Visudyne 15 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Visudyne 15 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje verteporfinum 15 mg. Po rekonstituci 1 ml obsahuje verteporfinum 2 mg. V 7,5 ml rekonstituovaného roztoku je obsaženo verteporfinum 15 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok Tmavě zelený až černý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Visudyne je indikován k léčbě dospělých pacientů s exsudativní (vlhkou) senilní makulární degenerací (AMD) s převládající klasickou subfoveolární chorioidální neovaskularizací (CNV) nebo dospělých pacientů se sekundární subfoveolární chorioidální neovaskularizací u patologické myopie. 4.2

Dávkování a způsob podání

Visudyne může být aplikován pouze očními lékaři, kteří mají dostatečné zkušenosti s léčbou pacientů, trpících senilní makulární degenerací nebo patologickou myopií. Dávkování Dospělí včetně starších pacientů (≥ 65 let) Fotodynamická léčba (PDT) Visudynem probíhá ve dvou krocích: Prvním krokem je 10minutová intravenózní infuze Visudyne v dávce 6 mg/m2 povrchu těla, naředěná ve 30 ml infuzního roztoku (viz bod 6.6). Druhým krokem je světelná aktivace Visudyne za 15 minut po zahájení infuze (viz odstavec Způsob podání). Pacienti by měli být opakovaně vyšetřováni každé 3 měsíce. V případě opakovaného prosakování CNV lze léčbu Visudynem opakovat až čtyřikrát do roka. Léčba druhého oka přípravkem Visudyne K dispozici nejsou žádné klinické údaje, které by podporovaly souběžnou léčbu druhého oka. Pokud je ovšem léčba druhého oka nezbytně nutná, lze světlo aplikovat okamžitě i do druhého oka, a to nejpozději do 20 minut od okamžiku zahájení infuze.

Zvláštní populace Porucha funkce jater Léčba přípravkem Visudyne by měla být zvažována s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nebo obstrukcí žlučových cest. Nejsou k dispozici zkušenosti s léčbou těchto pacientů. Protože je verteporfin vylučován primárně žlučí (játry), může dojít ke zvýšení expozice verteporfinu. Tato není významně zvýšena u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (viz odstavce Biotransformace a Eliminace v bodě 5.2) a úprava dávek není v tomto případě vyžadována. Přípravek Visudyne je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Porucha funkce ledvin Přípravek Visudyne nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Jeho farmakologické vlastnosti nicméně nenaznačují potřebu upravovat dávkování (viz odstavce Biotransformace a Eliminace v bodě 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost Visudynu u pediatrické populace nebyla stanovena. Visudyne není u této populace indikován. Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen pouze k intravenózní infuzi. K aktivaci přípravku Visudyne světlem se používá diodový laser, který pomocí štěrbinové lampy s namontovaným optickým vláknem a vhodné kontaktní čočky vytváří studené červené světlo (vlnová délka 689 nm ± 3 nm). Při doporučené intenzitě světla 600 mW/cm2, stačí 83 sekund k dodání požadované dávky světla 50 J/cm2. Největší lineární dimenze chorioidální neovaskulární léze se stanovuje pomocí fluorescenční angiografie a fotografie fundu. Doporučují se používat kamery fundu s 2,4–2,6násobným zvětšením. Léčená oblast by měla zahrnovat všechny neovaskularizace, krev a/nebo místa s blokovanou fluorescencí. Pro zajištění léčby špatně ohraničených lézí je třeba okolo viditelného poškození přidat dodatečný okraj 500 μm. Nazální okraj léčeného místa musí být vzdálen alespoň 200 µm od temporálního okraje očního disku. V klinických studiích byla pro první léčbu použita maximální velikost léčené léze 6400 µm. K léčbě lézí, které jsou větší než maximální velikost léčeného místa, se aplikuje světlo na největší možnou plochu aktivní léze. Pro dosažení optimálních léčebných výsledků je velmi důležité dodržovat výše uvedená doporučení. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Visudyne je také kontraindikován u pacientů s porfyrií a u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz odstavec Porucha funkce jater v bodě 4.2). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Fotosenzitivita a expozice světlu U pacientů, kterým byl aplikován Visudyne, se na dobu 48 hodin po jeho aplikaci infuzí vyvine fotosenzitivita. Po tuto dobu je nutno, aby si pacienti chránili nechráněné části pokožky, oči nebo jiné části těla před přímým účinkem slunečního záření nebo intenzivním osvětlením v místnosti, jako je např. ostré světlo v soláriích, intenzivní halogenové osvětlení nebo vysokoenergetické osvětlení na 3

