 případu poruch chůze a svalové slabosti). K většině nežádoucích účinků vedoucích ke snížení dávky došlo v prvních třech měsících léčby. Přehled nežádoucích účinků v tabulce Bezpečnost přípravku VITRAKVI byla hodnocena u 361 pacientů s nádory s pozitivitou fúzního genu TRK v jednom ze tří probíhajících klinických hodnocení, studií 1, 2 („NAVIGATE“) a 3 („SCOUT“) a v období po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní charakteristika populace zahrnovala pacienty s mediánem věku 39,0 let (rozmezí: 0 až 90), 37 % bylo pediatrických pacientů. Medián doby léčby pro celkovou bezpečnostní populaci (n=361) byl 16,2 měsíce (rozmezí: 0,1 až 89,1). Nežádoucí účinky hlášené u pacientů (n=361) léčených přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny v tabulce 3 a tabulce 4. Nežádoucí účinky přípravku jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů. Skupiny nežádoucích účinků dané frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

8. Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s nádorem pozitivních na fúzní gen TRK

léčených přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce (celková bezpečnostní populace, n=361) a v období po uvedení přípravku na trh Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému

Frekvence

Všechny stupně

Velmi časté

Anemie Snížený počet neutrofilů (neutropenie) Snížený počet leukocytů (leukopenie) Snížený počet trombocytů (trombocytopenie)

Časté

Méně časté Poruchy nervového systému

Velmi časté Časté

Závrať Poruchy chůze Parestezie

Méně časté Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Časté

Není známo

Anemie Snížený počet neutrofilů (neutropenie)a Snížený počet leukocytů (leukopenie)a Snížený počet trombocytů (trombocytopenie)a, b Poruchy chůze Závrať Parestezie

Nauzea Zácpa Zvracení Průjem Dysgeuziec

Méně časté Poruchy jater a žlučových cest

3. /4. stupeň

Poškození jaterd

9. Průjem

Zvracení Nauzea Zácpa

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté Časté Méně časté

Myalgie Svalová slabost

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Únava

Vyšetření

Velmi časté

Myalgie Svalová slabosta, b

Méně časté

Časté

Únava Zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) Zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) Zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti) Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

Méně časté a

Byly hlášeny nežádoucí účinky4. stupně

b Frekvence činila u každého stupně < 1 % c

Nežádoucí účinek dysgeuzie zahrnuje preferované termíny „dysgeuzie“ a „porucha chuti“

d Zahrnuje případy s hodnotou ALT/AST ≥ 3krát ULN a hodnotou bilirubinu ≥ 2krát ULN

10. Zvýšená alaninaminotransferáza

(ALT)a Zvýšená aspartátaminotransferáza (AST)a Zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti) Zvýšená alkalická fosfatáza v krvia, b

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů s nádorem pozitivních na fúzní gen TRK léčených přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce (n=135); všechny stupně Kojenci a Děti Dospívající Pediatričtí batolata pacienti (n=43)a (n=67)b (n=25)c (n=135) Velmi časté Anemie Anemie Anemie Anemie Snížený počet Snížený počet Snížený počet Snížený počet neutrofilů neutrofilů neutrofilů neutrofilů (neutropenie) (neutropenie) (neutropenie) (neutropenie) Snížený počet Snížený počet Snížený počet Snížený počet leukocytů leukocytů leukocytů leukocytů (leukopenie) (leukopenie) (leukopenie) (leukopenie) Snížený počet Snížený počet trombocytů trombocytů (trombocytopenie) (trombocytopenie) Časté Snížený počet Snížený počet trombocytů trombocytů (trombocytopenie) (trombocytopenie ) Poruchy Velmi časté Závrať nervového Časté Závrať Závrať Parestezie Závrať systému Parestezie Poruchy chůze Parestezie Poruchy chůze Poruchy chůze Gastrointestináln Velmi časté Nauzea Nauzea Nauzea Nauzea í poruchy Zácpa Zácpa Zácpa Zácpa Zvracení Zvracení Zvracení Zvracení Průjem Průjem Průjem Průjem Časté Dysgeuzie Dysgeuzie

Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému

Frekvence

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Velmi časté Časté Svalová slabost

Myalgie Svalová slabost

Velmi časté Únava

Únava

Velmi časté Zvýšená Zvýšená Zvýšená Zvýšená alaninaminotransfe alaninaminotransfe alaninaminotransf alaninaminotransfer ráza (ALT) ráza (ALT) eráza (ALT) áza (ALT) Zvýšená Zvýšená Zvýšená Zvýšená aspartátaminotrans aspartátaminotrans aspartátaminotrans aspartátaminotransf feráza (AST) feráza (AST) feráza (AST) eráza (AST) Zvýšení tělesné Zvýšení tělesné Zvýšení tělesné Zvýšení tělesné hmotnosti hmotnosti hmotnosti hmotnosti (abnormální (abnormální (abnormální (abnormální přírůstek tělesné přírůstek tělesné přírůstek tělesné přírůstek tělesné hmotnosti) hmotnosti) hmotnosti) hmotnosti) Zvýšená alkalická Zvýšená alkalická Zvýšená alkalická Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi fosfatáza v krvi fosfatáza v krvi fosfatáza v krvi

Kojenci/batolata (28 dní až 23 měsíců): hlášeno 5 případů snížení počtu neutrofilů (neutropenie) stupně 4 a 2 případy zvýšené alkalické fosfatázy v krvi. Případy stupně 3 zahrnovaly 11 případů snížení počtu neutrofilů (neutropenie), 4 případy zvýšené ALT, po 3 případech anemie, průjmu a zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti), po 2 případech zvýšené alkalické fosfatázy v krvi a zvracení a 1 případ zvýšené AST.

b Děti (2 až 11 let): hlášen 1 případ sníženého počtu leukocytů stupně 4. Devět případů stupně 3 bylo hlášeno pro snížení

počtu neutrofilů (neutropenie), 4 případy pro zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti), po 2 případech zvýšené ALT, anemie, průjmu a zvracení a po 1 případu pro zvýšenou AST, poruchy chůze, parestezii a myalgii. c Dospívající (12 až < 18 let): nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4. Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny po 1 případu zvýšené ALT, zvýšené AST, únavy, poruch chůze a svalové slabosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Neurologické nežádoucí účinky V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti (n = 361) byl nejvyšším pozorovaným stupněm neurologických nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupeň, jenž byl zaznamenán u 10 (3 %) pacientů; zahrnoval poruchy chůze (4 pacienti, 1 %), závrať (3 pacienti, < 1 %) a parestezii (3 pacienti, < 1 %). Celková incidence byla 20 % u závrati, 7 % u parestezie a 5 % u poruch chůze. Neurologické nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky nebo přerušení léčby zahrnovaly závrať (1 %), poruchy chůze (< 1 %) a parestezii (< 1 %). Jeden pacient trvale ukončil léčbu kvůli poruchám chůze 3. stupně. Ve všech případech s výjimkou jednoho mohli pacienti s doloženou protinádorovou aktivitou, jimž bylo nutné snížit dávku, pokračovat v užívání snížených dávek a/nebo podle rozpisu (viz bod 4.4). Hepatotoxicita U pacientů léčených přípravkem VITRAKVI byly pozorovány abnormální hodnoty testů funkce jater, včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu. V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti (n = 361) bylo nejvyšším pozorovaným stupněm zvýšení aminotransferáz zvýšení hladiny ALT 4. stupně u 7 pacientů (2 %) a zvýšení hladiny AST u 4 pacientů (1 %). Zvýšení hladiny ALT 3. stupně bylo zaznamenáno u 26 pacientů (7 %) a AST 3. stupně u 22 pacientů (6 %). Většina zvýšení hladiny 3. stupně byla přechodná, objevila se v prvních třech měsících léčby a upravila se na 1. stupeň do 3.– 4. měsíce. Zvýšení hladiny ALT 2. stupně bylo pozorováno u 37 pacientů (10 %) a AST 2. stupně u 33 pacientů (9 %), zvýšení hladiny ALT 1. stupně pak u 173 pacientů (48 %) a AST 1. stupně u 177 (49 %) pacientů. Ke zvýšení hladiny ALT a AST vedoucímu k úpravě dávky nebo přerušení léčby došlo u 25 (7 %) pacientů, resp. 21 (6 %) pacientů (viz bod 4.4). Dva pacienti ukončili trvale léčbu – 1 pacient kvůli zvýšení hladiny ALT 3. stupně a 1 pacient kvůli zvýšení hladiny AST 3. stupně. Byly hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně závažnosti a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN. U některých byl přípravek VITRAKVI vysazen a pak znovu podáván ve snížené dávce, zatímco u jiných byla léčba trvale ukončena (viz bod 4.4).

Další informace týkající se zvláštních populací Pediatričtí pacienti Z 361 pacientů léčených přípravkem VITRAKVI bylo 135 (37 %) pacientů ve věku od narození do 18 let (n=13 od narození až < 3 měsíce, n=4 ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 měsíců, n=17 ve věku ≥ 6 měsíců až < 12 měsíců, n=9 ve věku ≥ 12 měsíců až < 2 roky, n=30 ve věku ≥ 2 roky až < 6 let, n=37 ve věku ≥ 6 let až < 12 let, n=25 ve věku ≥ 12 let až < 18 let). Většina nežádoucích účinků dosáhla závažnosti 1. nebo 2. stupně a vymizela, aniž by bylo nutné upravit dávky přípravku VITRAKVI nebo přípravek vysadit. Nežádoucí účinky závažnosti 3. nebo 4. stupně byly obecně častěji pozorovány u pacientů ve věku < 6 let. Byly hlášeny u 77 % pacientů od narození do < 3 měsíce a u 47 % pacientů ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 let. Bylo hlášeno, že snížení počtu neutrofilů vedlo k přerušení studijní medikace, úpravě dávky a přerušení dávkování. Starší pacienti Z 361 pacientů v populaci pro vyhodnocení celkové bezpečnosti, kterým byl přípravek VITRAKVI podáván, bylo 69 (19 %) pacientů ve věku 65 let nebo starších a 22 (6 %) pacientů ve věku 75 let nebo starších. Bezpečnostní profil u starších pacientů (≥ 65 let) odpovídá bezpečnostnímu profilu pozorovanému u mladších pacientů. Nežádoucí účinek závrať (30 % vs. 28 % u všech dospělých pacientů), anemie (36 % vs. 28 % u všech dospělých pacientů), průjem (25 % vs. 23 % u všech dospělých pacientů), svalová slabost (13 % vs. 11 % u všech dospělých pacientů), snížený počet trombocytů (12 % vs. 6 % u všech dospělých pacientů), poruchy chůze (9 % vs. 5 % u všech dospělých pacientů) a dysgeuzie (9 % vs. 6 % u všech dospělých pacientů) byly častější u pacientů ve věku 65 let nebo starších. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Zkušenosti s předávkováním přípravkem VITRAKVI jsou omezené. Příznaky předávkování nebyly stanoveny. V případě předávkování mají lékaři zajistit obecná podpůrná opatření a pacienta léčit symptomaticky.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX12

