Vimpat 50 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vimpat 50 mg potahované tablety Vimpat 100 mg potahované tablety Vimpat 150 mg potahované tablety Vimpat 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vimpat 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg lakosamidu. Vimpat 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lakosamidu. Vimpat 150 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg lakosamidu. Vimpat 200 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg lakosamidu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Vimpat 50 mg potahované tablety Narůžovělé oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 10,4 mm × 4,9 mm a s vyraženým „SP“ na jedné straně a „50“ na druhé straně. Vimpat 100 mg potahované tablety Tmavě žluté oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 13,2 mm × 6,1 mm a s vyraženým „SP“ na jedné straně a „100“ na druhé straně. Vimpat 150 mg potahované tablety Lososově růžové oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 15,1 mm × 7,0 mm a s vyraženým „SP“ na jedné straně a „150“ na druhé straně. Vimpat 200 mg potahované tablety Modré oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 16,6 mm × 7,8 mm a s vyraženým „SP“ na jedné straně a „200“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Vimpat je indikován jako monoterapie parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let s epilepsií.

Vimpat je indikován jako přídatná léčba

při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let s epilepsií.

při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu léku podle tělesné hmotnosti a dávky. Doporučené dávkování pro dospělé, dospívající a děti ve věku od 2 let je souhrnně uvedeno v následující tabulce. Lakosamid musí být podáván dvakrát denně, s odstupem přibližně 12 hodin. Pokud je dávka vynechána, pacient má být informován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté, aby užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané dávky v období 6 hodin před další dávkou, má být informován, aby počkal a užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou dávku. Dospívající a děti s tělesnou hmotnostní 50 kg a více a dospělí Počáteční dávka Monoterapie: 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) nebo 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) Přídatná terapie: 50 mg dvakrát denně (100 mg/den)

Titrace (navyšování dávky) 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) v týdenních intervalech

Maximální doporučená dávka Monoterapie: až 300 mg dvakrát denně (600 mg/den) Přídatná léčba: až 200 mg dvakrát denně (400 mg/den)

Alternativní počáteční dávka* (je-li třeba): 200 mg jednotlivá nasycovací dávka následovaná dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) * Podání nasycovací dávky lze zahájit u pacientů v situacích, kdy lékař stanoví, že je třeba rychlého dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutického účinku. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo hodnoceno při akutních stavech, jako je status epilepticus.

Děti ve věku od 2 let a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg* Počáteční dávka Monoterapie a přídatná léčba: 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den)

Titrace (navyšování dávky) 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) v týdenních intervalech

Maximální doporučená dávka

Přídatná léčba: až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 10 kg až < 20 kg až 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 20 kg až < 30 kg až 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg až < 50 kg * Děti s tělesnou hmotností méně než 50 kg mají začínat léčbu přípravkem Vimpat 10 mg/ml sirup.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností 50 kg a více a dospělí Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů) Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu zvýšena až na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) na základě posouzení lékaře k požadovanému počtu snížení záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími účinky. V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou denní dávku 300 mg dvakrát denně (600 mg/den). U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 200 mg dvakrát denně (400 mg/den) a kteří potřebují další antiepileptikum, má dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro přídatnou léčbu. Přídatná léčba (při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných tonickoklonických záchvatů) Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 200 mg dvakrát denně (400 mg/den). Děti ve věku od 2 let a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na tablety, je-li třeba. Při předepisování sirupu má být dávka vyjádřena spíše jako objem (ml) než hmotností (mg). Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů) Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi. Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 40 kg je doporučena maximální dávka 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den). Přídatná léčba (při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů ve věku od 4 let nebo při léčbě parciálních záchvatů ve věku od 2 let) Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpovědi. Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 30 kg je 4

doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) a u dětí s tělesnou hmotností od 30 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den), ačkoliv v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika dětí z této poslední skupiny použita dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou (počáteční monoterapie nebo konverze na monoterapii při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů) U dospívajících, dětí s tělesnou hmotností 50 kg a více a dospělých může být léčba lakosamidem také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Následné úpravy dávkování je třeba provádět v souladu s individuální odpovědí a snášenlivostí, jak bylo popsáno výše. Nasycovací dávka může být podána, pokud lékař stanoví, že je třeba rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutického účinku. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus. Přerušení léčby Pokud je lakosamid vysazován, doporučuje se postupně snižovat dávku v týdenních poklesech o 4 mg/kg/den (u pacientů s tělesnou hmotností méně než 50 kg) nebo snižovat denní dávky o 200 mg/den (u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více) u pacientů, jejichž dávka lakosamidu dosáhla ≥ 6 mg/kg/den, respektive ≥ 300 mg/den. Pomalejší snižování v týdenních poklesech o 2 mg/kg/den nebo 100 mg/den lze zvážit, je-li to z lékařského hlediska nutné. U pacientů, u nichž se rozvine závažná srdeční arytmie, se má provést hodnocení poměru klinických přínosů a rizik a v případě potřeby se má lakosamid vysadit. Zvláštní populace Starší pacienti (ve věku nad 65 let) U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u starších pacientů zejména s dávkami vyššími než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1). Porucha funkce ledvin U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin CLCR > 30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více a u dospělých pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka 200 mg zvažována, ale další titrace dávky (> 200 mg denně) musí být prováděna opatrně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka 250 mg/den a titrace dávky musí být prováděna opatrně. Jestliže je indikována nasycovací dávka, má být použita první týden léčby počáteční dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg 2× denně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální dávky. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností). Porucha funkce jater U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více a u dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den. Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností 50 kg a více může být zvažována nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (> 200 mg denně) musí být prováděna opatrně.

5. Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 50 kg

s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2). Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze, pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit. Pediatrická populace Použití lakosamidu se nedoporučuje u dětí ve věku do 4 let při léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů a ve věku do 2 let při léčbě parciálních záchvatů, protože pro tyto skupiny existují omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti. Mimo schválené indikace byl lakosamid hodnocen u novorozenců ve věku 0–28 dnů s opakovanými elektroencefalograficky potvrzenými novorozeneckými záchvaty; výsledky u malého počtu účastníků studie však neumožnily dojít k závěru, že přínosy takového použití převažují nad riziky. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2. Nasycovací dávka Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností méně než 50 kg není doporučeno. Způsob podání Potahované tablety lakosamidu jsou určeny k perorálnímu podání. Lakosamid se užívá s jídlem nebo bez jídla. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

6. V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny

fibrilace nebo flutter síní, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV blokády). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve vzácných případech tyto příhody vedly k asystolii, srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s existujícími proarytmickými stavy. Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, zrychlený nebo nepravidelný tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy a mdloby). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví. Závrať Při léčbě lakosamidem se objevovala závrať, která může vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8). Potenciál pro nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů U dospělých i pediatrických pacientů s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (Primary Generalized Tonic-Clonic Seizures, PGTCS) byl hlášen nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zvážit pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu záchvatu. Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

7. neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu.

Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné na základě údajů in vitro. Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností. Antiepileptika Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách), vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17 % u pediatrických pacientů. Perorální kontraceptiva Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny. Různé Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem. Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu. Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen. Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

8. nenaznačovaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla

u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit. Kojení Lakosamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Během léčby lakosamidem se doporučuje kojení přerušit. Fertilita Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2× vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba lakosamidem může vyvolat závrať nebo rozmazané vidění. Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lakosamidu na jejich schopnost tyto činnosti vykonávat. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1 308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky (≥ 10 %) při léčbě lakosamidem byly závrať, bolest hlavy, nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt (GIT) se obvykle časem snižovaly. Ve všech těchto kontrolovaných klinických studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 % pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byla závrať. Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší. Na základě analýzy údajů klinické studie non-inferiority monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (controled release, CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky lakosamidu (≥ 10 %) bolest hlavy a závrať. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %. Bezpečnostní profil lakosamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS patřila myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie (3,3 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly závrať a somnolence. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby lakosamidem byly závrať a sebevražedné představy. Výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byl 9,1 % u skupiny s lakosamidem a 4,1 % u skupiny s placebem.

9. Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi časté

Časté

Méně časté

Není známo agranulocytóza(1)

léková hypersenzitivita(1)

Psychiatrické poruchy

deprese stav zmatenosti insomnie(1)

Poruchy nervového systému

závrať bolest hlavy

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

diplopie

Poruchy gastrointestinálního traktu

nauzea

myoklonické záchvaty(3) ataxie poruchy rovnováhy a paměti kognitivní poruchy somnolence třes nystagmus hypoestezie dysartrie poruchy pozornosti parestezie rozmazané vidění vertigo tinitus

agresivita agitovanost(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) sebevražedný pokus(1) sebevražedné představy halucinace(1) synkopa(2) poruchy koordinace dyskineze

atrioventrikulární blokáda(1,2) bradykardie(1,2) fibrilace síní(1,2) flutter síní(1,2)

léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)(1,2)

konvulze

ventrikulární tachyarytmie(1)

zvracení zácpa flatulence dyspepsie sucho v ústech průjem

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

pruritus vyrážka(1)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

svalové křeče

abnormální výsledky jaterních testů(2) zvýšené hodnoty jaterních enzymů (> 2× ULN)(1) angioedém(1) kopřivka(1)

10. Stevensův - Johnsonův syndrom(1) toxická epidermální nekrolýza(1)

Třída orgánových systémů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté

Méně časté

Není známo

poruchy chůze a držení těla astenie únava podrážděnost pocit opilosti pád lacerace kůže pohmožděniny

(1) Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. (2) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků. (3) Hlášeno ve studiích PGTCS.

Popis vybraných nežádoucích účinků Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa, bradykardie). V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulární blokády prvního stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7 % pro lakosamid 200 mg, 0,0 % pro lakosamid 400 mg, 0,5 % pro lakosamid 600 mg a 0,0 % pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lakosamidem hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně. V klinických studiích monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem CR byl rozsah prodloužení PR intervalu u lakosamidu a karbamazepinu srovnatelný. Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studií přídatné terapie je méně častá a neliší se u pacientů s epilepsií (n = 944), kterým byl podáván lakosamid (0,1 %) a pacientů s epilepsií (n = 364) s placebem (0,3 %). V klinických studiích monoterapie porovnávajících lakosamid s karbamazepinem CR byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6 %) pacientů s lakosamidem a u 1/442 (0,2 %) pacientů s karbamazepinem CR. Fibrilace nebo flutter síní nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh. Abnormální výsledky laboratorních testů V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s parciálními záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacientů léčených přípravkem Vimpat a u 0 % (0/356) pacientů, kterým bylo podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) na ≥3× ULN. Multiorgánové hypersenzitivní reakce U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lakosamid vysadit. Pediatrická populace Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (255 pacientů ve věku od 1 měsíce do méně než 4 let a 343 pacientů ve věku od 4 let do méně než 17 let) a otevřených klinických studiích (847 pacientů ve věku od 1 měsíce do 18 let) u přídatné léčby u pediatrických pacientů s parciálními záchvaty odpovídal bezpečnostnímu profilu u dospělých. Jelikož dostupné údaje o podávání pediatrickým pacientům mladším 2 let jsou omezené, lakosamid není v této věkové skupině indikován. Dodatečnými nežádoucími účinky pozorovanými u pediatrické populace byly pyrexie, nazofaryngitida, faryngitida, snížená chuť k jídlu, abnormální chování a letargie. Somnolence byla hlášena častěji u pediatrické populace (≥ 1/10) než u dospělé populace (≥ 1/100 až < 1/10). 11

Starší pacienti Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků ve vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥ 65 let) jevily jako srovnatelné s těmi pozorovanými u pacientů mladších než 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými pacienty pozorován vyšší výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl ≥ 5 %). Nejčastějším kardiálním nežádoucím účinkem pozorovaným u starších pacientů ve srovnání s mladší dospělou populací byla AV blokáda prvního stupně. Ta byla hlášena u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u starších pacientů v porovnání s 1,6 % (6/382) u mladších dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byla pozorovaná u lakosamidu v 21,0% (13/62) u starších pacientů oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospělých pacientů. Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty byly podobné těm pozorovaným v aktivní srovnávací skupině. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Příznaky pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně spojeny s CNS a gastrointestinálním systémem.

Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených dávkám nad 400 mg až do 800 mg nebyly klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky lakosamidu.

Účinky hlášené po podání více než 800 mg jsou závrať, nauzea, zvracení, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Byly také pozorovány poruchy vedení srdečního vzruchu, šok a kóma. Byla hlášena úmrtí u pacientů po akutním jednorázovém předávkování dávkou několika gramů lakosamidu. Léčba Pro případ předávkování lakosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba má spočívat v obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakodynamické účinky Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj kindlingu. V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní antikonvulzivní účinky. Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty) Dospělá populace Monoterapie Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě-zaslepené studie noninferiority, ve které byl porovnáván s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 mg/den do 1 200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 mg/den do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti na odpovědi. Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle Kaplana - Meiera. Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl −1,3 % (95% CI: −5,5; 2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana - Meiera byly 77,8 % pro pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR. Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů ve věku od 65 let (62 pacientů s lakosamidem, 57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla 200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka zvýšena na více než 400 mg/den. Přechod na monoterapii Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve provedené kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované klinické studii. 425 pacientů ve věku 16 až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce 400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, případně 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,7 % pacientů po 57−105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů. Přídatná léčba Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s 12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg/den nedoporučuje - maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1 308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1−3 dalšími antiepileptiky u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. 50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den. Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg) 13

následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná terapie u dospělých jedinců ve věku od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty. Pediatrická populace Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 2 let a u dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8). Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování 1 až ≤ 3 antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů před screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před vstupem do výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo lakosamidem (n = 171). Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg/kg/den nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo 50 mg/den nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více v týdenních intervalech tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období. Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na poslední 3 dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího období. Subjekty měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a zařazeny do zaslepeného období snižování dávky. Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami lakosamidu a placeba. Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95% CI: 16,342; 44,277). Zastoupení subjektů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 % ve skupině s placebem. Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of Life Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby. Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty) Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve 24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické klinické studii s paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během 16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli randomizováni 1:1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥ 12 až < 18 let bylo léčeno lakosamidem a 9 a 16 pacientů placebem). Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 kg do méně než 50 kg nebo 400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více. Proměnná účinnosti Parametr Čas do druhé PGTCS Medián (dny) 95% CI 14

Placebo n = 121

Lakosamid n = 118

77,0 49,0; 128,0

Lakosamid - placebo Poměr rizik 95% CI p-hodnota Bez záchvatů Stratifikovaný odhad metodou Kaplana Meiera (%) 95% CI Lakosamid - placebo 95% CI p-hodnota

0,540 0,377; 0,774 < 0,001 17,2

31,3

10,4; 24,0

22,8; 39,9 14,1 3,2; 25,1 0,011

Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle Kaplanovy Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.

Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární, sekundární a další cílové parametry účinnosti. Akutní léčba novorozenců s opakovanými elektroencefalograficky potvrzenými novorozeneckými záchvaty Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby při akutní léčbě novorozenců (0–28 dnů) s opakovanými elektroencefalograficky potvrzenými novorozeneckými záchvaty byla hodnocena v otevřené studii s aktivním komparátorem. Primárním cílovým parametrem bylo snížení záchvatové zátěže měřené na hodnoticím video-EEG ve srovnání s výchozím video-EEG. Dvacet devět pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 k podávání buď lakosamidu, nebo aktivního komparátoru vybraného a dávkovaného na základě místního standardu péče; 26 pacientů bylo léčeno alespoň jednou dávkou hodnoceného přípravku, 14 účastníků bylo ve skupině s lakosamidem a 12 účastníků ve skupině s aktivním komparátorem. Novorozenci ve skupině s lakosamidem dostávali dávku 15 mg/kg/den, podávanou ve třech dílčích dávkách (5 mg/kg třikrát denně bez titrace) formou 30minutových intravenózních infuzí. Průměrná (směrodatná odchylka (standard deviation, SD)) doba expozice intravenóznímu lakosamidu byla 5,9 (2,6) dne. Během hodnoticího období (1–3 hodiny po první dávce) vykazovali účastníci studie randomizovaní do skupiny s lakosamidem i do skupiny s aktivním komparátorem mírou odpovědi 9 z 15 respektive 6 z 9. Průměrné (SD) absolutní snížení záchvatové zátěže bylo 6,64 (6,55) min/h ve skupině s lakosamidem (n = 15) a 2,45 (14,83) min/h ve skupině s aktivním komparátorem (n = 9). Relevance výsledků účinnosti byla omezena malým počtem účastníků zařazených do studie. Celkem 14 účastníků studie (53,8 %) hlásilo 42 nežádoucích účinků vzniklých během léčby (treatmentemergent adverse events, TEAE): 9 účastníků (64,3 %) ve skupině s lakosamidem (21 TEAE) a 5 účastníků (41,7 %) ve skupině s aktivním komparátorem (21 TEAE). Mezi oběma skupinami nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v četnosti většiny nežádoucích účinků vzniklých během léčby. Nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní rizika, ačkoli interpretace bezpečnostních údajů je omezena malým vzorkem. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Biotransformace 95 % dávky se vylučuje močí jako lakosamid nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován. Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit lakosamidu (méně než 30 % dávky). Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě byla ale zjištěna pouze v malých množstvích (0−2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5−2 %). Údaje in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu Odesmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl potvrzen in vivo. Při srovnání farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“ s funkčním CYP2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lakosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllakosamidu tvoří asi 15 % plazmatické hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit lakosamidu nemá vlastní farmakologickou účinnost. Eliminace Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace (steady-state). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem 2. Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Pohlaví Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace lakosamidu. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna. Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu nebyla prokázána. Porucha funkce jater Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa a Pugha) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz bod 4.2). 16

Starší pacienti (ve věku nad 65 let) AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 23 % u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lakosamidu. Renální clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena. Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2). Pediatrická populace Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze využívající údaje o koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti placebem kontrolovaných, randomizovaných klinických studiích a pěti otevřených studiích u 1 655 dospělých a pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u dospělých pacientů, 7 u pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace. Podávané dávky lakosamidu se pohybovaly od 2 mg/kg/den do 17,8 mg/kg/den při podávání 2× denně a nepřekročily 600 mg/den. Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s tím byla plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná hmotnost 70 kg). Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty. Ve studii u novorozenců léčených lakosamidem podávaným intravenózně v dávce 5 mg/kg třikrát denně bylo pozorováno, že průměrná expozice v ustáleném stavu je vyšší, ale rozmezí se částečně překrývá s expozicí u dospělých, kteří dostávali lakosamid perorálně v dávce 200 mg dvakrát denně. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Plazmatické koncentrace lakosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro expozici léku u člověka. Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním lakosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS, při současném poklesu krevního tlaku (pravděpodobně kardiodepresivním účinkem). Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků jávských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15−60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blok a atrioventrikulární disociace. Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní změny od dávky 3× vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového cholesterolu a triacylglycerolů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné histopatologické změny. Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických nebo teratogenních vlastností lakosamidu. Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární bariérou. U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných u dospělých zvířat. U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává při klinické expozici, pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány přechodné a na dávce závislé CNS klinické příznaky, které se začaly objevovat při systémové expozici pod očekávanými hladinami klinické expozice. 17

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety mikrokrystalická celulóza hyprolóza částečně substituovaná hyprolóza koloidní bezvodý oxid křemičitý krospovidon magnesium-stearát Potahová vrstva Vimpat 50 mg potahované tablety polyvinylalkohol makrogol 3350 mastek oxid titaničitý (E 171) červený oxid železitý (E 172) černý oxid železitý (E 172) hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Vimpat 100 mg potahované tablety polyvinylalkohol makrogol 3350 mastek oxid titaničitý (E 171) žlutý oxid železitý (E 172) Vimpat 150 mg potahované tablety polyvinylalkohol makrogol 3350 mastek oxid titaničitý (E 171) žlutý oxid železitý (E 172) červený oxid železitý (E 172) černý oxid železitý (E 172) Vimpat 200 mg potahované tablety polyvinylalkohol makrogol 3350 mastek oxid titaničitý (E 171) hlinitý lak indigokarmínu (E 132) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

Doba použitelnosti

5 let 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Vimpat 50 mg potahované tablety Balení obsahující 14, 28, 56 a 168 potahovaných tablet v PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií. Balení obsahující 14× 1 a 56× 1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií. Balení obsahující 60 potahovaných tablet v HDPE lahvičce s dětským bezpečnostním uzávěrem. Vimpat 100 mg potahované tablety Balení obsahující 14, 28, 56 a 168 potahovaných tablet v PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií. Balení obsahující 14× 1 a 56× 1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií. Balení obsahující 60 potahovaných tablet v HDPE lahvičce s dětským bezpečnostním uzávěrem. Vimpat 150 mg potahované tablety Balení obsahující 14, 28 a 56 potahovaných tablet v PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií. Vícečetné balení obsahující 168 (3 balení po 56 tabletách) potahovaných tablet v PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií. Balení obsahující 14× 1 a 56× 1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií. Balení obsahující 60 potahovaných tablet v HDPE lahvičce s dětským bezpečnostním uzávěrem. Vimpat 200 mg potahované tablety Balení obsahující 14, 28 a 56 potahovaných tablet v PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií. Vícečetné balení obsahující 168 (3 balení po 56 tabletách) potahovaných tablet v PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií. Balení obsahující 14× 1 a 56× 1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií. Balení obsahující 60 potahovaných tablet v HDPE lahvičce s dětským bezpečnostním uzávěrem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/08/470/001 EU/1/08/470/002 EU/1/08/470/003 EU/1/08/470/004 EU/1/08/470/005 EU/1/08/470/006 EU/1/08/470/007 EU/1/08/470/008 EU/1/08/470/009 EU/1/08/470/010 EU/1/08/470/011 EU/1/08/470/012 EU/1/08/470/020 EU/1/08/470/021 EU/1/08/470/022 EU/1/08/470/023 EU/1/08/470/024 EU/1/08/470/025 EU/1/08/470/026 EU/1/08/470/027 EU/1/08/470/028 EU/1/08/470/029 EU/1/08/470/030 EU/1/08/470/031 EU/1/08/470/032 EU/1/08/470/033 EU/1/08/470/034 EU/1/08/470/035

