Vidaza 25 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vidaza 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje azacitidinum 100 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze azacitidinum 25 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční suspenzi. Bílý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Vidaza je indikován k léčbě dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), s:

myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System, IPSS),

chronickou myelomonocytární leukemií (CMML) s 10-29 % blastů v kostní dřeni bez myeloproliferativního onemocnění,

akutní myeloidní leukemií (AML) s 20-30 % blastů a dysplazií ve více buněčných liniích, podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO),

AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Vidaza má být zahájena a sledována lékařem zkušeným v používání chemoterapeutických látek. Pacienti musí být předléčeni antiemetiky proti nevolnosti a zvracení. Dávkování Doporučená počáteční dávka pro první léčebný cyklus pro všechny pacienty bez ohledu na výchozí hematologické laboratorní hodnoty je 75 mg/m2 povrchu těla, podávaná denně subkutánní injekcí po dobu 7 dnů, po kterých následuje období 21 dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný cyklus). Doporučuje se, aby byli pacienti léčeni minimálně 6 cykly. Léčba by měla trvat tak dlouho, dokud je přínosem pro pacienta, nebo do progrese onemocnění. Pacienty je třeba sledovat ohledně hematologické odpovědi/toxicity a renální toxicity (viz bod 4.4). Může být třeba odložit zahájení dalšího cyklu nebo snížit dávku, jak je popsáno níže. Přípravek Vidaza se nemá zaměňovat s perorálně podávaným azacitidinem. Kvůli rozdílům v expozici se doporučení ohledně dávky a dávkovacího schématu pro perorální azacitidin liší od doporučení pro injekční azacitidin. Doporučuje se, aby si zdravotničtí pracovníci ověřili název léčivého přípravku, dávku a cestu podání.

Laboratorní testy Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má vyšetřit před zahájením léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem. Úprava dávky z důvodu hematologické toxicity Hematologická toxicita je definována jako nejnižší počet krevních buněk dosažený (nadir) za daný cyklus, jestliže je počet trombocytů ≤ 50,0 x 109/l a/nebo absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤ 1 x 109/l. Úprava počtu je definována jako zvýšení počtu v buněčné linii (buněčných liniích), ve které (kterých) byla pozorována hematologická toxicita, o nejméně polovinu absolutního rozdílu mezi hodnotou nadir a výchozím počtem plus hodnota nadir (tj. počet krevních buněk při úpravě ≥ hodnota nadir + (0,5 x [|výchozí hodnota – hodnota nadir|]). Pacienti bez snížených výchozích hodnot počtů krevních buněk (tj. počet leukocytů ≥ 3,0 x 109/l a ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 75,0 x 109/l) před první léčbou Jestliže je po léčbě přípravkem Vidaza pozorována hematologická toxicita, má být následující cyklus léčby odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je úprava počtu krevních buněk dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů, musí být dávka snížena podle následující tabulky. Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání cyklu na dobu 28 dnů. Hodnota nadir v cyklu ANC (x 10 /l)

Trombocyty (x 109/l)

Dávka v dalším cyklu, jestliže úprava* nebyla dosažena do 14 dnů (%)

≤ 1,0

≤ 50,0

50 %

> 1,0

> 50,0

100 %

*Úprava = počty krevních buněk ≥ hodnota nadir + (0,5 x [výchozí hodnota – hodnota nadir])

Pacienti se sníženými výchozími hodnotami počtů krevních buněk (tj. počet leukocytů < 3,0 x 109/l nebo ANC < 1,5 x 109/l nebo počet trombocytů < 75,0 x 109/l) před první léčbou Jestliže je po léčbě přípravkem Vidaza snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů oproti původnímu počtu před léčbou ≤ 50 % nebo větší než 50 %, ale se zlepšením v diferenciaci některé buněčné linie, není třeba následující cyklus odkládat ani upravit dávku. Jestliže je snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů větší než 50 % oproti původnímu počtu před léčbou a nedojde ke zlepšení v diferenciaci buněčných linií, má být následující cyklus léčby přípravkem Vidaza odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je úprava počtu krevních buněk dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů, měla by být stanovena celularita kostní dřeně. Jestliže je celularita kostní dřeně > 50 %, není třeba upravit dávku. Jestliže je celularita kostní dřeně ≤ 50 %, je třeba odložit léčbu a snížit dávku podle následující tabulky: Celularita kostní dřeně 15-50 % < 15 %

Dávka v dalším cyklu, jestliže úprava nebyla dosažena do 14 dnů (%) Úprava* ≤ 21 dnů Úprava* > 21 dnů 100 % 50 % 100 % 33 %

*Úprava = počty krevních buněk ≥ hodnota nadir + (0,5 x [výchozí hodnota – hodnota nadir])

Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání dalšího cyklu na dobu 28 dnů. Zvláštní populace Starší pacienti Pro starší pacienty není doporučena žádná specifická úprava dávky. Protože u starších pacientů je vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, může být u nich vhodné sledovat funkci ledvin. 3