Mechanismus účinku Larotrektinib je adenosintrifosfát (ATP) kompetitivní a selektivní inhibitor kinázy tropomyozinových receptorů (TRK) záměrně připravený tak, aby nedocházelo k jeho aktivitě s necílenými (off-target) kinázami. Cílem působení larotrektinibu je rodina proteinů TRK zahrnující proteiny TRKA, TRKB a TRKC, jež jsou zakódovány prostřednictvím genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3 (v uvedeném pořadí). V širokém panelu testů purifikace enzymů inhiboval larotrektinib TRKA, TRKB a TRKC, hodnoty IC50 přitom dosahovaly 5-11 nM. K jediné další aktivitě kinázy docházelo při koncentraci 100krát vyšší. U nádorových modelů in vitro a in vivo larotrektinib vykazoval protinádorovou aktivitu u buněk s konstitutivní aktivací proteinů TRK způsobenou genovou fúzí, delecí regulační domény proteinu, nebo u buněk s overexpresí proteinů TRK. In-frame genové fúze, jež jsou důsledkem přestavby chromozomů lidských genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3, vedou k tvorbě onkogenních fúzních proteinů TRK. Výsledné nové chimérické onkogenní proteiny jsou aberantně exprimovány, podněcují konstitutivní aktivitu kinázy a následně aktivují navazující buněčné signální dráhy, které se podílí na proliferaci a přežití buněk. To vede ke vzniku nádoru způsobeného pozitivní fúzí TRK. Byly pozorovány mutace spojené se získanou rezistencí po progresi při podávání inhibitorů TRK. Larotrektinib vykazoval minimální aktivitu u buněčných linií s bodovými mutacemi v doméně kinázy TRKA, včetně klinicky identifikované mutace spojené se získanou rezistencí G595R. Bodové mutace v doméně kinázy TRKC spojené s klinicky identifikovanou získanou rezistencí k larotrektinibu zahrnují G623R, G696A a F617L. Molekulární příčiny rezistence k larotrektinibu nejsou známy. Proto není známo, zda přítomnost souběžně působícího onkogenního činitele navíc k NTRK genové fúzi má vliv na účinnost TRK inhibice. Měřený dopad všech průvodních změn genomu na účinnost larotrektinibu je uveden níže (viz klinická účinnost). Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie U 36 zdravých dospělých subjektů, jimž byly podávány jednotlivé dávky v rozmezí 100 mg až 900 mg, nevedl přípravek VITRAKVI ke klinicky relevantnímu prodloužení QT intervalu. Dávka 200 mg odpovídá maximální expozici (Cmax) podobné expozici pozorované po podání larotrektinibu 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu. Po podání dávky přípravku VITRAKVI bylo pozorováno zkrácení intervalu QTcF, přičemž maximální průměrný účinek byl pozorován mezi 3 a 24 hodinami po Cmax, s poklesem geometrického průměru QTcF oproti výchozímu stavu o -13,2 ms (rozmezí -10 až -15,6 ms). Klinický význam tohoto zjištění nebyl stanoven. Klinická účinnost Přehled studií Účinnost a bezpečnost přípravku VITRAKVI byla studována ve třech multicentrických, otevřených klinických studiích s jedním ramenem u dospělých a pediatrických pacientů s nádory (tabulka 5). Dvě studie stále probíhají. Účast ve studii 1 a studii 3 („SCOUT“) byla umožněna pacientům s dokumentovanou fúzí genu NTRK i bez ní. Nezbytným předpokladem pro zařazení pacientů do studie 2 („NAVIGATE“) byl nádor způsobený fúzí TRK. Soubor sdružené primární analýzy pro vyhodnocení účinnosti zahrnoval 364 pacientů s nádory způsobenými fúzí TRK zařazených do všech tří studií, kteří měli měřitelné onemocnění posouzené na základě kritérií RECIST, verze 1.1, primární nádor nezasahující CNS a jimž byla k červenci 2024 podána alespoň jedna dávka larotrektinibu. Předpokladem zařazení pacientů byla předchozí standardní léčba vhodná pro daný typ nádoru a fázi onemocnění, skutečnost, že by pacient dle názoru zkoušejícího musel podstoupit radikální chirurgický zákrok (jako je amputace končetiny, resekce obličeje nebo zákrok způsobující paralýzu) nebo nepravděpodobnost, že 14

by pacient v pokročilém stupni onemocnění dostupnou standardní léčbu toleroval nebo z ní měl klinicky významný užitek. Hlavními měřítky výsledků v oblasti účinnosti byla míra četnosti celkové odpovědi na léčbu (overall response rate, ORR) a trvání odpovědi (duration of response, DOR), stanovené zaslepenou nezávislou hodnoticí komisí (blinded independent review committee, BIRC). Kromě toho bylo ve studii 2 („NAVIGATE“) a studii 3 („SCOUT“) léčeno 60 pacientů s primárními nádory CNS a měřitelným onemocněním ve výchozím stavu. Padesát sedm z 60 pacientů s primárními nádory CNS podstoupilo předchozí protinádorovou léčbu (chirurgický zákrok, radioterapii a/nebo předchozí systémovou léčbu). Odpověď nádoru hodnotil zkoušející pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.1. Identifikace fúzních genů NTRK vycházela ze vzorků tkáně pro metody molekulárních testů – sekvenování nové generace (next generation sequencing, NGS) použitého u 327 pacientů, polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR) použité u 14 pacientů, fluorescenční in situ hybridizace (fluorescence in situ hybridization, FISH) použité u 18 pacientů a další metody testování (technologie sekvenování, nanostring, sanger sequencing nebo chromosome microarray) použité u 5 pacientů. Tabulka 5: Klinické studie, jejichž údaje byly zahrnuty do souboru analýzy účinnosti u solidních a primárních nádorů CNS Název studie, Dávka a léková Typ nádoru zařazený do design studie a populace pacientů forma analýzy účinnosti Studie 1 Dávky až 200 mg Štítná žláza (n = 4) NCT02122913 jednou nebo dvakrát Slinné žlázy (n = 3) denně (25 mg, 100 mg GIST (n = 2)a

Otevřená studie zvyšování dávky tobolky nebo Sarkom měkké tkáně a rozšíření populace fáze 1; pro 20 mg/ml perorální (n = 2) rozšiřující fázi byla nutná prezence roztok) NSCLC (n = 1)b, c nádorů s fúzním genem NTRK Primární nádor
Dospělí pacienti (≥ 18 let) s pokročilými neznámého původu solidními nádory s fúzním genem NTRK (n = 1) Studie 2 „NAVIGATE“ 100 mg dvakrát denně NSCLC (n = 29)b, c (25 mg, 100 mg Sarkom měkké tkáně NCT02576431 tobolky nebo (n = 28)
Mezinárodní otevřená studie nádorů 20 mg/ml perorální Štítná žláza (n = 26)b fáze 2 typu „basket“ roztok) Tlusté střevo (n = 25)
Dospělí a pediatričtí pacienti ≥ 12 let Slinné žlázy (n = 24) s pokročilými solidními nádory s fúzním Primární nádor CNS genem NTRK (n = 19) Melanom (n = 10)b Prs, nesekreční (n = 10)b Pankreas (n = 7) Prs, sekreční (n = 5) Cholangiokarcinom (n = 4) GIST (n = 3)a Žaludek (n = 3) Prostata (n = 2) Appendix, atypický karcinoid plic, sarkom kosti, děložní čípek, játrae, duodenum, zevní zvukovodb, jícen, SCLCb, d , rektum, varlatab, thymus, primární nádor neznámého původu, 15

n 13

uroteliální karcinom, děloha (n = 1 u každého typu) 2 Studie 3 „SCOUT“ Dávky až 100 mg/m Infantilní fibrosarkom dvakrát denně (25 mg, (n = 49) NCT02637687 100 mg tobolky nebo Sarkom měkké tkáně

Mezinárodní otevřená studie zvyšování 20 mg/ml perorální (n = 42)b dávky a rozšíření populace fáze 1/2; pro roztok) Primární nádor CNS kohortu rozšiřující fáze 2 byla nutná (n = 41) prezence pokročilých solidních nádorů Kongenitální s fúzním genem NTRK, včetně lokálně mezoblastický nefrom pokročilého infantilního fibrosarkomu (n = 2)
Pediatričtí pacienti ve věku od narození Sarkom kosti (n = 2) do 21 let s pokročilým karcinomem nebo Prs sekreční, děložní s primárními nádory CNS čípek, lipofibromatóza, melanom, štítná žláza (n = 1 u každého typu)

Celkový počet pacientů (n)*

* Je tvořen 304 pacienty s odpovědí nádoru vyhodnocenou nezávislou hodnoticí komisí (IRC) a 60 pacienty s primárními nádory CNS (včetně astrocytomu, gangliogliomu, glioblastomu, gliomu, glioneuronálních nádorů, neuronálních a smíšených neurogliálních nádorů, oligodendrogliomu a primitivních neuroektodermálních nádorů, nespecifikovaných) s odpovědí nádoru vyhodnocenou zkoušejícím a GIST: gastrointestinální stromální nádor b Mozkové metastázy byly pozorovány u některých pacientů s těmito typy nádorů: karcinomem plic (NSCLC, SCLC), karcinomem štítné žlázy, melanomem, nádorem prsu (nesekrečním), karcinomem zevního zvukovodu, sarkomem měkké tkáně a nádorem varlat c NSCLC: nemalobuněčný karcinom plic d SCLC: malobuněčný karcinom plic e Hepatocelulární karcinom

Tabulka 6: Sdružené výsledky hodnocení účinnosti u solidních nádorů s i bez nádorů CNS Parametr účinnosti Analýza u solidních nádorů Analýza u solidních nádorů bez primárních nádorů CNS s primárními nádory CNS (n = 304)a (n=364)a, b Četnost celkové odpovědi na 65 % (198) 60 % (219) léčbu (ORR) % (n) [59; 70] [55; 65] [95% CI] Úplná odpověď (CR) 22 % (66) 20 % (71) c Úplná patologická odpověď 7 % (20) 5 % (20) Částečná odpověď (PR) 37 % (112) 35 % (128) Doba do první odpovědi 1,84 1,84 (medián v měsících) [rozmezí] [0,89; 22,90] [0,89; 49,87] Trvání odpovědi (medián 43,3 43,3 v měsících) [rozmezí] [0,0+; 84,7+] [0,0+; 84,7+] % s trváním ≥ 12 měsíců 80 % 79 % % s trváním ≥ 24 měsíců 66 % 65 % % s trváním ≥ 36 měsíců 57 % 54 % % s trváním ≥ 48 měsíců 48 % 47 % + znamená pokračující stav a Analýza nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST v1.1 pro solidní nádory kromě primárních nádorů CNS (304 pacientů). b Hodnoceno buď podle kritérií RANO, nebo podle kritérií RECIST v1.1 pro primární nádory CNS (60 pacientů). c

Úplná patologická odpověď byla úplná odpověď dosažená pacienty, kteří byli léčeni larotrektinibem a následně podstoupili chirurgickou resekci, přičemž při patologickém vyšetření po chirurgickém zákroku nebyly zjištěny žádné životaschopné nádorové buňky a okraje byly negativní. Nejlepší odpověď před chirurgickým zákrokem u těchto pacientů byla po chirurgickém zákroku překlasifikována jako úplná patologická odpověď podle kritérií RECIST v. 1.1.