operačních sálech nebo ve stomatologických ordinacích. Také by se pacienti neměli dlouhodobě vystavovat světlu vyzařovanému z takových lékařských přístrojů, jako je např. pulzní oxymetr, po dobu 48 hodin po aplikaci Visudyne. Pokud musí pacienti během zmíněných 48 hodin po aplikaci přípravku jít ven za denního světla, musí si oči chránit brýlemi proti slunci a pokožku ochranným oděvem. Krémy na opalování s UV filtrem nestačí k účinné ochraně proti fotosenzitivní reakci. Nepřímé osvětlení uvnitř místnosti je bezpečné. Pacienti nemusí zůstávat ve tmě a je třeba jim doporučit, aby pokožku vystavovali vnitřnímu nepřímému osvětlení, protože to pomůže urychlit vylučování léčivého přípravku pokožkou pomocí procesu, známého jako fotobělící efekt. Použití u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a obstrukcí žlučových cest Léčbu Visudynem je třeba pečlivě zvážit u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nebo obstrukcí žlučových cest, protože s aplikací Visudyne u těchto pacientů nejsou žádné zkušenosti. Protože je verteporfin vylučován primárně žlučí (játry), může dojít ke zvýšení expozice verteporfinu. Riziko vážného zhoršení vidění U pacientů, u nichž dojde v průběhu jednoho týdne od počátku léčby k výraznému zhoršení vidění (rovnajícímu se 4 řádkům nebo i více), se nesmí léčba opakovat minimálně po dobu, než se jejich vidění upraví na stav před léčbou, a před další léčbou musí ošetřující lékař pečlivě zvážit přínos léčby před jejím případným rizikem. Extravazace infuzního roztoku Extravazace Visudyne (jeho únik do okolní tkáně), zejména jestliže je postižená plocha vystavena světlu, může způsobit silné bolesti, zánět, zduření, puchýřovitost nebo změnu zbarvení v místě aplikace injekce. Zmírnění bolestivosti lze dosáhnout užitím analgetik. Po extravazaci byly také hlášeny lokalizované (kožní) nekrózy v místě vpichu. Pokud dojde k mimožilní aplikaci, je třeba infuzi okamžitě přerušit. Postižené místo je třeba pečlivě chránit před přímým světlem, dokud zduření a změna zbarvení nezmizí a na postižené místo přikládat studené obklady. Aby se předešlo mimocévnímu podání, je třeba před aplikací Visudyne zavést intravenózní kanylu a vlastní aplikaci sledovat. Infuzi je vhodné přednostně aplikovat do pokud možno největší žíly na paži, např. do kubitální žíly, a pro tento účel by se neměly používat malé žíly na hřbetě ruky. Hypersenzitivní reakce V souvislosti s podáváním infuze Visudyne byly popsány bolesti na hrudi, vazovagální reakce a reakce hypersenzitivity. Vazovagální reakce i reakce hypersenzitivity jsou doprovázeny obecnými symptomy, jako jsou synkopa, pocení, závratě, vyrážka, dyspnoe, návaly horka a změny krevního tlaku a srdeční činnosti. Ve vzácných případech mohou být tyto reakce závažné a mohou zahrnovat křeče. Během infuze Visudyne by pacienti měli být pod přísným lékařským dohledem. U pacientů, kterým byl podán Visudyne, byly pozorovány případy výskytu anafylaktických reakcí. Pokud se během infuze nebo po ní objeví anafylaktická nebo jiná závažná alergická reakce, podávání přípravku Visudyne je třeba ukončit a zahájit odpovídající léčbu. Anestezie Klinické údaje o použití Visudyne u pacientů v narkóze nejsou k dispozici. U prasat pod sedativy nebo v narkóze způsobila signifikantně vyšší dávka Visudyne, než je doporučovaná dávka pro pacienty, podávaná formou bolusu, závažné hemodynamické poruchy, včetně úhynu zvířat. Bylo to pravděpodobně způsobeno aktivací komplementu. Při preventivním podání difenhydraminu byly tyto účinky, na kterých se pravděpodobně podílí histamin, omezeny. Tento účinek nebyl také pozorován u žádného z prasat v bdělém stavu, ani u žádného jiného živočišného druhu včetně člověka. Verteporfin 4