Pacienti s poruchou funkce ledvin Pacientům s poruchou funkce ledvin lze azacitidin podávat bez úpravy úvodní dávky (viz bod 5.2). Jestliže dojde k nevysvětlitelnému snížení hladin sérového bikarbonátu na méně než 20 mmol/l, je třeba v dalším cyklu snížit dávku o 50 %. Jestliže dojde k nevysvětlitelnému zvýšení sérového kreatininu nebo dusíku močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN) na ≥ 2krát více než jsou výchozí hodnoty a nad horní hranici normy (upper limit of normal, ULN), má být další cyklus odložen až do doby návratu k normálním nebo výchozím hodnotám a dávka v dalším léčebném cyklu se má snížit o 50 % (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce jater Cílené studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou poruchou jater mají být pozorně sledováni ohledně výskytu nežádoucích účinků. U pacientů s poruchou funkce jater není před začátkem léčby doporučena žádná specifická úprava počáteční dávky; následné úpravy dávky mají být provedeny v závislosti na hematologických laboratorních hodnotách. Přípravek Vidaza je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz body 4.3 a 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Vidaza u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Rekonstituovaný přípravek Vidaza se podává subkutánní injekcí do horní části paže, do stehna nebo do břicha. Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa. Suspenze se nesmí po rekonstituci filtrovat. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pokročilé maligní nádory jater (viz bod 4.4). Kojení (viz bod 4.6). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita Léčba azacitidinem je spojena s výskytem anémie, neutropenie a trombocytopenie, zejména během prvních 2 cyklů (viz bod 4.8). Kompletní krevní obraz je třeba provádět podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem. Po podání doporučené dávky pro první cyklus se další dávka pro následující cykly může snížit nebo se její podání může odložit v závislosti na hodnotách nadir a hematologické odpovědi (viz bod 4.2). Pacienti musí být upozorněni, aby okamžitě hlásili výskyt horečky. Pacientům i lékařům se také doporučuje, aby si všímali jakýchkoli známek a příznaků krvácení. Porucha funkce jater Cílené studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. U pacientů s vysokou nádorovou zátěží z důvodu metastatického onemocnění bylo během léčby azacitidinem hlášeno progresivní hepatické kóma i úmrtí, a to obzvlášť u pacientů s výchozí hodnotou sérového albuminu < 30 g/l. Azacitidin je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin U pacientů léčených intravenózně azacitidinem v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými přípravky byly hlášeny renální abnormality počínaje zvýšenou hladinou sérového kreatininu až po selhání ledvin a úmrtí. U 5 pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML), léčených azacitidinem a etoposidem, se navíc vyvinula tubulární acidóza, definovaná jako pokles hladiny sérového bikarbonátu na < 20 mmol/l ve spojení s alkalickou močí a hypokalémií (sérový draslík < 3 mmol/l). Jestliže dojde k nevysvětlitelnému snížení hladiny sérového bikarbonátu (< 20 mmol/l) nebo ke zvýšení hladiny sérového kreatininu nebo BUN, je třeba dávku snížit nebo její podání odložit (viz bod 4.2). Pacienti mají být poučeni, že je nezbytné neprodleně nahlásit vznik oligurie a anurie ošetřujícímu lékaři. Přestože nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly ve frekvenci nežádoucích účinků u pacientů s normální funkcí ledvin ve srovnání s pacienty s poruchou funkce ledvin, je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin pozorně sledovat toxicitu, protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami (viz bod 4.2). Laboratorní testy Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má provádět před zahájením léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem, viz také bod 4.8. Onemocnění srdce a plic Pacienti s anamnézou těžkého městnavého srdečního selhání, klinicky nestabilního srdečního onemocnění nebo onemocnění plic byli z pivotních registračních studií (AZA PH GL 2003 CL 001 a AZA-AML-001) vyřazeni, a proto nebyla u těchto pacientů stanovena bezpečnost a účinnost azacitidinu. Nedávné údaje z klinické studie u pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo plicního onemocnění prokázaly významně zvýšený výskyt srdečních příhod v souvislosti s azacitidinem (viz bod 4.8). Z toho důvodu je doporučeno při předepisování azacitidinu těmto pacientům postupovat s obezřetností. Před léčbou a v průběhu léčby je třeba zvážit kardiopulmonální vyšetření. Nekrotizující fasciitida U pacientů léčených přípravkem Vidaza byla hlášena nekrotizující fasciitida včetně případů s fatálním průběhem. U pacientů, u kterých se rozvine nekrotizující fasciitida, se má ukončit terapie přípravkem Vidaza a má se urychleně zahájit vhodná léčba. Syndrom nádorového rozpadu U pacientů s vysokým nádorovým zatížením před započetím léčby je riziko vzniku syndromu nádorového rozpadu. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření. Diferenciační syndrom U pacientů dostávajících injekční azacitidin byly hlášeny případy diferenciačního syndromu (také známého jako syndrom kyseliny retinové). Diferenciační syndrom může být fatální a příznaky a klinické nálezy zahrnují respirační tíseň, plicní infiltráty, horečku, vyrážku, plicní edém, periferní edém, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, pleurální výpotky, perikardiální výpotky, hypotenzi a poruchu funkce ledvin (viz bod 4.8). Při prvním výskytu příznaků nebo známek naznačujících diferenciační syndrom má být zvážena léčba vysokými dávkami i.v. kortikosteroidů a monitorování hemodynamiky. Má být zváženo dočasné vysazení injekčního azacitidinu do vymizení příznaků, a pokud je léčba obnovena, doporučuje se opatrnost. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) a

5. glutathiontransferázou (GST); interakce spojené s těmito metabolickými enzymy in vivo se proto považují za nepravděpodobné.