Tabulka 7: Četnost celkové odpovědi na léčbu (ORR) a trvání odpovědi (DOR) dle typu nádoru* Typ nádoru

Počet pacientů (n = 364)

ORRa

DOR

95% CI

≥ 12

měsíce ≥ 24

Rozmezí (měsíce) ≥ 36

Sarkom měkké tkáně

68 %

56 %, 79 %

80 %

72 %

60 %

0,03+; 84,7+

Primární nádor CNS Infantilní fibrosarkom Plíce Štítná žláza

35 % 94 % 69 % 65 %

23 %, 48 % 83 %, 99 % 50 %, 84 % 45 %, 81 %

66 % 83 % 75 % 85 %

50 % 66 % 52 % 63 %

50 % 60 % 45 % 47 %

2,8+70,9+ 1,6+; 73,7+ 1,9+; 67,2+ 3,7; 83,9+

Slinné žlázy Tlusté střevo Prs Nesekrečníc Sekrečníb Melanom

85 % 48 %

66 %, 96 % 28 %, 69 %

91 % 83 %

86 % 62 %

76 % 31 %

2,7; 81,1+ 3,9; 56,3+

30 % 83 % 45 %

7 %, 65 % 36 %, 100 % 17 %, 77 %

67 % 80 % 50 %

0% 80 % NR

7,4; 15,3 11,1; 69,2+ 1,9+; 23,2+

Pankreas Gastrointestinální stromální nádor Sarkom kosti Kongenitální mezoblastický nefrom Děložní čípek Primární nádor neznámého původu Zevní zvukovod Lipofibromatóza

14 %

0 %, 58 %

5,8; 5,8

80 %

28 %, 99 %

75 %

38 %

9,5; 50,4+

33 %

1 %, 91 %

9,5; 9,5

100 %

16 %, 100 %

100 %

50 %

32,9, 44,5+

50 %

1 %, 99 %

100 %

18,7+; 18,7+

100 %

16 %, 100 %

5,6; 7,4

100 % 100 %

3 %, 100 % 3 %; 100 %

100 % 100 %

100 % NR

45,1+; 45,1+ 17,7+; 17,7+

DOR: trvání odpovědi NE: nelze vyhodnotit NR: nedosaženo (not reached) * u následujících typů nádorů nejsou k dispozici žádné údaje: cholangiokarcinom (n = 4), karcinom žaludku (n = 3), karcinom prostaty (n = 2), karcinom apendixu, jater, duodena, karcinom, jícnu, rekta, varlat, thymu, dělohy a uroteliální karcinom (n = 1 u každého typu) + označuje pokračující odpověď a hodnoceno podle analýzy nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST 1.1 pro všechny typy nádorů kromě pacientů s primárním nádorem CNS, kteří byli hodnoceni pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.1 b se 2 kompletními odpověďmi, 2 částečnými odpověďmi c s 1 úplnou odpovědí, 2 částečnými odpověďmi

Vzhledem k vzácnosti nádorů, které jsou u pacientů způsobené fúzí TRK, byli studováni pacienti s různými typy nádorů a počet pacientů u některých typů nádorů byl omezený, což způsobuje nepřesnosti v ORR odhadu u jednotlivých typů nádorů. ORR u celkové populace nemusí odrážet očekávanou odpověď u specifického typu nádoru. U dospělé subpopulace (n=222) byla ORR 51 %. U pediatrické subpopulace (n = 142) byla ORR 74 %. U 257 pacientů se širokou molekulární charakterizací před léčbou larotrektinibem byla ORR 53 % u 120 pacientů, kteří měli změnu genomu navíc k NTRK genové fúzi, a u 137 pacientů beze změn genomu byla ORR 68 %.

Primární soubor sdružené analýzy Primární soubor sdružené analýzy se skládal ze 304 pacientů a nezahrnoval primární nádory CNS. Medián doby léčby před progresí onemocnění byl 15,9 měsíce (rozmezí 0,1 až 99,4 měsíce) na základě údajů z července 2024. Padesát pět procent pacientů užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 12 měsíců nebo déle, 37 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 24 měsíců nebo déle a 28 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 36 měsíců nebo déle. Následné sledování v době analýzy stále probíhalo u 27 % pacientů. V době provádění analýzy je medián trvání odpovědi 43,3 měsíců (rozmezí: 0,0+ až 84,7+), odhaduje se, že 80 % [95% CI: 74, 86] odpovědí trvalo 12 měsíců nebo déle, 66 % [95% CI: 59, 74] odpovědí trvalo 24 měsíců nebo déle a 57 % [95% CI: 49, 64] odpovědí trvalo 36 měsíců nebo déle. Osmdesát tři procent (83 %) [95% CI: 79, 88] léčených pacientů bylo rok po zahájení léčby stále naživu, 73 % [95% CI: 68, 78] po dvou letech po zahájení léčby a 68 % [95% CI: 63, 74] bylo naživu po třech letech; mediánu celkové doby přežití nebylo dosud dosaženo. Medián doby přežití bez progrese byl v době provádění analýzy 28,0 měsíce, přičemž výskyt přežití bez progrese byl 63 % [95% CI: 57, 69] po 1 roce, 54 % [95% CI: 48, 60] po 2 letech a 44 % [95% CI: 38, 50] po 3 letech. Medián změny velikosti nádoru u primární sdružené analýzy bylo zmenšení o 66 %. Pacienti s primárními nádory CNS K datu ukončení sběru údajů byla zjištěna potvrzená odpověď u 21 pacientů (35 %) z 60 pacientů s primárními nádory CNS, přičemž 5 z 60 pacientů (8 %) vykazovalo úplnou odpověď a 16 pacientů (27 %) vykazovalo částečnou odpověď. Dalších 24 pacientů (40 %) mělo stabilní onemocnění. Třináct pacientů (22 %) mělo progresivní onemocnění. K datu ukončení sběru údajů se délka léčby pohybovala od 1,2 do 67,3 měsíce a u 20 z 60 pacientů léčba stále pokračovala, přičemž všichni tito pacienti podstupovali léčbu po progresi. Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

U pacientů s nádorem, jimž byly podávány tobolky přípravku VITRAKVI, bylo maximální hladiny larotrektinibu v plazmě (Cmax) dosaženo přibližně 1 hodinu po podání dávky. Poločas (t½) je přibližně 3 hodiny; ustáleného stavu je dosaženo během 8 dní při systémové akumulaci v hodnotě 1,6násobku. Při doporučené dávce 100 mg dvakrát denně byl u dospělých v ustáleném stavu aritmetický průměr (± směrodatná odchylka) Cmax 914 ± 445 ng/ml a denní hodnota AUC 5 410 ± 3 813 ng*h/ml. Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib není substrátem pro OATP1B1 ani pro OATP1B3. Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 v klinicky relevantní koncentraci a není pravděpodobné, že by měl vliv na clearance substrátů těchto CYP. Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje transportéry BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ani MATE2-K v klinicky relevantní koncentraci a není pravděpodobné, že by měl vliv na clearance těchto transportérů.

Absorpce Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok. Průměrná absolutní biologická dostupnost larotrektinibu po perorálním podání jedné 100mg dávky byla 34 % (rozmezí 32 % až 37 %). U zdravých dospělých subjektů byla AUC larotrektinibu v lékové formě perorálního roztoku podobná biologické dostupnosti látky v tobolkách, přičemž Cmax bylo o 36 % vyšší u perorálního roztoku. Po konzumaci jídla s vysokým obsahem tuku a kalorií se u zdravých subjektů, jimž byl podáván přípravek VITRAKVI, hodnota Cmax larotrektinibu ve srovnání s lačněním přes noc snížila o přibližně 35 % a hodnota AUC zůstala nezměněna. Účinky látek zvyšujících gastrické pH na larotrektinib Rozpustnost larotrektinibu závisí na pH. Studie provedené in vitro ukazují, že v objemu tekutiny odpovídajícím gastrointestinálnímu traktu je larotrektinib v celém rozsahu pH gastrointestinálního traktu plně rozpustný. Není tedy pravděpodobné, že by látky modifikující pH měly na larotrektinib nějaký vliv. Distribuce Průměrný distribuční objem larotrektinibu u zdravých dospělých subjektů dosáhl po intravenózním podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg hodnoty 48 l. Larotrektinib se in vitro vázal na proteiny lidské plazmy v přibližně 70 %, a to nezávisle na koncentraci léčiva. Poměr koncentrace v krvi ke koncentraci v plazmě byl přibližně 0,9. Biotransformace Larotrektinib byl in vitro metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné 100mg dávky radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům byl hlavní složkou radioaktivního léčiva v oběhu nezměněný larotrektinib (19 %) a O-glukuronid, jenž se tvoří po odloučení skupiny hydroxypyrolidin-urey (26 %). Eliminace Poločas larotrektinibu v plazmě pacientů s nádorem, jimž byl přípravek VITRAKVI podáván v dávce 100 mg dvakrát denně, byl přibližně 3 hodiny. Průměrná clearance (Cl) larotrektinibu byla po intravenózním podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg přípravku VITRAKVI 34 l/h. Exkrece Po perorálním podání 100 mg radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům bylo 58 % aplikované radioaktivity zachyceno ve stolici a 39 % v moči. Po podání dávky i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg larotrektinibu bylo 35 % aplikované radioaktivity zachyceno ve stolici a 53 % v moči. Množství vyloučené močí jako nezměněná látka tvořilo po podání dávky i.v. mikrotraceru 29 %, což ukazuje, že přímá renální eliminace tvoří 29 % celkové hodnoty clearance. Linearita/nelinearita Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě/čas (AUC) a maximální koncentrace v plazmě (Cmax) larotrektinibu po podání jedné dávky byla u zdravých dospělých subjektů až do 400 mg úměrná dávce a při dávkách 600 až 900 mg mírně vyšší než úměrná.