v koncentracích vyšších než pětinásobek jeho očekávané koncentrace v plazmě léčených pacientů, způsobil nízkou aktivaci komplementu v lidské krvi in vitro. Podle údajů, získaných při postmarketingovém sledování přípravku, nebyla v klinických studiích popsána klinicky významná aktivace komplementu; nelze ovšem vyloučit riziko anafylaktické reakce, způsobené aktivací komplementu. Během infuze Visudyne by měli být pacienti pod stálým dohledem, a pokud se uvažuje o podání Visudyne pacientům v celkové narkóze, je nezbytná zvýšená opatrnost. Jiné Visudyne obsahuje malé množství butylhydroxytoluenu (E321), který může způsobit podráždění očí, pokožky a sliznice. Proto v případě přímého kontaktu musí být postižená místa důkladně opláchnuta vodou. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí u lidí. Jiné fotosenzibilizující látky Je možné, že současné užití jiných fotosenzibilizujících léčivých přípravků (např. tetracykliny, sulfonamidy, fenotiaziny, sulfonylurea, antidiabetika, thiazidová diuretika, griseofulvin) by mohlo zintenzivnit fotosenzitivní reakce. Proto je zapotřebí opatrnosti při použití přípravku Visudyne spolu s jinými fotosenzibilizujícími léky (viz odstavec Fotosenzitivita a expozice světlu v bodě 4.4). Látky, které zvyšují vychytávání verteporfinu v endotelu cév O látkách, jako jsou blokátory kalciových kanálů, polymyxin B, či o radioterapii je známo, že alterují cévní endotel. Na základě teoretických údajů i přes nedostatek klinických důkazů by mohlo současné užívání těchto látek vést ke zvýšení tkáňového vychytávání verteporfinu. Vychytávače (scavengery) volných radikálů Ačkoli to nebylo klinicky prokázáno, teoreticky by mohly antioxidanty (např. betakaroten) nebo léčivé přípravky, které vychytávají volné radikály (např. dimethylsulfoxid (DMSO), formiát, mannitol nebo alkohol), inaktivovat kyslíkové radikály vytvořené verteporfinem, což by mělo za následek snížení účinnosti verteporfinu. Léčivé přípravky, které antagonizují okluzi krevních cév Hlavním mechanismem účinku verteporfinu je okluze krevních cév, proto je teoreticky možné, že látky, jako jsou vazodilatancia či látky, které snižují srážlivost a agregaci krevních destiček (např. inhibitory tromboxanu A2) mohou antagonizovat účinek verteporfinu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání verteporfinu během těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly teratogenní účinky u jednoho druhu (potkanů) (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Visudyne by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pouze pokud přínos léčby převažuje případné riziko pro plod). Kojení Verteporfin a jeho diacidový metabolit jsou vylučovány v malém množství do mateřského mléka. Proto by se neměl podávat kojícím matkám, nebo by kojení po jeho aplikaci mělo být na 48 hodin přerušeno.

5. Fertilita

Nejsou k dispozici data týkající se vlivu verteporfinu na fertilitu u lidí. V neklinických studiích nebylo pozorováno žádné zhoršení fertility nebo genotoxicita (viz bod 5.3). Klinický význam není znám. Pacienti v plodném věku by měli být informováni o chybění dat týkajících se fertility a přípravek Visudyne by měl být podáván jen po zvážení individuálních rizik a přínosů. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po léčbě Visudynem může dojít u pacientů k abnormálnímu vidění, zhoršení vidění nebo výpadům zorného pole, což může mít vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Dokud přetrvávají tyto projevy, neměli by pacienti motorová vozidla řídit. 4.8

Nežádoucí účinky

Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná a přechodného charakteru. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s patologickou myopií byly podobné těm, které byly hlášeny i pacientů s AMD. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem přípravku Visudyne (verteporfin pro infuzi) jsou reakce v místě podání (včetně bolesti, otoku, zánětu, extravazace, vyrážky, krvácení, změny zabarvení) a zhoršení zraku (včetně rozmazaného, neostrého vidění, fotopsie, snížení zrakové ostrosti a defektů zorného pole, včetně skotomu a tmavých skvrn). Následující nežádoucí účinky byly vyhodnoceny jako potenciálně související s léčbou přípravkem Visudyne. Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle systémových orgánových tříd a četnosti za použití následující klasifikace: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Pro každou četnost jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle závažnosti od nejzávažnějších. Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivita1. Není známo Anafylaktická reakce. Poruchy metabolismu a výživy Časté Hypercholesterolemie. Poruchy nervového systému Časté Synkopa, bolest hlavy, závratě1. Méně časté Hyperestezie. Není známo Vazovagální reakce1. Poruchy oka Časté Závažně snížená zraková ostrost2, poškození zraku, jako je snížení zrakové ostrosti, rozmazané, neostré vidění, fotopsie, poruchy zrakového pole, jako jsou skotomy, šedé nebo tmavé kruhy a černé skvrny. Méně časté Odchlípení sítnice, retinální krvácení, krvácení do sklivce, retinální edém. Vzácné Retinální ischemie (porucha perfuze retinálních nebo chorioidálních cév). Není známo Trhlina retinálního pigmentového epitelu, makulární edém. Srdeční poruchy Není známo Infarkt myokardu3. Cévní poruchy Méně časté Hypertenze. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Dyspnoe1.