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. srpna 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 31. července 2013

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Balení pro zahájení léčby (pouze u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností 50 kg a více a u dospělých) Vimpat 50 mg potahované tablety Vimpat 100 mg potahované tablety Vimpat 150 mg potahované tablety Vimpat 200 mg potahované tablety

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

LÉKOVÁ FORMA

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Vimpat je indikován jako monoterapie parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let s epilepsií. Vimpat je indikován jako přídatná léčba

k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let s epilepsií.

k léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Lékař musí předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu léku podle tělesné hmotnosti a dávky. Lakosamid musí být podáván dvakrát denně, s odstupem přibližně 12 hodin. Pokud je dávka vynechána, pacient má být informován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté, aby užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané dávky v období 6 hodin před další dávkou, má být informován, aby počkal a užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou dávku. Dospívající a děti s tělesnou hmotností 50 kg a více a dospělí Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů) Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu zvýšena až na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) na základě posouzení lékaře k požadovanému počtu snížení záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími účinky. V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou denní dávku 300 mg dvakrát denně (600 mg/den). U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 400 mg/den a kteří potřebují další antiepileptikum, má dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro přídatnou léčbu. Přídatná léčba (při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných tonickoklonických záchvatů) Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 200 mg dvakrát denně (400 mg/den). Balení pro zahájení léčby přípravkem Vimpat obsahuje 4 různá balení (jedno pro každou sílu tablet), vždy po 14 tabletách, pro první 2 až 4 týdny léčby podle pacientovy odpovědi a snášenlivosti. Balení jsou označena nápisy Týden 1 (2, 3 nebo 4). První den léčby zahajuje pacient tabletami Vimpat 50 mg dvakrát denně (100 mg/den). Ve druhém týdnu užívá pacient tablety Vimpat 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Podle individuální odpovědi a snášenlivosti může pacient ve třetím týdnu užívat tablety Vimpat 150 mg dvakrát denně (300 mg/den) a ve čtvrtém týdnu tablety Vimpat 200 mg dvakrát denně (400 mg/den). Přerušení léčby Pokud je lakosamid vysazován, doporučuje se postupně snižovat dávku v týdenních poklesech o 4 mg/kg/den (u pacientů s tělesnou hmotností méně než 50 kg) nebo např. snižovat denní dávky o 200 mg/den (u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více) u pacientů, jejichž dávka lakosamidu 22

dosáhla ≥ 6 mg/kg/den, respektive ≥ 300 mg/den. Pomalejší snižování v týdenních poklesech o 2 mg/kg/den nebo 100 mg/den lze zvážit, je-li to z lékařského hlediska nutné. U pacientů, u nichž se rozvine závažná srdeční arytmie, se má provést hodnocení poměru klinických přínosů a rizik a v případě potřeby se má lakosamid vysadit. Zvláštní populace Starší pacienti (ve věku nad 65 let) U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u starších pacientů zejména s dávkami vyššími než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1). Porucha funkce ledvin U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR>30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) nebo u pacientů s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka 250 mg/den. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální dávky. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností). U všech pacientů s poruchou funkcí ledvin je třeba dávku opatrně titrovat (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více a u dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den. Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 50 kg s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2). Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze, pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit. Pediatrická populace Dospívající a děti s tělesnou hmotností 50 kg a více Dávkování u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností 50 kg a více je stejné jako u dospělých (viz výše). Děti (ve věku od 2 let věku) a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg Tato léková forma není vhodná pro tuto kategorii pacientů. Děti ve věku méně než 2 roky Použití lakosamidu se nedoporučuje u dětí ve věku do 4 let při léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů a ve věku do 2 let při léčbě parciálních záchvatů, protože pro tyto věkové skupiny existují omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti. Mimo schválené indikace byl lakosamid hodnocen u novorozenců ve věku 0–28 dnů s opakovanými elektroencefalograficky potvrzenými novorozeneckými záchvaty; výsledky u malého počtu účastníků studie však neumožnily dojít k závěru, že přínosy takového použití převažují nad riziky. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2.

Způsob podání Potahované tablety lakosamidu jsou určeny k perorálnímu podání. Lakosamid se užívá s jídlem nebo bez jídla. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lakosamid. Z tohoto důvodu u pacientů mají být sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich pečovatelům) má být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných představ či chování (viz bod 4.8). Srdeční rytmus a vedení vzruchu V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na dávce. Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům s již existujícími proarytmickými stavy, například pacientům se známými poruchami srdečního převodu nebo závažným onemocněním srdce (např. ischemie/infarkt myokardu, srdeční selhání, strukturální onemocnění srdce nebo kanálopatie srdečních sodíkových kanálů) nebo pacientům léčeným přípravky ovlivňujícími srdeční převod, včetně antiarytmik a antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu (viz bod 4.5), a také starším pacientům. U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad 400 mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu. V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace nebo flutter síní, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV blokády). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve vzácných případech tyto příhody vedly k asystolii, srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s existujícími proarytmickými stavy. Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, zrychlený nebo nepravidelný tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy a mdloby). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví. Závrať Při léčbě lakosamidem se objevovala závrať, která může vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

Potenciál pro nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů U dospělých i pediatrických pacientů s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (Primary Generalized Tonic-Clonic Seizures, PGTCS) byl hlášen nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zvážit pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení ujiného typu záchvatu. Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (včetně antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu) nebo těm, kteří užívají antiarytmika. Analýza podskupiny pacientů v klinických studiích současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu. Data in vitro Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. Ve studiích in vitro nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna studie in vitro prokázala, že lakosamid není ve střevech transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu. Data in vivo Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu. Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce 200 mg 2× denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). Lakosamid neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podáván v dávce 300 mg 2× denně). Omeprazol, inhibitor CYP2C19, (40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu. Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné na základě údajů in vitro. Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností. Antiepileptika Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách), vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17 % u pediatrických pacientů.

Perorální kontraceptiva Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny. Různé Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem. Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu. Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen. Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Lékaři mají se ženami ve fertilním věku, které užívají lakosamid (viz Těhotenství), probrat plánované rodičovství a antikoncepci. Pokud se žena rozhodne otěhotnět, užívání lakosamidu se má znovu pečlivě přehodnotit. Těhotenství Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků léčených žen s epilepsií je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3 % výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění však zatím nebyla objasněna. Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod. Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačovaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit. Kojení Lakosamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Během léčby lakosamidem se doporučuje kojení přerušit. Fertilita Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2× vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1 308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky (≥ 10 %) při léčbě lakosamidem byly závrať, bolest hlavy, nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt (GIT) se obvykle časem snižovaly. Ve všech těchto kontrolovaných klinických studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 % pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byla závrať. Na základě analýzy údajů klinické studie non-inferiority monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (controled release, CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky lakosamidu (≥ 10 %) bolest hlavy a závrať. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %. Bezpečnostní profil lakosamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS patřila myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie (3,3 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly závrať a somnolence. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby lakosamidem byly závrať a sebevražedné představy. Výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byl 9,1 % u skupiny s lakosamidem a 4,1 % u skupiny s placebem. Seznam nežádoucích účinků v tabulce V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi časté

Časté

Méně časté

Není známo agranulocytóza(1)

léková hypersenzitivita(1)

léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)(1,2)

Třída orgánových systémů Psychiatrické poruchy

Velmi časté

Poruchy nervového systému

závrať bolest hlavy

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu

diplopie

Časté

Méně časté

deprese stav zmatenosti insomnie(1)

agresivita agitovanost(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) sebevražedný pokus(1) sebevražedné představy halucinace(1) synkopa(2) poruchy koordinace dyskineze

myoklonické záchvaty(3) ataxie poruchy rovnováhy a paměti kognitivní poruchy somnolence třes nystagmus hypoestezie dysartrie poruchy pozornosti parestezie rozmazané vidění vertigo tinitus

Srdeční poruchy

Poruchy gastrointestinálního traktu

atrioventrikulární blokáda(1,2) bradykardie(1,2) fibrilace síní(1,2) flutter síní(1,2) nauzea

konvulze

ventrikulární tachyarytmie(1)

zvracení zácpa flatulence dyspepsie sucho v ústech průjem

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

pruritus, vyrážka(1)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

svalové křeče

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Není známo

abnormální výsledky jaterních testů(2) zvýšené hodnoty jaterních enzymů (> 2× ULN)(1) angioedém(1) kopřivka(1)

poruchy chůze a držení těla astenie únava podrážděnost pocit opilosti pád lacerace kůže pohmožděniny

Stevensův - Johnsonův syndrom(1) toxická epidermální nekrolýza(1)

(1) Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. (2) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků. (3) Hlášeno ve studiích PGTCS.

Popis vybraných nežádoucích účinků Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa, bradykardie). V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulární blokády prvního stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7 % pro lakosamid 200 mg, 0,0 % pro lakosamid 400 mg, 0,5 % pro lakosamid 600 mg a 0,0 % pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lakosamidem hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně. V klinických studiích monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem CR byl rozsah prodloužení PR intervalu u lakosamidu a karbamazepinu srovnatelný. Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studií přídatné terapie je méně častá, a neliší se u pacientů s epilepsií (n = 944), kterým byl podáván lakosamid (0,1 %) a pacientů s epilepsií (n = 364) s placebem (0,3 %). V klinických studiích monoterapie porovnávajících lakosamid s karbamazepinem CR byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6 %) pacientů s lakosamidem a u 1/442 (0,2 %) pacientů s karbamazepinem CR. Fibrilace nebo flutter síní nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh. Abnormální výsledky laboratorních testů V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s parciálními záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacientů léčených přípravkem Vimpat a u 0 % (0/356) pacientů, kterým bylo podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) na ≥3× ULN. Multiorgánové hypersenzitivní reakce U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lakosamid vysadit. Pediatrická populace Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (255 pacientů ve věku od 1 měsíce do méně než 4 let a 343 pacientů ve věku od 4 let do méně než 17 let) a otevřených klinických studiích (847 pacientů ve věku od 1 měsíce do 18 let) u přídatné léčby u pediatrických pacientů s parciálními záchvaty odpovídal bezpečnostnímu profilu u dospělých. Jelikož dostupné údaje o podávání pediatrickým pacientům mladším 2 let jsou omezené, lakosamid není v této věkové skupině indikován. Dodatečnými nežádoucími účinky pozorovanými u pediatrické populace byly pyrexie, nazofaryngitida, faryngitida, snížená chuť k jídlu, abnormální chování a letargie. Somnolence byla hlášena častěji u pediatrické populace (≥ 1/10) než u dospělé populace (≥ 1/100 až < 1/10). Starší pacienti Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků ve vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥ 65 let) jevily jako srovnatelné s těmi pozorovanými u pacientů mladších než 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými pacienty pozorován vyšší výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl ≥ 5 %). Nejčastějším kardiálním nežádoucím účinkem pozorovaným u starších pacientů ve srovnání s mladší dospělou populací byla AV blokáda prvního stupně. Ta byla hlášena u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u starších pacientů v porovnání s 1,6 % (6/382) u mladších dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byla pozorovaná u lakosamidu v 21,0 % (13/62) u starších pacientů oproti 9,2 % 29