Zvláštní populace Pediatričtí pacienti Na základě farmakokinetických populačních analýz byla expozice (Cmax a AUC) u pediatrických pacientů při doporučené dávce 100 mg/m2 a maximální výši 100 mg dvakrát denně vyšší než u dospělých (ve věku ≥ 18 let), jimž byla podávána dávka 100 mg dvakrát denně (viz tabulka 8). Údaje definující expozici u malých dětí (ve věku 1 měsíc až < 2 roky) při doporučené dávce jsou omezené (n=46). Tabulka 8: Expozice (Cmax a AUCa) u pacientů podle věkových skupin a doporučené dávky 100 mg/m2 s maximální dávkou 100 mg dvakrát denně. Násobný rozdíl ve srovnání s pacienty ve věku ≥ 18 letc Věková skupina n=438b a 1 až < 3 měsíců 3 až < 6 měsíců 6 až < 12 měsíců 1 až < 2 roky

2 až < 6 let 6 až < 12 let 12 až < 18 let ≥ 18 let

Cmax

AUC

3,2 3,0 2,1 1,6 1,6 1,3 0,9 1,0

4,5 3,2 1,7 1,1 1,1 1,2 0,8 1,0

a plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase v ustáleném stavu b počet pacientů od sběru dat 23. září 2024 c násobný rozdíl je poměr uvedené věkové skupiny ke skupině ≥18 let věku. Násobný rozdíl 1 neznamená rozdíl

Simulace ukázaly, že dávka 50 mg/m2 dvakrát denně u pacientů ve věku méně než 3 měsíců vede k expozicím srovnatelným s pacienty ve věku 3 měsíců až méně než 2 roky při dávce 100 mg/m2 dvakrát denně, aniž by ukazatelé expozice (Cmax, AUC, Ctrough) klesly pod simulovanou expozici u pacientů ve věku 3 měsíců až méně než 2 roky. Klinická data pro dávku 50 mg/m2 dvakrát denně u pacientů mladších než 3 měsíce nejsou k dispozici. Starší pacienti Mezi pacienty ve věku ˃ 65 let a mladšími pacienty (< 65 let) není žádný klinicky významný rozdíl v expozici larotrektinibu. Pacienti s poruchou funkce jater U subjektů s lehkou (třída A dle Childa aPugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater a u zdravých dospělých kontrolních subjektů s normální funkcí jater odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater bylo ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater pozorováno 1,3násobné, 2násobné, resp.3,2násobné zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu. Bylo zjištěno, že hodnota Cmax mírně vzrostla, a to 1,1krát, 1,1krát, resp. 1,5krát. Pacienti s poruchou funkce ledvin U subjektů v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu a u zdravých dospělých kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s poruchou funkce ledvin bylo ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin pozorováno 1,25násobné zvýšení hodnoty Cmax larotrektinibu a 1,46násobné zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu.

Další zvláštní populace Z analýzy populační farmakokinetiky vyplývá, že pohlaví a rasa nemají vliv na systémovou expozici larotrektinibu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita Systémová toxicita byla hodnocena ve studiích s denním perorálním podáváním potkanům a opicím po dobu až 3 měsíců. Kožní léze limitující dávku byly pozorovány pouze u potkanů a byly primární příčinou mortality a morbidity. U opic kožní léze pozorovány nebyly. Klinické známky gastrointestinální toxicity limitovaly dávku u opic. U potkanů byla při dávkách odpovídajících 1- až 2násobku hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorována těžká toxicita (STD10). U opic nebyla při dávkách odpovídajících > 10násobku hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorována žádná relevantní systémová toxicita. Embryotoxicita/teratogenita Při denním podávání dávek toxických pro matku (tj. odpovídajících 32násobku (potkani) a 16násobku (králíci) hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky) březím potkanům a králíkům v období organogeneze nebyl larotrektinib teratogenní ani embryotoxický. U obou druhů prochází larotrektinib placentou. Reprodukční toxicita Studie fertility nebyly s larotrektinibem provedeny. V 3měsíčních studiích toxicity neměl larotrektinib v nejvyšších hodnocených dávkách odpovídajících přibližně 7násobku (samci potkanů) a 10násobku (samci opic) hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky žádný histologický účinek na samčí reprodukční orgány potkanů a opic. Kromě toho neměl larotrektinib vliv ani na spermatogenezi u potkanů. V 1měsíční studii opakovaného podávání dávek u potkanů bylo pozorováno nižší množství corpora lutea, zvýšená incidence období anestru a pokles hmotnosti dělohy spojený s atrofií dělohy. Tyto účinky byly reverzibilní. V 3měsíčních studiích toxicity u potkanů a opic nebyly při dávkách odpovídajících přibližně 3násobku (samice potkanů) a 17násobku (samice opic) hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorovány žádné účinky na samičí reprodukční orgány. Larotrektinib byl podáván juvenilním potkanům od 7. do 70. dne po narození (postnatal day, PND). Mortalita před odstavením kojených mláďat (před PND 21) byla pozorována při vyšší dávkové úrovni, odpovídající 2,5 až 4násobku AUC při doporučené dávce. Účinky na růst a nervový systém byly pozorovány při 0,5 až 4násobku AUC při doporučené dávce. Hmotnostní přírůstek u mláďat (jak samců, tak samic) před odstavením byl snížený, přičemž u samic došlo po odstavení na konci expozice k nárůstu, zatímco u samců zůstal hmotnostní přírůstek snížený i po odstavení, bez zotavení. Zpomalení růstu samců bylo spojeno s opožděnou pubertou. Účinky na nervový systém (tj. změněná funkce zadních končetin a pravděpodobně vyšší incidence zavřených očních víček) vykazovaly částečné zotavení. Při vysoké dávkové úrovni byl také hlášen pokles míry zabřeznutí, a to i přes normální páření.

Genotoxicita a kancerogenita Studie kancerogenity nebyly s larotrektinibem provedeny. Larotrektinib nebyl v testech bakteriální reverzní mutace (Amesův test) a v in vitro testech savčí mutageneze mutagenní. V mikronukleovém in vivo testu u myší byl larotrektinib při maximální tolerované dávce 500 mg/kg negativní. Farmakologické studie bezpečnosti Farmakologie bezpečnosti larotrektinibu byla posuzována v několika studiích in vitro a in vivo, jež hodnotily jeho účinky na kardiovaskulární systém, centrální nervovou, respirační a gastrointestinální soustavu různých zvířecích druhů. Larotrektinib neměl při expozici (Cmax), jež byla přibližně 6násobkem léčebné expozice u člověka, žádný nežádoucí účinek na hemodynamické parametry a intervaly EKG u telemetricky sledovaných opic. Larotrektinib nevykázal při expozici (Cmax) minimálně 7násobně vyšší, než je expozice u člověka, žádné neurobehaviorální nálezy u dospělých zvířat (potkanů, myší a makaků jávských). Larotrektinib neměl u potkanů při expozici (Cmax) alespoň 8krát vyšší, než je léčebná expozice u člověka, žádný vliv na respirační funkce. U potkanů larotrektinib zrychloval střevní tranzit a zvyšoval žaludeční sekreci a aciditu.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Tobolka Želatina Oxid titaničitý (E 171) Potiskový inkoust Bíly šelak zbavený vosku Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Oxid titaničitý (E 171) Propylenglykol (E 1520) Dimetikon 1000 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem z polypropylenu (PP) a zatavenou polyethylenovou (PE) vrstvou. Krabička obsahuje jednu lahvičku s 56 tvrdými tobolkami.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG 51368 Leverkusen Německo

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1385/001– VITRAKVI 25 mg EU/1/19/1385/002– VITRAKVI 100 mg

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 18. července 2025

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 20 mg larotrektinibu (ve formě larotrektinib-sulfátu). Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 2 mg natrium-benzoátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok. Bezbarvý až žlutý nebo oranžový nebo červený nebo hnědavý roztok.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem VITRAKVI má zahájit lékař se zkušenostmi s podáváním onkologické léčby. Před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI je třeba ze vzorku nádoru potvrdit pomocí validovaného testu přítomnost fúzního genu NTRK. Dávkování Dospělí Doporučená dávka u dospělých je 100 mg larotrektinibu dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Pediatrická populace Dávkování u pediatrických pacientů vychází z plochy povrchu těla (body surface area, BSA). Doporučená dávka larotrektinibu u pediatrických pacientů je 100 mg/m2 podávaná dvakrát denně (v maximální výši 100 mg na dávku) až do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. U pediatrických pacientů od narození do méně než 3 měsíců věku je doporučená počáteční dávka 50 mg/m2 podávaná dvakrát denně (viz bod 5.2).

Vynechání dávky Pokud pacient dávku vynechá, nemá užít dvě dávky současně, aby nahradil vynechanou dávku, nýbrž užít další dávku v následující stanovenou dobu. Jestliže pacient po užití dávky zvrací, nemá užít dodatečnou dávku, aby nahradil dávku eliminovanou zvracením. Úprava dávky U všech nežádoucích účinků 2. stupně může být vhodné pokračovat v podávání dávky, doporučuje se však pečlivě sledovat pacienta, aby nedošlo ke zhoršení toxicity. U všech nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně nedoprovázených abnormálními hodnotami testů funkce jater: Přípravek VITRAKVI je třeba vysadit, dokud nežádoucí účinek nevymizí nebo se nezlepší na stupeň z výchozího stavu či stupeň 1. Pokud dojde k ústupu obtíží do 4 týdnů, pokračujte v další úpravě dávky. Přípravek VITRAKVI je třeba trvale vysadit, pokud nežádoucí účinek nevymizí do 4 týdnů. Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI pro případ nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI v případě nežádoucích účinků Dospělí a Pediatričtí pacienti ve Pediatričtí pacienti ve pediatričtí pacienti věku 3 měsíců a více věku do 3 měsíců Úprava dávky s plochou povrchu těla s plochou povrchu těla alespoň 1,0 m2 méně než 1,0 m2 První

75 mg dvakrát denně

75 mg/m2 dvakrát denně

Druhá

50 mg dvakrát denně

50 mg/m2 dvakrát denně

Třetí

100 mg jednou denně

25 mg/m2 dvakrát denněa

25 mg/m2 dvakrát denně

U pacientů, kteří nejsou schopni přípravek VITRAKVI snášet ani po třech úpravách dávky, je nutno podávání přípravku VITRAKVI trvale ukončit.

Doporučené úpravy dávky pro případ abnormálních hodnot testů funkce jater během léčby přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky a léčba přípravkem VITRAKVI v případě abnormálních hodnot jaterních funkčních testů Laboratorní parametry Doporučená opatření Po zjištění toxicity 2. stupně provádějte často sériová 2. stupeň ALT a/nebo AST laboratorní vyšetření, dokud se nežádoucí účinek (> 3krát ULN a ≤ 5krát ULN) neupraví. Cílem je zjistit, zda je nutné podávání dávek přerušit nebo dávky snížit. 3. stupeň ALT a/nebo AST Přerušte léčbu, dokud se nežádoucí účinek neupraví (> 5krát ULN a ≤ 20krát ULN) nebo nezlepší na hodnotu z výchozího stavu. Často nebo sledujte funkci jater, dokud se nežádoucí účinek 4. stupeň ALT a/nebo AST neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu. (> 20krát ULN) s bilirubinem Pokud se nežádoucí účinek neupraví, léčbu trvale < 2krát ULN vysaďte. Pokud se nežádoucí účinek upraví, léčbu znovu zahajte v dávce odpovídající hodnotě při následující úpravě dávky. Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem. Pokud po opětném zahájení léčby dojde ke zvýšení hodnoty na 4. stupeň ALT a/nebo AST, léčbu trvale vysaďte. ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN Vysaďte léčbu a často sledujte funkci jater, dokud se s bilirubinem ≥ 2krát ULN nežádoucí účinek neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu. Zvažte trvalé vysazení léčby. Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem. Pokud se léčba znovu zahájí, má dávka odpovídat nejbližší nižší hodnotě dávky. Po opětném zahájení léčby často sledujte funkci jater. Pokud se po opětném zahájení léčby nežádoucí účinek vyskytne znovu, léčbu trvale vysaďte. ALT AST ULN

alaninaminotransferáza aspartátaminotransferáza horní hranice normy (upper limit of normal)

Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) až těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater je třeba zahajovací dávku přípravku VITRAKVI snížit o 50 %. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa aPugha) se úprava dávky nedoporučuje (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 Pokud je současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 nezbytné, je nutné snížit dávku přípravku VITRAKVI o 50 %. Poté, kdy byl daný inhibitor vysazen na dobu 3 až 5 poločasů eliminace, lze podávání přípravku VITRAKVI znovu zahájit v dávce užívané před zahájením podávání inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5). Způsob podání Přípravek VITRAKVI je určen k perorálnímu podání. Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok s ekvivalentní perorální biologickou dostupností a obě lékové formy jsou vzájemně zaměnitelné. Perorální roztok se podává ústy pomocí stříkačky pro perorální podání o objemu 1 ml nebo 5 ml nebo enterálně pomocí nazogastrické sondy. Pro dávky do 1 ml se používá stříkačka pro perorální podání o objemu 1 ml. Vypočítaný objem dávky se má zaokrouhlit na nejbližších 0,1 ml. Pro dávky 1 ml a vyšší se používá stříkačka pro perorální podání o objemu 5 ml. Dávku je nutno stanovit na nejbližších 0,2 ml objemu. Přípravek VITRAKVI se nesmí mísit s výživovými přípravky, pokud se podává nazogastrickou sondou. Mísení s výživovými přípravky by mohlo vést k neprůchodnosti sondy. Pokyny k použití stříkaček pro perorální podání a vyživovacích sond viz bod 6.6. Perorální roztok VITRAKVI lze podávat s jídlem nebo bez jídla, ale přípravek VITRAKVI se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hepatotoxicita U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly pozorovány abnormální hodnoty jaterních funkčních testů, včetně zvýšení hladiny ALT, AST, alkalické fosfatázy (ALP) a bilirubinu (viz bod 4.8). K většině případů zvýšení hladiny ALT a AST došlo do 3 měsíců od zahájení léčby. Byly hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně závažnosti a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN. U pacientů se zvýšením hladiny jaterních aminotransferáz je třeba podle závažnosti hepatotoxicity podávání přípravku VITRAKVI přerušit, upravit jeho dávku nebo jej trvale vysadit (viz bod 4.2). Před podáním první dávky, poté během prvního měsíce léčby každé 2 týdny, následovně v průběhu prvních 6 měsíců léčby každý měsíc a poté pravidelně během léčby je tedy třeba sledovat funkci jater včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu. Pacienty, u nichž došlo ke zvýšení hladiny aminotransferáz, je nutné vyšetřovat častěji (viz bod 4.2). Současné podávání s induktory CYP3A4/P-gp U přípravku VITRAKVI je nutno se vyvarovat současného podávání se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4/P-gp vzhledem k riziku snížené expozice (viz bod 4.5). Antikoncepce u žen a mužů Ženy ve fertilním věku musí během užívání přípravku VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po ukončení léčby používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.5 a 4.6). Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je nutno poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Důležité informace o některých složkách přípravku Natrium-benzoát: tento léčivý přípravek obsahuje 2 mg v 1 ml. Sodík: tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 5 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky induktorů CYP3A a P-gp na larotrektinib Současné podávání přípravku VITRAKVI se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A a silnými induktory P-gp (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem, rifabutinem, rifampicinem nebo třezalkou tečkovanou) může snížit koncentraci larotrektinibu v plazmě a je nutno se ho vyvarovat (viz bod 4.4). Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg dávky přípravku VITRAKVI a 600 mg rifampicinu (silný induktor CYP3A a P-gp) jedenkrát denně po dobu 11 dní snížilo Cmax larotrektinibu o 71 % a AUC larotrektinibu o 81 %. Nejsou k dispozici klinické údaje o účinku středně silného induktoru, ale očekává se snížení expozice larotrektinibu. Účinky larotrektinibu na jiné látky Účinky larotrektinibu na substráty CYP3A Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání přípravku VITRAKVI (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dní) zvýšilo Cmax perorálně podávaného midazolamu a jeho AUC ve srovnání s midazolamem samotným 1,7krát, což naznačuje, že larotrektinib je slabý inhibitor CYP3A. Při současném podávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím (např. alfentanilu, cyklosporinu, dihydroergotaminu, ergotaminu, fentanylu, pimozidu, chinidinu, sirolimu nebo takrolimu) pacientům užívajícím přípravek VITRAKVI je nutno postupovat opatrně. Je-li souběžné podávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím u pacientů užívajících přípravek VITRAKVI nutné, může být třeba s ohledem na nežádoucí účinky dávku substrátů CYP3A snížit. Účinky larotrektinibu na substráty CYP2B6 Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib indukuje CYP2B6. Současné podávání larotrektinibu se substráty CYP2B6 (např. bupropionem, efavirenzem) může snížit jejich expozici. Účinky larotrektinibu na substráty jiných transportérů Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je inhibitor OATP1B1. Nebyly provedeny žádné klinické studie zkoumající interace se substráty OATP1B1. Proto nelze vyloučit, že současné podávání larotrektinibu se substráty OATP1B1 (např. valsartanem, statiny) může zvýšit jejich expozici. Účinky larotrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je slabý induktor enzymů regulovaných PXR (např. CYP2C rodinu a UGT). Současné podávání larotrektinibu se substráty CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19 (např. repaglinidem, warfarinem, tolbutamidem nebo omeprazolem) může snížit jejich expozici. Hormonální antikoncepce V současné době není známo, zda larotrektinib může snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Jako preventivní opatření je třeba doporučit ženám užívajícím systémově působící hormonální antikoncepci doporučit, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

preventivní opatření je třeba doporučit ženám užívajícím systémově působící hormonální antikoncepci doporučit, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu. Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je třeba poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání larotrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku VITRAKVI v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se larotrektinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem VITRAKVI a 3 dny po podání poslední dávky přerušeno. Fertilita Klinické údaje o účinku larotrektinibu na fertilitu nejsou k dispozici. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VITRAKVI má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly během prvních 3 měsíců léčby hlášeny závratě a únava, převážně 1. a 2. stupně. Ty mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje v tomto období. Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud si nejsou přiměřeně jisti, že léčba přípravkem VITRAKVI na ně nemá negativní vliv (viz bod 4.4). 4.8

Nežádoucí účinky

Přehled nežádoucích účinků v tabulce Bezpečnost přípravku VITRAKVI byla hodnocena u 361 pacientů s nádory s pozitivitou fúzního genu NTRK v jednom ze tří probíhajících klinických hodnocení, studií 1, 2 („NAVIGATE“) a 3 („SCOUT“) a v období po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní charakteristika populace zahrnovala pacienty s mediánem věku 39,0 let (rozmezí: 0 až 90), 37 % bylo pediatrických pacientů. Medián doby léčby pro celkovou bezpečnostní populaci (n=361) byl 16,2 měsíce (rozmezí: 0,1 až 89,1). Nežádoucí účinky hlášené u pacientů (n=361) léčených přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny v tabulce 3 a tabulce 4. Nežádoucí účinky přípravku jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů. Skupiny nežádoucích účinků dané frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s nádorem pozitivních na fúzní gen TRK léčených přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce (celková bezpečnostní populace, n=361) a v období po uvedení přípravku na trh Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému

Frekvence

Všechny stupně

Velmi časté

Anemie Snížený počet neutrofilů (neutropenie) Snížený počet leukocytů (leukopenie) Snížený počet trombocytů (trombocytopenie)

Časté

Méně časté Poruchy nervového systému

Velmi časté Časté

Závrať Poruchy chůze Parestezie

Méně časté Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Časté

Anemie Snížený počet neutrofilů (neutropenie)a Snížený počet leukocytů (leukopenie)a Snížený počet trombocytů (trombocytopenie)a, b Poruchy chůze

Závrať Parestezie Nauzea Zácpa Zvracení Průjem Dysgeuziec

Méně časté Poruchy jater a žlučových cest Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

3. /4. stupeň

Není známo

Poškození jaterd

Velmi časté Časté Méně časté

Myalgie Svalová slabost

Průjem Zvracení Nauzea Zácpa

Myalgie Svalová slabosta, b 32

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Velmi časté Méně časté

Únava

Velmi časté

Zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) Zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) Zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti) Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

Časté

Únava

Méně časté a

Byly hlášeny nežádoucí účinky 4. stupně

b Frekvence činila u každého stupně < 1 % c

Nežádoucí účinek dysgeuzie zahrnuje preferované termíny „dysgeuzie“ a „porucha chuti“

d Zahrnuje případy s hodnotou ALT/AST ≥ 3krát ULN a hodnotou bilirubinu ≥ 2krát ULN

Zvýšená alaninaminotransferáza (ALT)a Zvýšená aspartátaminotransferáza (AST)a Zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti) Zvýšená alkalická fosfatáza v krvia, b

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů s nádorem pozitivních na fúzní gen TRK léčených přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce (n=135); všechny stupně Kojenci a Děti Dospívající Pediatričtí batolata pacienti (n=43)a (n=67)b (n=25)c (n=135) Velmi časté Anemie Anemie Snížený počet Anemie Snížený počet Snížený počet neutrofilů Snížený počet neutrofilů neutrofilů (neutropenie) neutrofilů (neutropenie) (neutropenie) Snížený počet (neutropenie) Snížený počet Snížený počet leukocytů Snížený počet leukocytů leukocytů (leukopenie) leukocytů (leukopenie) (leukopenie) (leukopenie) Snížený počet Snížený počet trombocytů trombocytů (trombocytopenie) (trombocytopenie) Časté Snížený počet Snížený počet trombocytů trombocytů (trombocytopenie) (trombocytopenie) Poruchy Velmi časté Závrať nervového Časté Závrať Závrať Parestezie Závrať systému Parestezie Poruchy chůze Parestezie Poruchy chůze Poruchy chůze Gastrointestináln Velmi časté Nauzea Nauzea Nauzea Nauzea í poruchy Zácpa Zácpa Zácpa Zácpa Zvracení Zvracení Zvracení Zvracení Průjem Průjem Průjem Průjem Časté Dysgeuzie Dysgeuzie

Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému

Frekvence

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté Únava

Vyšetření

Velmi časté Zvýšená Zvýšená Zvýšená Zvýšená alaninaminotransfe alaninaminotransfe alaninaminotransfe Alaninaminotransa ráza (ALT) ráza (ALT) ráza (ALT) eráza (ALT) Zvýšená Zvýšená Zvýšená Zvýšená aspartátaminotrans aspartátaminotrans aspartátaminotrans aspartátaminotrans feráza (AST) feráza (AST) feráza (AST) feráza (AST) Zvýšení tělesné Zvýšení tělesné Zvýšení tělesné Zvýšení tělesné hmotnosti hmotnosti hmotnosti hmotnosti (abnormální (abnormální (abnormální (abnormální přírůstek tělesné přírůstek tělesné přírůstek tělesné přírůstek tělesné hmotnosti) hmotnosti) hmotnosti) hmotnosti) Zvýšená alkalická Zvýšená Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi Zvýšená alkalická alkalická fosfatáza fosfatáza v krvi fosfatáza v krvi v krvi