6. Gastrointestinální poruchy

Časté Nauzea. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Fotosenzitivní reakce4. Méně časté Vyrážka, kopřivka, svědění1. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Bolest v místě injekce, otok v místě injekce, zánět v místě injekce, extravazace v místě injekce, astenie. Méně časté Hypersenzitivita v místě injekce, krvácení v místě injekce, změna zbarvení v místě injekce, pyrexe, bolest. Vzácné Malátnost1. Není známo Puchýře v místě injekce, nekróza v místě vpichu. Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté S infuzí spojená bolest na hrudi5, reakce na infuzi primárně se projevující jako bolest zad5, 6. 1 V souvislosti s podáváním infuze Visudyne byly hlášeny vazovagální reakce a reakce z hypersenzitivity. Obecné příznaky mohou zahrnovat bolesti hlavy, slabost, synkopu, hyperhidrózu, točení hlavy, vyrážku, kopřivku, svědění, dušnost, zarudnutí a změny krevního tlaku nebo srdeční frekvence. Ve vzácných případech mohou být tyto reakce závažné a mohou zahrnovat křeče. 2 Závažné zhoršení zrakové ostrosti, odpovídající 4 nebo více řádkům, bylo hlášeno během sedmi dnů po léčbě u 2,1 % pacientů léčených verteporfinem v placebem kontrolovaném klinickém hodnocení 3. fáze a u méně než 1 % pacientů v nekontrolovaných hodnoceních. Reakce se objevila především u pacientů s AMD s okultními nebo minimálními CNV lézemi a nebyla hlášena u pacientů léčených placebem. U některých pacientů byla pozorována částečná úprava zraku. 3 Byly hlášeny případy infarktu myokardu, především u pacientů s předchozí anamnézou kardiovaskulárního onemocnění, v některých případech do 48 hodin po podání infuze. 4 Reakce fotosenzitivity (u 2,2 % pacientů a < 1 % léčebných kúr přípravkem Visudyne) se projevila ve formě zarudnutí po vystavení slunečnímu záření, obvykle do 24 hodin po léčbě přípravkem Visudyne. Těmto reakcím se lze vyhnout, pokud se dodrží pokyny o ochraně před přímým světlem, uvedené v bodě 4.4. 5 S infuzí související bolest zad a hrudi, která může vyzařovat do dalších oblastí, včetně ale nikoliv pouze pánve, ramenou nebo hrudního koše. 6 Vyšší incidence bolestí zad během infuze ve skupině léčené přípravkem Visudyne nebyla spojena se známkami hemolýzy nebo alergické reakce a bolest většinou vymizela při skončení infuze. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování léčivým přípravkem a/nebo světlem může u léčeného oka způsobit neselektivní omezení perfuze normálních cév retiny s možností závažného zhoršení vidění. Předávkování léčivým přípravkem může způsobit prodloužení doby, po kterou zůstává pacient fotosenzibilní. V takových případech by si měl pacient v závislosti na předávkování delší dobu chránit oči a pokožku před přímým slunečním světlem nebo prudkým světlem v místnosti.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, Látky určené k léčbě neovaskularizace v oblasti oka, ATC kód: S01LA01 Mechanismus účinku Verteporfin, nazývaný také monokyselina benzoporfyrinového derivátu (BPD-MA), sestává ze směsi stejně aktivních regioizomerů BPD-MAC a BPD-MAD v poměru 1:1. Je používán jako léčivý přípravek, který se aktivuje světlem (fotosensitizér). Klinicky doporučovaná dávka verteporfinu není sama o sobě cytotoxická. Cytotoxické látky se tvoří pouze po jeho aktivaci světlem za přítomnosti kyslíku. Když se energie absorbovaná porfyrinem transformuje na kyslík, vytvoří se vysoce reaktivní krátkodobá chemická vazba s kyslíkem. Chemická vazba kyslíku způsobuje poškození biologických struktur v rozsahu oblasti difuze, což vede k místnímu uzávěru cév, poškození buněk a za určitých podmínek k odumření buněk. Selektivita fotodynamické léčby (PDT) využívající verteporfin je kromě lokální světelné expozice založena na selektivním a rychlém vychytávání a retenci verteporfinu rychle proliferujícími buňkami včetně endothelia chorioidální neovaskularizace. Klinická účinnost a bezpečnost Makulární degenerace související s věkem s převládající klasickou subfoveolární lézí Visudyne byl testován ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě slepých multicentrických studiích (BPD OCR 002 A a B nebo Léčba makulární degenerace související s věkem fotodynamickou terapií [TAP]). Do studií bylo zařazeno celkem 609 pacientů (z nich 402 dostávalo Visudyne a 207 placebo). Cílem bylo prokázat dlouhodobou účinnost a bezpečnost fotodynamické léčby verteporfinem při současném omezení ztráty ostrosti vidění u pacientů se subfoveolární chorioidální neovaskularizací, související se stařeckou degenerací makuly. Primárním ukazatelem účinnosti byla frekvence pozitivních odpovědí, definovaná jako poměrná část pacientů, kteří za 12 měsíců po terapii ztratili, v porovnání s počátečním stavem, méně než 15 písmen (ekvivalent 3 řádků) ostrosti vidění (měřeno podle tabulek ETDRS). Do studie mohli být zařazeni pouze pacienti, kteří vyhověli těmto vstupním kriteriím: byli starší než 50 let, byla u nich prokázána neovaskularizace související s AMD, byly přítomny klasické složky poškození vyskytující se u CNV (definované jako dobře ohraničená oblast na fluorescenčním angiogramu), CNV lokalizovaná subfoveolárně (včetně geometrického středu foveální a vaskulární zóny), plocha klasického okultního CVN činila ≥ 50 % celkového povrchu poškození, největší lineární rozsah úplné léze byl ≤ 9 makulární fotokoagulace kruhové oblasti (MPS) a nejlépe korigovaná ostrost vidění byla mezi 34. a 73. písmenem (tj. přibližně 20/40 a 20/200) u léčeného oka. Připouštěla se přítomnost okultních CNV lézí (fluorescence ohraničena na angiogramu nejasně). Výsledky ukazují, že za 12 měsíců byl efekt Visudyne při srovnání počtu pacientů s pozitivní reakcí na léčbu statisticky významně lepší než placebo. Mezi léčenými skupinami ve studii byl rozdíl 15 % (61 % u Visudynem léčených pacientů a 46 % u pacientů, kteří dostávali placebo, p<0,001, ITT analýza). Zmíněný rozdíl 15 % mezi léčenými skupinami byl potvrzen i po uplynutí 24 měsíců (53 % Visudyne oproti 38 % ve skupině placebo, p<0,001). U podskupiny pacientů s převážně klasickou CNV lézí (N=243; Visudyne 159, placebo 84) byla úspěšnost léčby ještě zřetelnější. Po 12 měsících činil u těchto pacientů rozdíl mezi skupinami 28 % 8