(35/382) u mladších dospělých pacientů. Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty byly podobné těm pozorovaným v aktivní srovnávací skupině. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Příznaky pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně spojeny s CNS a gastrointestinálním systémem.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty) Dospělá populace Monoterapie Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě-zaslepené studie noninferiority, ve které byl porovnáván s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 mg/den do 1200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 mg/den do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti na odpovědi. Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle Kaplana - Meiera. Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl −1,3 % (95% CI: −5,5; 2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana - Meiera byly 77,8 % pro pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR. Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů ve věku od 65 let (62 pacientů s lakosamidem, 57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla 200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka zvýšena na více než 400 mg/den. Přechod na monoterapii Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve provedené kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované klinické studii. 425 pacientů ve věku 16 až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce 400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, případně 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,7 % pacientů po 57−105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů. Přídatná léčba Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s 12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg/den nedoporučuje - maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1 308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1−3 dalšími antiepileptiky u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. 50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den. Pediatrická populace Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 2 let a u dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8). Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování 1 až ≤ 3 antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů před screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním 31

období před vstupem do výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo lakosamidem (n = 171). Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg/kg/den nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo 50 mg/den nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více v týdenních intervalech tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období. Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na poslední 3 dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího období. Subjekty měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a zařazeny do zaslepeného období snižování dávky. Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami lakosamidu a placeba. Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95% CI: 16,342; 44,277). Zastoupení subjektů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 % ve skupině s placebem. Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of Life Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby. Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty) Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena v 24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické klinické studii s paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během 16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli randomizováni 1:1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥ 12 až < 18let bylo léčeno lakosamidem a 9 a 16 pacientů placebem). Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 kg do méně než 50 kg nebo 400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více. Proměnná účinnosti Parametr Čas do druhé PGTCS

Placebo n = 121

Lakosamid n = 118

Medián (dny)

77,0

49,0; 128,0

95% CI Lakosamid - placebo Poměr rizik 95% CI p-hodnota Bez záchvatů Stratifikovaný odhad metodou Kaplana Meiera (%) 95% CI Lakosamid - placebo 95% CI p-hodnota

0,540 0,377; 0,774 < 0,001 17,2

31,3

10,4; 24,0

22,8; 39,9 14,1 3,2; 25,1 0,011

Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle Kaplanovy Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po perorálním podání se lakosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet lakosamidu je přibližně 100 %. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného lakosamidu rychle zvyšuje a Cmax dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Tablety a sirup přípravku Vimpat jsou bioekvivalentní. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání. Distribuce Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15 %. Biotransformace 95 % dávky se vylučuje močí jako lakosamid nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován. Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit lakosamidu (méně než 30 % dávky). Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě byla ale zjištěna pouze v malých množstvích (0−2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5−2 %). Údaje in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu Odesmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl potvrzen in vivo. Při srovnání farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“ s funkčním CYP2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem 33

CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lakosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllakosamidu tvoří asi 15 % plazmatické hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit lakosamidu nemá vlastní farmakologickou účinnost. Eliminace Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace (steady-state). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem 2. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Pohlaví Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace lakosamidu. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna. Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu nebyla prokázána. Porucha funkce jater Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa a Pugha) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz bod 4.2). Starší pacienti (ve věku nad 65 let) AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 23 % u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lakosamidu. Renální clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena. Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2). Pediatrická populace Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze využívající údaje o koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti placebem kontrolovaných, randomizovaných klinických studiích a pěti otevřených studiích u 1 655 dospělých a pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u dospělých pacientů, 7 u pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace. Podávané dávky lakosamidu se pohybovaly od 2 mg/kg/den do 17,8 mg/kg/den při podávání 2× denně a nepřekročily 600 mg/den. 34

Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s tím byla plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná hmotnost 70 kg). Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty. Ve studii u novorozenců léčených lakosamidem podávaným intravenózně v dávce 5 mg/kg třikrát denně bylo pozorováno, že průměrná expozice v ustáleném stavu je vyšší, ale rozmezí se částečně překrývá s expozicí u dospělých, kteří dostávali lakosamid perorálně v dávce 200 mg dvakrát denně. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Plazmatické koncentrace lakosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro expozici léku u člověka. Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním lakosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS při současném poklesu krevního tlaku (pravděpodobně kardiodepresivním účinkem). Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků jávských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15−60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blok a atrioventrikulární disociace. Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní změny od dávky 3× vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového cholesterolu a triacylglycerolů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné histopatologické změny. Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických nebo teratogenních vlastností lakosamidu. Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární bariérou. U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných u dospělých zvířat. U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává při klinické expozici pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány přechodné a na dávce závislé CNS klinické příznaky, které se začaly objevovat při systémové expozici pod očekávanými hladinami klinické expozice.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety mikrokrystalická celulóza hyprolóza částečně substituovaná hyprolóza koloidní bezvodý oxid křemičitý krospovidon magnesium-stearát Potahová vrstva

polyvinylalkohol makrogol 3350 mastek oxid titaničitý (E 171) Vimpat 50 mg potahované tablety: červený oxid železitý (E 172), černý oxid železitý (E 172) a hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Vimpat 100 mg potahované tablety: žlutý oxid železitý (E 172) Vimpat 150 mg potahované tablety: žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172) a černý oxid železitý (E 172) Vimpat 200 mg potahované tablety: hlinitý lak indigokarmínu (E 132) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

5 let 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC blistr zatavený hliníkovou fólií. Balení pro zahájení léčby obsahuje 4 krabičky, v každém balení je 14 Vimpat potahovaných tablet o síle 50 mg, 100 mg, 150 mg a 200 mg. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/08/470/013

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. srpna 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 31. července 2013

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vimpat 10 mg/ml sirup

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml sirupu obsahuje 10 mg lakosamidu. Jedna lahvička o obsahu 200 ml obsahuje 2 000 mg lakosamidu. Pomocné látky se známým účinkem: 1 ml sirupu Vimpat obsahuje 187 mg sorbitolu (E 420), 2,60 mg sodné soli methylparabenu (E 219), 2,14 mg propylenglykolu (E 1520), 1,42 mg sodíku a 0,032 mg aspartamu (E 951). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Sirup. Slabě viskózní čirá, bezbarvá až žlutohnědá tekutina.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let s epilepsií.

při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu léku podle tělesné hmotnosti a dávky. Doporučené dávkování pro dospělé, dospívající a děti ve věku od 2 let je souhrnně uvedeno v následující tabulce. Lakosamid musí být podáván dvakrát denně, s odstupem přibližně 12 hodin. Pokud je dávka vynechána, pacient má být informován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté aby užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané dávky v období 6 hodin před další dávkou, má být informován, aby počkal a užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou dávku.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností 50 kg a více a dospělí Počáteční dávka Titrace (navyšování dávky) Monoterapie: 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) nebo 100 mg dvakrát denně (200 mg/den)

50 mg dvakrát denně (100 mg/den) v týdenních intervalech

Přídatná léčba: 50 mg dvakrát denně (100 mg/den)

Maximální doporučená dávka Monoterapie: až 300 mg dvakrát denně (600 mg/den) Přídatná léčba: až 200 mg dvakrát denně (400 mg/den)

Alternativní počáteční dávka* (je-li třeba): 200 mg jednotlivá nasycovací dávka následovaná dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) * Podávání nasycovací dávky lze zahájit u pacientů v situacích, kdy lékař stanoví, že je třeba rychlého dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutického účinku. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus

Děti ve věku od 2 let a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg Počáteční dávka Monoterapie a přídatná léčba: 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den)

Titrace (navyšování dávky) 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) v týdenních intervalech

Maximální doporučená dávka Monoterapie: až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 10 kg až < 40 kg až 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 40 kg až < 50 kg Přídatná léčba: až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 10 kg až < 20 kg až 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 20 kg až < 30 kg až 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg až < 50 kg

Děti ve věku od 2 let a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na tablety, je-li třeba. Při předepisování sirupu má být dávka vyjádřena spíše jako objem (ml) než hmotností (mg). Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů) Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi. Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 40 kg je doporučena maximální dávka 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den). V následujících tabulkách jsou uvedeny příklady objemů sirupu na jednotlivou dávku v závislosti na předepsané dávce a tělesné hmotnosti. Přesný objem sirupu se vypočte podle přesné tělesné hmotnosti dítěte. Vypočtený objem se má zaokrouhlit na nejbližší dílek stupnice odměrné pomůcky. Pokud je vypočtený objem přesně mezi dvěma dílky stupnice, použije se větší dílek stupnice (viz Způsob podání). Dávky pro monoterapii při léčbě parciálních záchvatů podávané dvakrát denně u dětí ve věku od 2 let s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 40 kg Týden

Týden 1

Týden 2

Týden 3

Týden 4

Týden 5

0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka Doporučená pomůcka:

0,2 ml/kg (2 mg/kg)

0,3 ml/kg (3 mg/kg)

0,4 ml/kg (4 mg/kg)

0,5 ml/kg (5 mg/kg)

0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximální doporučená dávka 10ml stříkačka pro objem od 1 ml do 20 ml *30ml odměrka pro objem větší než 20 ml Podaný objem

2 ml (20 mg) 3 ml (30 mg) 4 ml (40 mg) 5 ml (50 mg) 6 ml (60 mg) 7 ml (70 mg)

3 ml (30 mg) 4,5 ml (45 mg) 6 ml (60 mg) 7,5 ml (75 mg) 9 ml (90 mg) 10,5 ml (105 mg)

4 ml (40 mg) 6 ml (60 mg) 8 ml (80 mg) 10 ml (100 mg) 12 ml (120 mg) 14 ml (140 mg)

5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg) 10 ml (100 mg) 12,5 ml (125 mg) 15 ml (150 mg) 17,5 ml (175 mg)

Předepsaná dávka

Tělesná hmotnost 10 kg 15 kg 20 kg 25 kg 30 kg 35 kg

1 ml (10 mg) 1,5 ml (15 mg) 2 ml (20 mg) 2,5 ml (25 mg) 3 ml (30 mg) 3,5 ml (35 mg)

Týden 6

6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg) 15 ml (150 mg) 18 ml (180 mg) 21 ml* (210 mg)

Pro objem mezi 1 ml a 20 ml má být pacient poučen, aby použil 10ml stříkačku pro perorální podání. * Pro objem nad 20 ml má být pacient poučen, aby použil 30ml odměrku.

Dávky pro monoterapii při léčbě parciálních záchvatů podávané dvakrát denně u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg(1) Týden

Týden 1

Týden 2

Týden 3

Týden 4

Týden 5

Předepsaná dávka

0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka

0,2 ml/kg (2 mg/kg)

0,3 ml/kg (3 mg/kg)

0,4 ml/kg (4 mg/kg)

0,5 ml/kg (5 mg/kg) Maximální doporučená dávka

Doporučená pomůcka:

10ml stříkačka pro objem od 1 ml do 20 ml * 30ml odměrka pro objem větší než 20 ml

Tělesná hmotnost

40 kg 45 kg

Podaný objem

4 ml (40 mg) 4,5 ml (45 mg)

8 ml (80 mg) 9 ml (90 mg)

12 ml (120 mg) 13,5 ml (135 mg)

16 ml (160 mg) 18 ml (180 mg)

20 ml (200 mg) 22,5 ml* (225 mg)

(1) Dávkování u dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg a více je stejné jako u dospělých

Pro objem mezi 1 ml a 20 ml má být pacient poučen, aby použil 10ml stříkačku pro perorální podání. * Pro objem nad 20 ml má být pacient poučen, aby použil 30ml odměrku.

Přídatná léčba (při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů ve věku od 4 let nebo při léčbě parciálních záchvatů od věku 2 let) Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpovědi. Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 30 kg je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) a u dětí s tělesnou hmotností od 30 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den), ačkoliv v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika dětí z této poslední skupiny použita dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). V následujících tabulkách jsou uvedeny příklady objemů sirupu na jednotlivou dávku v závislosti na předepsané dávce a tělesné hmotnosti. Přesný objem sirupu se vypočte podle přesné tělesné hmotnosti dítěte. Vypočtený objem se má zaokrouhlit na nejbližší dílek stupnice odměrné pomůcky. Pokud je vypočtený objem přesně mezi dvěma dílky stupnice, použije se větší dílek stupnice. Dávky pro přídatnou léčbu podávané dvakrát denně u dětí ve věku od 2 let s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg Týden

Týden 1

Týden 2

Týden 3

Týden 4

Týden 5

Týden 6

Předepsaná dávka

0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka

0,2 ml/kg (2 mg/kg)

0,3 ml/kg (3 mg/kg)

0,4 ml/kg (4 mg/kg)

0,5 ml/kg (5 mg/kg)

0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximální doporučená dávka

5 ml (50 mg) 6 ml (60 mg) 7 ml (70 mg) 7,5 ml (75 mg) 8 ml (80 mg) 9 ml (90 mg)

6 ml (60 mg) 7,2 ml (72 mg) 8,4 ml (84 mg) 9 ml (90 mg) 9,6 ml (96 mg) 10,8 ml (108 mg)

Doporučená pomůcka: 10ml stříkačka pro objem od 1 ml do 20 ml Tělesná hmotnost 10 kg 12 kg 14 kg 15 kg 16 kg 18 kg

Podaný objem 1 ml (10 mg) 1,2 ml (12 mg) 1,4 ml (14 mg) 1,5 ml (15 mg) 1,6 ml (16 mg) 1,8 ml (18 mg)

2 ml (20 mg) 2,4 ml (24 mg) 2,8 ml (28 mg) 3 ml (30 mg) 3,2 ml (32 mg) 3,6 ml (36 mg)

3 ml (30 mg) 3,6 ml (36 mg) 4,2 ml (42 mg) 4,5 ml (45 mg) 4,8 ml (48 mg) 5,4 ml (54 mg)

4 ml (40 mg) 4,8 ml (48 mg) 5,6 ml (56 mg) 6 ml (60 mg) 6,4 ml (64 mg) 7,2 ml (72 mg)

Dávky pro přídatnou léčbu podávané dvakrát denně u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 30 kg Týden

Týden 1

Týden 2

Týden 3

Týden 4

Týden 5

Předepsaná dávka

0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka

0,2 ml/kg (2 mg/kg)

0,3 ml/kg (3 mg/kg)

0,4 ml/kg (4 mg/kg)

0,5 ml/kg (5 mg/kg) Maximální doporučená dávka

Doporučená pomůcka:

10ml stříkačka pro objem od 1 ml do 20 ml

Tělesná hmotnost

Podaný objem

20 kg

2 ml (20 mg)

22 kg

2,2 ml (22 mg) 2,4 ml (24 mg) 2,5 ml (25 mg) 2,6 ml (26 mg) 2,8 ml (28 mg)

24 kg 25 kg 26 kg 28 kg

4 ml (40 mg) 4,4 ml (44mg) 4,8 ml (48 mg) 5 ml (50 mg) 5,2 ml (52 mg) 5,6 ml (56 mg)

6 ml (60 mg) 6,6 ml (66 mg) 7,2 ml (72 mg) 7,5 ml (75 mg) 7,8 ml (78 mg) 8,4 ml (84 mg)

8 ml (80 mg) 8,8 ml (88 mg) 9,6 ml (96 mg) 10 ml (100 mg) 10,4 ml (104 mg) 11,2 ml (112 mg)

10 ml (100 mg) 11 ml (110 mg) 12 ml (120 mg) 12,5 ml (125 mg) 13 ml (130 mg) 14 ml (140 mg)

Dávky pro přídatnou léčbu podávané dvakrát denně u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností od 30 kg do méně než 50 kg Týden

Týden 1

Týden 2

Týden 3

Týden 4

Předepsaná dávka

0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka

0,2 ml/kg (2 mg/kg)

0,3 ml/kg (3 mg/kg)

0,4 ml/kg (4 mg/kg) Maximální doporučená dávka

Doporučená pomůcka:

10ml stříkačka pro objem od 1 ml do 20 ml

Tělesná hmotnost

Podaný objem

30 kg

3 ml (30 mg)

6 ml (60 mg)

9 ml (90 mg)

12 ml (120 mg)

35 kg

3,5 ml (35 mg)

7 ml (70 mg)

10,5 ml (105 mg)

14 ml (140 mg)

40 kg

4 ml (40 mg)

8 ml (80 mg)

12 ml (120 mg)

16 ml (160 mg)

45 kg

4,5 ml (45 mg)

9 ml (90 mg)

13,5 ml (135 mg)

18 ml (180 mg)

o 200 mg/den (u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více) u pacientů, jejichž dávka lakosamidu dosáhla ≥ 6 mg/kg/den, respektive ≥ 300 mg/den. Pomalejší snižování v týdenních poklesech o 2 mg/kg/den nebo 100 mg/den lze zvážit, je-li to z lékařského hlediska nutné. U pacientů, u nichž se rozvine závažná srdeční arytmie, se má provést hodnocení poměru klinických přínosů a rizik a v případě potřeby se má lakosamid vysadit. Zvláštní populace Starší pacienti (ve věku nad 65 let) U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2. Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u starších pacientů zejména s dávkami vyššími než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1). Porucha funkce ledvin U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR > 30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více a u dospělých pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka 200 mg zvažována, ale další titrace dávky (> 200 mg denně) musí být prováděna opatrně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje udržovací dávka 250 mg/den a titrace dávky musí být prováděna opatrně. Jestliže je indikována nasycovací dávka, má být použita první týden léčby počáteční dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg 2× denně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální dávky. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností). Porucha funkce jater U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více a u dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den. Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností 50 kg a více může být zvažována nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (> 200 mg denně) musí být prováděna opatrně. Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 50 kg s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2). Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze, pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit. Pediatrická populace Použití lakosamidu se nedoporučuje u dětí ve věku do 4 let při léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů a ve věku do 2 let při léčbě parciálních záchvatů, protože u těchto skupin existují omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti. Mimo schválené indikace byl lakosamid hodnocen u novorozenců ve věku 0–28 dnů s opakovanými elektroencefalograficky potvrzenými novorozeneckými záchvaty; výsledky u malého počtu účastníků studie však neumožnily dojít k závěru, že přínosy takového použití převažují nad riziky. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2. Nasycovací dávka Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností méně než 50 kg není doporučeno.

Způsob podání Sirup lakosamidu je určen k perorálnímu podání. Lahvičku se sirupem Vimpat je nutno před použitím dobře protřepat. Lakosamid se užívá s jídlem nebo bez jídla. Lakosamid sirup je dodáván s: 30ml odměrkou. Jedna plná odměrka (30 ml) odpovídá 300 mg lakosamidu. Minimální objem je 5 ml, což odpovídá 50 mg lakosamidu. Od 5ml dílku na stupnici odpovídá každý dílek 5 ml, to znamená 50 mg lakosamidu; 10ml stříkačkou pro perorální podání (černé značení stupnice) s adaptérem. Jedna plná stříkačka pro perorální podání (10 ml) odpovídá 100 mg lakosamidu. Minimální odměřitelný objem je 1 ml, což odpovídá 10 mg lakosamidu. Od 1ml dílku na stupnici odpovídá každý dílek 0,25 ml, což odpovídá 2,5 mg lakosamidu. Lékař má poučit pacienta o používání vhodné odměrné pomůcky. Pokud je požadovaná dávka od 10 mg (1 ml) do 100 mg (10 ml), použije se 10ml stříkačka pro perorální podání. Pokud je požadovaná dávka od 100 mg (10 ml) do 200 mg (20 ml), použije se 10ml stříkačka pro perorální podání dvakrát. Pokud je požadovaná dávka vyšší než 200 mg (20 ml), použije se 30ml odměrka. Dávka se má zaokrouhlit podle nejbližšího dílku na stupnici. Návod na použití je uveden v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace nebo flutter síní, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV blokády). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve vzácných případech tyto příhody vedly k asystolii, srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s existujícími proarytmickými stavy. Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, zrychlený nebo nepravidelný tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy a mdloby. Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví. Závrať Při léčbě lakosamidem se objevovala závrať, která může vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8). Potenciál pro nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů U dospělých i pediatrických pacientů s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (Primary Generalized Tonic-Clonic Seizures, PGTCS) byl hlášen nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zvážit pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu záchvatu. Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena. Pomocné látky Pomocné látky, které mohou způsobit intoleranci Sirup přípravku Vimpat obsahuje sodnou sůl methylparabenu (E 219), která může způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné). Sirup přípravku Vimpat obsahuje sorbitol (E 420). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají užívat tento přípravek. Sorbitol může způsobovat gastrointestinální diskomfort a může mít mírný laxativní účinek. Sirup přípravku Vimpat obsahuje aspartam (E 951), zdroj fenylalaninu, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Nejsou k dispozici neklinické ani klinické údaje, na základě kterých by bylo možné hodnotit použití u kojenců ve věku do 12 týdnů. Sirup přípravku Vimpat obsahuje propylenglykol (E 1520). Obsah sodíku Sirup přípravku Vimpat obsahuje 1,42 mg sodíku v jednom ml, což odpovídá 0,07 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Obsah draslíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v 60 ml, tj. v podstatě je „bez draslíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

užívají antiarytmika. Analýza podskupiny pacientů v klinických studiích současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu. Data in vitro Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. Ve studiích in vitro nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna studie in vitro prokázala, že lakosamid není ve střevech transportován P-glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu. Data in vivo Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu. Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce 200 mg 2× denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). Lakosamid neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podáván v dávce 300 mg 2× denně). Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu. Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné na základě údajů in vitro. Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností. Antiepileptika Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách) vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17 % u pediatrických pacientů. Perorální kontraceptiva Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny. Různé Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem. Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu. Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen. Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné. 46

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Lékaři mají se ženami ve fertilním věku, které užívají lakosamid (viz Těhotenství), probrat plánované rodičovství a antikoncepci. Pokud se žena rozhodne otěhotnět, užívání lakosamidu se má znovu pečlivě přehodnotit. Těhotenství Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků léčených žen s epilepsií je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění však zatím nebyla objasněna. Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod. Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačovaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit. Kojení Lakosamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Během léčby lakosamidem se doporučuje kojení přerušit. Fertilita Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2× vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

u 12,2 % pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byla závrať. Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší. Na základě analýzy údajů klinické studie non-inferiority monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (controled release, CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky lakosamidu (≥ 10 %) bolest hlavy a závrať. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %. Bezpečnostní profil lakosamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS patřila myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie (3,3 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly závrať a somnolence. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby lakosamidem byly závrať a sebevražedné představy. Výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byl 9,1 % u skupiny s lakosamidem a 4,1 % u skupiny s placebem. Seznam nežádoucích účinků v tabulce V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi časté

Časté

Méně časté

Není známo agranulocytóza(1)

léková hypersenzitivita(1)

léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)(1,2)

Třída orgánových systémů Psychiatrické poruchy

Velmi časté

Poruchy oka

diplopie

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

Méně časté

Není známo

deprese stav zmatenosti insomnie(1) agresivita agitovanost(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) sebevražedný pokus(1) sebevražedné představy halucinace(1) poruchy nervového systému závrať bolest hlavy myoklonické záchvaty(3) ataxie poruchy rovnováhy a paměti kognitivní poruchy somnolence třes nystagmus hypoestezie dysartrie poruchy pozornosti parestezie rozmazané vidění vertigo tinitus

synkopa(2) poruchy koordinace dyskineze

konvulze

atrioventrikulární blokáda(1,2) bradykardie(1,2) fibrilace síní(1,2) flutter síní(1,2)

ventrikulární tachyarytmie(1)

Srdeční poruchy

Poruchy gastrointestinálního traktu

nauzea

zvracení zácpa flatulence dyspepsie sucho v ústech průjem

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

abnormální výsledky jaterních testů(2) zvýšené hodnoty jaterních enzymů (> 2× ULN)(1) angioedém(1) kopřivka(1)

pruritus vyrážka(1)

Stevensův - Johnsonův syndrom(1) toxická epidermální nekrolýza(1)

Třída orgánových systémů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté

Méně časté

Není známo

svalové křeče poruchy chůze a držení těla astenie únava podrážděnost pocit opilosti pád lacerace kůže pohmožděniny

(1) Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. (2) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků. (3)

Hlášeno ve studiích PGTCS.

Popis vybraných nežádoucích účinků Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa, bradykardie). V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulární blokády prvního stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7 % pro lakosamid 200 mg, 0,0 % pro lakosamid 400 mg, 0,5 % pro lakosamid 600 mg a 0,0 % pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lakosamidem hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně. V klinických studiích monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem CR byl rozsah prodloužení PR intervalu u lakosamidu a karbamazepinu srovnatelný. Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studií přídatné terapie je méně častá a neliší se u pacientů s epilepsií (n = 944), kterým byl podáván lakosamid (0,1 %) a pacientů s epilepsií (n = 364) s placebem (0,3 %). V klinických studiích monoterapie porovnávajících lakosamid s karbamazepinem CR byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6 %) pacientů s lakosamidem a u 1/442 (0,2 %) pacientů s karbamazepinem CR. Fibrilace nebo flutter síní nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh. Abnormální výsledky laboratorních testů V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s parciálními záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacientů léčených přípravkem Vimpat a u 0 % (0/356) pacientů, kterým bylo podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) na ≥ 3× ULN. Multiorgánové hypersenzitivní reakce U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lakosamid vysadit. Pediatrická populace Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (255 pacientů ve věku od 1 měsíce do méně než 4 let a 343 pacientů ve věku od 4 let do méně než 17 let) a otevřených klinických studiích (847 pacientů ve věku od 1 měsíce do 18 let) u přídatné léčby u pediatrických pacientů s parciálními záchvaty odpovídal bezpečnostnímu profilu u dospělých. Jelikož dostupné údaje o podávání pediatrickým pacientům mladším 2 let jsou omezené, lakosamid není v této věkové skupině indikován.

Dodatečnými nežádoucími účinky pozorovanými u pediatrické populace byly pyrexie, nazofaryngitida, faryngitida, snížená chuť k jídlu, abnormální chování a letargie. Somnolence byla hlášena častěji u pediatrické populace (≥ 1/10) než u dospělé populace (≥ 1/100 až < 1/10). Starší pacienti Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků ve vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥ 65 let) jevily jako srovnatelné s těmi pozorovanými u pacientů mladších než 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými pacienty pozorován vyšší výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl ≥ 5 %). Nejčastějším kardiálním nežádoucím účinkem pozorovaným u starších pacientů ve srovnání s mladší dospělou populací byla AV blokáda prvního stupně. Ta byla hlášena u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u starších pacientů v porovnání s 1,6 % (6/382) u mladších dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byla pozorovaná u lakosamidu v 21,0 % (13/62) u starších pacientů oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospělých pacientů. Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty byly podobné těm pozorovaným v aktivní srovnávací skupině. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Příznaky pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně spojeny s CNS a gastrointestinálním systémem.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakodynamické účinky Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj kindlingu. V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní antikonvulzivní účinky. Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty) Dospělá populace Monoterapie Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě-zaslepené studie noninferiority, ve které byl porovnáván s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 mg/den do 1 200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 mg/den do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti na odpovědi. Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle Kaplana - Meiera. Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl −1,3 % (95% CI: −5,5, 2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana - Meiera byly 77,8 % pro pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR. Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem, 57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla 200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka zvýšena na více než 400 mg/den. Přechod na monoterapii Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve provedené kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované klinické studii. 425 pacientů ve věku 16 až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce 400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, případně 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,7 % pacientů po 57−105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů. Přídatná léčba Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s 12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg/den nedoporučuje - maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1 308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let, bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1−3 dalšími antiepileptiky u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. 50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den. Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti 52

rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg) následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty. Pediatrická populace Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 2 let a u dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8). Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování 1 až ≤ 3 antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů před screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před vstupem do výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo lakosamidem (n = 171). Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg/kg/den nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo 50 kg nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více v týdenních intervalech tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období. Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na poslední 3 dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího období. Subjekty měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a zařazeny do zaslepeného období snižování dávky. Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami lakosamidu a placeba. Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95% CI: 16,342; 44,277). Zastoupení subjektů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 % ve skupině s placebem. Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of Life Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby. Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty) Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve 24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické klinické studii s paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během 16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli randomizováni 1:1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥ 12 až < 18 let bylo léčeno lakosamidem a 9 a 16 pacientů placebem). Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 kg do méně než 50 kg nebo 400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více.

Proměnná účinnosti Parametr Čas do druhé PGTCS Medián (dny) 95% CI Lakosamid - placebo Poměr rizik 95% CI p-hodnota Bez záchvatů Stratifikovaný odhad metodou Kaplana Meiera (%) 95% CI Lakosamid - placebo 95% CI p-hodnota

Placebo n = 121

Lakosamid n = 118

77,0

49,0; 128,0

0,540 0,377; 0,774 < 0,001

17,2

31,3

10,4; 24,0

22,8; 39,9 14,1 3,2; 25,1 0,011

Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle Kaplanovy Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.

Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15 %. Biotransformace 95 % dávky se vylučuje močí jako lakosamid nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován. Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit lakosamidu (méně než 30 % dávky). Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě byla ale zjištěna pouze v malých množstvích (0−2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5−2 %). Údaje in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu Odesmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl potvrzen in vivo. Při srovnání farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“ s funkčním CYP2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lakosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllakosamidu tvoří asi 15 % plazmatické hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit lakosamidu nemá vlastní farmakologickou účinnost. Eliminace Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace (steady-state). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem 2. Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Pohlaví Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace lakosamidu. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna. Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu nebyla prokázána.

Porucha funkce jater Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa a Pugha) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz bod 4.2). Starší pacienti (ve věku nad 65 let) AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 23 % u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lakosamidu. Renální clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena. Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2). Pediatrická populace Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze využívající údaje o koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti placebem kontrolovaných, randomizovaných studiích a pěti otevřených studiích u 1 655 dospělých a pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u dospělých pacientů, 7 u pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace. Podávané dávky lakosamidu se pohybovaly od 2 mg/kg/den do 17,8 mg/kg/den při podávání 2× denně a nepřekročily 600 mg/den. Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s tím byla plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná hmotnost 70 kg). Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty. Ve studii u novorozenců léčených lakosamidem podávaným intravenózně v dávce 5 mg/kg třikrát denně bylo pozorováno, že průměrná expozice v ustáleném stavu je vyšší, ale rozmezí se částečně překrývá s expozicí u dospělých, kteří dostávali lakosamid perorálně v dávce 200 mg dvakrát denně. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární bariérou. U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných u dospělých zvířat. U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává při klinické expozici pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány přechodné a na dávce závislé CNS klinické známky, které se začaly objevovat při systémové expozici pod očekávanými hladinami klinické expozice.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

glycerol (E 422) sodná sůl karmelózy tekutý krystalizující sorbitol 70% (E 420) makrogol 4000 chlorid sodný kyselina citronová draselná sůl acesulfamu (E 950) sodná sůl methylparabenu (E 219) tekuté jahodové aroma (obsahuje propylenglykol (E 1520) a maltol) ochucovací aroma (obsahuje propylenglykol (E 1520), aspartam (E 951), draselnou sůl acesulfamu (E 950), maltol a čištěnou vodu) čištěná voda 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Po prvním otevření: 6 měsíců. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

200ml lahvička ze skla jantarově hnědé barvy s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem, 30ml polypropylenová odměrka a 10ml polypropylenová/polyethylenová stříkačka pro perorální podání (černé značení stupnice) s polyethylenovým adaptérem. Jedna plná 30ml odměrka odpovídá 300 mg lakosamidu. Minimální objem je 5 ml, což odpovídá 50 mg lakosamidu. Od 5 ml dílku na stupnici jeden dílek odpovídá 5 ml, to znamená 50 mg lakosamidu (např. 2 dílky odpovídají 100 mg). Jedna plná 10ml stříkačka pro perorální podání odpovídá 100 mg lakosamidu. Minimální odměřitelný objem je 1 ml, což odpovídá 10 ml lakosamidu. Od dílku na stupnici 1 ml odpovídá každý dílek 0,25 ml, což je 2,5 mg lakosamidu. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/08/470/018

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. srpna 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 31. července 2013

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vimpat 10 mg/ml infuzní roztok

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 10 mg lakosamidu. Jedna injekční lahvička s 20 ml infuzního roztoku obsahuje 200 mg lakosamidu. Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 2,99 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok Čirý, bezbarvý roztok.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let s epilepsií.

při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu léku podle tělesné hmotnosti a dávky. Léčbu lakosamidem lze zahájit buď perorálním podání (tablety nebo sirup) nebo intravenózním podáním (infuzní roztok). Infuzní roztok je alternativou pro pacienty, u kterých není dočasně možné perorální podávání. Celková doba léčby intravenózním lakosamidem je na zvážení lékaře. V klinických studiích je zkušenost s podáváním infuze lakosamidu 2× denně po dobu až 5 dnů jako přídatné terapie. Převod z perorálního na intravenózní podávání nebo naopak může být proveden přímo bez titrace. Je třeba dodržovat celkovou denní dávku a podávání dvakrát denně. Pokud je dávka lakosamidu vyšší než 400 mg/den (viz Způsob podání níže a bod 4.4), sledujte pečlivě pacienty se známými poruchami srdečního převodu, pacienty současně užívající léky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu, nebo s těžkým srdečním onemocněním (např. infarkt myokardu nebo srdeční selhání). Lakosamid musí být podáván dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin). Doporučené dávkování pro dospělé, dospívající a děti ve věku od 2 let je souhrnně uvedeno v následující tabulce.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností 50 kg a více a dospělí Počáteční dávka Monoterapie: 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) nebo 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) Přídatná léčba: 50 mg dvakrát denně (100 mg/den)

Titrace (navyšování dávky) 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) v týdenních intervalech

Maximální doporučená dávka Monoterapie: až 300 mg dvakrát denně (600 mg/den) Přídatná léčba: až 200 mg dvakrát denně (400 mg/den)

Děti ve věku od 2 let a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg Počáteční dávka Monoterapie a přídatná léčba: 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den)

Titrace (navyšování dávky) 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) v týdenních intervalech

Maximální doporučená dávka

Monoterapie: až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 10 kg až < 40 kg až 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 40 kg až < 50 kg Přídatná léčba: až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 10 kg až < 20 kg až 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 20 kg až < 30 kg až 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg až < 50 kg

Dospívající a děti s tělesnou hmotností 50 kg a více a dospělí Monoterapie (k léčbě parciálních záchvatů) Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu zvýšena až na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) na základě posouzení lékaře k požadovanému počtu snížení záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími účinky. V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou denní dávku 300 mg dvakrát denně (600 mg/den). U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 200 mg dvakrát denně (400 mg/den) a kteří potřebují další antiepileptikum, má dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro přídatnou léčbu. Přídatná léčba (při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných tonickoklonických záchvatů) Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). 60

Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 200 mg dvakrát denně (400 mg/den). Děti ve věku od 2 let a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg Dávka je stanovena na základě tělesné hmotnosti. Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů) Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi. Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 40 kg je doporučena maximální dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den). V následujících tabulkách jsou uvedeny příklady objemů infuzního roztoku na jednu dávku v závislosti na předepsané dávce a tělesné hmotnosti. Přesný objem infuzního roztoku se vypočte podle přesné tělesné hmotnosti dítěte. Dávky pro monoterapii při léčbě parciálních záchvatů podávané dvakrát denně u dětí ve věku od 2 let s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 40 kg Týden Předepsaná dávka

Týden 1 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka

Tělesná hmotnost 10 kg

Podaný objem

15 kg 20 kg 25 kg 30 kg 35 kg

1 ml (10 mg) 1,5 ml (15 mg) 2 ml (20 mg) 2,5 ml (25 mg) 3 ml (30 mg) 3,5 ml (35 mg)

Týden 2 0,2 ml/kg (2 mg/kg)

Týden 3 0,3 ml/kg (3 mg/kg)

Týden 4 0,4 ml/kg (4 mg/kg)

Týden 5 0,5 ml/kg (5 mg/kg)

Týden 6 0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximální doporučená dávka

2 ml (20 mg) 3 ml (30 mg) 4 ml (40 mg) 5 ml (50 mg) 6 ml (60 mg) 7 ml (70 mg)

3 ml (30 mg) 4,5 ml (45 mg) 6 ml (60 mg) 7,5 ml (75 mg) 9 ml (90 mg) 10,5 ml (105 mg)

4 ml (40 mg) 6 ml (60 mg) 8 ml (80 mg) 10 ml (100 mg) 12 ml (120 mg) 14 ml (140 mg)

5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg) 10 ml (100 mg) 12,5 ml (125 mg) 15 ml (150 mg) 17,5 ml (175 mg)

6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg) 15 ml (150 mg) 18 ml (180 mg) 21 ml (210 mg)

Dávky pro monoterapii při léčbě parciálních záchvatů podávané dvakrát denně u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg(1) Týden

Týden 1

Týden 2

Týden 3

Týden 4

Týden 5

Předepsaná dávka

0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka

0,2 ml/kg (2 mg/kg)

0,3 ml/kg (3 mg/kg)

0,4 ml/kg (4 mg/kg)

0,5 ml/kg (5 mg/kg) Maximální doporučená dávka

Tělesná hmotnost 40 kg 45 kg

Podaný objem 4 ml (40 mg) 4,5 ml (45 mg)

8 ml (80 mg) 9 ml (90 mg)

12 ml (120 mg) 13,5 ml (135 mg)

16 ml (160 mg) 18 ml (180 mg)

(1) Dávka u dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg a více je stejná jako u dospělých.

20 ml (200 mg) 22,5 ml (225 mg)

Přídatná léčba (při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů ve věku od 4 let nebo při léčbě parciálních záchvatů ve věku od 2 let) Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi. Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 30 kg je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) a u dětí s tělesnou hmotností od 30 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den), ačkoliv v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika dětí z této poslední skupiny použita dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). V následujících tabulkách jsou uvedeny příklady objemů infuzního roztoku na jednu dávku v závislosti na předepsané dávce a tělesné hmotnosti. Přesný objem infuzního roztoku se vypočte podle přesné tělesné hmotnosti dítěte. Dávky pro přídatnou léčbu podávané dvakrát denně u dětí ve věku od 2 let s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg Týden Předepsaná dávka

Týden 1 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka

Tělesná hmotnost 10 kg

Podaný objem

15 kg

1 ml (10 mg) 1,5 ml (15 mg)

Týden 2 0,2 ml/kg (2 mg/kg)

Týden 3 0,3 ml/kg (3 mg/kg)

Týden 4 0,4 ml/kg (4 mg/kg)

Týden 5 0,5 ml/kg (5 mg/kg)

Týden 6 0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximální doporučená dávka

2 ml (20 mg) 3 ml (30 mg)

3 ml (30 mg) 4,5 ml (45 mg)

4 ml (40 mg) 6 ml (60 mg)

5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg)

6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg)

Dávky pro přídatnou léčbu podávané dvakrát denně u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 30 kg Týden

Týden 1

Týden 2

Týden 3

Týden 4

Týden 5

Předepsaná dávka

0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka

0,2 ml/kg (2 mg/kg)

0,3 ml/kg (3 mg/kg)

0,4 ml/kg (4 mg/kg)

0,5 ml/kg (5 mg/kg) Maximální doporučená dávka

8 ml (80 mg) 10 ml (100 mg)

10 ml (100 mg) 12,5 ml (125 mg)

Tělesná hmotnost 20 kg 25 kg

Podaný objem 2 ml (20 mg) 2,5 ml (25 mg)

4 ml (40 mg) 5 ml (50 mg)

6 ml (60 mg) 7,5 ml (75 mg)

Dávky pro přídatnou léčbu podávané dvakrát denně u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností od 30 kg do méně než 50 kg Týden

Týden 1

Týden 2

Týden 3

Týden 4

Předepsaná dávka

0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka

0,2 ml/kg (2 mg/kg)

0,3 ml/kg (3 mg/kg)

0,4 ml/kg (4 mg/kg) Maximální doporučená dávka

Tělesná hmotnost 30 kg

Podaný objem 3 ml (30 mg)

6 ml (60 mg)

9 ml (90 mg) 62

12 ml (120 mg)

Týden

Týden 1

Týden 2

Týden 3

Týden 4

35 kg 40 kg 45 kg

3,5 ml (35 mg) 4 ml (40 mg) 4,5 ml (45 mg)

7 ml (70 mg) 8 ml (80 mg) 9 ml (90 mg)

10,5 ml (105 mg) 12 ml (120 mg) 13,5 ml (135 mg)

14 ml (140 mg) 16 ml (160 mg) 18 ml (180 mg)

Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou (počáteční monoterapie nebo konverze na monoterapii při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů) U dospívajících, dětí s tělesnou hmotností 50 kg a více a u dospělých může být léčba lakosamidem také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Následné úpravy dávkování je třeba provádět v souladu s individuální odpovědí a snášenlivostí, jak bylo popsáno výše. Nasycovací dávka může být podána, pokud lékař stanoví, že je třeba rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutického účinku. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus. Přerušení léčby Pokud je lakosamid vysazován, doporučuje se postupně snižovat dávku v týdenních poklesech o 4 mg/kg/den (u pacientů s tělesnou hmotností méně než 50 kg) nebo např. snižovat denní dávky o 200 mg/den (u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více) u pacientů, jejichž dávka lakosamidu dosáhla ≥ 6 mg/kg/den, respektive ≥ 300 mg/den. Pomalejší snižování v týdenních poklesech o 2 mg/kg/den nebo 100 mg/den lze zvážit, je-li to z lékařského hlediska nutné. U pacientů, u nichž se rozvine závažná srdeční arytmie, se má provést hodnocení poměru klinických přínosů a rizik a v případě potřeby se má lakosamid vysadit. Zvláštní populace Starší pacienti (ve věku nad 65 let) U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u starších pacientů zejména s dávkami vyššími než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1). Porucha funkce ledvin U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR > 30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin, může být nasycovací dávka 200 mg zvažována, ale další titrace dávky (> 200 mg denně) musí být prováděna opatrně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka 250 mg/den a titrace dávky se musí provádět opatrně. Jestliže je indikována nasycovací dávka, má být použita první týden léčby počáteční dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg 2× denně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální dávky. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností). Porucha funkce jater U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více a u dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den. Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností 50 kg a více může být zvažována nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (> 200 mg denně) musí být prováděna opatrně. Na 63

základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 50 kg s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2). Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze, pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit. Pediatrická populace Použití lakosamidu se nedoporučuje u dětí ve věku do 4 let při léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů a ve věku do 2 let při léčbě parciálních záchvatů, protože u těchto skupin existují omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti. Mimo schválené indikace byl lakosamid hodnocen u novorozenců ve věku 0–28 dnů s opakovanými elektroencefalograficky potvrzenými novorozeneckými záchvaty; výsledky u malého počtu účastníků studie však neumožnily dojít k závěru, že přínosy takového použití převažují nad riziky. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2. Nasycovací dávka Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky není doporučeno u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností méně než 50 kg. Způsob podání Infuzní roztok se podává dvakrát denně po dobu 15 až 60 minut. Je upřednostňována alespoň 30minutová doba trvání infuze při podání > 200 mg/infuzi, tj. > 400 mg/den. Infuzní roztok přípravku Vimpat lze podávat intravenózně bez dalšího ředění nebo může být naředěn s roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), roztokem glukózy na injekci 50 mg/ml (5%) nebo Ringerovým roztokem s laktátem na injekci. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad 400 mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu. V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace nebo flutter síní, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV blokády). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve vzácných případech tyto příhody vedly k asystolii, srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s existujícími proarytmickými stavy. Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, zrychlený nebo nepravidelný tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy a mdloby). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví. Závrať Při léčbě lakosamidem se objevovala závrať, které může vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje 59,8 mg sodíku v jedné lahvičce, což odpovídá 3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Potenciál pro nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů U dospělých i pediatrických pacientů s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (Primary Generalized Tonic-Clonic Seizures, PGTCS) byl hlášen nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zvážit pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu záchvatu. Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data in vivo Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu. Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce 200 mg 2× denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). Lakosamid neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podáván v dávce 300 mg 2× denně). Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu. Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné na základě údajů in vitro. Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto by zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností. Antiepileptika Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách) vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17 % u pediatrických pacientů. Perorální kontraceptiva V jedné studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny. Různé Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem. Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu. Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen. Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků léčených žen s epilepsií je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3 % výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění však zatím nebyla objasněna. Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod. Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám zatím nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačovaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit. Kojení Lakosamid vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Během léčby lakosamidem se doporučuje kojení přerušit. Fertilita Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2× vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil lakosamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS patřila myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie (3,3 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly závrať a somnolence. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby lakosamidem byly závrať a sebevražedné představy. Výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byl 9,1 % u skupiny s lakosamidem a 4,1 % u skupiny s placebem. Seznam nežádoucích účinků v tabulce V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi časté

Časté

Méně časté

Není známo agranulocytóza(1)

léková hypersenzitivita(1)

Psychiatrické poruchy

deprese stav zmatenosti insomnie(1)

Poruchy nervového systému

závrať bolest hlavy

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

diplopie

Poruchy gastrointestinálního traktu

nauzea

myoklonické záchvaty(3) ataxie poruchy rovnováhy a paměti kognitivní poruchy somnolence třes nystagmus hypoestezie dysartrie poruchy pozornosti parestezie rozmazané vidění vertigo tinitus

agresivita agitovanost(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) sebevražedný pokus(1) sebevražedné představy halucinace(1) synkopa(2) poruchy koordinace dyskineze

atrioventrikulární blokáda(1,2) bradykardie(1,2) fibrilace síní(1,2) flutter síní(1,2) zvracení zácpa flatulence dyspepsie sucho v ústech průjem 68

léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)(1,2)

konvulze

ventrikulární tachyarytmie(1)

Třída orgánových systémů Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

pruritus vyrážka(1)

abnormální výsledky jaterních testů(2) zvýšené hodnoty jaterních enzymů (> 2× ULN)(1) angioedém(1) kopřivka(1)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

svalové křeče

Velmi časté

Poranění, otravy a procedurální komplikace

poruchy chůze a držení těla astenie únava podrážděnost pocit opilosti bolest nebo nepříjemné pocity v místě vpichu(4) podráždění v místě vpichu(4) pád lacerace kůže pohmožděniny

Není známo

Stevensův - Johnsonův syndrom(1) toxická epidermální nekrolýza(1)

erytém(4)

(1) Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. (2) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků. (3) Hlášeno ve studiích PGTCS. (4) Nežádoucí účinky v místě aplikace spojené s intravenózním podáním.

Multiorgánové hypersenzitivní reakce U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lakosamid vysadit. Pediatrická populace Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (255 pacientů ve věku od 1 měsíce do méně než 4 let a 343 pacientů ve věku od 4 let do méně než 17 let) a otevřených klinických studiích (847 pacientů ve věku od 1 měsíce do 18 let) u přídatné léčby u pediatrických pacientů s parciálními záchvaty odpovídal bezpečnostnímu profilu u dospělých. Jelikož dostupné údaje o podávání pediatrickým pacientům mladším 2 let jsou omezené, lakosamid není v této věkové skupině indikován. Dodatečnými nežádoucími účinky pozorovanými u pediatrické populace byly pyrexie, nazofaryngitida, faryngitida, snížená chuť k jídlu, abnormální chování a letargie. Somnolence byla hlášena častěji u pediatrické populace (≥ 1/10) než u dospělé populace (≥ 1/100 až < 1/10). Starší pacienti Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků ve vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥ 65 let) jevily jako srovnatelné s těmi pozorovanými u pacientů mladších než 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými pacienty pozorován vyšší výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl ≥ 5 %). Nejčastějším kardiálním nežádoucím účinkem pozorovaným u starších pacientů ve srovnání s mladší dospělou populací byla AV blokáda prvního stupně. Ta byla hlášena u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u starších pacientů v porovnání s 1,6 % (6/382) u mladších dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byla pozorovaná u lakosamidu v 21,0 % (13/62) u starších pacientů oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospělých pacientů. Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty byly podobné těm pozorovaným v aktivní srovnávací skupině. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Příznaky pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně spojeny s CNS a gastrointestinálním systémem.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX18 Mechanismus účinku Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) je funkcionalizovaná aminokyselina. Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově řízených (voltage-gated) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů. Farmakodynamické účinky Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj kindlingu. V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní antikonvulzivní účinky. Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty) Dospělá populace Monoterapie Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě-zaslepené studie noninferiority, ve které byl porovnáván s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 mg/den do 1 200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 mg/den do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti na odpovědi. Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle Kaplana - Meiera. Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl −1,3 % (95% CI: −5,5, 2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana - Meiera byly 77,8 % pro pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR. Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem, 57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla 200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka zvýšena na více než 400 mg/den. Přechod na monoterapii Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve provedené kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované klinické studii. 425 pacientů ve věku 16 až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce 400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, případně 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,7 % pacientů po 57−105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.

Přídatná léčba Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s 12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg/den nedoporučuje - maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1 308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1−3 dalšími antiepileptiky u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. 50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den. Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg) následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná terapie u dospělých jedinců ve věku od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty. Pediatrická populace Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 2 let a u dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8). Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování 1 až ≤ 3 antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů před screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před vstupem do výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo lakosamidem (n = 171). Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg/kg/den nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo 50 mg/den nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více v týdenních intervalech tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období. Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na poslední 3 dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího období. Subjekty měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a zařazeny do zaslepeného období snižování dávky. Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami lakosamidu a placeba. Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95% CI: 16,342; 44,277). Zastoupení subjektů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 % ve skupině s placebem. Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of Life Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby. Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty) Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve 24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické klinické studii 72

s paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během 16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli randomizováni 1:1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥ 12 až < 18 let bylo léčeno lakosamidem a 9 a 16 pacientů placebem). Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 kg do méně než 50 kg nebo 400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více. Proměnná účinnosti Parametr Čas do druhé PGTCS Medián (dny) 95% CI Lakosamid - placebo Poměr rizik 95% CI p-hodnota Bez záchvatů Stratifikovaný odhad metodou Kaplana Meiera (%) 95% CI Lakosamid - placebo 95% CI p-hodnota

Placebo n = 121

Lakosamid n = 118

77,0 49,0; 128,0

0,540 0,377; 0,774 < 0,001

17,2

31,3

10,4; 24,0

22,8; 39,9 14,1 3,2; 25,1 0,011

Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle Kaplanovy Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.

Relevance výsledků účinnosti byla omezena malým počtem účastníků zařazených do studie. Celkem 14 účastníků studie (53,8 %) hlásilo 42 nežádoucích účinků vzniklých během léčby (treatmentemergent adverse events, TEAE): 9 účastníků (64,3 %) ve skupině s lakosamidem (21 TEAE) a 5 účastníků (41,7 %) ve skupině s aktivním komparátorem (21 TEAE). Mezi oběma skupinami nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v četnosti většiny nežádoucích účinků vzniklých během léčby. Nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní rizika, ačkoli interpretace bezpečnostních údajů je omezena malým vzorkem. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po intravenózním podání je Cmax dosaženo na konci infuze. Plazmatická koncentrace se zvyšuje úměrně dávce po perorálním (100−800 mg) a intravenózním (50−300 mg) podání. Distribuce Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15 %. Biotransformace 95 % dávky se vylučuje močí jako lakosamid nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován. Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit lakosamidu (méně než 30 % dávky). Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě byla ale zjištěna pouze v malých množstvích (0−2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5−2 %). Údaje in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu Odesmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl potvrzen in vivo. Při srovnání farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“ s funkčním CYP2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lakosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllakosamidu tvoří asi 15 % plazmatické hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit nemá vlastní farmakologickou účinnost. Eliminace Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace (steady-state). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem 2. Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Pohlaví Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace lakosamidu. 74

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60%, hodnota maximální koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna. Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu nebyla prokázána. Porucha funkce jater Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa a Pugha) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz bod 4.2). Starší pacienti (ve věku nad 65 let) AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 23 % u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lakosamidu. Renální clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena. Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2). Pediatrická populace Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze využívající údaje o koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti placebem kontrolovaných, randomizovaných klinických studiích a pěti otevřených studiích u 1 655 dospělých a pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u dospělých pacientů, 7 u pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace. Podávané dávky lakosamidu se pohybovaly od 2 mg/kg/den do 17,8 mg/kg/den při podávání 2× denně a nepřekročily 600 mg/den. Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s tím byla plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná hmotnost 70 kg). Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty. Ve studii u novorozenců léčených lakosamidem podávaným intravenózně v dávce 5 mg/kg třikrát denně bylo pozorováno, že průměrná expozice v ustáleném stavu je vyšší, ale rozmezí se částečně překrývá s expozicí u dospělých, kteří dostávali lakosamid perorálně v dávce 200 mg dvakrát denně. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

jávských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15−60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blok a atrioventrikulární disociace. Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní změny od dávky 3× vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového cholesterolu a triacylglycerolů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné histopatologické změny. Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických nebo teratogenních vlastností lakosamidu. Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární bariérou. U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných u dospělých zvířat. U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává při klinické expozici pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány přechodné a na dávce závislé CNS klinické známky, které se začaly objevovat při systémové expozici pod očekávanými hladinami klinické expozice.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

voda pro injekci chlorid sodný kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána při teplotě do 25 ºC na dobu 24 hodin pro přípravek po smíchání s rozpouštědly uvedenými v bodě 6.6 a při uchovávání ve skleněných nádobách nebo PVC vacích. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 oC až 8 oC, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I se zátkou z chlorobutylové pryže potažené fluoropolymerem. Balení 1× 20 ml a 5× 20 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek, který obsahuje částice nebo má změněnou barvu, se nesmí používat. Tento přípravek je pouze pro jednorázové použití, nepoužitý zbytek roztoku musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Bylo prokázáno, že po smíchání s níže uvedenými roztoky je přípravek Vimpat infuzní roztok fyzikálně kompatibilní a chemicky stabilní po dobu nejméně 24 hodin, pokud je uchováván ve skleněných nádobách nebo PVC vacích při teplotě do 25 ºC. Kompatibilní roztoky: 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného na injekci 5% (50 mg/ml) roztok glukózy na injekci Ringerův roztok s laktátem na injekci.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/08/470/016−17

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. srpna 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 31. července 2013

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Vimpat.