Časté

Svalová slabost

Myalgie

Svalová slabost

Únava

Kojenci/batolata (28 dní až 23 měsíců): hlášeno 5 případů snížení počtu neutrofilů (neutropenie) a 2 případy zvýšené

alkalické fosfatázy v krvi stupně 4. Případy stupně 3 zahrnovaly 11 případů snížení počtu neutrofilů (neutropenie), 4 případy zvýšené ALT, po 3 případech anemie, průjmu a zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti), po 2 případech zvýšené alkalické fosfatázy v krvi a zvracení a 1 případ zvýšené AST. b Děti (2 až 11 let): hlášen 1 případ sníženého počtu leukocytů stupně 4. Devět případů stupně 3 bylo hlášeno pro snížení počtu neutrofilů (neutropenie), 4 případy pro zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti), po 2 případech zvýšené ALT, anemie, průjmu a zvracení a po 1 případu pro zvýšenou AST, poruchy chůze, parestezii a myalgii. c Dospívající (12 až < 18 let): nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4. Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny po 1 případu zvýšené ALT, zvýšené AST, únavy, poruch chůze a svalové slabosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Neurologické nežádoucí účinky V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti (n = 361) byl nejvyšším pozorovaným stupněm neurologických nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupeň, jenž byl zaznamenán u 10 (3 %) pacientů; zahrnoval poruchy chůze (4 pacienti, 1 %), závrať (3 pacienti, ≤ 1 %) a parestezii (3 pacienti, ≤ 1 %). Celková incidence byla 20 % u závrati, 7 % u parestezie a 5 % u poruch chůze. Neurologické nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky nebo přerušení léčby zahrnovaly závrať (1 %), poruchy chůze (< 1 %) a parestezii (< 1 %). Jeden pacient trvale ukončil léčbu kvůli poruchám chůze 3. stupně. Ve všech případech s výjimkou jednoho mohli pacienti s doloženou protinádorovou aktivitou, jimž bylo nutné snížit dávku, pokračovat v užívání snížených dávek a/nebo podle rozpisu (viz bod 4.4). Hepatotoxicita U pacientů léčených přípravkem VITRAKVI byly pozorovány abnormální hodnoty testů funkce jater, včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu. V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti (n = 361) bylo nejvyšším pozorovaným stupněm zvýšení aminotransferáz zvýšení hladiny ALT 4. stupně u 7 pacientů (2 %) a zvýšení hladiny AST u 4 pacientů (1 %). Zvýšení hladiny ALT 3. stupně bylo zaznamenáno u 26 pacientů (7 %) a AST 3. stupně u 22 pacientů (6 %). Většina zvýšení hladiny 3. stupně byla přechodná, objevila se v prvních třech měsících léčby a upravila se na 1. stupeň do 3.– 4. měsíce. Zvýšení hladiny ALT 2. stupně bylo pozorováno u 37 pacientů (10 %) a AST 2. stupně u 33 pacientů (9 %), zvýšení hladiny ALT 1. stupně pak u 173 pacientů (48 %) a AST 1. stupně u 177 (49 %) pacientů. Ke zvýšení hladiny ALT a AST vedoucímu k úpravě dávky nebo přerušení léčby došlo u 25 (7 %) pacientů, resp. 21 (6 %) pacientů (viz bod 4.4). Dva pacienti ukončili trvale léčbu – 1 pacient kvůli zvýšení hladiny ALT 3. stupně a 1 pacient kvůli zvýšení hladiny AST 3. stupně. Byly hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně závažnosti a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN. U některých byl přípravek VITRAKVI vysazen a pak znovu podáván ve snížené dávce, zatímco u jiných byla léčba trvale vysazena (viz bod 4.4). Další informace týkající se zvláštních populací Pediatričtí pacienti Z 361 pacientů léčených přípravkem VITRAKVI bylo 135 (37 %) pacientů ve věku od narození do 18 let (n=13 od narození až < 3 měsíce, n=4 ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 měsíců, n=17 ve věku ≥ 6 měsíců až < 12 měsíců, n = 9 ve věku ≥ 12 měsíců až < 2 roky, n=30 ve věku ≥ 2 roky až 6 let, n=37 ve věku ≥ 6 let až < 12 let, n=25 ve věku ≥ 12 let až < 18 let). Většina nežádoucích účinků dosáhla závažnosti 1. nebo 2. stupně a vymizela, aniž by bylo nutné upravit dávky přípravku VITRAKVI nebo přípravek vysadit. Nežádoucí účinky závažnosti 3. nebo 4. stupně byly obecně častěji pozorovány u pacientů ve věku < 6 let. Byly hlášeny u 77 % pacientů od narození do < 3 měsíce a u 47 % pacientů ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 let. Bylo hlášeno, že snížení počtu neutrofilů vedlo k přerušení studijní medikace, úpravě dávky a přerušení dávkování.

Starší pacienti Z 361 pacientů v populaci pro vyhodnocení celkové bezpečnosti, kterým byl přípravek VITRAKVI podáván, bylo 69 (19 %) pacientů ve věku 65 let nebo starších a 22 (6 %) pacientů ve věku 75 let nebo starších. Bezpečnostní profil u starších pacientů (≥ 65 let) odpovídá bezpečnostnímu profilu pozorovanému u mladších pacientů. Nežádoucí účinek závrať (30 % vs. 28 % u všech dospělých pacientů), anemie (36 % vs. 28 % u všech dospělých pacientů), průjem (25 % vs. 23 % u všech dospělých pacientů), svalová slabost (13 % vs. 11 % u všech dospělých pacientů), snížený počet trombocytů (12 % vs. 6 % u všech dospělých pacientů), poruchy chůze (9 % vs. 5 % u všech dospělých pacientů) a dysgeuzie (9 % vs. 6 % u všech dospělých pacientů) byly častější u pacientů ve věku 65 let nebo starších. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX12 Mechanismus účinku Larotrektinib je adenosintrifosfát (ATP) kompetitivní a selektivní inhibitor kinázy tropomyozinových receptorů (TRK) záměrně připravený tak, aby nedocházelo k jeho aktivitě s necílenými (off-target) kinázami. Cílem působení larotrektinibu je rodina proteinů TRK zahrnující proteiny TRKA, TRKB a TRKC, jež jsou zakódovány prostřednictvím genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3 (v uvedeném pořadí). V širokém panelu testů purifikace enzymů inhiboval larotrektinib TRKA, TRKB a TRKC, hodnoty IC50 přitom dosahovaly 5-11 nM. K jediné další aktivitě kinázy docházelo při koncentraci 100krát vyšší. U nádorových modelů in vitro a in vivo larotrektinib vykazoval protinádorovou aktivitu u buněk s konstitutivní aktivací proteinů TRK způsobenou genovou fúzí, delecí regulační domény proteinu, nebo u buněk s overexpresí proteinů TRK. In-frame genové fúze, jež jsou důsledkem přestavby chromozomů lidských genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3, vedou k tvorbě onkogenních fúzních proteinů TRK. Výsledné nové chimérické onkogenní proteiny jsou aberantně exprimovány, podněcují konstitutivní aktivitu kinázy a následně aktivují navazující buněčné signální dráhy, které se podílí na proliferaci a přežití buněk. To vede ke vzniku nádoru způsobeného fúzí TRK. Byly pozorovány mutace spojené se získanou rezistencí po progresi při podávání inhibitorů TRK. Larotrektinib vykazoval minimální aktivitu u buněčných linií s bodovými mutacemi v doméně kinázy TRKA, včetně klinicky identifikované mutace spojené se získanou rezistencí G595R. Bodové mutace v doméně kinázy TRKC spojené s klinicky identifikovanou získanou rezistencí k larotrektinibu zahrnují G623R, G696A a F617L.

Molekulární příčiny rezistence k larotrektinibu nejsou známy. Proto není známo, zda přítomnost souběžně působícího onkogenního činitele navíc k NTRK genové fúzi má vliv na účinnost TRK inhibice. Měřený dopad všech průvodních změn genomu na účinnost larotrektinibu je uveden níže (viz klinická účinnost). Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie U 36 zdravých dospělých subjektů, jimž byly podávány jednotlivé dávky v rozmezí 100 mg až 900 mg, nevedl přípravek VITRAKVI ke klinicky relevantnímu prodloužení QT intervalu. Dávka 200 mg odpovídá maximální expozici (Cmax) podobné expozici pozorované po podání larotrektinibu 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu. Po podání dávky přípravku VITRAKVI bylo pozorováno zkrácení intervalu QTcF, přičemž maximální průměrný účinek byl pozorován mezi 3 a 24 hodinami po Cmax, s poklesem geometrického průměru QTcF oproti výchozímu stavu o -13,2 ms (rozmezí -10 až -15,6 ms). Klinický význam tohoto zjištění nebyl stanoven. Klinická účinnost Přehled studií Účinnost a bezpečnost přípravku VITRAKVI byla studována ve třech multicentrických, otevřených klinických studiích s jedním ramenem u dospělých a pediatrických pacientů s nádory (tabulka 5). Dvě studie stále probíhají. Účast ve studii 1 a studii 3 („SCOUT“) byla umožněna pacientům s dokumentovanou fúzí genu NTRK i bez ní. Nezbytným předpokladem pro zařazení pacientů do studie 2 („NAVIGATE“) byl nádor způsobený fúzí TRK. Soubor sdružené primární analýzy pro vyhodnocení účinnosti zahrnoval 364 pacientů s nádory způsobenými fúzí TRK zařazených do všech tří studií, kteří měli měřitelné onemocnění posouzené na základě kritérií RECIST, verze 1.1, primární nádor nezasahující CNS a jimž byla k červenci 2024 podána alespoň jedna dávka larotrektinibu. Předpokladem zařazení pacientů byla předchozí standardní léčba vhodná pro daný typ nádoru a fázi onemocnění, skutečnost, že by pacient dle názoru zkoušejícího musel podstoupit radikální chirurgický zákrok (jako je amputace končetiny, resekce obličeje nebo zákrok způsobující paralýzu) nebo nepravděpodobnost, že by pacient v pokročilém stupni onemocnění dostupnou standardní léčbu toleroval nebo z ní měl klinicky významný užitek. Hlavními měřítky výsledků v oblasti účinnosti byla míra četnosti celkové odpovědi na léčbu (overall response rate, ORR) a trvání odpovědi (duration of response, DOR), stanovené zaslepenou nezávislou hodnoticí komisí (blinded independent review committee, BIRC). Kromě toho bylo ve studii 2 („NAVIGATE“) a studii 3 („SCOUT“) léčeno 60 pacientů s primárními nádory CNS a měřitelným onemocněním ve výchozím stavu. Padesát sedm z 60 pacientů s primárními nádory CNS podstoupilo předchozí protinádorovou léčbu (chirurgický zákrok, radioterapii a/nebo předchozí systémovou léčbu). Odpověď nádoru hodnotil zkoušející pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.1. Identifikace fúzních genů NTRK vycházela ze vzorků tkáně pro metody molekulárních testů – sekvenování nové generace (next generation sequencing, NGS) použitého u 327 pacientů, polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR) použité u 14 pacientů, fluorescenční in situ hybridizace (fluorescence in situ hybridization, FISH) použité u 18 pacientů a další metody testování (technologie sekvenování, nanostring, sanger sequencing nebo chromosome microarray) použité u 5 pacientů.