(67 % pro Visudyne a 39 % pro placebo, p<0,001); úspěšnost léčby byla zřejmá i po 24 měsících (59 % ve srovnání s 31 %, p<0,001). Ve vztahu k TAP extenzi studie: U pacientů, kteří byli sledováni od 24. měsíce a déle a byli léčeni v nekontrolované otevřené studii s Visudynem podle potřeby, dlouhodobé údaje extenze nasvědčují, že výsledky stavu zraku ve 24. měsíci by se mohly udržet až 60 měsíců. Ve studii TAP u všech typů lézí byl průměrný počet léčení za rok 3,5 v prvním roce po stanovení diagnózy a 2,4 ve druhém v randomizované placebem kontrolované fázi a 1,3 ve třetím roce, 0,4 ve čtvrtém a 0,1 v pátem roce v otevřené fázi extenze. Žádné další údaje týkající se bezpečnosti nebyly zjištěny. Makulární degenerace související s věkem, s okultní nikoli klasickou subfoveolární lézí Přínos léčby u skupiny pacientů s AMD, kteří měli okultní subfoveolární CNV s průkazem nedávné nebo současné progrese onemocnění, nebyl stanoven jednoznačně. Dvě randomizované placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 24měsíční studie (BPD OCR 003 AMD nebo Verteporfin ve fotodynamické léčbě AMD [VIP-AMD], a BPD OCR 013 nebo Visudyne v okultní chorioidální neovaskularizaci [VIO]) byly provedeny u pacientů s AMD, charakterizované pouze jako okultní a nikoliv klasická subfoveolární CNV. Studie VIO zahrnovala pacienty s okultní bez klasické subfoveolární CNV se skóre vizuální ostrosti 73-34 písmen (20/40-20/200), a pacienty s lézemi > 4 MPS, kteří měli výchozí vizuální ostrost < 65 písmen (< 20/50). Do této studie bylo zařazeno 364 pacientů (244 dostávalo verteporfin a 120 placebo). Primární parametr účinnosti byl stejný jako v TAP (viz výše), s doplňujícím cílovým parametrem účinnosti po 24. měsíci. Další parametr účinnosti byl rovněž definován: podíl pacientů, kteří ztratili méně než 30 písmen (ekvivalent 6 řádkům) vizuální ostrosti ve 12. a 24.měsíci ve srovnání s výchozí hodnotou. Studie neprokázala statisticky významnou změnu primárního parametru účinnosti ve 12. měsíci (15 písmen podíl odpovědí 62,7 % versus 55,0 %, p=0,150; 30 písmen podíl odpovědí 84,0% versus 83,3 %, p=0,868) nebo ve 24. měsíci (15 písmen podíl odpovědí 53,3 % versus 47,5 %, p=0,300; 30 písmen podíl odpovědí 77,5 % versus 75,0 %, p=0.602). Větší procento pacientů, kteří dostávali Visudyne oproti skupině s placebem, mělo nežádoucí účinky (88,1 % oproti 81,7 %), přidružené nežádoucí účinky (23,0 % oproti 7,5 %), nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby (11,9 % oproti 3,3 %) a nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí (n=10 [4,1 %] oproti n=1 [0,8 %]). Žádné úmrtí nebylo vyhodnoceno jako související s léčbou. VIP-AMD zahrnovala pacienty s okultní bez klasické subfoveolární CNV se skóre vizuální ostrosti > 50 písmen (20/100). Do této studie byli také zařazeni pacienti s klasickou CNV se skóre vizuální ostrosti > 70 písmen (20/40). Do této studie bylo zařazeno 339 pacientů (z nichž 225 dostávalo verteporfin a 114 placebo). Parametry účinnosti byly stejné jako u TAP a VIO (viz výše). Ve 12. měsíci studie nebyly pozorovány žádné statisticky významné změny primárních parametrů účinnosti (frekvence pozitivních odpovědí 49,3 % oproti 45,6 %, p=0,517). Ve 24. měsíci byl pozorován statisticky významný rozdíl 12,9 % u Visudyne ve srovnání s placebem (46,2 % oproti 33,3 %, p=0,023). U skupiny pacientů s okultní lézí bez klasické léze (n=258) byl pozorován ve srovnání s placebem statisticky významný rozdíl 13,7 % ve prospěch Visudyne (45,2 % oproti 31,5 %, p=0,032). Větší procento pacientů, kteří dostávali Visudyne oproti skupině s placebem, mělo nežádoucí účinky (89,3 % oproti 82,5 %), přidružené nežádoucí účinky (42,7 % oproti 18,4 %) a nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby (6,2 % oproti 0,9 %). U menšího procenta pacientů s Visudynem se vyskytly nežádoucí účinky, které vedly k úmrtí (n=4 [1,8 %] oproti n=3 [2,6 %]); žádné úmrtí nebylo vyhodnoceno jako související s léčbou. Patologická myopie U pacientů se subfoveolární chorioidální neovaskularizací, způsobenou patologickou myopií, byla 9