Klinicky významné inhibiční nebo indukční účinky azacitidinu na enzymy cytochromu P450 jsou nepravděpodobné (viz bod 5.2). Žádné cílené klinické studie lékových interakcí s azacitidinem nebyly provedeny. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby účinnou antikoncepci. Muže je třeba upozornit, aby po dobu léčby nepočali dítě, a že během léčby a po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby musí používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Adekvátní údaje o podávání azacitidinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na myších prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku by azacitidin neměl být používán během těhotenství, zejména během prvního trimestru, pokud to není nezbytně nutné. V každém individuálním případu je nutné zvážit přínosy léčby oproti možnému riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se azacitidin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Z důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků na kojené dítě je kojení během léčby azacitidinem kontraindikováno. Fertilita Údaje o účincích azacitidinu na plodnost u lidí nejsou k dispozici. U zvířat byly při použití azacitidinu zdokumentovány nežádoucí reakce na plodnost samců (viz bod 5.3). Před zahájením léčby se má mužům doporučit, aby se informovali o možnosti uchování spermatu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Azacitidin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při používání azacitidinu byla hlášena únava. Z tohoto důvodu je doporučena při řízení nebo obsluhování strojů opatrnost. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Dospělá populace s MDS, CMML a AML (20-30 % blastů v kostní dřeni) Nežádoucí účinky považované za možná nebo pravděpodobně související s podáváním přípravku Vidaza se objevily u 97 % pacientů. Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii (AZA PH GL 2003 CL 001), které byly rovněž hlášeny v podpůrných studiích (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahrnují febrilní neutropenii (8 %) a anémii (2,3 %). Další závažné nežádoucí účinky z těchto 3 studií zahrnují infekce, jako je neutropenická sepse (0,8 %) a pneumonie (2,5 %) (některé s fatálními následky), trombocytopenii (3,5 %), hypersenzitivní reakce (0,25 %) a případy krvácení (např. cerebrální krvácení [0,5 %], gastrointestinální krvácení [0,8 %] a intrakraniální krvácení [0,5 %]). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce (71,4 %) zahrnující trombocytopenii, neutropenii a leukopenii (obvykle stupně 3-4), gastrointestinální případy (60,6 %) zahrnující nauzeu, zvracení (obvykle stupně 1-2) nebo reakce v místě vpichu injekce (77,1 %, obvykle stupně 1-2).

6. Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky (≥ 10 %) ve studii AZA-AML-001 v léčebné skupině s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii (25,0 %), pneumonii (20,3 %) a pyrexii (10,6 %). Další, méně často hlášené závažné nežádoucí účinky v léčebné skupině s azacitidinem zahrnují sepsi (5,1 %), anémii (4,2 %), neutropenickou sepsi (3,0 %), infekci močových cest (3,0 %), trombocytopenii (2,5 %), neutropenii (2,1 %), celulitidu (2,1 %), závrať (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %). Nejčastěji hlášené (≥ 30 %) nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly gastrointestinální nežádoucí účinky zahrnující zácpu (41,9 %), nauzeu (39,8 %) a průjem (36,9 %; obvykle stupně 1-2), celkové poruchy a reakce v místě aplikace zahrnující pyrexii (37,7 %; obvykle stupně 1-2) a hematologické nežádoucí účinky zahrnující febrilní neutropenii (32,2 %) a neutropenii (30,1 %; obvykle stupně 3-4). Přehled nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané v hlavních klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení léku na trh. Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle nejvyšší frekvence, ve které byly pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií. Tabulka 1: Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem (v klinických studiích a po uvedení léku na trh) Velmi časté

Časté

Méně časté

pneumonie* (zahrnující bakteriální, virovou a mykotickou), nasofaryngitida

sepse* (zahrnující bakteriální, virovou a mykotickou), neutropenická sepse*, infekce dýchacího traktu (zahrnuje infekci horních cest dýchacích a bronchitidu), infekce močových cest, celulitida (flegmóna), diverkulitida, orální mykotická infekce, sinusitida, faryngitida, rinitida, herpes simplex, kožní infekce

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Vzácné

Není známo nekrotizující fasciitida*

diferenciační syndrom*, a

7. Třídy orgánových systémů

Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Velmi časté

Časté

Méně časté

febrilní neutropenie*, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie

pancytopenie*, selhání kostní dřeně

Není známo

hypersenzitivní reakce anorexie, snížená chuť k jídlu, hypokalémie nespavost závrať, bolest hlavy

Poruchy oka Srdeční poruchy Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

dyspnoe, epistaxe

Gastrointestinál ní poruchy

průjem, zvracení, zácpa, nevolnost, bolest břicha (zahrnuje horní část gastrointestinálního traktu a abdominální diskomfort)

dehydratace

syndrom nádorového rozpadu

stav zmatenosti, úzkost intrakraniální krvácení*, synkopa, somnolence, letargie krvácení do oka, krvácení do spojivek perikardiální výpotek hypotenze*, hypertenze, ortostatická hypotenze, hematom pleurální efuze, námahová dyspnoe, faryngolaryngeál ní bolest gastrointestinální krvácení* (včetně krvácení z dutiny ústní), hemoroidální krvácení, stomatitida, krvácení dásní, dyspepsie

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vzácné

petechie, svědění (včetně generalizovaného), vyrážka, ekchymóza

purpura, alopecie, kopřivka, erytém, makulární vyrážka

8. perikarditida intersticiáln í plicní onemocněn í selhání jater*, progresivní hepatické kóma akutní febrilní neutrofilní dermatóza, pyoderma gangrenosum kožní vaskulitida

Třídy orgánových systémů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

Časté

artralgie, muskuloskeletální bolest (zahrnuje bolest zad, kostí a bolest v končetině)

svalové křeče, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

pyrexie*, únava, astenie, bolest na hrudi, erytém v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce (nespecifikovaná)

Vyšetření

pokles tělesné hmotnosti

Méně časté

selhání ledvin*, hematurie, zvýšená hladina sérového kreatininu podlitina, hematom, ztvrdlina, vyrážka, svědění, zánět, změny barvy kůže, uzlinky a krvácení (v místě vpichu), malátnost, zimnice, krvácení v místě katetru

Vzácné

Není známo

renální tubulární acidóza nekróza v místě vpichu

* = vzácně byly hlášeny případy s fatálním průběhem a = viz bod 4.4

Popis vybraných nežádoucích účinků Hematologické nežádoucí reakce Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) hematologické nežádoucí reakce související s léčbou azacitidinem zahrnují anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii; obvykle stupně 3 nebo 4. Větší riziko vzniku těchto příhod je během prvních 2 cyklů, potom se u pacientů s úpravou hematologické funkce objevují s menší četností. Většina hematologických nežádoucích reakcí byla kontrolována rutinním sledováním kompletního krevního obrazu, a, podle potřeby, pozdějším podáním azacitidinu v dalším cyklu, profylaktickými antibiotiky a/nebo podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie, a transfuzemi v případě anémie nebo trombocytopenie. Infekce Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse, zahrnující neutropenickou sepsi, a pneumonie, některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny pomocí antiinfektiv spolu s podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie. Krvácení U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například gastrointestinální krvácení a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat známky a příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související trombocytopenií. Hypersenzitivita U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí podobných anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit příslušnou symptomatickou léčbu.