Tabulka 5: Klinické studie, jejichž údaje byly zahrnuty do souboru analýzy účinnosti u solidních a primárních nádorů CNS Název studie, Dávka a léková forma Typ nádoru zařazený do design studie a populace pacientů analýzy účinnosti Studie 1 Dávky až 200 mg Štítná žláza (n = 4) NCT02122913 jednou nebo dvakrát Slinné žlázy (n = 3) denně (25 mg, 100 mg GIST (n = 2)a

Otevřená studie zvyšování dávky tobolky nebo 20 mg/ml Sarkom měkké tkáně (n = 2) a rozšíření populace fáze 1; pro perorální roztok) NSCLC (n = 1)b, c rozšiřující fázi byla nutná prezence Primární nádor neznámého nádorů s fúzním genem NTRK původu (n = 1)
Dospělí pacienti (≥ 18 let) s pokročilými solidními nádory s fúzním genem NTRK Studie 2 „NAVIGATE“ 100 mg dvakrát denně NSCLC (n = 29)b, c (25 mg, 100 mg tobolky Sarkom měkké tkáně NCT02576431 nebo 20 mg/ml (n = 28)
Mezinárodní otevřená studie nádorů perorální roztok) Štítná žláza (n = 26)b fáze 2 typu „basket“ Tlusté střevo (n = 25)
Dospělí a pediatričtí pacienti ≥ 12 let Slinné žlázy (n = 24) s pokročilými solidními nádory s fúzním Primární nádor CNS (n = 19) genem NTRK Melanom (n = 10)b Prs, nesekreční (n = 10)b Pankreas (n = 7) Prs, sekreční (n = 5) Cholangiokarcinom (n = 4) GIST (n = 3)a Žaludek (n = 3) Prostata (n = 2), Appendix, atypický karcinom plic, sarkom kosti, děložní čípek, játrae, duodenum, zevní zvukovodb, jícen, SCLC b, d, rektum, varlatab, thymus, primární nádor neznámého původu, uroteliální karcinom, děloha (n = 1 u každého typu) 2 Studie 3 „SCOUT“ Dávky až 100 mg/m Infantilní fibrosarkom dvakrát denně (25 mg, (n = 49) NCT02637687 100 mg tobolky nebo Sarkom měkké tkáně
Mezinárodní otevřená studie zvyšování 20 mg/ml perorální (n = 42)b dávky a rozšíření populace fáze 1/2; pro roztok) Primární nádor CNS (n = 41) kohortu rozšiřující fáze 2 byla nutná Kongenitální mezoblastický prezence pokročilých solidních nádorů nefrom (n = 2) s fúzním genem NTRK, včetně lokálně Sarkom kosti (n = 2) pokročilého infantilního fibrosarkomu Prs sekreční, děložní čípek,
Pediatričtí pacienti ve věku od narození lipofibromatóza, melanom, do 21 let s pokročilým karcinomem nebo štítná žláza (n = 1 u každého s primárními nádory CNS typu) * Celkový počet pacientů (n) *

Je tvořen 304 pacienty s odpovědí nádoru vyhodnocenou nezávislou hodnoticí komisí (IRC) a 60 pacienty s primárními nádory CNS (včetně astrocytomu, gangliogliomu, glioblastomu, gliomu, glioneuronálních nádorů, neuronálních a smíšených neurogliálních nádorů, oligodendrogliomu a primitivních neuroektodermálních nádorů, nespecifikovaných) s odpovědí nádoru vyhodnocenou zkoušejícím a GIST: gastrointestinální stromální nádor 38

n 13

Mozkové metastázy byly pozorovány u některých pacientů s těmito typy nádorů: karcinomem plic, NSCLC, SCLC, karcinomem štítné žlázy, melanomem, nádorem prsu (nesekrečním), karcinomem zevního zvukovodu, sarkomem měkké tkáně a nádorem varlat c NSCLC: nemalobuněčný karcinom plic d SCLC: malobuněčný karcinom plic e Hepatocelulární karcinom

Výchozí charakteristiky 304 pacientů se solidními nádory s fúzním genem NTRK ve sdružené analýze byly následující: medián věku 44,5 roku (rozmezí 0-90 let), 33 % pacientů ve věku < 18 let a 67 % pacientů ve věku ≥ 18 let, 55 % europoidní rasy a 47 % mužů, hodnota výkonnostního stavu dle ECOG PS 0–1 (88 %), 2 (10 %) nebo 3 (2 %). Devadesát jedno procento pacientů podstoupilo předchozí léčbu nádoru, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Z těchto pacientů podstoupilo 72 % předchozí systémovou léčbu s mediánem 1 předchozího režimu systémové léčby. Dvacet osm procent všech pacientů nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu. U těchto 304 pacientů byl nejčastěji zastoupeným typem nádoru sarkom měkké tkáně (24 %), infantilní fibrosarkom (16 %), karcinom plic (11 %), karcinom štítné žlázy (10 %), nádor slinných žláz (9 %) a karcinom tlustého střeva (8 %). Výchozí charakteristiky u 60 pacientů s primárními nádory CNS s fúzním genem NTRK vyhodnocené zkoušejícím byly následující: medián věku 9,1 roku (rozmezí 0-79 let), 43 pacientů ve věku < 18 let a 17 pacientů ≥ 18 let, 39 pacientů europoidní rasy a 28 mužů, hodnota výkonnostního stavu dle ECOG PS 0-1 (52 pacientů) nebo 2 (5 pacientů). Padesát sedm (95 %) pacientů podstoupilo předchozí léčbu karcinomu, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Medián předchozího absolvovaného režimu systémové léčby měl hodnotu 1. Výsledky hodnocení účinnosti Sdružené výsledky hodnocení účinnosti ve vztahu k četnosti celkové odpovědi na léčbu, trvání odpovědi, době do první odpovědi u primárně analyzované populace (n=304) a s později přidanými primárními nádory CNS (n=60) v poolované populaci (n=364) jsou uvedeny v tabulkách 6 a 7. Tabulka 6: Sdružené výsledky hodnocení účinnosti u solidních nádorů s i bez nádorů CNS Parametr účinnosti Analýza u solidních nádorů bez Analýza u solidních nádorů primárních nádorů CNS s primárními nádory CNS (n = 304)a (n=364)a, b Četnost celkové odpovědi 65 % (198) 60 % (219) na léčbu (ORR) % (n) [59; 70] [55; 65] [95% CI] Úplná odpověď (CR) 22 % (66) 20 % (71) Úplná patologická 7 % (20) 5 % (20) odpověďc Částečná odpověď (PR) 37 % (112) 35 % (128) Doba do první odpovědi 1,84 1,84 (medián v měsících) [0,89; 22,90] [0,89; 49,87] [rozmezí] Trvání odpovědi (medián 43,3 43,3 v měsících) [rozmezí] [0,0+; 84,7+] [0,0+; 84,7+] % s trváním ≥ 12 měsíců 80 % 79 % % s trváním ≥ 24 měsíců 66 % 65 % % s trváním ≥ 36 měsíců 57 % 54 % % s trváním ≥ 48 měsíců 48 % 47 % + znamená pokračující stav a Analýza nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST v1.1 pro solidní nádory kromě primárních nádorů CNS (304 pacientů). b Hodnoceno buď podle kritérií RANO, nebo podle kritérií RECIST v1.1 pro primární nádory CNS (60 pacientů).

Tabulka 7: Četnost celkové odpovědi na léčbu (ORR) a trvání odpovědi (DOR) dle typu nádoru* Typ nádoru

Počet pacientů (n = 364)

ORRa

DOR

95% CI

≥ 12

měsíce ≥ 24

Rozmezí (měsíce) ≥ 36

Sarkom měkké tkáně

68 %

56 %, 79 %

80 %

72 %

60 %

0,03+; 84,7+

Primární nádor CNS

35 %

23 %, 48 %

66 %

50 %

2,8+70,9+

Infantilní fibrosarkom Plíce Štítná žláza Slinné žlázy Tlusté střevo Prs

94 % 69 % 65 % 85 % 48 %

83 %, 99 % 50 %, 84 % 45 %, 81 % 66 %, 96 % 28 %, 69 %

83 % 75 % 85 % 91 % 83 %

66 % 52 % 63 % 86 % 62 %

60 % 45 % 47 % 76 % 31 %

1,6+; 73,7+ 1,9+; 67,2+ 3,7; 83,9+ 2,7; 81,1+ 3,9; 56,3+

Nesekrečníc Sekrečníb Melanom Pankreas Gastrointestinální stromální nádor Sarkom kosti Kongenitální mezoblastický nefrom Děložní čípek Primární nádor neznámého původu Zevní zvukovod Lipofibromatóza

30 % 83 % 45 % 14 %

7 %, 65 % 36 %, 100 % 17 %, 77 % 0 %, 58 %

67 % 80 % 50 % 0%

0% 80 % NR 0%

7,4; 15,3 11,1, 69,2+ 1,9+; 23,2+ 5,8; 5,8

80 %

28 %, 99 %

75 %

38 %

9,5; 50,4+

33 %

1 %, 91 %

9,5; 9,5

100 %

16 %, 100 %

100 %

50 %

32,9, 44,5

50 %

1 %, 99 %

100 %

18,7+; 18,7+

100 %

16 %, 100 %

5,6; 7,4

100 % 100 %

3 %, 100 % 3 %; 100 %

100 % 100 %

100 % NR

45,1+; 45,1+ 17,7+; 17,7+

DOR: trvání odpovědi NE: nelze vyhodnotit NR: nedosaženo * u následujících typů nádorů nejsou k dispozici žádné údaje: cholangiokarcinom (n = 4), karcinom žaludku (n = 3), karcinom prostaty (n = 2), karcinom apendixu, jater, duodena, karcinom, jícnu, rekta, varlat, thymu, dělohy a uroteliální karcinom (n = 1 u každého typu) + označuje pokračující odpověď a hodnoceno podle analýzy nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST 1.1 pro všechny typy nádorů kromě pacientů s primárním nádorem CNS, kteří byli hodnoceni pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.1 b se 2 úplnými odpověďmi, 2 částečnými odpověďmi c s 1 úplnou odpovědí, 2 částečnými odpověďmi