provedena jedna multicentrická, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná randomizovaná klinická studie (BPD OCR 003 PM [VIP-PM]). Do studie bylo zařazeno celkem 120 pacientů, z toho 81 dostávalo Visudyne a 39 placebo. Dávkování a opakování léčby probíhalo stejně jako ve studiích AMD. Ve 12. měsíci studie byl léčebný efekt Visudyne pro primární cílový parametr účinnosti (procento pacientů, u nichž byla ztráta ostrosti vidění menší než 3 řádky) 86 % u Visudyne oproti 67 % u placeba, p=0,011. Procento pacientů, kteří ztratili méně než 1,5 řádku, činilo u Visudyne 72 % oproti 44 % u placeba (p=0,003). Ve 24. měsíci ztratilo méně než 3 řádky vizuální ostrosti 79 % pacientů, kteří dostávali Visudyne, oproti 72 % pacientů, kteří dostávali placebo, (p=0,38). Procento pacientů, kteří ztratili méně než 1,5 řádku, bylo u Visudyne 64 % a u placeba 49 % (p=0,106). To znamená, že klinický efekt Visudyne může časem klesat. Ve vztahu k VIP-PM extenzi studie: U pacientů, kteří byli sledováni od 24. měsíce a déle a byli léčeni v nekontrolované otevřené studii s Visudynem podle potřeby, dlouhodobé údaje extenze nasvědčují, že výsledky stavu zraku ve 24. měsíci by se mohly udržet až 60 měsíců. Ve studii VIP-PM u patologické myopie byl průměrný počet léčení za rok 3,5 v prvním roce po stanovení diagnózy a 1,8 v druhém v randomizované placebem kontrolované fázi a 0,4 ve třetím roce, 0,2 ve čtvrtém a 0,1 v pátém roce v otevřené fázi extenze. Žádné další údaje týkající se bezpečnosti nebyly zjištěny. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Oba regioizomery verteporfinu vykazují podobné farmakokinetické vlastnosti distribuce a eliminace a proto jsou z farmakokinetického hlediska oba izomery považovány za celkový verteporfin. Distribuce Maximální koncentrace Cmax dosažená v cílové skupině obyvatelstva po 10minutové infuzi 6 mg/m2 povrchu těla byla 1,5 µg/ml a u 12 mg/m2 povrchu těla činila 3,5 µg/ml. Po desetiminutové infuzi v dávkovém rozmezí 3-14 mg/m2 byl distribuční objem v ustáleném stavu asi 0,60 l/kg a clearance asi 101 ml/h/kg. Po aplikaci každé dávky Visudyne byla pozorována maximálně dvojnásobná variabilita plazmatické koncentrace Cmax mezi jedinci (bezprostředně po ukončení infuze) a v době aplikace světla. V plné lidské krvi je 90 % verteporfinu vázáno na bílkoviny plazmy a 10 % se váže na krvinky, přičemž jen velmi málo se z něho váže na buněčné membrány. V lidské plazmě je 90 % verteporfinu vázáno na lipoproteinovou frakci a jen asi 6 % se váže na albumin. Biotransformace Esterová skupina verteporfinu se hydrolyzuje prostřednictvím plazmy a jaterních esteráz, což vede ke tvorbě diacidových benzoporfyrinových derivátů (BPD-DA). BPD-DA je také fotosensitizér, ale jeho systemická expozice je nízká (5–10 % expozice verteporfinu potvrzuje, že většina léčivých látek se pravděpodobně vylučuje beze změny). Ve studiích in vitro se neprokázalo významné ovlivnění oxidativního metabolismu prostřednictvím enzymů cytochromu P450. Eliminace Průměrné hodnoty poločasu vylučování z plazmy se u verteporfinu nacházejí v rozmezí 5–6 hodin. Vylučování verteporfinu a BDP-DA močí nepřesáhlo 1 %, což svědčí o pravděpodobném biliárním 10