9. Nežádoucí účinky na kůži a podkoží

Většina nežádoucích účinků na kůži a podkoží souvisela s místem vpichu injekce. Žádný z těchto nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem, nebo ke snížení dávek azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech léčby s tendencí snižování četnosti v dalších cyklech. Nežádoucí účinky podkoží, jako je vyrážka/zánět/svědění v místě vpichu injekce, vyrážka, erytém a kožní léze mohou vyžadovat doprovodnou léčbu dalšími léčivými přípravky, například antihistaminiky, kortikosteroidy a nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky (NSAID). Tyto kožní reakce je nutné odlišit od infekcí měkkých tkání, které se občas vyskytnou v místě vpichu injekce. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání azacitidinu hlášeny infekce měkkých tkání, zahrnující infekční celulitidu (flegmóna), a nekrotizující fasciitidu, které ve vzácných případech vedly k úmrtí. Informace o klinické kontrole nežádoucích účinků infekčního charakteru jsou uvedeny v bodě 4.8 Infekce. Gastrointestinální nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují zácpu, průjem, nevolnost a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky v případě nevolnosti a zvracení, protiprůjmovými prostředky v případě průjmu a laxativy a/nebo přípravky na změkčení stolice v případě zácpy. Nežádoucí účinky na ledviny U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny sérového kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky na játra U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastatickým rozsevem byl vzácně v průběhu léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu a úmrtí (viz bod 4.4). Srdeční příhody Údaje z klinické studie umožňující účast pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo plicního onemocnění prokázaly nárůst srdečních příhod u pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií léčenou azacitidinem (viz bod 4.4). Starší populace K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥ 85 let (se 14 [5,9 %] pacienty ve věku ≥ 85 let léčenými ve studii AZA-AML-001). Pediatrická populace Ve studii AZA-JMML-001, bylo 28 pediatrických pacientů (ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let) léčeno přípravkem Vidaza pro MDS (n = 10) nebo juvenilní myelomonocytickou leukemii (JMML) (n = 18), (viz bod 5.1). Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 (60,7 %) se setkalo alespoň s 1 účinkem spojeným s léčbou. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u celé pediatrické populace byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní neutropenie a gastroinstestinální příhody, včetně zácpy a zvracení. U tří (3) subjektů došlo v rámci léčby k náhlé příhodě, která vedla k přerušení podávání léčiva (horečka, progrese onemocnění a bolest břicha). Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 12 let) léčeno přípravkem Vidaza pro AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1] (viz bod 5.1). Všech 7 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucí příhodou související s léčbou. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byly neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem a zvýšená

10. alaninaminotransferáza (ALT). U dvou pacientů došlo v souvislosti s léčbou k příhodě vedoucí

k přerušení podávání léku (febrilní neutropenie, neutropenie). U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených přípravkem Vidaza nebyly během klinické studie identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzsitentní s tím, který se vyskytuje u dospělé populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Během klinických studií byl hlášen jeden případ předávkování azacitidinem. Po jedné intravenózní dávce přibližně 290 mg/m2, téměř 4násobku doporučené počáteční dávky, se u pacienta vyskytly průjem, nevolnost a zvracení. V případě předávkování je potřeba u pacienta sledovat krevní obraz a je-li nezbytné podat podpůrnou léčbu. Na předávkování azacitidinem není známa žádná specifická protilátka. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analogy pyrimidinu; ATC kód: L01BC07 Mechanismus účinku Předpokládá se, že antineoplastické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů zahrnujících cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci DNA. Cytotoxický účinek azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice DNA, RNA a proteinové syntézy, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k poškození DNA. Neproliferující buňky jsou na azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace azacitidinu do DNA má za následek deaktivaci DNA metyltransferáz, což vede k hypometylaci DNA. Hypometylace DNA aberantně metylovaných genů zapojených do regulace normálního buněčného cyklu, diferenciace a dráhy buněčné smrti mohou mít za následek opětovnou exprimaci genů a obnovení funkcí potlačujících tvorbu nádorů u nádorových buněk. Relativní význam hypometylace DNA oproti cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické výsledky nebyl stanoven. Klinická účinnost a bezpečnost Dospělá populace (MDS, CMML a AML [20-30 % blastů v kostní dřeni]) Účinnost a bezpečnost přípravku Vidaza byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované, otevřené, randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami (AZA PH GL 2003 CL 001) u dospělých pacientů s: myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS), refrakterní anémií s nadbytkem blastů (Refractory Anaemia with Excess Blasts, RAEB), refrakterní anémií s nadbytkem blastů v transformaci (Refractory Anaemia with Excess Blasts in Transformation, RAEB-T) a modifikovanou chronickou myelomonocytovou leukemií (mCMML) podle francouzsko-americko-britského klasifikačního systému (FAB). Pacienti s RAEB-T (21-30 % blastů) jsou nyní podle aktuálního klasifikačního systému WHO považováni za pacienty s akutní myeloidní leukemií (AML). Léčba azacitidinem spolu s nejlepší podpůrnou léčbou (Best Supportive Care, BSC) (n = 179) byla porovnávána s konvenčními režimy léčby (Conventional Care Regimens, CCR). CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 105), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 49) nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC (n = 25). Před randomizací byli 11

pacienti svými lékaři předrozděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny s přípravkem Vidaza, obdrželi tuto předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) 0-2. Pacienti se sekundárním MDS byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití. Přípravek Vidaza byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2 denně po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem 9 cyklů (rozmezí = 1-39) a průměrem 10,2 cyklu. Medián věku populace všech randomizovaných pacientů (intent to treat, ITT) byl 69 let (rozmezí 38 až 88 let). V ITT analýze 358 pacientů (179 léčených azacitidinem a 179 CCR) byla léčba přípravkem Vidaza spojena s mediánem doby přežití 24,46 měsíců oproti 15,02 měsíců u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 9,4 měsíců, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika (HR) pro léčebný efekt byl 0,58 (95 % CI: 0,43; 0,77). Četnost dvouletého přežívání byla 50,8 % u pacientů léčených azacitidinem oproti 26,2 % u pacientů léčených CCR (p < 0,0001). Log-rank p = 0,0001 HR 0,58 [95% CI: 0,43–0,77] Úmrtí: AZA = 82, CCR = 113

50.8 % Míra přežití

24.46 měsíc e 15.02 měsí ce

AZA CCR 26.2 %

Doba (měsíce) od randomizace Počet s rizikem AZA CCR

Legenda: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti(confidence interval); HR = poměr rizika (hazard ratio)

Přínosy léčby přípravkem Vidaza k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR (samotná BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC) v kontrolní skupině. Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu celkové doby přežití ve všech skupinách (s příznivou, intermediální, nepříznivou cytogenetikou, včetně monozomie 7). V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách (< 65 let, ≥ 65 let a ≥ 75 let) pozorováno zvýšení mediánu celkové doby přežití. Léčba přípravkem Vidaza byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,0 měsíců oproti 7,6 měsíců u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0025.

Léčba přípravkem Vidaza byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících příznaků. Léčba přípravkem Vidaza vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 45 % z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání s 11,4 % pacientů v kombinovaných skupinách CCR (statisticky významný (p < 0,0001) rozdíl 33,6 % (95% CI: 22,4; 44,6). U pacientů zpočátku závislých na transfuzi erytrocytů, kteří se stali nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi ve skupině s azacitidinem 13 měsíců. Odpověď na léčbu byla hodnocena výzkumným pracovníkem nebo nezávislou hodnotící komisí (Independent Review Committee, IRC). Celková odpověď (kompletní remise [CR] + částečná remise [PR]) stanovená výzkumným pracovníkem byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12 % v kombinované skupině CCR (p = 0,0001). Celková odpověď (CR + PR) ve studii AZA PH GL 2003 CL 001, stanovená IRC, byla 7 % (12/179) ve skupině s azacitidinem a 1 % (2/179) v kombinované skupině CCR (p = 0,0113). Rozdíly v hodnocení odpovědi mezi IRC a výzkumným pracovníkem jsou následkem kritérii mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG), které požadují zlepšení počtu buněk v periferní krvi a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době přežití byl prokázán i u pacientů, u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na léčbu azacitidinem. Zlepšení hematologických hodnot (větší nebo menší) bylo dosaženo podle hodnocení IRC u 49 % pacientů léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v kombinované skupině CCR (p < 0,0001). U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procento pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné v skupině s azacitidinem a v kombinované skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně (p = 0,0015) vyšší ve skupině s azacitidinem (34 %) v porovnání s kombinovanou skupinou CCR (10 %). Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni Níže uvedené výsledky představují populaci všech randomizovaných pacientů (ITT) ve studii AZA-AML-001 (pro schválenou indikaci viz bod 4.1). Účinnost a bezpečnost přípravku Vidaza byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a více, u kterých byla nově diagnostikovaná AML de novo nebo sekundární AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO, kteří nebyli vhodní k HSCT. Přípravek Vidaza spolu s BSC (n = 241) byly srovnávány s CCR. CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 45), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 158) nebo standardní intenzivní chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s BSC (n = 44). Před randomizací byli pacienti svými lékaři předrozděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny s přípravkem Vidaza, dostávali předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0-2 a střední nebo nízké riziko cytogenetických abnormalit. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití. Přípravek Vidaza byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem 6 cyklů (rozmezí: 1 až 28), u pacientů se samostatnou BSC byl medián 3 cykly (rozmezí: 1 až 20), u pacientů s cytarabinem v nízkých dávkách byl medián 4 cykly (rozmezí: 1 až 25) a u pacientů podstupujících standardní intenzivní chemoterapii byl medián 2 cykly (rozmezí: 1 až 3, indukční cyklus spolu s 1 nebo 2 konsolidačními cykly). Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s přípravkem Vidaza a u skupiny s CCR srovnatelné. Medián věku subjektů byl 75,0 let (rozmezí: 64 až 91 let), 75,2 % byli běloši a 59,0 % byli muži. Na počátku studie bylo 60,7 % klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4 % AML se změnami spojenými s myelodysplazií, 4,1 % myeloidní novotvary spojené s terapií a 2,9 % AML s rekurentními genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO. V ITT analýze 488 pacientů (241 léčených přípravkem Vidaza a 247 CCR) byla léčba přípravkem Vidaza spojena s mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsícům u pacientů léčených CCR, 13

rozdíl byl 3,8 měsíce, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (dvoustrannou). Poměr rizik pro léčebný efekt byl 0,85 (95% CI = 0,69; 1,03). Výskyt jednoletého přežívání byl 46,5% u pacientů léčených přípravkem Vidaza oproti 34,3 % u pacientů léčených CCR.

Pravděpodobnost přežití

Léčba

Počet s rizikem CCR Azacitidin

Azacitidin

CCR

Cenzorováno

Nestratifikovaný log-rank = 0,0829, stratifikovaný log-rank p = 0,1009 Medián přežití: azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6) Příhody N(%): azacitidin = 193 (80,1), CCR = 201 (81,4) Cenzorováno N(%): azacitidin = 48 (19,9), CCR = 46 (18,6) Nestratifikovaný HR = 0,84 [95% CI: 0,69–1,02 ], stratifikovaný HR = 0,85 [95% CI: 0,69– 1,03]

Doba (měsíce) od randomizace

Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické faktory definovaný jako HR přípravku Vidaza oproti CCR 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355). Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin léčených azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených přípravkem Vidaza delší ve srovnání se zvolenou léčbou CCR - BSC samostatně, nízkou dávkou cytarabinu spolu s BSC a bylo podobné ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu s BSC. Ve všech předem specifikovaných podskupinách (věk [< 75 let a ≥ 75 let], pohlaví, rasa, výkonnostní stav ECOG [0 nebo 1 a 2], cytogenetické riziko na počátku studie [střední a nízké], geografický region, klasifikace AML podle WHO [včetně AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií], počet leukocytů na počátku studie [≤ 5 x 109/l a > 5 x 109/l], počet blastů v kostní dřeni na počátku studie [≤ 50 % a > 50 %] a MDS v anamnéze) byla zjištěna tendence k přínosu k celkovému přežití ve prospěch přípravku Vidaza. V několika předem specifikovaných podskupinách dosáhl poměr rizika celkové doby přežití statistické významnosti, včetně pacientů s nízkým cytogenetickým rizikem, pacientů s AML se změnami spojenými s myelodysplazií, pacientů ve věku < 75 let, pacientek pacientek a pacientů bílé rasy. Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena výzkumným pracovníkem a IRC s podobnými výsledky. Míra celkové odpovědi (kompletní remise [CR] + kompletní remise s nekompletní úpravou počtu krvinek [CRi]) stanovená IRC byla 27,8 % ve skupině s přípravkem Vidaza a 25,1 % v kombinované skupině CCR (p = 0,5384). U pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián doby remise 10,4 měsíce (95% CI = 7,2; 15,2) u subjektů s přípravkem Vidaza a 12,3 měsíce (95% CI = 9,0; 17,0) u subjektů s CCR. Přínos k přežití byl také prokázán u pacientů, kteří nedosáhli úplné odpovědi, u přípravku Vidaza ve srovnání s CCR. Léčba přípravkem Vidaza vedla ke zlepšení počtů krvinek v periferní krvi a ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu transfuzi nebo více transfuzí erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu 56 dnů (8 týdnů) před randomizací nebo v průběhu randomizace, byl na počátku studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud subjekt nepodstoupil žádnou transfuzi erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu 14

kterýchkoli z 56 po sobě následujících dnů období hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na infuzi erytrocytů nebo trombocytů. Z pacientů ve skupině léčené přípravkem Vidaza, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 38,5 % (95% CI = 31,1; 46,2) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi erytrocytů, v porovnání s 27,6 % (95% CI = 20,9; 35,1) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině s přípravkem Vidaza 13,9 měsíce a nebyl dosažen ve skupině CCR. Z pacientů ve skupině léčené přípravkem Vidaza, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů, se 40,6 % (95% CI = 30,9; 50,8) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi trombocytů, v porovnání s 29,3 % (95% CI = 19,7; 40,4) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve skupině s přípravkem Vidaza 10,8 měsíce a ve skupině CCR 19,2 měsíce. Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím (health-related quality of life, HRQoL) za pomoci dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických onemocnění (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30). Údaje HRQoL bylo možné analyzovat na podskupině celé populace studie. Přestože je analýza omezená, dostupné údaje naznačují, že pacienti v průběhu léčby přípravkem Vidaza nepozorují významné zhoršení kvality života. Pediatrická populace Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti přípravku Vidaza před HSCT u pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním cílem klinické studie bylo vyhodnotit účinek přípravku Vidaza pro míru odpovědi v cyklu 3, dni 28. Pacienti (MDS, n = 10; JMML, n = 18,3 měsíce až 15 let; 71 % mužů) byli léčeni intravenózně podávaným přípravkem Vidaza 75 mg/m², denně ve dnech 1 až 7 a 28denním cyklu po minimálně 3 cykly a maximálně 6 cyklů. Registrace do studijní skupiny s MDS byla ukončena po 10 pacientech s MDS z důvodu nedostatečné účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi. Do studijní skupiny s JMML bylo zařazeno 18 pacientů (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatické mutace a 1 klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]). Šestnáct pacientů dokončilo 3 cykly terapie a 5 z nich dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů s JMML byla zaznamenána klinická odpověď v cyklu 3, ve dni 28, z těchto 11 subjektů, byla u 9 (50 %) subjektů potvrzena klinická odpověď (3 subjekty s cCR a 6 subjektů s cPR). Mezi kohortou pacientů s JMML léčených přípravekm Vidaza, mělo 7 pacientů (43,8 %) trvalou odpověď krevních destiček (počet > 100 x 10 9/l) a 7 (43.8 %) pacientů potřebovalo transfuzi při HSCT. Celkem 17 z 18 pacientů postoupilo k HSCT. Vzhledem k designu studie (malý počet pacientů a různé matoucí faktory) nelze na základě této klinické studie vyvodit, zda přípravek Vidaza před HSCT zlepšuje výsledek přežití u pacientů s JMML. Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení bezpečnosti, farmakodynamiky a účinnosti přípravku Vidaza ve srovnání s režimem bez protinádorové léčby u dětí a mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1. Sedm pacientů (medián věku 6,7 roku [rozmezí 2 až 12 let]; 71,4 % mužů) bylo léčeno intravenózně podaným přípravkem Vidaza 100 mg/m2, denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po maximálně 3 cykly.

Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální reziduální onemocnění (MRD), přičemž 4 pacienti dosáhli buď molekulární stabilizace (n = 3) nebo molekulárního zlepšení (n = 1) a 1 pacient měl klinický relaps. Šest ze 7 pacientů (90 % [95% interval spolehlivosti = 0,4; 1,0]) léčených azacitidinem podstoupilo HSCT. Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost přípravku Vidaza u pediatrické AML stanovit. Viz bod 4.8 pro informace o bezpečnosti. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m2 se azacitidin rychle vstřebával s maximální plazmatickou koncentrací 750 ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci (první odběrový bod). Absolutní biologická dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním (jednorázové dávky 75 mg/m2) byla přibližně 89 % na základě plochy pod křivkou (AUC). Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) po subkutánním podání azacitidinu byly poměrné přibližně v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m2. Distribuce Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance byla 147 ± 47 l/hod. Biotransformace Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) a glutathiontransferázou (GST). Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U S9 frakcí z lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že metabolismus azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie azacitidinu s kultivovanými lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 μM až 100 μM (tj. až asi 30násobně vyšší než klinicky dosažitelné koncentrace) azacitidin neindukuje CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. Ve studiích hodnotících inhibici sady izoenzymů P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) azacitidin v koncentracích až do 100 μM nezpůsoboval inhibici. Z tohoto důvodu je indukce či inhibice CYP enzymů azacitidinem v klinicky dosažitelných plazmatických koncentracích nepravděpodobná. Eliminace Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace (t½) 41 ± 8 minut po subkutánním podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m2 jednou denně po dobu 7 dní nedochází k žádné kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je vylučování močí. Po intravenózním a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85, resp. 50 % podané radioaktivity zjištěno v moči, zatímco ve stolici to bylo < 1 %. Zvláštní populace Vlivy poruch funkce jater (viz bod 4.2), pohlaví, věku nebo rasy na farmakokinetické vlastnosti azacitidinu nebyly cíleně zkoumány. Pediatrická populace Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických pacientů s MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1 (viz bod 5.1). Medián věku (rozpětí) pacientů s MDS byl 13,3 (1,9 – 15) roku a 2,1 (0,2 – 6,9) roku u pacientů s JMML. Po intravenózním podání dávky 75 mg/ m2, Vidaza rychle dosáhla Cmax během 0,083 hodiny jak v populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrická střední hodnota Cmax 16

byla 1797,5 a 1066,3 ng/ml, a geometrická střední hodnota AUC0-∞ byla 606,9 a 240,2 ng-h/ml v daném pořadí u pacientů s MDS a JMML. Geometrická střední hodnota distribučního objemu u subjektů s MDS byla 103,9 a u subjektů s JMML 61,1 l. Ukázalo se, že celková plazmatická expozice přípravku Vidaza byla vyšší u subjektů s MDS; nicméně mírná až vysoká variabilita mezi pacienty byla zaznamenána jak u AUC, tak u Cmax. Geometrická střední hodnota t½ byla 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická střední hodnota clearance byla u MDS 166,4 a u JMML 148,3 l/h. Farmakokinetická data ze studie AZA-JMML-001 byla spojena a porovnána s farmakokinetickými daty od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/ m2 přípravku Vidaza ve studii AZA-2002-BA-002. Střední hodnota Cmax a AUC0-t přípravku Vidaza byla podobná mezi dospělými pacienty a pediatrickými pacienty po intravenózním podání (2750 ng/ml versus 2841 ng/ml a 1025 ng-h/ml versus 882,1 ng-h/ml, v daném pořadí). Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických pacientů, kteří měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky (viz bod 5.1). Medián věku (rozmezí) pacientů s AML byl 6,7 (2–12) let. Po opakovaných dávkách 100 mg/m2 byly geometrické průměry pro Cmax a AUC0-tau v cyklu 1, den 7 rovny 1557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou (CV% 201,6 % a 87,8 %). Azacitidin rychle dosáhl Cmax s mediánem doby po intravenózním podání 0,090 hodin, která klesala s geometrickým průměrem t1/2 = 0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a distribuční objem byly 127,2 l/h a 70,2 l. Farmakokinetická expozice (azacitidinu) pozorovaná u dětí s AML při molekulárním relapsu po CR1 byla srovnatelná s expozicí získanou ze souhrnných údajů 10 dětí s MDS a 18 dětí s JMML a rovněž srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS. Porucha funkce ledvin Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po jednorázovém ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání dávky 75 mg/m2 byly průměrné hodnoty expozice (AUC a Cmax) u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšené o 11-21 %, 15-27 %, respektive 41-66 %, ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí expozic, jaké byly pozorovány u pacientů s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat pacientům s poruchou funkce ledvin bez počáteční úpravy dávek, pokud je u těchto pacientů sledována toxicita, protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami. Farmakogenomika Účinek známého polymorfizmu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl cíleně zkoumán. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Azacitidin indukuje genové mutace a chromozomální aberace v bakteriálních a savčích buněčných systémech in vitro. Potenciální kancerogenita azacitidinu byla hodnocena u myší a potkanů. Azacitidin indukoval nádory hematopoetického systému u samic myší po intraperitoneálním podání 3krát týdně po dobu 52 týdnů. U myší, kterým byl podáván azacitidin intraperitoneálně po dobu 50 týdnů byl pozorován zvýšený výskyt nádorů v lymforetikulárním systému, plících, mléčné žláze a kůži. Studie tumorigenity u potkanů odhalila zvýšený výskyt nádorů varlat. Studie časné embryotoxicity u myší odhalily 44 % četnost nitroděložní embryonální odúmrti (zvýšená resorpce) po jedné intraperitoneální injekci azacitidinu během organogeneze. Byly zjištěny vývojové abnormality mozku u myší po podání azacitidinu během uzavírání nebo před uzavřením tvrdého patra. U potkanů nezpůsobil azacitidin žádné nepříznivé reakce při podání v období před implantací, avšak v případě podání během organogeneze byl zřetelně embryotoxický. Fetální abnormality během organogeneze u potkanů zahrnují: anomálie CNS (exencefalie/encefalocele), anomálie končetin 17

(mikromelie, koňská noha, syndaktylie, oligodaktylie) a další (mikroftalmie, mikrognatie, gastroschiza, edém, abnormality žeber). Podání azacitidinu myším samcům před pářením s neléčenými samicemi mělo za následek snížení fertility a ztrátu potomstva během následného zárodečného a postnatálního vývoje. Léčba samců potkanů způsobila snížení hmotnosti varlat a nadvarlat, snížení počtu spermií, snížení počtu březostí, zvýšení počtu abnormálních embryí a zvýšení ztráty embryí u oplodněných samic (viz bod 4.6). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička s práškem: 4 roky Po rekonstituci: Jestliže je přípravek Vidaza rekonstituován nechlazenou vodou pro injekci, pak byla prokázána chemická a fyzikální stabilita pro použití rekonstituovaného léčivého přípravku při teplotě 25 °C 45 minut a při teplotě 2 °C až 8 °C 8 hodin. Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci. Jestliže se přípravek Vidaza rekonstituoval chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci, byla prokázána chemická a fyzikální stabilita pro použití rekonstituovaného léčivého přípravku při teplotě 2 °C až 8 °C 22 hodin. Z mikrobiologického hlediska je třeba rekonstituovaný přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, zodpovídá za podmínky a dobu uchování před použitím uživatel, a nesmí to být déle než 8 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C po rekonstituci nechlazenou vodou pro injekci, nebo 22 hodin po rekonstituci chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Rekonstituovaná suspenze Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I s butyl elastomerovou zátkou, hliníkovou pertlí a polypropylenovým krytem obsahující 100 mg azacitidinu. Balení: 1 injekční lahvička

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučení pro bezpečné zacházení Přípravek Vidaza je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických látek je třeba při manipulaci a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Mají být aplikovány postupy ke správné manipulaci a likvidaci protinádorových léčivých přípravků. Jestliže se rekonstituovaný azacitidin dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené místo pečlivě omyjte mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, vypláchněte pečlivě vodou. Postup rekonstituce Přípravek Vidaza je nutno rekonstituovat vodou pro injekci. Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci. Podrobnosti o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny níže. 1.

Je třeba si připravit následující pomůcky: injekční lahvičku (lahvičky) azacitidinu, injekční lahvičku (lahvičky) s vodou pro injekci, nesterilní chirurgické rukavice, alkoholové polštářky, 5ml injekční stříkačku (stříkačky) s jehlou (jehlami). Natáhněte 4 ml vody pro injekci do stříkačky, ujistěte se, že jste nenasáli žádný vzduch. Vsuňte jehlu se stříkačkou obsahující 4 ml vody pro injekci skrz pryžový uzávěr injekční lahvičky s azacitidinem a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky. Vyjměte stříkačku a jehlu. Injekční lahvičku je třeba rázně protřepat, až se utvoří rovnoměrná kalná suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu (100 mg/4 ml). Rekonstituovaný přípravek je homogenní, kalná suspenze, bez sraženin. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte, mohlo by dojít k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že filtry jsou obsaženy v některých adaptérech, jehlách a uzavřených systémech; proto se tyto systémy nemají používat pro podání léčivého přípravku po rekonstituci. Očistěte pryžový uzávěr a vsuňte do injekční lahvičky novou stříkačku s jehlou. Injekční lahvičku je třeba otočit dnem vzhůru. Ujistěte se, že špička jehly je pod hladinou kapaliny. Natáhněte píst zpět a odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro jednu dávku. Ujistěte se, že jste nenasáli do stříkačky žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z injekční lahvičky a jehlu zlikvidujte. Pevně připojte novou subkutánní jehlu (doporučuje se velikost 25 G) ke stříkačce. Do jehly se před injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě aplikace. Pokud je třeba více než jedna injekční lahvička, zopakujte všechny výše uvedené kroky pro přípravu suspenze. U dávek vyžadujících více než jednu injekční lahvičku se má dávka rovnoměrně rozdělit, např. dávka 150 mg = 6 ml, 2 stříkačky, každá se 3 ml. Vzhledem k retenci v injekční lahvičce a v jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi z injekční lahvičky. Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Před podáním se má stříkačka naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat po dobu až 30 minut dosáhnout teplotu přibližně 20 ºC-25 ºC. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut, suspenze se musí náležitě zlikvidovat a připravit nová. Při resuspendaci otáčejte rázně stříkačku mezi dlaněmi, až vznikne jednolitá kalná suspenze. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat.

Uchovávání rekonstituovaného přípravku Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. Kalkulace jednotlivé dávky Celková dávka podle povrchu těla (body surface area, BSA) se vypočte následujícím způsobem: Celková dávka (mg) = dávka (mg/m2) x BSA (m2) Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě průměrné hodnoty BSA 1,8 m2. 19

Dávka mg/m2 (% doporučené počáteční dávky) 75 mg/m2 (100 %) 37,5 mg/m2 (50 %) 25 mg/m2 (33 %)

Celková dávka vycházející z BSA 1,8 m2

Potřebný počet injekčních lahviček

135 mg 67,5 mg 45 mg

2 injekční lahvičky 1 injekční lahvička 1 injekční lahvička

Celkové potřebné množství rekonstituované suspenze 5,4 ml 2,7 ml 1,8 ml

Způsob podání Rekonstituovaný přípravek Vidaza se podává subkutánní injekcí (jehlu vsunout pod úhlem 45-90°), za použití jehly o velikosti 25 G, do horní části paže, do stehna nebo do břicha. Dávky větší než 4 ml se mají aplikovat do dvou různých míst. Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/08/488/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. prosince 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 13. listopadu 2013 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.