Primární soubor sdružené analýzy Primární soubor sdružené analýzy se skládal ze 304 pacientů a nezahrnoval primární nádory CNS. Medián doby léčby před progresí onemocnění byl 15,9 měsíce (rozmezí 0,1 až 99,4 měsíce) na základě údajů z července 2024. Padesát pět procent pacientů užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 12 měsíců nebo déle, 37 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 24 měsíců nebo déle a 28 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 36 měsíců nebo déle. Následné sledování v době analýzy stále probíhalo u 27 % pacientů. V době provádění analýzy je medián trvání odpovědi 43,3 měsíců (rozmezí: 0,0+ až 84,7+); odhaduje se, že 80 % [95% CI: 74, 86] odpovědí trvalo 12 měsíců nebo déle, 66 % [95% CI: 59, 74] odpovědí trvalo 24 měsíců nebo déle a 57 % [95% CI: 49, 64] odpovědí trvalo 36 měsíců nebo déle. Osmdesát tři procent (83 %) [95% CI: 79, 88] léčených pacientů bylo rok po zahájení léčby stále naživu, 73 % [95% CI: 68, 78] po dvou letech po zahájení léčby a 68 % [95% CI: 63, 74] bylo naživu po třech letech; mediánu celkové doby přežití nebylo dosud dosaženo. Medián doby přežití bez progrese byl v době provádění analýzy 28,0 měsíce, přičemž výskyt přežití bez progrese byl 63 % [95% CI: 57, 69] po 1 roce, 54 % [95% CI: 48, 60] po 2 letech a 44 % [95% CI: 38, 50] po 3 letech. Medián změny velikosti nádoru u primární sdružené analýzy bylo zmenšení o 66 %. Pacienti s primárními nádory CNS K datu ukončení sběru údajů byla zjištěna potvrzená odpověď u 21 pacientů (35 %) z 60 pacientů s primárními nádory CNS, přičemž 5 z 60 pacientů (8 %) vykazovalo úplnou odpověď a 16 pacientů (27 %) vykazovalo částečnou odpověď. Dalších 24 pacientů (40 %) mělo stabilní onemocnění. Třináct pacientů (22 %) mělo progresivní onemocnění. K datu ukončení sběru údajů se délka léčby pohybovala od 1,2 do 67,3 měsíce a u 20 z 60 pacientů léčba stále pokračovala, přičemž všichni tito pacienti podstupovali léčbu po progresi. Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Zvláštní populace Pediatričtí pacienti Na základě farmakokinetických populačních analýz byla expozice (Cmax a AUC) u pediatrických pacientů při doporučené dávce 100 mg/m2 a maximální výši 100 mg dvakrát denně vyšší než u dospělých (ve věku ≥ 18 let), jimž byla podávána dávka 100 mg dvakrát denně (viz tabulka 8). Údaje definující expozici u malých dětí (ve věku 1měsíc až < 2 let) při doporučené dávce jsou omezené (n=46). Tabulka 8: Expozice (Cmax a AUCa) u pacientů podle věkových skupin a doporučené dávky 100 mg/m2 s maximální dávkou 100 mg dvakrát denně. Násobný rozdíl ve srovnání s pacienty ve věku ≥ 18 letc Věková skupina n=438b a 1 až < 3 měsíců 3 až < 6 měsíců 6 až < 12 měsíců 1 až < 2 roky 2 až < 6 let 6 až < 12 let 12 až < 18 let ≥ 18 let

Cmax

AUC

3,2 3,0 2,1 1,6 1,6 1,3 0,9 1,0

4,5 3,2 1,7 1,1 1,1 1,2 0,8 1,0

Simulace ukázaly, že dávka 50 mg/m2 dvakrát denně u pacientů ve věku méně než 3 měsíců vede k expozicím srovnatelným s pacienty ve věku 3 měsíců až méně než 2 roky při dávce 100 mg/m2 dvakrát denně, aniž by ukazatelé expozice (Cmax, AUC, Ctrough) klesly pod simulovanou expozici u pacientů ve věku 3 měsíců až méně než 2 roky. Klinická data pro dávku 50 mg/m2 dvakrát denně u pacientů mladších než 3 měsíce nejsou k dispozici. Starší pacienti Mezi pacienty ve věku ˃ 65 let a mladšími pacienty (< 65 let) není žádný klinicky významný rozdíl v expozici larotrektinibu. Pacienti s poruchou funkce jater U subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater a u zdravých dospělých kontrolních subjektů s normální funkcí jater odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater bylo ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater pozorováno 1,3násobné, 2násobné, resp. 3,2násobné zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu. Bylo zjištěno, že hodnota Cmax mírně vzrostla, a to 1,1krát, 1,1krát, resp. 1,5krát. Pacienti s poruchou funkce ledvin U subjektů v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu a u zdravých dospělých kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s poruchou funkce ledvin bylo ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin pozorováno 1,25násobné zvýšení hodnoty Cmax larotrektinibu a 1,46násobné zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu.

Další zvláštní populace Z populační analýzy farmakokinetiky vyplývá, že pohlaví a rasa nemají vliv na systémovou expozici larotrektinibu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita Systémová toxicita byla hodnocena ve studiích s denním perorálním podáváním potkanům a opicím po dobu až 3 měsíců. Kožní léze limitující dávku byly pozorovány pouze u potkanů a byly primární příčinou mortality a morbidity. U opic kožní léze pozorovány nebyly. Klinické známky gastrointestinální toxicity limitovaly dávku u opic. U potkanů byla při dávkách odpovídajících 1- až 2násobku hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorována těžká toxicita (STD10). U opic nebyla při dávkách odpovídajících > 10násobku hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorována žádná relevantní systémová toxicita. Embryotoxicita/teratogenita Při denním podávání dávek toxických pro matku (tj. odpovídajících 32násobku (potkani) a 16násobku (králíci) hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky) březím potkanům a králíkům v období organogeneze nebyl larotrektinib teratogenní ani embryotoxický. U obou druhů prochází larotrektinib placentou. Reprodukční toxicita Studie fertility nebyly s larotrektinibem provedeny. V 3měsíčních studiích toxicity neměl larotrektinib v nejvyšších hodnocených dávkách odpovídajících přibližně 7násobku (samci potkanů) a 10násobku (samci opic) hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky žádný histologický účinek na samčí reprodukční orgány potkanů a opic. Kromě toho neměl larotrektinib vliv ani na spermatogenezi u potkanů. V 1měsíční studii opakovaného podávání dávek u potkanů bylo pozorováno nižší množství corpora lutea, zvýšená incidence období anestru a pokles hmotnosti dělohy spojený s atrofií dělohy. Tyto účinky byly reverzibilní. Ve 3měsíčních studiích toxicity u potkanů a opic nebyly při dávkách odpovídajících přibližně 3násobku (samice potkanů) a 17násobku (samice opic) hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorovány žádné účinky na samičí reprodukční orgány. Larotrektinib byl podáván juvenilním potkanům od 7. do 70. dne po narození (postnatal day, PND). Mortalita před odstavením kojených mláďat (před PND 21) byla pozorována při vyšší dávkové úrovni, odpovídající 2,5 až 4násobku AUC při doporučené dávce. Účinky na růst a nervový systém byly pozorovány při 0,5 až 4násobku AUC při doporučené dávce. Hmotnostní přírůstek u mláďat (jak samců, tak samic) před odstavením byl snížený, přičemž u samic došlo po odstavení na konci expozice k nárůstu, zatímco u samců zůstal hmotnostní přírůstek snížený i po odstavení, bez zotavení. Zpomalení růstu samců bylo spojeno s opožděnou pubertou. Účinky na nervový systém (tj. změněná funkce zadních končetin a pravděpodobně vyšší incidence zavřených očních víček) vykazovaly částečné zotavení. Při vysoké dávkové úrovni byl také hlášen pokles míry zabřeznutí, a to i přes normální páření.

Genotoxicita a kancerogenita Studie kancerogenity nebyly s larotrektinibem provedeny. Larotrektinib nebyl v testech bakteriální reverzní mutace (Amesův test) a v in vitro testech savčí mutageneze mutagenní. V mikronukleovém in vivo testu u myší byl larotrektinib při maximální tolerované dávce 500 mg/kg negativní. Farmakologické studie bezpečnosti Farmakologie bezpečnosti larotrektinibu byla posuzována v několika studiích in vitro a in vivo, jež hodnotily jeho účinky na kardiovaskulární systém, respirační, gastrointestinální a centrální nervovou soustavu různých zvířecích druhů. Larotrektinib neměl při expozici (Cmax), jež byla přibližně 6násobkem léčebné expozice u člověka, žádný nežádoucí účinek na hemodynamické parametry a intervaly EKG u telemetricky sledovaných opic. Larotrektinib nevykázal při expozici (Cmax) minimálně 7násobně vyšší, než je expozice u člověka, žádné neurobehaviorální nálezy u dospělých zvířat (potkanů, myší a makaků jávských). Larotrektinib neměl u potkanů při expozici (Cmax) alespoň 8krát vyšší, než je léčebná expozice u člověka, žádný vliv na respirační funkce. U potkanů larotrektinib zrychloval střevní tranzit a zvyšoval žaludeční sekreci a aciditu.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Čištěná voda Hydroxypropylbetadex 0,69 Sukralosa (E 955) Dihydrát natrium-citrátu (E 331) Natrium-benzoát (E 211) Jahodové aroma Kyselina citronová (E 330) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Po prvním otevření: 10 dní. Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z jantarově hnědého skla (třída III) s dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem z polypropylenu (PP). 45

Krabička obsahuje dvě lahvičky, každá s 50 ml perorálního roztoku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k použití Perorální stříkačka Použijte vhodnou stříkačku pro perorální podání se značkou CE a adaptér lahvičky (průměr 28 mm), pokud je to relevantní. Pro objemy menší než 1 ml použijte stříkačku s objemem 1 ml se značkami na stupnici po 0,1 ml. Pro objemy 1 ml a vyšší použijte stříkačku s objemem 5 ml se značkami na stupnici po 0,2 ml. Lahvičku otevřete: stlačte víčko lahvičky a otočte je proti směru hodinových ručiček. Do hrdla lahvičky nasaďte adaptér lahvičky a ujistěte se, že je pevně připojen. Uchopte stříkačku pro perorální podání a píst stlačte zcela dolů. Stříkačku pro perorální podání zasuňte do otvoru v adaptéru. Lahvičku otočte dnem vzhůru. Píst táhněte směrem dolů a naplňte stříkačku pro perorální podání malým množstvím roztoku, poté píst zatlačte směrem nahoru, aby ze stříkačky unikly případné bubliny. Píst pak táhněte dolů ke značce stupnice označující předepsané množství roztoku v mililitrech. Lahvičku nyní otočte hrdlem nahoru a vyjměte stříkačku pro perorální podání z adaptéru lahvičky. Píst stříkačky v ústech pomalu stlačujte a tekutinu přitom směřujte na vnitřní stranu tváře. To napomáhá procesu přirozeného polykání. Lahvičku uzavřete původním víčkem (adaptér ponechejte nasazený). Nasogastrická sonda Použijte vhodnou nasogastrickou sondou. Vnější průměr nasogastrické sondy musí být zvolen podle charakteristik pacienta. Typický průměr sondy, délka sondy a odvozené primární objemy plnění jsou uvedeny v tabulce 9. Krmení má být přerušeno a sonda propláchnuta nejméně 10 ml vody. POZNÁMKA: Viz výjimky týkající se novorozenců a pacientů s omezením tekutin v níže uvedeném bodě. K podání přípravku VITRAKVI do nasogastrické sondy je třeba použít vhodnou stříkačku. Znovu sondu propláchněte nejméně 10 ml vody, aby bylo jisté, že přípravek VITRAKVI byl podán, a sonda byla propláchnuta. Novorozenci a děti s omezeným příjmem tekutin mohou k podání přípravku VITRAKVI vyžadovat minimální proplachovací objem 0,5 až 1 ml nebo propláchnutí vzduchem. Znovu zahajte krmení. Tabulka 9: Doporučené rozměry sondy podle věkových skupin Pacient Průměr sondy pro Průměr sondy pro Délka sondy standardní výživu velmi hustou (cm) výživu Novorozenec 4-5 FR 6 FR 40-50 Dítě 6 FR 8 FR 50-80 Dospělý 8 FR 10 FR 80-120

Objem pro naplnění sondy (ml) 0,25-0,5 0,7-1,4 1,4-4,2

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG 51368 Leverkusen Německo

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1385/004 – VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 18. července 2025

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Vitrakvi.