vylučování. Linearita/nelinearita Rozsah expozice a maximální plazmatické koncentrace jsou přímo úměrné dávce v rozmezí 6 až 20 mg/m2. Zvláštní populace Starší pacienti (65 let a více) Ačkoli jsou průměrné plazmatické hodnoty Cmax a AUC u starších pacientů, kterým byl podán verteporfin, vyšší než u mladých dobrovolníků nebo pacientů, tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Porucha funkce jater Ve studii u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (definovanou jako dva abnormální testy funkce jater) nebyly hodnoty AUC a Cmax významně odlišné od kontrolní skupiny. Nicméně, došlo k významnému prodloužení poločasu přibližně o 20 %. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny farmakokinetické studie s verteporfinem u pacientů s poruchou funkce ledvin. Renální exkrece verteporfinu a jeho metabolitů je minimální (<1 % dávky verteporfinu), a proto jsou klinicky významné změny v expozici u pacientů s poruchou funkce ledvin nepravděpodobné. Etnické skupiny/rasy Po dávce 6 mg/m2 v 10minutové infuzi byla u zdravých bělochů a Japonců farmakokinetika verteporfinu podobná. Vliv pohlaví Při stanovené dávce nejsou farmakokinetické parametry významně ovlivněny pohlavím. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po jednorázovém a opakovaném podávání Akutní a na světle závisející toxicita verteporfinu byla charakterizována jako poškození hlubokých tkání v závislosti na dávce v důsledku farmakologického účinku PDT s verteporfinem. Toxicita pozorovaná po opakovaných dávkách verteporfinu bez aktivace světlem byla převážně spojena s účinkem na systém krvetvorby. Rozsah a závažnost těchto účinků byly konzistentní mezi všemi studiemi a závisely na dávce a délce podávání. Oční toxicita Úroveň oční toxicity u zdravých králíků a opic, zvláště na retině/cévnatce, korelovala s dávkou přípravku, dávkou světla a dobou světelné terapie. Studie na retinální toxicitu u zdravých psů, kterým byl intravenózně podán verteporfin a do oka pronikalo okolní světlo, neodhalila žádnou oční toxicitu spojenou s léčbou. Reprodukční toxicita Intravenózní dávky verteporfinu 10 mg/kg/den (přibližně 40násobná expozice u samic potkanů ve srovnání s expozicí u lidí při 6 mg/m2, založeno na AUCinf) podané březím potkanům byly spojeny se zvýšeným výskytem anoftalmie/mikroftalmie a dávky 25 mg/kg/den (přibližně 125násobná expozice u samic potkanů ve srovnání s expozicí u lidí při 6 mg/m2, založeno na AUCinf) byly spojeny se zvýšeným výskytem volných žeber a anoftalmie/mikroftalmie. Nebyly pozorovány teratogenní účinky u králíků až do dávek 10 mg/kg/den (přibližně 20násobná expozice ve srovnání s expozicí u lidí při 6 mg/m2, založeno ploše povrchu těla). 11

Nebyl pozorován vliv na plodnost samců nebo samic potkanů po intravenózním podání injekčního verteporfinu až do dávek 10 mg/kg/den (přibližně 60násobná expozice u samců a 40násobná expozice u samic ve srovnání s expozicí u lidí při 6 mg/m2, založeno na AUCinf). Kancerogenita Nebyly provedeny studie, které by hodnotily kancerogenní potenciál verteporfinu. Mutagenicita Na základě konvenčních studií genotoxicity nebyla prokázána genotoxicita verteporfinu za nebo bez přítomnosti světla. Nicméně, fotodynamická terapie (PDT) vyvolává tvorbu kyslíkových radikálů a bylo hlášeno, že měla za následek poškození DNA včetně zlomů řetězců DNA, alkalilabilních míst, degradace DNA a příčných vazeb (cross-links) DNA-protein, což může způsobit chromozomální aberace, výměnu sesterských chromatid (SCE) a mutace. Není známo, jak se potenciál PDT poškodit DNA přenese do rizika pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy Vaječný fosfatidylglycerol Dimyristoyl-L-alfa-fosfatidylcholin Askorbyl-palmitát Butylhydroxytoluen (E321) 6.2

Inkompatibility

Visudyne precipituje v roztoku chloridu sodného. Nepoužívejte normální roztok chloridu sodného nebo jiné parenterální roztoky. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Doba použitelnosti v neotevřené injekční lahvičce 4 roky Doba použitelnosti po rekonstituci a naředění Chemická a fyzikální stabilita pro použití byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 4 hodiny při teplotě do 25 °C a chránění před světlem. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Druh obalu a obsah balení

15 mg prášku pro infuzní roztok v jednorázové skleněné injekční lahvičce (typ I) uzavřené brombutylovou zátkou s odtrhávacím hliníkovým víčkem. Balení obsahuje 1 lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituujte Visudyne v 7 ml vody na injekci, aby se získalo 7,5 ml roztoku o koncentraci 2,0 mg/ml. Rekonstituovaný Visudyne je neprůhledný tmavě zelený roztok. Doporučuje se, aby před podáním byl rekonstituovaný Visudyne vizuálně prohlédnut z důvodu výskytu viditelných částic nebo změnám barvy. Pro dávku 6 mg/m2 tělesného povrchu (viz bod 4.2) rozřeďte požadované množství roztoku Visudyne v infuzním roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) tak, abyste získali celkové množství 30 ml roztoku. Nepoužívejte roztok chloridu sodného (viz bod 6.2). Pro infuzi se doporučuje použít standardní infuzní hadičky a filtr s hydrofilními membránami (například z polyethersulfonu) s póry o minimální velikosti 1,2 μm. Injekční lahvička a jakákoli nepoužitá část rekonstituovaného roztoku se musí po jednom použití znehodnotit. Pokud se materiál rozlije, je třeba jej zachytit a utřít vlhkým hadříkem. Je třeba se vyvarovat styku materiálu s očima a pokožkou. Doporučuje se používat gumové rukavice a chránit si oči. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/00/140/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. července 2000 Datum posledního prodloužení registrace: 5. května 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu