Vfend 200 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VFEND 50 mg potahované tablety VFEND 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 50 nebo 200 mg vorikonazolu. Pomocné látky se známým účinkem VFEND 50 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 63,42 mg monohydrátu laktosy. VFEND 200 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 253,675 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

VFEND 50 mg potahované tablety Bílá až téměř bílá kulatá tableta s vyraženým nápisem „Pfizer” na jedné straně a „VOR50” na straně druhé (tablety). VFEND 200 mg potahované tablety Bílá až téměř bílá tableta tvaru tobolky s vyraženým nápisem „Pfizer” na jedné straně a „VOR200” na straně druhé (tablety).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek VFEND je širokospektré triazolové antimykotikum a je indikován u dospělých a dětí ve věku 2 let a více v následujících případech: Léčba invazivní aspergilózy. Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie. Léčba závažných infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentními na flukonazol. Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium. Přípravek VFEND má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život ohrožujícími infekcemi. Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Dávkování a způsob podání

Dávkování Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4). Přípravek VFEND je k dostání také ve formě 200 mg prášku pro infuzní roztok a 40 mg/ml prášku pro perorální suspenzi. Léčba Dospělí Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně podaného přípravku VFEND s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz bod 5.2) je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, vhodné. Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka: Perorální Pacienti o tělesné Pacienti o tělesné hmotnosti nižší než hmotnosti 40 kg a vyšší* 40 kg* 400 mg každých 12 200 mg každých 12 hodin hodin

Intravenózní Režim nasycovací 6 mg/kg každých 12 dávky hodin (prvních 24 hodin) Udržovací dávka (po prvních 24 4 mg/kg 2x denně hodinách) * To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více

200 mg 2x denně

100 mg 2x denně

Délka léčby Délka léčby by měla být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta. Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Úprava dávky (dospělí) Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podávání zvýšit na 300 mg 2x denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na 150 mg 2x denně. Pokud pacient nesnáší léčbu vyšší dávkou, snižujte perorální dávku po 50 mg na udržovací dávku 200 mg 2x denně (nebo 100 mg 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg). V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže. Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a < 50 kg). Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.

Doporučený dávkovací režim je následující: Režim nasycovací dávky (prvních 24 hodin) Udržovací dávka (po prvních 24 hodinách)

Intravenózní 9 mg/kg každých 12 hodin

Perorální Není doporučeno

8 mg/kg 2x denně

9 mg/kg 2x denně (maximální dávka je 350 mg 2x denně)

Pozn.: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg. Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve formě perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v pediatrické populaci studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u dětských pacientů, může být u dětských pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná. Proto je doporučeno dětem ve věku 2 až < 12 let podávat lék ve formě perorální suspenze. Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost) Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých. Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a < 50 kg] Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Užití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo studováno (viz body 4.8 a 5.2). Profylaxe u dospělých a dětí Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, GvHD) (viz bod 5.1). Dávkování Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu. Délka profylaxe Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována v klinických studiích. Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi Úprava dávkování Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz body 4.4 a 4.8). Úprava dávkování v případě souběžného podávání Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší z 200 mg na 400 mg per os 2x denně (a ze 100 mg na 200 mg per os, 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však podání kombinace naprosto nezbytné, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg per os 2x denně (a ze 100 mg na 200 mg per os 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5. Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5). Starší osoby U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto není nutno perorální dávku u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz bod 5.2). Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nárazových dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2). Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nezkoušel. Údaje o bezpečnosti přípravku VFEND u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené. Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku VFEND u dětí mladších 2 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Potahované tablety přípravku VFEND je nutno užívat minimálně jednu hodinu před jídlem nebo jednu

5. hodinu po jídle.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Interagující léky uvedené v tomto bodě a v bodě 4.5 slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léků, které mohou být kontraindikovány. Současné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, jejichž metabolismus je vysoce závislý na CYP3A4 a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi (viz bod 4.5):

• Terfenadin
• Astemizol
• Cisaprid
• Pimozid
• Lurasidon
• Chinidin
• Ivabradin
• Námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin)
• Sirolimus
• Naloxegol
• Tolvaptan
• Finerenon
• Eplerenon
• Voklosporin
• Venetoklax: Současné podávání je kontraindikováno při zahájení a během titrační fáze dávky venetoklaxu. Současné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, které indukují CYP3A4 a významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu:
• Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, dlouhodobě účinkujícími barbituráty, např. fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, (viz bod 4.5).

• Efavirenz: Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání vorikonazolu a nižších dávek efavirenzu viz bod 4.4.
• Ritonavir: Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně) je kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání s nižšími dávkami ritonaviru viz bod 4.4.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita Předepisování přípravku VFEND pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost (viz též bod 4.8). Kardiovaskulární Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé

6. přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům

s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:

Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu. Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním. Sinusová bradykardie. Existující symptomatická arytmie. Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie by měly být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U nikoho z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 550 ms (viz bod 5.1).

Jaterní toxicita V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz bod 4.8). Monitorování jaterní funkce Pacienti léčení přípravkem VFEND musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby přípravkem VFEND a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn. Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku VFEND přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu léčby. Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých. Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita Navíc byl přípravek VFEND uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo, aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Při současném používání fotosenzibilizujích léků (např. methotrexátu apod.) existuje potenciálně zvýšené riziko kožních reakcí/toxicity. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby přípravkem VFEND vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).
• Spinocelulární karcinom kůže (SCC) Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem VFEND a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku VFEND pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku VFEND ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).

7. • Závažné kožní nežádoucí účinky

Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek VFEND vysadit. Nežádoucí příhody týkající se nadledvin U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol souběžně s kortikosteroidy. Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin. Dlouhodobá léčba Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku VFEND (viz body 4.2 a 5.1). Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem VFEND (viz bod 4.8). U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem VFEND (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky na zrak Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického nervu a papiloedému (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky na ledvinné funkce Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem VFEND. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8). Monitorování funkce ledvin Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu. Monitorování funkce slinivky břišní Během léčby přípravkem VFEND je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

8. Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC) Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u dermatologa. Profylaxe V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků. Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450) Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5). Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4) Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5). Glasdegib (substrát CYP3A4) Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG. Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4) Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5). Rifabutin (silný induktor CYP450) Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5). Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4) Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta (viz bod 4.3 a 4.5). Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp) Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

9. Methadon (substrát CYP3A4)

Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod 4.5). Krátkobobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4) Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorace respiračních funkcí) může být nezbytná. Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4) Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytná (viz bod 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4) Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5). Pomocné látky Laktóza Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě. Pacienti s dietou s nízkým obsahem sodíku mají být informováni o tom, že tento léčivý přípravek je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu (viz tabulka níže). Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání. Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

10. Tabulka interakcí

Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”) a jsou seřazeny podle terapeutických tříd. Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC0- od času 0 do nekonečna. Léčivé přípravky uvedené v tabulce slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léčivých přípravků, které jsou kontraindikovány nebo mohou interagovat s vorikonazolem. Léčivý přípravek

Interakce Změny geometrického průměru (%)

Antacida Cimetidin (400 mg BID) Vorikonazol Cmax  18 % [nespecifický inhibitor CYP450 Vorikonazol AUC  23 % a zvyšuje pH v žaludku] Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax  116 % [inhibitor CYP2C19; substrát Omeprazol AUC  280 % CYP2C19 a CYP3A4] Vorikonazol Cmax  15 % Vorikonazol AUC  41 %

Ranitidin (150 mg BID) [zvyšuje pH v žaludku] Antiarytmika Digoxin (0,25 mg QD) [substrát P-gp] Chinidin [substrát CYP3A4]

Další inhibitory protonové pumpy, které jsou substráty CYP2C19, mohou být také inhibovány vorikonazolem, což může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků. Vorikonazol Cmax a AUC ↔ Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUC ↔ I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace chinidinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes.

Doporučení týkající se souběžného podávání

Žádná úprava dávky

Úprava dávky vorikonazolu se nedoporučuje. Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených omeprazolem v dávkách 40 mg nebo vyšších se doporučuje dávku omeprazolu snížit na polovinu.

Žádná úprava dávky Žádná úprava dávky Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Antibakteriální léčiva Flukloxacilin [induktor CYP450]

Makrolidová antibiotika

Byla hlášena významná snížení Pokud se souběžnému podávání koncentrací vorikonazolu v plazmě. vorikonazolu s flukloxacilinem nelze vyhnout, je třeba sledovat potenciální ztrátu účinnosti vorikonazolu (např. terapeutickým monitorováním hladin léčiva), přičemž může být nutné dávku vorikonazolu zvýšit. Žádná úprava dávky

Azithromycin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmax a AUC ↔

Erythromycin (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]

Vorikonazol Cmax a AUC ↔ Účinek vorikonazolu na erythromycin ani na azithromycin není znám.

Rifabutin [silný induktor CYP450] 300 mg QD

Vorikonazol Cmax  69 % Vorikonazol AUC  78 %

300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 350 mg BID)*

V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  4 % Vorikonazol AUC  32 %

300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 400 mg BID)*

Rifampicin (600 mg QD) [silný induktor CYP450] Cytostatika Glasdegib [substrát CYP3A4]

Tretinoin [substrát CYP3A4]

Rifabutin Cmax  195 % Rifabutin AUC  331 % V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  104 % Vorikonazol AUC  87 % Vorikonazol Cmax  93 % Vorikonazol AUC  96 % I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace glasdegibu a zvyšuje riziko prodloužení intervalu QTc. I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit koncentrace tretinoinu a zvýšit riziko nežádoucích účinků (pseudotumor cerebri, hyperkalcemie).

Pokud přínos nepřevažuje nad rizikem, je třeba se vyvarovat souběžného podávání vorikonazolu a rifabutinu. Udržovací dávka vorikonazolu může být zvýšena na 5 mg/kg intravenózně BID nebo z 200 mg na 350 mg perorálně BID (ze 100 mg na 200 mg perorálně BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2). Při souběžném podávání rifabutinu s vorikonazolem se doporučuje pečlivé monitorování úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG (viz bod 4.4). Během léčby vorikonazolem a po jejím ukončení se doporučuje upravit dávku tretinoinu.

Inhibitory tyrosinkináz (včetně, ale nikoli pouze: axitinibu, bosutinibu, kabozantinibu, ceritinibu, kobimetinibu, dabrafenibu, dasatinibu, nilotinibu, sunitinibu, ibrutinibu, ribociklibu) [substráty CYP3A4] Venetoklax [substrát CYP3A]

I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit plazmatické koncentrace inhibitorů tyrosinkináz metabolizovaných cestou CYP3A4.

Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4).

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace venetoklaxu.

Vinka alkaloidy (včetně, ale nikoli pouze: vinkristinu a vinblastinu) [substráty CYP3A4]

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě.

Na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu je souběžné podávání vorikonazolu kontraindikováno (viz bod 4.3). V období stabilního denního dávkování je nutné snížení dávky venetoklaxu dle pokynů v informacích pro předepisování venetoklaxu; doporučuje se pečlivé monitorování známek toxicity. Má být zváženo snížení dávky vinka alkaloidů.

Antikoagulancia Warfarin (30 mg v jednorázové Maximální prodloužení dávce podané souběžně protrombinového času bylo s vorikonazolem 300 mg BID) přibližně na 2násobek. [substrát CYP2C9]

Doporučuje se pečlivé monitorování protrombinového času nebo provádění jiných vhodných antikoagulačních testů a dávku antikoagulancií přiměřeně upravit.

Jiné perorální kumariny I když to nebylo zkoumáno, (včetně, ale nikoli pouze: vorikonazol může zvýšit fenprokumonu, plazmatické koncentrace kumarinů, acenokumarolu) což může způsobit prodloužení [substráty CYP2C9 a protrombinového času. CYP3A4] Antikonvulziva Karbamazepin a dlouhodobě I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) účinkující barbituráty (včetně, karbamazepin a dlouhodobě ale nikoli pouze: fenobarbitalu, účinkující barbituráty mefobarbitalu) pravděpodobně významně snižují [silné induktory CYP450] plazmatické koncentrace vorikonazolu.

Fenytoin [substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450] 300 mg QD

Vorikonazol Cmax  49 % Vorikonazol AUC  69 %

300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 400 mg BID)*

Fenytoin Cmax  67 % Fenytoin AUC  81 % V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  34 % Vorikonazol AUC  39 %

Antidiabetika Deriváty sulfonylurey (včetně, ale nikoli pouze: tolbutamidu, glipizidu, glyburidu) [substráty CYP2C9] Antimykotika Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4]

Antihistaminika Astemizol [substrát CYP3A4]

Terfenadin [substrát CYP3A4]

Pokud přínos nepřevažuje nad rizikem, je třeba se vyvarovat souběžného podávání vorikonazolu a fenytoinu. Doporučuje se pečlivé monitorování plazmatických hladin fenytoinu. Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo z 200 mg na 400 mg perorálně BID (ze 100 mg na 200 mg perorálně BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace derivátů sulfonylurey a způsobuje hypoglykemii.

Doporučuje se pečlivé monitorování glykemie. Má být zváženo snížení dávky derivátů sulfonylurey.

Vorikonazol Cmax  57 % Vorikonazol AUC  79 % Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND

Snížení dávky a/nebo frekvence podávání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem.

I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace terfenadinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Přípravky k léčbě infekce HIV Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ [inhibitor a substrát CYP3A4] Indinavir AUC ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUC ↔

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Žádná úprava dávky

Ritonavir (inhibitor proteázy) [silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4] Vysoká dávka (400 mg BID)

Ritonavir Cmax a AUC ↔ Vorikonazol Cmax  66 % Vorikonazol AUC  82 %

Nízká dávka (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax  25 % Ritonavir AUC 13 % Vorikonazol Cmax  24 % Vorikonazol AUC  39 %

Další inhibitory HIV proteázy (včetně, ale nikoli pouze: sachinaviru, amprenaviru a nelfinaviru)* [substráty a inhibitory CYP3A4]

Souběžné podávání vorikonazolu a vysokých dávek ritonaviru (400 mg a vyšších BID) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Souběžného podávání vorikonazolu a nízkých dávek ritonaviru (100 mg BID) je třeba se vyvarovat, pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta. Nebylo klinicky zkoumáno. Studie Doporučuje se pečlivé in vitro ukazují, že vorikonazol monitorování výskytu lékové může inhibovat metabolismus toxicity a/nebo nedostatečné inhibitorů HIV proteázy a že účinnosti a může být nezbytná metabolismus vorikonazolu může úprava dávky. být také inhibován inhibitory HIV proteázy.

Efavirenz (nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, NNRTI) [induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4]

Efavirenz Cmax  38 % Efavirenz 400 mg QD Efavirenz AUC  44 % podávaný souběžně Vorikonazol Cmax  61 % s vorikonazolem 200 mg BID* Vorikonazol AUC  77 %

V porovnání s efavirenzem 600 mg QD: Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUC  17 %

Efavirenz 300 mg QD podávaný souběžně s vorikonazolem 400 mg BID* V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  23 % Vorikonazol AUC  7 % Další nenukleosidové Nebylo klinicky zkoumáno. Studie inhibitory reverzní in vitro ukazují, že NNRTI mohou transkriptázy (NNRTI) inhibovat metabolismus (včetně, ale nikoli pouze: vorikonazolu a vorikonazol může delavirdinu, nevirapinu)* inhibovat metabolismus NNRTI. [substráty, inhibitory CYP3A4 Poznatky o účinku efavirenzu na nebo induktory CYP450] vorikonazol naznačují, že NNRTI může indukovat metabolismus vorikonazolu. Antipsychotika

Podávání vorikonazolu ve standardních dávkách a efavirenzu v dávkách 400 mg QD nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vorikonazol lze podávat souběžně s efavirenzem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg BID a dávka efavirenzu se sníží na 300 mg QD. Po ukončení léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.2 a 4.4). Doporučuje se pečlivé monitorování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatečné účinnosti a může být nezbytná úprava dávky.

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace lurasidonu. I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Antivirotika Letermovir [induktor CYP2C9 a CYP2C19]

Vorikonazol Cmax ↓ 39 % Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44 % Vorikonazol C12 ↓ 51 %

Pokud se souběžnému podávání vorikonazolu a letermoviru nelze vyhnout, je třeba sledovat případnou ztrátu účinnosti vorikonazolu.

Benzodiazepiny [substráty CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg i.v. v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Midazolam AUC0-  3,7násobek

Midazolam (7,5 mg perorálně v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Midazolam Cmax  3,8násobek Midazolam AUC0-  10,3násobek

Lurasidon [substrát CYP3A4]

Pimozid [substrát CYP3A4]

Jiné benzodiazepiny (včetně, ale nikoli pouze: triazolamu, alprazolamu)

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Má být zváženo snížení dávky benzodiazepinů.

I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace jiných benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 a vede k prodlouženému sedativnímu účinku. Přípravky působící na kardiovaskulární systém Ivabradin I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substráty CYP3A4] zvýšené plazmatické koncentrace ivabradinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Mavakamten I když to nebylo zkoumáno, je Další informace naleznete [substrát CYP2C19, CYP3A4 pravděpodobné, že vorikonazol v souhrnu údajů o přípravku a CYP2C9] zvyšuje plazmatické koncentrace (SmPC) obsahujícím mavakamtenu se zvýšeným rizikem mavakamten. srdečního selhání. Potenciátory transmembránového regulátoru vodivosti u cystické fibrózy Ivakaftor I když to nebylo zkoumáno, je Doporučuje se snížení dávky [substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol ivakaftoru. zvyšuje plazmatické koncentrace ivakaftoru s rizikem zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Deriváty námelových alkaloidů Námelové alkaloidy (včetně, I když to nebylo zkoumáno, je Kontraindikováno (viz bod 4.3) ale nikoli pouze: ergotaminu a pravděpodobné, že vorikonazol dihydroergotaminu) zvyšuje plazmatické koncentrace [substráty CYP3A4] námelových alkaloidů a vede k ergotismu. 16

Přípravky ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu Cisaprid I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] zvýšené plazmatické koncentrace cisapridu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Rostlinné léčivé přípravky Třezalka tečkovaná V nezávislé publikované studii: Kontraindikováno (viz bod 4.3) [induktor CYP450; induktor Vorikonazol AUC0-  59 % P-gp] 300 mg TID (souběžně podávaná s vorikonazolem 400 mg v jednorázové dávce) Imunosupresiva [substráty CYP3A4] Cyklosporin (u stabilizovaných Cyklosporin Cmax  13 % pacientů po transplantaci Cyklosporin AUC  70 % ledviny užívajících dlouhodobě cyklosporin)

Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených cyklosporinem se doporučuje snížit dávku cyklosporinu na polovinu a pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu. Zvýšené hladiny cyklosporinu jsou spojeny s nefrotoxicitou. Při ukončení léčby vorikonazolem se musí hladiny cyklosporinu pečlivě monitorovat a dávku podle potřeby zvýšit.

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace everolimu.

Souběžné podávání vorikonazolu a everolimu se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu (viz bod 4.4).

Sirolimus (2 mg v jednorázové V nezávislé publikované studii: dávce) Sirolimus Cmax  6,6násobek Sirolimus AUC0-  11násobek

Souběžné podávání vorikonazolu a sirolimu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Takrolimus (0,1 mg/kg v jednorázové dávce)

Takrolimus Cmax  117 % Takrolimus AUCt  221 %

Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených takrolimem se doporučuje snížit dávku takrolimu na třetinu původní dávky a pečlivě monitorovat hladinu takrolimu. Zvýšené hladiny takrolimu jsou spojeny s nefrotoxicitou. Při ukončení léčby vorikonazolem se musí hladiny takrolimu pečlivě monitorovat a dávku podle potřeby zvýšit.

Voklosporin

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Everolimus [také substrát P-gp]

koncentrace voklosporinu. Kyselina mykofenolová Cmax ↔ Kyselina mykofenolová AUCt ↔

Kyselina mykofenolová (1 g Žádná úprava dávky v jednorázové dávce) [substrát UDPglukuronyltransferázy] Hypolipidemika / inhibitory HMG-CoA reduktázy Statiny (např. lovastatin) I když to nebylo zkoumáno, Pokud se souběžnému podávání [substráty CYP3A4] vorikonazol pravděpodobně vorikonazolu a statinů zvyšuje plazmatické koncentrace metabolizovaných cestou statinů metabolizovaných cestou CYP3A4 nelze vyhnout, má se CYP3A4 a mohl by vést zvážit snížení dávky statinu. k rabdomyolýze. Selektivní nesteroidní antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MR) Finerenon I když to nebylo zkoumáno, je Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace finerenonu. Eplerenon I když to nebylo zkoumáno, je Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace eplerenonu. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) [substráty CYP2C9] Doporučuje se časté monitorování nežádoucích S-ibuprofen Cmax  20 % Ibuprofen (400 mg účinků a toxicity souvisejících S-ibuprofen AUC0-  100 % v jednorázové dávce) s NSAID. Může být nutné snížení dávky NSAID. Diklofenak (50 mg Diklofenak Cmax  114 % v jednorázové dávce) Diklofenak AUC0-  78 % Opioidy Dlouhodobě účinkující opiáty V nezávislé publikované studii: Má se zvážit snížení dávky [substráty CYP3A4] oxykodonu a jiných dlouhodobě Oxykodon Cmax  1,7násobek účinkujících opiátů Oxykodon AUC0-  3,6násobek Oxykodon (10 mg metabolizovaných cestou v jednorázové dávce) CYP3A4 (např. hydrokodonu). Může být nutné časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty. Methadon (32–100 mg QD) R-methadon (aktivní) Cmax  31 % Doporučuje se časté [substrát CYP3A4] monitorování nežádoucích R-methadon (aktivní) AUC  účinků a toxicity souvisejících 47 % s methadonem, včetně S-methadon Cmax  65 % prodloužení intervalu QTc. Může S-methadon AUC  103 % být nutné snížení dávky methadonu.

Krátkodobě účinkující opiáty [substráty CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg v jednorázové dávce se souběžné podaným naloxonem)

V nezávislé publikované studii: Alfentanil AUC0-  6násobek

Fentanyl (5 g/kg v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Fentanyl AUC0-  1,34násobek

Antagonisté opioidních receptorů Naloxegol I když to nebylo zkoumáno, je [substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace naloxegolu. Perorální kontraceptiva Perorální kontraceptiva* Ethinylestradiol Cmax  36 % [substrát CYP3A4; inhibitor Ethinylestradiol AUC  61 % CYP2C19] Norethisteron Cmax  15 % Norethisteron/ethinylestradiol Norethisteron AUC  53 % (1 mg/0,035 mg QD) Vorikonazol Cmax  14 % Vorikonazol AUC  46 % Steroidy Kortikosteroidy Prednisolon (60 mg v jednorázové dávce) [substrát CYP3A4]

Prednisolon Cmax  11 % Prednisolon AUC0-  34 %

Antagonisté vasopresinových receptorů Tolvaptan I když to nebylo zkoumáno, je [substrát CYP3A] pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace tolvaptanu.

Má se zvážit snížení dávky alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanilu). Doporučuje se rozšířené a časté monitorování respirační deprese a dalších nežádoucích účinků spojených s opiáty. Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Kromě monitorování nežádoucích účinků vorikonazolu se doporučuje monitorování nežádoucích účinků souvisejících s perorálními kontraceptivy.

Žádná úprava dávky Pacienti dlouhodobě léčení vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě monitorováni z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.4). Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství O podávání přípravku VFEND těhotným ženám není k dispozici dostatek informací. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek VFEND během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou antikoncepci. Kojení Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby přípravkem VFEND je nutno ukončit kojení. Fertilita Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VFEND má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea, průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a bolest břicha. Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly. Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky, které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických (270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých systémů v organismu. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:

Systém v organismu

Velmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Infekce a infestace

sinusitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému

spinocelulární karcinom (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby)*,** agranulocytóz a 1, pancytopenie, trombocytopen ie2, leukopenie, anémie

pseudomembranózní kolitida

Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy

Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

periferní edém

Poruchy nervového systému

bolest hlavy

Poruchy oka

zhoršené vidění6

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

hypoglykemie, hypokalemie, hyponatremie deprese, halucinace, úzkost, insomnie, agitovanost, stav zmatenosti křeče, synkopa, třes, hypertonie3, parestézie, somnolence, závrať

retinální krvácení

Poruchy ucha a labyrintu 21

selhání kostní dřeně, lymfadenopati e, eosinofilie

diseminovaná intravaskulární koagulace

hypersenzitivit a

anafylaktoidní reakce

insuficience kůry nadledvin, hypotyreóza

hypertyreóza

otok mozku, encefalopatie4, extrapyramido vá porucha5, periferní neuropatie, ataxie, hypestézie, dysgeuzie porucha optického nervu7, papiloedém8, okulogyrická krize, diplopie, skleritida, blefaritida hypakuze, vertigo, tinitus

hepatální encefalopatie, GuillainBarréův syndrom, nystagmus

atrofie optického nervu, zákal rohovky

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

Srdeční poruchy

supraventrikul ární arytmie, tachykardie, bradykardie

torsades de pointes, kompletní atrioventrikulá rní blokáda, blokáda raménka Tawarova, nodální rytmus

Cévní poruchy

hypotenze, flebitida

komorová fibrilace, komorové extrasystoly, komorová tachykardie, prodloužení QT intervalu na elektrokardiog ramu, supraventrikul ární tachykardie tromboflebitid a, lymfangitida

Systém v organismu

Velmi časté ≥ 1/10

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestin ální poruchy

dechová tíseň9

Poruchy jater a žlučových cest

abnormální funkční jaterní test

žloutenka, cholestatická žloutenka, hepatitida10

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka

exfoliativní dermatitida, alopecie, makulopapuló zní vyrážka, pruritus, erytém, fototoxicita**

průjem, zvracení, bolest břicha, nauzea

syndrom akutní dechové tísně, otok plic cheilitida, dyspepsie, zácpa, gingivitida

peritonitida, pankreatitida, otok jazyka, duodenitida, gastroenteritid a, glositida selhání jater, hepatomegalie , cholecystitida, cholelitiáza StevensJohnsonův syndrom8, purpura, kopřivka, alergická dermatitida, papulózní vyrážka, makulózní vyrážka, ekzém

toxická epidermální nekrolýza8, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)8, angioedém, aktinická keratóza*, pseudoporfyrie , erythema multiforme, psoriáza, polékový kožní výsev

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

kožní lupus erythematodes * ephelides* lentigo*

Systém v organismu

Velmi časté ≥ 1/10

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

pyrexie

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

bolest zad

Artritida, periostitida*,* *

akutní selhání ledvin, hematurie

renální tubulární nekróza, proteinurie, nefritida reakce v místě infuze, onemocnění podobající se chřipce zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi

bolest na hrudi, otok obličeje11, astenie, třesavka zvýšená hladina kreatininu v krvi

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh **Kategorie frekvence je založena na observační studii využívající reálné údaje ze sekundárních zdrojů ve Švédsku. 1 Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii. 2 Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru. 3 Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii. 4 Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii. 5 Zahrnuje akatizii a parkinsonismus. 6 Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8. 7 Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4. 8 Viz bod 4.4. 9 Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi. 10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu. 11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků Postižení zraku V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie, chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie, scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno s dlouhodobými důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní. 23

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod 4.4). Dermatologické reakce V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků. Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. Během léčby přípravkem VFEND se u pacientů vyskytly i závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) (méně často), toxické epidermální nekrolýzy (vzácně), lékové reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4). Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek VFEND vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4). U pacientů léčených přípravkem VFEND po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4) Jaterní testy Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) u dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie. Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4). Profylaxe V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem. Pediatrická populace Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že v pediatrické populaci by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.* 4.9

Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut. Není známo žádné antidotum vorikonazolu. Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování vorikonazolu z organismu.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové deriváty, ATC kód: J02AC03 Mechanismus účinku Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické 14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců. Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán. Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány. Klinická účinnost a bezpečnost In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným antimykotickým přípravkům omezená. Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii. In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 g/ml. Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy Curvularia a Sporothrix. Hraniční hodnoty Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická) je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii příslušným způsobem upravit. Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l. Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty Candida a Aspergillus spp.

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) (mg/l) ≤S (citlivé) >R (rezistentní) 0,06 0,25 0,06 0,25 nejsou stanoveny nejsou stanoveny nejsou stanoveny nejsou stanoveny 0,125 0,25 0,125 0,25 nejsou stanoveny nejsou stanoveny nejsou stanoveny nejsou stanoveny

Candida albicans1 Candida dubliniensis1 Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis1 Candida tropicalis1 Candida guilliermondii2 Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh rodu Candida3 Aspergillus fumigatus4 1 1 Aspergillus nidulans4 1 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanoveny5 Aspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanoveny5 5 Aspergillus terreus nejsou stanoveny nejsou stanoveny5 Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní nejsou stanoveny nejsou stanoveny druh6 1 Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé. 2 Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans. 3 Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů a jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty. 4 Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je zajištěna jeho dostatečná expozice. 5 Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus. 6 Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny. Klinické zkušenosti Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď. Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 285 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů). Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % 27

pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity. Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou). Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS. Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijnímu léčivému přípravku hodnotil Výbor pro vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candida z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen. V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT – ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u vorikonazolu a 71 % v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu. Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce. Časový okamžik

Vorikonazol (N=248)

Amfotericin B → flukonazol (N=122)

EOT – ukončení léčby 2 týdny po EOT 6 týdnů po EOT 12 týdnů po EOT

178 (72%) 125 (50%) 104 (42%) 104 (42%)

88 (72%) 62 (51%) 55 (45%) 51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u 24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U druhů rezistentních k flukonazolu jiných než C. albicans byl pozorován úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C.krusei (úplná odpověď) a u 6/8 vyvolaných C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti. Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým patogenům: Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, 10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď 28

pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů Scedosporium. Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin a 3 měli diseminované infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou. Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní. Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, multicentrické studii s dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat (MITT) populace zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní. V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie: Cíle studie

Vorikonazol Itrakonazol N = 224 N = 241

Rozdíl v procentuálních Ppodílech a 95% interval hodnota spolehlivosti (CI) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015

Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) Dokončilo alespoň 100 dnů 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) profylaxe hodnoceným lékem Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,9107 Rozvinula se prokázaná nebo 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,5390 pravděpodobná IMI do dne 180 Rozvinula se prokázaná nebo 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,4589 pravděpodobná IMI do dne 100 Rozvinula se prokázaná nebo 0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,0813 pravděpodobná IMI během užívání hodnoceného léku * Primární cíl studie **Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy: AML Cíle studie

Vorikonazol (N = 98)

Itrakonazol (N = 109)

Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)** Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Primární cíl studie ** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5% ***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy Cíle studie

Vorikonazol (N = 125)

Itrakonazol (N = 143)

Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)** Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Primární cíl studie ** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5% ***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dne. Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů, Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce činila 70,0 % (28/40). Délka léčby V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců. Pediatrická populace Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let. Klinické studie zkoumající QTc interval Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly 30

pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců. Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolismu. Se zvyšováním dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUC). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne. Absorpce Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34% a AUC o 24%. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku. Distribuce Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58%. Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů. Biotransformace In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 jaterního cytochromu P450. Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká. In vivo studie ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým metabolismem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUC) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4krát vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než jejich homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem. Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72% cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové účinnosti vorikonazolu nepřispívá. Eliminace Vorikonazol se vylučuje metabolismem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí. Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94%) celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin. Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při (perorální) dávce dosahuje přibližně 6 hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani 31

eliminace vorikonazolu. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Pohlaví Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83% a AUC o 113% vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami ( 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUC. V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná. Starší osoby Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů ( 65 let) hodnota Cmax o 61% a hodnota AUC o 81% vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUC nebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami ( 65 let) a zdravými mladými ženami (18- 45 let). V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek. Pediatrická populace Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až< 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty. Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková expozice (AUC) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg. Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu. Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými. Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12- až 14letí dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2). 32

Porucha funkce ledvin Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou (clearance kreatininu 41-60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce jater Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233% vyšší než u jedinců s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna. Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC u jedinců se středně těžkou cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval minimální změny u nadledvin. Konvenční farmakologické studie bezpečnosti, genotoxicity nebo karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je u potkanů teratogenní a embryotoxický u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších, než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku gestace a porodu a vyvolával poruchu dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablet: Monohydrát laktosy Předbobtnalý škrob Sodná sůl kroskarmelosy Povidon Magnesium-stearát Potahová vrstva tablet: Hypromelosa Oxid titaničitý Monohydrát laktosy Triacetin 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 33

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistry, v krabičkách po 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 nebo 100 potahovaných tablet. PVC/Al/PVC/PVDC blistry, v krabičkách po 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 nebo 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

VFEND 50 mg potahované tablety EU/1/02/212/001-009 EU/1/02/212/028-036 VFEND 200 mg potahované tablety EU/1/02/212/013-021 EU/1/02/212/037-045

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. března 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 21. února 2012

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

VFEND 200 mg prášek pro infuzní roztok

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 200 mg vorikonazolu. Po rekonstituci obsahuje jeden ml přípravku 10 mg vorikonazolu. Po rekonstituci je před podáním nutné další ředění. Pomocné látky se známým účinkem Jedna lahvička obsahuje 221 mg sodíku. Jedna lahvička obsahuje 3 200 mg cyklodextrinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok: bílý lyofilizovaný prášek.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek VFEND je širokospektré triazolové antimykotikum a je indikován u dospělých a dětí ve věku 2 let a více v následujících případech: Léčba invazivní aspergilózy. Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie. Léčba závažných infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentními na flukonazol. Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium. Přípravek VFEND je nutno podávat primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život ohrožujícími infekcemi. Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4). Přípravek VFEND se doporučuje aplikovat rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu po dobu 1 až 3 hodin. Přípravek VFEND je k dostání také ve formě 50mg a 200mg potahovaných tablet a 40 mg/ml prášku pro perorální suspenzi.

Léčba Dospělí Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně podaného přípravku VFEND s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz bod 5.2), je vhodné přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska. Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:

Intravenózní Režim nasycovací dávky 6 mg/kg každých 12 (prvních 24 hodin) hodin Udržovací dávka 4 mg/kg 2x denně (po prvních 24 hodinách) *To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více

Perorální Pacienti o tělesné Pacienti o tělesné hmotnosti 40 kg a hmotnosti nižší než vyšší* 40 kg* 400 mg každých 12 200 mg každých 12 hodin hodin 200 mg 2x denně

100 mg 2x denně

Délka léčby Délka léčby by měla být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta. Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Úprava dávky (dospělí) Pokud pacient nesnáší intravenózní léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2x denně, snižte dávku na 3 mg/kg 2x denně. Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, je možné zvýšit udržovací dávku na 300 mg dvakrát denně podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg může být perorální dávka zvýšena až na 150 mg dvakrát denně. Pokud pacienti nesnášejí léčbu těmito vysokými dávkami, snižte udržovací dávku postupně po 50 mg až na 200 mg dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg). V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže. Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <50 kg). Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých. Doporučený dávkovací režim je následující: Režim nasycovací dávky (prvních 24 hodin) Udržovací dávka (po prvních 24 hodinách)

Intravenózní 9 mg/kg každých 12 hodin

Perorální Není doporučeno

8 mg/kg 2x denně

9 mg/kg 2x denně (maximální dávka je 350 mg 2x denně)

Pozn.: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let.

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg. Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost) Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých. Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a < 50 kg] Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg. Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg. Užití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo studováno (viz body 4.8 a 5.2). Profylaxe u dospělých a dětí Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, GvHD) (viz bod 5.1). Dávkování Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu. Délka profylaxe Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována v klinických studiích. Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi Úprava dávkování Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz body 4.4 a 4.8). Úprava dávkování v případě souběžného podávání Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2x denně, viz body 4.4 a 4.5. Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5). Starší osoby U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů se středně těžkou až těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min), dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD. Těmto pacientům, pokud posouzení poměru rizika a terapeutického přínosu neospravedlní aplikaci intravenózního vorikonazolu, je třeba podávat

vorikonazol perorálně. U těchto pacientů je nutno důsledně monitorovat koncentrace kreatininu v séru, a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem (viz bod 5.2). Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit. Intravenózní vehikulum SBECD se hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2). Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nezkoušel. Údaje o bezpečnosti přípravku VFEND u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené. Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty se těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku VFEND u dětí mladších 2 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Přípravek VFEND je nutno rekonstituovat a naředit před podáním ve formě intravenózní infuze. Není určen k podání jako injekce bolusu. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Interagující léky uvedené v tomto bodě a v bodě 4.5 slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léků, které mohou být kontraindikovány. Současné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, jejichž metabolismus je vysoce závislý na CYP3A4 a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi (viz bod 4.5):

• Terfenadin
• Astemizol
• Cisaprid
• Pimozid
• Lurasidon
• Chinidin
• Ivabradin
• Námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin)
• Sirolimus
• Naloxegol
• Tolvaptan
• Finerenon 38

• Eplerenon
• Voklosporin
• Venetoklax: Současné podávání je kontraindikováno při zahájení a během titrační fáze dávky venetoklaxu. Současné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, které indukují CYP3A4 a významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu:
• Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, dlouhodobě účinkujícími barbituráty, např. fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).
• Efavirenz: Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání vorikonazolu a nižších dávek efavirenzu viz bod 4.4.
• Ritonavir: Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně) je kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání s nižšími dávkami ritonaviru viz bod 4.4.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita Předepisování přípravku VFEND pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost (viz též bod 4.8). Délka léčby: Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3). Kardiovaskulární Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:

Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním Sinusová bradykardie Existující symptomatická arytmie Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie by měly být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka, na QTc interval. U nikoho z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 550 ms (viz bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nevolnost, v souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby (viz bod 4.8). Jaterní toxicita

V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz bod 4.8). Monitorování jaterní funkce Pacienti léčení přípravkem VFEND musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby přípravkem VFEND a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn. Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku VFEND přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu léčby. Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých. Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita Navíc byl přípravek VFEND uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo, aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Při současném používání fotosenzibilizujích léků (např. methotrexátu apod.) existuje potenciálně zvýšené riziko kožních reakcí/toxicity. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby přípravkem VFEND vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).
• Spinocelulární karcinom kůže (SCC) Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem VFEND a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku VFEND pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku VFEND ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).
• Závažné kožní nežádoucí účinky Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek VFEND vysadit. Nežádoucí příhody týkající se nadledvin U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův

syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol souběžně s kortikosteroidy. Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin. Dlouhodobá léčba Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku VFEND (viz body 4.2 a 5.1). Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem VFEND (viz bod 4.8). U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem VFEND (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky na zrak Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického nervu a papiloedému (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky na ledvinné funkce Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem VFEND. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8). Monitorování funkce ledvin Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu. Monitorování funkce slinivky břišní Během léčby přípravkem VFEND je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších 2 let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC) Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u dermatologa i po ukončení léčby. Profylaxe 41

V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků. Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450) Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5). Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4) Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5). Glasdegib (substrát CYP3A4) Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG. Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4) Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými CYP3A4 se očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5). Rifabutin (silný induktor CYP450) Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5). Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4) Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta (viz bod 4.3 a 4.5). Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp) Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5). Methadon (substrát CYP3A4) Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod 4.5). Krátkobobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4) Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorace respiračních funkcí) může být nezbytná. Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)

Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytná (viz bod 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4) Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5). Pomocné látky Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 221 mg sodíku v jedné lahvičce, což odpovídá 11 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Cyklodextriny Prášek pro infuzní roztok obsahuje cyklodextriny (3 200 mg cyklodextrinů v jedné lahvičce, což odpovídá 160 mg/ml, je-li rekonstituován ve 20 ml, viz body 2 a 6.1), které mohou mít vliv na vlastnosti léčivé látky nebo jiných léčivých přípravků (jako je toxicita). Bezpečnostní aspekty cyklodextrinů byly zváženy v průběhu vývoje léčivého přípravku a během posouzení jeho bezpečnosti. Protože cyklodextriny jsou vylučovány ledvinami, u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se může objevit kumulace cyklodextrinů. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu (viz tabulka níže). Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání. Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3). Tabulka interakcí Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”) a jsou seřazeny podle terapeutických tříd. Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC0- od času 0 do nekonečna. Léčivé přípravky uvedené v tabulce slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léčivých přípravků, které jsou kontraindikovány nebo mohou interagovat s vorikonazolem.

Léčivý přípravek

Interakce Změny geometrického průměru (%)

Antacida Cimetidin (400 mg BID) Vorikonazol Cmax  18 % [nespecifický inhibitor CYP450 Vorikonazol AUC  23 % a zvyšuje pH v žaludku] Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax  116 % [inhibitor CYP2C19; substrát Omeprazol AUC  280 % CYP2C19 a CYP3A4] Vorikonazol Cmax  15 % Vorikonazol AUC  41 %

Ranitidin (150 mg BID) [zvyšuje pH v žaludku] Antiarytmika Digoxin (0,25 mg QD) [substrát P-gp] Chinidin [substrát CYP3A4]

Antibakteriální léčiva Flukloxacilin [induktor CYP450]

Další inhibitory protonové pumpy, které jsou substráty CYP2C19, mohou být také inhibovány vorikonazolem, což může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků. Vorikonazol Cmax a AUC ↔ Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUC ↔ I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace chinidinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes.

Doporučení týkající se souběžného podávání

Žádná úprava dávky

Úprava dávky vorikonazolu se nedoporučuje. Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených omeprazolem v dávkách 40 mg nebo vyšších se doporučuje dávku omeprazolu snížit na polovinu.

Žádná úprava dávky Žádná úprava dávky Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Makrolidová antibiotika

Byla hlášena významná snížení Pokud se souběžnému podávání koncentrací vorikonazolu v plazmě. vorikonazolu s flukloxacilinem nelze vyhnout, je třeba sledovat potenciální ztrátu účinnosti vorikonazolu (např. terapeutickým monitorováním hladin léčiva), přičemž může být nutné dávku vorikonazolu zvýšit. Žádná úprava dávky

Azithromycin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmax a AUC ↔

Erythromycin (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]

Vorikonazol Cmax a AUC ↔ Účinek vorikonazolu na erythromycin ani na azithromycin není znám.

Rifabutin [silný induktor CYP450] 300 mg QD

Vorikonazol Cmax  69 % Vorikonazol AUC  78 %

300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 350 mg BID)*

V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  4 % Vorikonazol AUC  32 %

300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 400 mg BID)*

Rifampicin (600 mg QD) [silný induktor CYP450] Cytostatika Glasdegib [substrát CYP3A4]

Tretinoin [substrát CYP3A4]

Inhibitory tyrosinkináz (včetně, ale nikoli pouze: axitinibu, bosutinibu, kabozantinibu, ceritinibu, kobimetinibu, dabrafenibu, dasatinibu, nilotinibu, sunitinibu, ibrutinibu, ribociklibu) [substráty CYP3A4] Venetoklax [substrát CYP3A]

Rifabutin Cmax  195 % Rifabutin AUC  331 % V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  104 % Vorikonazol AUC  87 % Vorikonazol Cmax  93 % Vorikonazol AUC  96 %

Pokud přínos nepřevažuje nad rizikem, je třeba se vyvarovat souběžného podávání vorikonazolu a rifabutinu. Udržovací dávka vorikonazolu může být zvýšena na 5 mg/kg intravenózně BID nebo z 200 mg na 350 mg perorálně BID (ze 100 mg na 200 mg perorálně BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2). Při souběžném podávání rifabutinu s vorikonazolem se doporučuje pečlivé monitorování úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Kontraindikováno (viz bod 4.3)

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace glasdegibu a zvyšuje riziko prodloužení intervalu QTc. I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit koncentrace tretinoinu a zvýšit riziko nežádoucích účinků (pseudotumor cerebri, hyperkalcemie). I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit plazmatické koncentrace inhibitorů tyrosinkináz metabolizovaných cestou CYP3A4.

Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG (viz bod 4.4).

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace venetoklaxu.

Na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu je souběžné podávání vorikonazolu kontraindikováno (viz bod 4.3). V období stabilního denního dávkování je nutné snížení dávky venetoklaxu dle pokynů v informacích pro předepisování venetoklaxu; doporučuje se pečlivé monitorování známek toxicity.

Během léčby vorikonazolem a po jejím ukončení se doporučuje upravit dávku tretinoinu.

Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4).

Vinka alkaloidy (včetně, ale nikoli pouze: vinkristinu a vinblastinu) [substráty CYP3A4]

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě.

Antikoagulancia Warfarin (30 mg v jednorázové Maximální prodloužení dávce podané souběžně protrombinového času bylo s vorikonazolem 300 mg BID) přibližně na 2násobek. [substrát CYP2C9]

Má být zváženo snížení dávky vinka alkaloidů.

Doporučuje se pečlivé monitorování protrombinového času nebo provádění jiných vhodných antikoagulačních testů a dávku antikoagulancií přiměřeně upravit.

Jiné perorální kumariny I když to nebylo zkoumáno, (včetně, ale nikoli pouze: vorikonazol může zvýšit fenprokumonu, plazmatické koncentrace kumarinů, acenokumarolu) což může způsobit prodloužení [substráty CYP2C9 a protrombinového času. CYP3A4] Antikonvulziva Karbamazepin a dlouhodobě I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) účinkující barbituráty (včetně, karbamazepin a dlouhodobě ale nikoli pouze: fenobarbitalu, účinkující barbituráty mefobarbitalu) pravděpodobně významně snižují [silné induktory CYP450] plazmatické koncentrace vorikonazolu. Fenytoin Pokud přínos nepřevažuje nad [substrát CYP2C9 a silný rizikem, je třeba se vyvarovat induktor CYP450] souběžného podávání vorikonazolu a fenytoinu. 300 mg QD Doporučuje se pečlivé Vorikonazol Cmax  49 % monitorování plazmatických Vorikonazol AUC  69 % hladin fenytoinu. 300 mg QD (souběžně Fenytoin Cmax  67 % podávaný s vorikonazolem Fenytoin lze podávat souběžně Fenytoin AUC  81 % 400 mg BID)* s vorikonazolem, pokud se V porovnání s vorikonazolem udržovací dávka vorikonazolu 200 mg BID: zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo Vorikonazol Cmax  34 % z 200 mg na 400 mg perorálně Vorikonazol AUC  39 % BID (ze 100 mg na 200 mg perorálně BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2). Antidiabetika Deriváty sulfonylurey (včetně, I když to nebylo zkoumáno, je Doporučuje se pečlivé ale nikoli pouze: tolbutamidu, pravděpodobné, že vorikonazol monitorování glykemie. Má být glipizidu, glyburidu) zvyšuje plazmatické koncentrace zváženo snížení dávky derivátů [substráty CYP2C9] derivátů sulfonylurey a způsobuje sulfonylurey. hypoglykemii. Antimykotika Flukonazol (200 mg QD) Snížení dávky a/nebo frekvence Vorikonazol Cmax  57 % [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 Vorikonazol AUC  79 % podávání vorikonazolu a a CYP3A4] flukonazolu, kterými by se tento Flukonazol Cmax ND účinek eliminoval, nebyly Flukonazol AUC ND stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem. 46

Antihistaminika Astemizol [substrát CYP3A4]

Terfenadin [substrát CYP3A4]

I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace terfenadinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes.

Přípravky k léčbě infekce HIV Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ [inhibitor a substrát CYP3A4] Indinavir AUC ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUC ↔ Ritonavir (inhibitor proteázy) [silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4] Vysoká dávka (400 mg BID)

Ritonavir Cmax a AUC ↔ Vorikonazol Cmax  66 % Vorikonazol AUC  82 %

Nízká dávka (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax  25 % Ritonavir AUC 13 % Vorikonazol Cmax  24 % Vorikonazol AUC  39 %

Další inhibitory HIV proteázy (včetně, ale nikoli pouze: sachinaviru, amprenaviru a nelfinaviru)* [substráty a inhibitory CYP3A4]

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Žádná úprava dávky

Souběžné podávání vorikonazolu a vysokých dávek ritonaviru (400 mg a vyšších BID) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Souběžného podávání vorikonazolu a nízkých dávek ritonaviru (100 mg BID) je třeba se vyvarovat, pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta. Nebylo klinicky zkoumáno. Studie Doporučuje se pečlivé in vitro ukazují, že vorikonazol monitorování výskytu lékové může inhibovat metabolismus toxicity a/nebo nedostatečné inhibitorů HIV proteázy a že účinnosti a může být nezbytná metabolismus vorikonazolu může úprava dávky. být také inhibován inhibitory HIV proteázy.

Efavirenz (nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, NNRTI) [induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4] Efavirenz Cmax  38 % Efavirenz 400 mg QD Efavirenz AUC  44 % podávaný souběžně Vorikonazol Cmax  61 % s vorikonazolem 200 mg BID* Vorikonazol AUC  77 %

V porovnání s efavirenzem 600 mg QD: Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUC  17 %

Efavirenz 300 mg QD podávaný souběžně s vorikonazolem 400 mg BID* V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  23 % Vorikonazol AUC  7 % Další nenukleosidové Nebylo klinicky zkoumáno. Studie inhibitory reverzní in vitro ukazují, že NNRTI mohou transkriptázy (NNRTI) inhibovat metabolismus (včetně, ale nikoli pouze: vorikonazolu a vorikonazol může delavirdinu, nevirapinu)* inhibovat metabolismus NNRTI. [substráty, inhibitory CYP3A4 Poznatky o účinku efavirenzu na nebo induktory CYP450] vorikonazol naznačují, že NNRTI může indukovat metabolismus vorikonazolu. Antipsychotika Lurasidon I když to nebylo zkoumáno, [substrát CYP3A4] je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace lurasidonu. Pimozid I když to nebylo zkoumáno, [substrát CYP3A4] zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Antivirotika Letermovir Vorikonazol Cmax ↓ 39 % [induktor CYP2C9 a Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44 % CYP2C19] Vorikonazol C12 ↓ 51 % Benzodiazepiny

Podávání vorikonazolu ve standardních dávkách a efavirenzu v dávkách 400 mg QD nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vorikonazol lze podávat souběžně s efavirenzem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg BID a dávka efavirenzu se sníží na 300 mg QD. Po ukončení léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.2 a 4.4). Doporučuje se pečlivé monitorování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatečné účinnosti a může být nezbytná úprava dávky.

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Pokud se souběžnému podávání vorikonazolu a letermoviru nelze vyhnout, je třeba sledovat případnou ztrátu účinnosti vorikonazolu.

[substráty CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg i.v. v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Midazolam AUC0-  3,7násobek

Midazolam (7,5 mg perorálně v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Midazolam Cmax  3,8násobek Midazolam AUC0-  10,3násobek

Jiné benzodiazepiny (včetně, ale nikoli pouze: triazolamu, alprazolamu)

Má být zváženo snížení dávky benzodiazepinů.

I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace jiných benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 a vede k prodlouženému sedativnímu účinku. Přípravky působící na kardiovaskulární systém Ivabradin I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substráty CYP3A4] zvýšené plazmatické koncentrace ivabradinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Mavakamten I když to nebylo zkoumáno, je Další informace naleznete [substrát CYP2C19, CYP3A4 pravděpodobné, že vorikonazol v souhrnu údajů o přípravku a CYP2C9] zvyšuje plazmatické koncentrace (SmPC) obsahujícím mavakamtenu se zvýšeným rizikem mavakamten. srdečního selhání. Potenciátory transmembránového regulátoru vodivosti u cystické fibrózy Ivakaftor I když to nebylo zkoumáno, je Doporučuje se snížení dávky [substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol ivakaftoru. zvyšuje plazmatické koncentrace ivakaftoru s rizikem zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Deriváty námelových alkaloidů Námelové alkaloidy (včetně, I když to nebylo zkoumáno, je Kontraindikováno (viz bod 4.3) ale nikoli pouze: ergotaminu a pravděpodobné, že vorikonazol dihydroergotaminu) zvyšuje plazmatické koncentrace [substráty CYP3A4] námelových alkaloidů a vede k ergotismu. Přípravky ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu Cisaprid I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] zvýšené plazmatické koncentrace cisapridu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Rostlinné léčivé přípravky Třezalka tečkovaná V nezávislé publikované studii: Kontraindikováno (viz bod 4.3) [induktor CYP450; induktor Vorikonazol AUC0-  59 % P-gp] 300 mg TID (souběžně podávaná s vorikonazolem 400 mg v jednorázové dávce)

Imunosupresiva [substráty CYP3A4] Cyklosporin (u stabilizovaných Cyklosporin Cmax  13 % pacientů po transplantaci Cyklosporin AUC  70 % ledviny užívajících dlouhodobě cyklosporin)

Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených cyklosporinem se doporučuje snížit dávku cyklosporinu na polovinu a pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu. Zvýšené hladiny cyklosporinu jsou spojeny s nefrotoxicitou. Při ukončení léčby vorikonazolem se musí hladiny cyklosporinu pečlivě monitorovat a dávku podle potřeby zvýšit.

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace everolimu.

Souběžné podávání vorikonazolu a everolimu se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu (viz bod 4.4).

Sirolimus (2 mg v jednorázové V nezávislé publikované studii: dávce) Sirolimus Cmax  6,6násobek Sirolimus AUC0-  11násobek

Souběžné podávání vorikonazolu a sirolimu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Takrolimus (0,1 mg/kg v jednorázové dávce)

Takrolimus Cmax  117 % Takrolimus AUCt  221 %

Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených takrolimem se doporučuje snížit dávku takrolimu na třetinu původní dávky a pečlivě monitorovat hladinu takrolimu. Zvýšené hladiny takrolimu jsou spojeny s nefrotoxicitou. Při ukončení léčby vorikonazolem se musí hladiny takrolimu pečlivě monitorovat a dávku podle potřeby zvýšit.

Voklosporin

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace voklosporinu. Kyselina mykofenolová Cmax ↔ Kyselina mykofenolová AUCt ↔

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Everolimus [také substrát P-gp]

Kyselina mykofenolová (1 g v jednorázové dávce) [substrát UDPglukuronyltransferázy] Hypolipidemika / inhibitory HMG-CoA reduktázy Statiny (např. lovastatin) I když to nebylo zkoumáno, [substráty CYP3A4] vorikonazol pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace statinů metabolizovaných cestou CYP3A4 a mohl by vést k rabdomyolýze.

Žádná úprava dávky

Pokud se souběžnému podávání vorikonazolu a statinů metabolizovaných cestou CYP3A4 nelze vyhnout, má se zvážit snížení dávky statinu.

Selektivní nesteroidní antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MR) Finerenon I když to nebylo zkoumáno, je Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace finerenonu. Eplerenon I když to nebylo zkoumáno, je Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace eplerenonu. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) [substráty CYP2C9] Doporučuje se časté monitorování nežádoucích S-ibuprofen Cmax  20 % Ibuprofen (400 mg účinků a toxicity souvisejících S-ibuprofen AUC0-  100 % v jednorázové dávce) s NSAID. Může být nutné snížení dávky NSAID. Diklofenak (50 mg Diklofenak Cmax  114 % v jednorázové dávce) Diklofenak AUC0-  78 % Opioidy Dlouhodobě účinkující opiáty V nezávislé publikované studii: Má se zvážit snížení dávky [substráty CYP3A4] oxykodonu a jiných dlouhodobě Oxykodon Cmax  1,7násobek účinkujících opiátů Oxykodon AUC0-  3,6násobek Oxykodon (10 mg metabolizovaných cestou v jednorázové dávce) CYP3A4 (např. hydrokodonu). Může být nutné časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty. Methadon (32–100 mg QD) R-methadon (aktivní) Cmax  31 % Doporučuje se časté [substrát CYP3A4] monitorování nežádoucích R-methadon (aktivní) AUC  účinků a toxicity souvisejících 47 % s methadonem, včetně S-methadon Cmax  65 % prodloužení intervalu QTc. Může S-methadon AUC  103 % být nutné snížení dávky methadonu. Krátkodobě účinkující opiáty Má se zvážit snížení dávky [substráty CYP3A4] alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě účinkujících opiátů Alfentanil (20 μg/kg V nezávislé publikované studii: se strukturou podobnou v jednorázové dávce se alfentanilu a metabolizovaných Alfentanil AUC0-  6násobek souběžné podaným cestou CYP3A4 (např. naloxonem) sufentanilu). Doporučuje se rozšířené a časté monitorování respirační deprese a dalších Fentanyl (5 g/kg V nezávislé publikované studii: nežádoucích účinků spojených v jednorázové dávce) Fentanyl AUC0-  1,34násobek s opiáty. Antagonisté opioidních receptorů Naloxegol I když to nebylo zkoumáno, je Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace naloxegolu. Perorální kontraceptiva Perorální kontraceptiva* Kromě monitorování Ethinylestradiol Cmax  36 % [substrát CYP3A4; inhibitor nežádoucích účinků Ethinylestradiol AUC  61 % CYP2C19] vorikonazolu se doporučuje Norethisteron Cmax  15 % Norethisteron/ethinylestradiol Norethisteron AUC  53 % monitorování nežádoucích (1 mg/0,035 mg QD) účinků souvisejících Vorikonazol Cmax  14 % s perorálními kontraceptivy. Vorikonazol AUC  46 % 51

Steroidy Kortikosteroidy Prednisolon (60 mg v jednorázové dávce) [substrát CYP3A4]

Prednisolon Cmax  11 % Prednisolon AUC0-  34 %

Antagonisté vasopresinových receptorů Tolvaptan I když to nebylo zkoumáno, je [substrát CYP3A] pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace tolvaptanu.

Žádná úprava dávky Pacienti dlouhodobě léčení vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě monitorováni z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.4). Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství O podávání přípravku VFEND těhotným ženám není k dispozici dostatek informací. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek VFEND během těhotenství používat. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou antikoncepci. Kojení Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby přípravkem VFEND je nutno ukončit kojení. Fertilita Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VFEND má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými

malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea, průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a bolest břicha. Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly. Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky, které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických (270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých systémů v organismu. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol: Systém v organismu

Velmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Infekce a infestace

sinusitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému

spinocelulární karcinom (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby)*,** agranulocytóz a 1, pancytopenie, trombocytopen ie2, leukopenie, anémie

pseudomembranózní kolitida

Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy

Poruchy metabolismu a výživy

periferní edém

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

hypoglykemie, hypokalemie, hyponatremie

selhání kostní dřeně, lymfadenopati e, eosinofilie

diseminovaná intravaskulární koagulace

hypersenzitivit a

anafylaktoidní reakce

insufisience kůry nadledvin, hypotyreóza

hypertyreóza

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Systém v organismu

Velmi časté ≥ 1/10

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

bolest hlavy

Poruchy oka

zhoršené vidění6

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

deprese, halucinace, úzkost, insomnie, agitovanost, stav zmatenosti křeče, synkopa, třes, hypertonie3, parestézie, somnolence, závrať

retinální krvácení

supraventrikul ární arytmie, tachykardie, bradykardie

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestin ální poruchy

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

hypotenze, flebitida dechová tíseň9

průjem, zvracení, bolest břicha, nauzea

syndrom akutní dechové tísně, otok plic cheilitida, dyspepsie, zácpa, gingivitida

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

otok mozku, encefalopatie4, extrapyramido vá porucha5, periferní neuropatie, ataxie, hypestézie, dysgeuzie porucha optického nervu7, papiloedém8, okulogyrická krize, diplopie, skleritida, blefaritida hypakuze, vertigo, tinitus komorová fibrilace, komorové extrasystoly, komorová tachykardie, prodloužení QT intervalu na elektrokardiog ramu, supraventrikul ární tachykardie tromboflebitid a, lymfangitida

hepatální encefalopatie, GuillainBarréův syndrom, nystagmus

peritonitida, pankreatitida, otok jazyka, duodenitida, gastroenteritid a, glositida

atrofie optického nervu, zákal rohovky

torsades de pointes, kompletní atrioventrikulá rní blokáda, blokáda raménka Tawarova, nodální rytmus

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Systém v organismu

Velmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Poruchy jater a žlučových cest

abnormální funkční jaterní test

žloutenka, cholestatická žloutenka, hepatitida10

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka

exfoliativní dermatitida, alopecie, makulopapuló zní vyrážka, pruritus, erytém, fototoxicita**

selhání jater, hepatomegalie , cholecystitida, cholelitiáza StevensJohnsonův syndrom8, purpura, kopřivka, alergická dermatitida, papulózní vyrážka, makulózní vyrážka, ekzém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

pyrexie

bolest zad

Artritida, periostitida*,* *

akutní selhání ledvin, hematurie

renální tubulární nekróza, proteinurie, nefritida reakce v místě infuze, onemocnění podobající se chřipce zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi

bolest na hrudi, otok obličeje11, astenie, třesavka zvýšená hladina kreatininu v krvi

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

toxická epidermální nekrolýza8, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)8, angioedém, aktinická keratóza*, pseudoporfyrie , erythema multiforme, psoriáza, polékový kožní výsev

kožní lupus erythematodes * ephelides* lentigo*

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh **Kategorie frekvence je založena na observační studii využívající reálné údaje ze sekundárních zdrojů ve Švédsku. 1 Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii. 2 Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru. 3 Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii. 4 Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii. 5 Zahrnuje akatizii a parkinsonismus. 6 Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8. 7 Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4. 55

Viz bod 4.4. Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi. 10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu. 11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst. 9

Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy zraku V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie, chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie, scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. V terapeutických studiích, krátkodobých i dlouhodobých, uvádělo přibližně 21% jedinců změny/zesílení zrakového vnímání, rozostřené vidění, změny barevného vidění nebo světloplachost. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno s dlouhodobými důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní. Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod 4.4). Dermatologické reakce V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků. Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. Během léčby přípravkem VFEND se u pacientů vyskytly i závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) (méně často), toxické epidermální nekrolýzy (vzácně), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4). Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze VFEND vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4). U pacientů léčených přípravkem VFEND po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4) Jaterní testy Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie. Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4).

Reakce v souvislosti s podáním infuze Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe, mdlob, nauzey, pruritu a vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz bod 4.4). Profylaxe V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem. Pediatrická populace Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až <-12 let (169) a 12 až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že v pediatrické populaci by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.* 4.9

Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut. Není známo žádné antidotum vorikonazolu. Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum SBECD se hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování vorikonazolu a SBECD z organizmu.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové deriváty, ATC kód: J02AC03 Mechanismus účinku Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice 57

mykotické 14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců. Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán. Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány. Klinická účinnost a bezpečnost In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným antimykotickým přípravkům omezená. Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium. Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem „Klinické zkušenosti“) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii. In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 g/ml. Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy Curvularia a Sporothrix. Hraniční hodnoty Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická) je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii příslušným způsobem upravit. Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST). EUCAST hraniční hodnoty Candida a Aspergillus spp.

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) (mg/l) ≤S (citlivé) >R (rezistentní) 0,06 0,25 0,06 0,25 nejsou stanoveny nejsou stanoveny nejsou stanoveny nejsou stanoveny 0,125 0,25 0,125 0,25 nejsou stanoveny nejsou stanoveny nejsou stanoveny nejsou stanoveny

Candida albicans1 Candida dubliniensis1 Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis1 Candida tropicalis1 Candida guilliermondii2 Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh rodu Candida3 Aspergillus fumigatus4 1 1 Aspergillus nidulans4 1 1 5 Aspergillus flavus nejsou stanoveny nejsou stanoveny5 5 Aspergillus niger nejsou stanoveny nejsou stanoveny5 5 Aspergillus terreus nejsou stanoveny nejsou stanoveny5 Hraniční hodnoty nevázané na nejsou stanoveny nejsou stanoveny 6 konkrétní druh 1 Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé. 2 Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans. 3 Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů a jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty. 4 Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je zajištěna jeho dostatečná expozice. 5 Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus. 6 Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny. Klinické zkušenosti Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď. Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v 59

dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 285 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů). Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53% pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity. Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft versus host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou). Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS. Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez neutropenie (starších 12ti let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byla 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijnímu léčivému přípravku hodnotil Výbor pro vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candida z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen. V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT – ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u vorikonazolu a 71 % v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu. Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce. Časový okamžik

Vorikonazol (N=248)

Amfotericin B → flukonazol (N=122)

EOT – ukončení léčby 2 týdny po EOT 6 týdnů po EOT 12 týdnů po EOT

178 (72%) 125 (50%) 104 (42%) 104 (42%)

88 (72%) 62 (51%) 55 (45%) 51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšnou odpověď zaznamenalo 24 pacientů (9 případů částečné, 15 případů úplné odpovědi). U druhů resistentních na flukonazol jiných než C. albicans byl pozorován úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C.krusei (úplná odpověď) a

u 6/8 vyvolaných C.glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti. Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým patogenům: Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, 10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum ani u 2 (obě částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů Scedosporium. Druhy Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin, a 3 měli diseminované infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou. Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní. Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie: Cíle studie

Vorikonazol Itrakonazol N = 224 N = 241

Rozdíl v procentuálních Ppodílech a 95% interval hodnota spolehlivosti (CI) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015

Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) Dokončilo alespoň 100 dnů 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) profylaxe hodnoceným lékem Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) Rozvinula se prokázaná nebo 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) pravděpodobná IMI do dne 180 Rozvinula se prokázaná nebo 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) pravděpodobná IMI do dne 100 Rozvinula se prokázaná nebo 0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) pravděpodobná IMI během užívání hodnoceného léku * Primární cíl studie **Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

0,9107 0,5390 0,4589 0,0813

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy: AML Cíle studie

Vorikonazol (N = 98)

Itrakonazol (N = 109)

Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) ** Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Primární cíl studie ** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5% ***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci Myeloablativní přípravné režimy Cíle studie

Vorikonazol (N = 125)

Itrakonazol (N = 143)

Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) ** Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Primární cíl studie ** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5% ***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po korekci na randomizaci Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu, a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dní. Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů. Tyto 3 IMI zahrnovaly:1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o 62

relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce činila 70,0 % (28/40). Délka léčby V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců. Pediatrická populace Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let. Klinické studie zkoumající QTc interval Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců. Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolismu. Se zvyšováním dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUC). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při podávání dávky 2x denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne. Absorpce Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34% a AUC o 24%. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58%. Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů. Biotransformace In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 jaterního cytochromu P450. Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká. In vivo studie ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým metabolismem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUC) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4krát vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než, jejich homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem. Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72% cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové účinnosti vorikonazolu nepřispívá. Eliminace Vorikonazol se vylučuje metabolismem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí. Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94%) celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin. Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce dosahuje přibližně 6 hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani eliminace vorikonazolu. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Pohlaví Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83% a AUC o 113% vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami ( 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUC. V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná. Starší osoby Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů ( 65 let) hodnota Cmax o 61% a hodnota AUC o 81% vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Mezi zdravými staršími ženami ( 65 let) a zdravými mladými ženami (18-45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUC.

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek. Pediatrická populace Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let., Vícenásobné intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty. Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková expozice (AUC) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg. Vyšší udržovací i.v. dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu. Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými. Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u adolescentů/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12- až 14letí dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin U pacientů se středně těžkou až těžkou dysfunkcí ledvin (koncentrace kreatininu v séru >2,5 mg/dl), dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce jater Po jednorázové perorální dávce (200 mg), byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233% vyšší než u jedinců s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna. Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC u jedinců se středně těžkou cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval

minimální změny v nadledvinách. Konvenční farmakologické studie bezpečnosti, genotoxicity nebo kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního rozvoje u potkanů při expozicích nižších, než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku gestace a porodu a vyvolával poruchu dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek. Preklinická data o intravenózním vehikulu SBECD ukázala, že hlavními účinky byla vakuolizace epitelu močových cest a aktivace makrofágů v játrech a plicích při studiích toxicity s opakovanými dávkami. Protože byly výsledky testu maximalizace u morčat (guinea pig maximisation test, GPMT) pozitivní, předepisující lékař si musí být vědom možnosti reakce přecitlivělosti na intravenózní formu léku. Standardní studie genotoxicity a reprodukční studie s pomocnou látkou SBECD neprokázaly žádné zvláštní nebezpečí pro lidi. Studie kancerogenity se s SBECD neprováděly. Zjistilo se, že nečistota přítomná v SBECD je alkylační mutagenní látkou s prokázanou kancerogenitou u hlodavců. Tuto nečistotu je nutno považovat za látku s kancerogenním potenciálem pro lidi. Ve světle těchto údajů nesmí být léčba intravenózní formou přípravku delší než 6 měsíců. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sodná sůl sulfobutoxybetadexu 6.2

Inkompatibility

Přípravek VFEND se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými intravenózními přípravky. Vak je třeba zkontrolovat a ujistit se, že infuze je dokončená. Po ukončení infuze přípravku VFEND může být do stejné infuzní linky podán jiný intravenózní přípravek. Krevní deriváty a elektrolytové roztoky: Elektrolytové poruchy jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie musí být korigovány před zahájením léčby vorikonazolem (viz body 4.2 a 4.4). Přípravek VFEND nesmí být podán současně s jinými krevními deriváty nebo elektrolytovými roztoky, ani když obě infuze probíhají oddělenými infuzními linkami. Celková parenterální výživa: Celková parenterální výživa nemusí být přerušena, je-li předepsána spolu s přípravkem VFEND, ale musí být aplikována zvláštní infuzní linkou. Je-li aplikována vícecestným katetrem, musí být podána za použití jiného portu, než je použit pro infuzi přípravku VFEND. Přípravek VFEND nesmí být naředěn 4,2% roztokem bikarbonátu sodného pro infuzi. Kompatibilita v jiných koncentracích není známa. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 66

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po rekonstituci použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C (v chladničce), pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a platných aseptických podmínek. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 C – 8 C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Lahvička, která nebyla rekonstituována, nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

30ml injekční lahvičky z čirého skla typu I s pryžovou zátkou a Al krytem s uzávěrem z umělé hmoty. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Prášek se rekonstituuje buď v 19 ml vody pro injekci nebo v 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) za vzniku extrahovatelného objemu 20 ml průzračného koncentrátu obsahujícího 10 mg/ml vorikonazolu. Vyřaďte injekční lahvičku přípravku VFEND, pokud vakuum nenatahuje rozpouštědlo do injekční lahvičky. Doporučuje se používat standardní 20ml (neautomatické) stříkačky, aby se zajistil výdej přesného množství (19,0 ml) vody pro injekci nebo 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a veškerý nespotřebovaný roztok je nutno znehodnotit.; Lze použít pouze průzračné roztoky bez částic. Pro podání se požadovaný objem rozpuštěného koncentrátu přidá k doporučenému kompatibilnímu infuznímu roztoku (podrobnosti viz tabulka dále) za vzniku výsledného roztoku přípravku VFEND obsahujícího 2-5 mg/ml. Rekonstituovaný roztok lze naředit za použití: 9 mg/ml (0,9%) roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) na injekci Intravenózní infuze složeného roztoku mléčnanu sodného Intravenózní infuze 50 mg/ml (5%) glukózy a Ringerova roztoku s mléčnanem Intravenózní infuze 50 mg/ml (5%) glukózy a 4,5 mg/ml (0,45%) chloridu sodného Intravenózní infuze 50 mg/ml (5%) glukózy Intravenózní infuze 50 mg/ml (5%) glukózy v 20 mmol chloridu draselného Intravenózní infuze 4,5 mg/ml (0,45%) chloridu sodného Intravenózní infuze 50 mg/ml (5%) glukózy a 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly než těmi, která jsou uvedena výše nebo v bodu 6.2, není známa.

Požadovaný objem 10 mg/ml VFEND koncentrátu Těles ná hmot nost (kg) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

Dávka 3 mg/kg (počet injekčních lahviček)

Množství VFEND koncentrátu (10 mg/ml) vyžadované pro: Dávka 4 mg/kg Dávka 6 mg/kg Dávka 8 mg/kg Dávka 9 mg/kg (počet (počet (počet (počet injekčních injekčních injekčních injekčních lahviček) lahviček) lahviček) lahviček)

9,0 ml (1) 10,5 ml (1) 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 15,0 ml (1) 16,5 ml (1) 18,0 ml (1) 19,5 ml (1) 21,0 ml (2) 22,5 ml (2) 24,0 ml (2) 25,5 ml (2) 27,0 ml (2) 28,5 ml (2) 30,0 ml (2)

4,0 ml (1) 6,0 ml (1) 8,0 ml (1) 10,0 ml (1) 12,0 ml (1) 14,0 ml (1) 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 20,0 ml (1) 22,0 ml (2) 24,0 ml (2) 26,0 ml (2) 28,0 ml (2) 30,0 ml (2) 32,0 ml (2) 34,0 ml (2) 36,0 ml (2) 38,0 ml (2) 40,0 ml (2)

18,0 ml (1) 21,0 ml (2) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 30,0 ml (2) 33,0 ml (2) 36,0 ml (2) 39,0 ml (2) 42,0 ml (3) 45,0 ml (3) 48,0 ml (3) 51,0 ml (3) 54,0 ml (3) 57,0 ml (3) 60,0 ml (3)

8,0 ml (1) 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 20,0 ml (1) 24,0 ml (2) 28,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,0 ml (2) 44,0 ml (3) 48,0 ml (3) 52,0 ml (3)

9,0 ml (1) 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 22,5 ml (2) 27,0 ml (2) 31,5 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 45,0 ml (3) 49,5 ml (3) 54,0 ml (3) 58,5 ml (3)

Další informace pro lékaře a zdravotnické pracovníky naleznete na konci příbalové informace.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/212/025

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. března 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 21. února 2012

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

VFEND 40 mg/ml prášek pro perorální suspenzi

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorální suspenze obsahuje po naředění vodou 40 mg vorikonazolu. Jedna lahvička obsahuje 3 g vorikonazolu. Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml suspenze obsahuje 0,54 g sacharózy. Jeden ml suspenze obsahuje 2,40 mg natrium-benzoátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální suspenzi. Bílý až téměř bílý prášek.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek VFEND je širokospektré triazolové antimykotikum a je indikován u dospělých a dětí ve věku 2 let a více v následujících případech: Léčba invazivní aspergilózy. Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie. Léčba závažných infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentními na flukonazol. Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium. Přípravek VFEND má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život ohrožujícími infekcemi. Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie by měly být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4). Přípravek VFEND je k dostání také ve formě 50mg a 200mg potahovaných tablet a 200 mg prášku pro infuzní roztok. Léčba Dospělí Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně podaného přípravku VFEND s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se 69

ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz bod 5.2) je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, vhodné. Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka: Perorální suspenze Pacienti o tělesné Pacienti o tělesné hmotnosti 40 kg a hmotnosti nižší než vyšší* 40 kg* 10 ml (400 mg) 5 ml (200 mg) každých každých 12 hodin 12 hodin

Intravenózní Režim nasycovací 6 mg/kg každých 12 dávky hodin (prvních 24 hodin) Udržovací dávka (po prvních 24 4 mg/kg 2x denně hodinách) *To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více

5 ml (200 mg) 2x denně

2,5 ml (100 mg) 2x denně

Délka léčby Délka léčby by měla být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta. Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Úprava dávky (dospělí) Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podání zvýšit na 7,5 ml (300 mg) 2x denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na 3,75 ml (150 mg) 2x denně. Pokud pacient nesnáší léčbu vyšší dávkou, snižujte perorální dávku po 1,25 ml (50 mg) na udržovací dávku 5 ml (200 mg) 2x denně [nebo 2,5 ml (100 mg) 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg]. V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže. Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <50 kg). Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých. Doporučený dávkovací režim je následující:

Režim nasycovací dávky (prvních 24 hodin) Udržovací dávka (po prvních 24 hodinách)

Intravenózní 9 mg/kg každých 12 hodin

Perorální suspenze Není doporučeno

8 mg/kg 2x denně

0,225 ml/kg (9 mg/kg) 2x denně [maximální dávka je 8,75 ml (350 mg) 2x denně]

Pozn.: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve formě perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v pediatrické populaci studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u dětských pacientů, může být u dětských pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná. Proto je doporučeno dětem ve věku 2 až <12 let podávat lék ve formě perorální suspenze. Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost) Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých. Úprava dávkování [děti (2 až < 12 let) a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a < 50 kg)] Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 0,025 ml/kg (1 mg/kg) [nebo postupně po 1,25 ml (50 mg), pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 8,75 ml (350 mg)]. Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 0,025 ml/kg (1 mg/kg) [nebo postupně po 1,25 ml (50 mg), pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 8,75 ml (350 mg)]. Užití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo studováno (viz body 4.8 a 5.2). Profylaxe u dospělých a dětí Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, GvHD) (viz bod 5.1). Dávkování Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu. Délka profylaxe Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována v klinických studiích. Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi Úprava dávkování Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz body 4.4 a 4.8). Úprava dávkování v případě souběžného podávání Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší z 5 ml (200 mg) na 10 ml (400 mg) per os 2x denně [a ze 2,5 ml (100 mg) na 5 ml (200 mg) per os, 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg], viz body 4.4 a 4.5. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však podání kombinace naprosto nezbytné, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 5 ml (200 mg) na 8,75 ml (350 mg) per os 2x denně [a ze 2,5 ml (100 mg) na 5 ml (200 mg) per os 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg], viz body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 10 ml (400 mg) každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce efavirenzu (viz body 4.4 a 4.5). Starší osoby U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto není nutno perorální dávku u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz bod 5.2). Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nárazových dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2). Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nezkoušel. Údaje o bezpečnosti přípravku VFEND u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů (aspartátaminotransferáza [(AST)], alaninaminotransferáza [(ALT)], alkalická fosfatáza [(ALP)] nebo celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené. Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty se těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku VFEND u dětí mladších 2 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Perorální suspenzi přípravku VFEND je nutno používat minimálně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Interagující léky uvedené v tomto bodě a v bodě 4.5 slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léků, které mohou být kontraindikovány. Současné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, jejichž metabolismus je vysoce závislý na CYP3A4 a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi (viz bod 4.5):

• Terfenadin
• Astemizol
• Cisaprid
• Pimozid
• Lurasidon 72

• Chinidin
• Ivabradin
• Námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin)
• Sirolimus
• Naloxegol
• Tolvaptan
• Finerenon
• Eplerenon
• Voklosporin
• Venetoklax: Současné podávání je kontraindikováno při zahájení a během titrační fáze dávky venetoklaxu. Současné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, které indukují CYP3A4 a významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu:
• Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, dlouhodobě účinkujícími barbituráty, např. fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).
• Efavirenz: Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání vorikonazolu a nižších dávek efavirenzu viz bod 4.4.
• Ritonavir: Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně) je kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání s nižšími dávkami ritonaviru viz bod 4.4. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita Předepisování přípravku VFEND pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost (viz též bod 4.8). Kardiovaskulární Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:

Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním Sinusová bradykardie Existující symptomatická arytmie Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie by měly být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U nikoho z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 550 ms (viz bod 5.1).

Jaterní toxicita V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí 73

se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz bod 4.8). Monitorování jaterní funkce Pacienti léčení přípravkem VFEND musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby přípravkem VFEND a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn. Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku VFEND přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu léčby. Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých. Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita Navíc byl přípravek VFEND uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo, aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Při současném používání fotosenzibilizujích léků (např. methotrexátu apod.) existuje potenciálně zvýšené riziko kožních reakcí/toxicity. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby přípravkem VFEND vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).
• Spinocelulární karcinom kůže (SCC) Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem VFEND a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku VFEND pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku VFEND ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).
• Závažné kožní nežádoucí účinky Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek VFEND vysadit. Nežádoucí příhody týkající se nadledvin U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly souběžně s nebo bez podávaných kortikosteroidů byla hlášena insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin. Dlouhodobá léčba Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku VFEND (viz body 4.2 a 5.1). Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem VFEND (viz bod 4.8). U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem VFEND (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky na zrak Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického nervu a papiloedému (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky na ledvinné funkce Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem VFEND. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8). Monitorování funkce ledvin Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu. Monitorování funkce slinivky břišní Během léčby přípravkem VFEND je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC) Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u dermatologa i po ukončení léčby. Profylaxe V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků. 75

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450) Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5). Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4) Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5). Glasdegib (substrát CYP3A4) Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG. Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4) Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými CYP3A4 se očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5). Rifabutin (silný induktor CYP450) Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného krevního obrazu a nežádoucích reakcí rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5). Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4) Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta (viz bod 4.3 a 4.5). Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp) Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5). Methadon (substrát CYP3A4) Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod 4.5). Krátkobobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4) Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně, delší doby monitorace respiračních funkcí) může být nezbytná. Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4) Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4) Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5). Pomocné látky Sacharóza Tento léčivý přípravek obsahuje 0,54 g sacharózy v 1 ml. Toto je nutno vzít v úvahu u pacientů s cukrovkou. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharózo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat. Může být škodlivý pro zuby. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 5 ml suspenze. Pacienti s dietou s nízkým obsahem sodíku mají být informováni o tom, že tento léčivý přípravek je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu (viz tabulka níže). Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání. Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3). Tabulka interakcí Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”) a jsou seřazeny podle terapeutických tříd. Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC0- od času 0 do nekonečna. Léčivé přípravky uvedené v tabulce slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léčivých přípravků, které jsou kontraindikovány nebo mohou interagovat s vorikonazolem. Léčivý přípravek

Interakce Změny geometrického průměru (%)

Antacida Cimetidin (400 mg BID) Vorikonazol Cmax  18 % [nespecifický inhibitor CYP450 Vorikonazol AUC  23 % a zvyšuje pH v žaludku] 77

Doporučení týkající se souběžného podávání

Žádná úprava dávky

Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrát CYP2C19 a CYP3A4]

Ranitidin (150 mg BID) [zvyšuje pH v žaludku] Antiarytmika Digoxin (0,25 mg QD) [substrát P-gp] Chinidin [substrát CYP3A4]

Antibakteriální léčiva Flukloxacilin [induktor CYP450]

Omeprazol Cmax  116 % Omeprazol AUC  280 % Vorikonazol Cmax  15 % Vorikonazol AUC  41 % Další inhibitory protonové pumpy, které jsou substráty CYP2C19, mohou být také inhibovány vorikonazolem, což může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků. Vorikonazol Cmax a AUC ↔ Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUC ↔ I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace chinidinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes.

Úprava dávky vorikonazolu se nedoporučuje. Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených omeprazolem v dávkách 40 mg nebo vyšších se doporučuje dávku omeprazolu snížit na polovinu.

Žádná úprava dávky Žádná úprava dávky Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Makrolidová antibiotika

Byla hlášena významná snížení Pokud se souběžnému podávání koncentrací vorikonazolu v plazmě. vorikonazolu s flukloxacilinem nelze vyhnout, je třeba sledovat potenciální ztrátu účinnosti vorikonazolu (např. terapeutickým monitorováním hladin léčiva), přičemž může být nutné dávku vorikonazolu zvýšit. Žádná úprava dávky

Azithromycin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmax a AUC ↔

Erythromycin (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]

Vorikonazol Cmax a AUC ↔ Účinek vorikonazolu na erythromycin ani na azithromycin není znám.

Rifabutin [silný induktor CYP450] 300 mg QD

Vorikonazol Cmax  69 % Vorikonazol AUC  78 %

300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 350 mg BID)*

V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  4 % Vorikonazol AUC  32 %

300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 400 mg BID)*

Rifampicin (600 mg QD) [silný induktor CYP450] Cytostatika Glasdegib [substrát CYP3A4]

Tretinoin [substrát CYP3A4]

Inhibitory tyrosinkináz (včetně, ale nikoli pouze: axitinibu, bosutinibu, kabozantinibu, ceritinibu, kobimetinibu, dabrafenibu, dasatinibu, nilotinibu, sunitinibu, ibrutinibu, ribociklibu) [substráty CYP3A4] Venetoklax [substrát CYP3A]

Rifabutin Cmax  195 % Rifabutin AUC  331 % V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  104 % Vorikonazol AUC  87 %

Pokud přínos nepřevažuje nad rizikem, je třeba se vyvarovat souběžného podávání vorikonazolu a rifabutinu. Udržovací dávka vorikonazolu může být zvýšena na 5 mg/kg intravenózně BID nebo z 200 mg na 350 mg perorálně BID (ze 100 mg na 200 mg perorálně BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2). Při souběžném podávání rifabutinu s vorikonazolem se doporučuje pečlivé monitorování úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy).

Vorikonazol Cmax  93 % Vorikonazol AUC  96 %

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace glasdegibu a zvyšuje riziko prodloužení intervalu QTc. I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit koncentrace tretinoinu a zvýšit riziko nežádoucích účinků (pseudotumor cerebri, hyperkalcemie). I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit plazmatické koncentrace inhibitorů tyrosinkináz metabolizovaných cestou CYP3A4.

Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG (viz bod 4.4).

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace venetoklaxu.

Na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu je souběžné podávání vorikonazolu kontraindikováno (viz bod 4.3). V období stabilního denního dávkování je nutné snížení dávky venetoklaxu dle pokynů v informacích pro předepisování venetoklaxu; doporučuje se pečlivé monitorování známek toxicity.

Během léčby vorikonazolem a po jejím ukončení se doporučuje upravit dávku tretinoinu.

Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4).

Vinka alkaloidy (včetně, ale nikoli pouze: vinkristinu a vinblastinu) [substráty CYP3A4]

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě.

Antikoagulancia Warfarin (30 mg v jednorázové Maximální prodloužení dávce podané souběžně protrombinového času bylo s vorikonazolem 300 mg BID) přibližně na 2násobek. [substrát CYP2C9]

Má být zváženo snížení dávky vinka alkaloidů.

Doporučuje se pečlivé monitorování protrombinového času nebo provádění jiných vhodných antikoagulačních testů a dávku antikoagulancií přiměřeně upravit.

Jiné perorální kumariny I když to nebylo zkoumáno, (včetně, ale nikoli pouze: vorikonazol může zvýšit fenprokumonu, plazmatické koncentrace kumarinů, acenokumarolu) což může způsobit prodloužení [substráty CYP2C9 a protrombinového času. CYP3A4] Antikonvulziva Karbamazepin a dlouhodobě I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) účinkující barbituráty (včetně, karbamazepin a dlouhodobě ale nikoli pouze: fenobarbitalu, účinkující barbituráty mefobarbitalu) pravděpodobně významně snižují [silné induktory CYP450] plazmatické koncentrace vorikonazolu. Fenytoin Pokud přínos nepřevažuje nad [substrát CYP2C9 a silný rizikem, je třeba se vyvarovat induktor CYP450] souběžného podávání vorikonazolu a fenytoinu. 300 mg QD Doporučuje se pečlivé Vorikonazol Cmax  49 % monitorování plazmatických Vorikonazol AUC  69 % hladin fenytoinu. 300 mg QD (souběžně Fenytoin Cmax  67 % podávaný s vorikonazolem Fenytoin lze podávat souběžně Fenytoin AUC  81 % 400 mg BID)* s vorikonazolem, pokud se V porovnání s vorikonazolem udržovací dávka vorikonazolu 200 mg BID: zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo Vorikonazol Cmax  34 % z 200 mg na 400 mg perorálně Vorikonazol AUC  39 % BID (ze 100 mg na 200 mg perorálně BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2). Antidiabetika Deriváty sulfonylurey (včetně, I když to nebylo zkoumáno, je Doporučuje se pečlivé ale nikoli pouze: tolbutamidu, pravděpodobné, že vorikonazol monitorování glykemie. Má být glipizidu, glyburidu) zvyšuje plazmatické koncentrace zváženo snížení dávky derivátů [substráty CYP2C9] derivátů sulfonylurey a způsobuje sulfonylurey. hypoglykemii. Antimykotika Flukonazol (200 mg QD) Snížení dávky a/nebo frekvence Vorikonazol Cmax  57 % [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 Vorikonazol AUC  79 % podávání vorikonazolu a a CYP3A4] flukonazolu, kterými by se tento Flukonazol Cmax ND účinek eliminoval, nebyly Flukonazol AUC ND stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem. 80

Antihistaminika Astemizol [substrát CYP3A4]

Terfenadin [substrát CYP3A4]

I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. I když to nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace terfenadinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes.

Přípravky k léčbě infekce HIV Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ [inhibitor a substrát CYP3A4] Indinavir AUC ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUC ↔ Ritonavir (inhibitor proteázy) [silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4] Vysoká dávka (400 mg BID)

Ritonavir Cmax a AUC ↔ Vorikonazol Cmax  66 % Vorikonazol AUC  82 %

Nízká dávka (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax  25 % Ritonavir AUC 13 % Vorikonazol Cmax  24 % Vorikonazol AUC  39 %

Další inhibitory HIV proteázy (včetně, ale nikoli pouze: sachinaviru, amprenaviru a nelfinaviru)* [substráty a inhibitory CYP3A4]

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Žádná úprava dávky

Souběžné podávání vorikonazolu a vysokých dávek ritonaviru (400 mg a vyšších BID) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Souběžného podávání vorikonazolu a nízkých dávek ritonaviru (100 mg BID) je třeba se vyvarovat, pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta. Nebylo klinicky zkoumáno. Studie Doporučuje se pečlivé in vitro ukazují, že vorikonazol monitorování výskytu lékové může inhibovat metabolismus toxicity a/nebo nedostatečné inhibitorů HIV proteázy a že účinnosti a může být nezbytná metabolismus vorikonazolu může úprava dávky. být také inhibován inhibitory HIV proteázy.

Efavirenz (nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, NNRTI) [induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4] Efavirenz Cmax  38 % Efavirenz 400 mg QD Efavirenz AUC  44 % podávaný souběžně Vorikonazol Cmax  61 % s vorikonazolem 200 mg BID* Vorikonazol AUC  77 %

Efavirenz 300 mg QD podávaný souběžně s vorikonazolem 400 mg BID*

V porovnání s efavirenzem 600 mg QD: Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUC  17 %

V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  23 % Vorikonazol AUC  7 % Další nenukleosidové Nebylo klinicky zkoumáno. Studie inhibitory reverzní in vitro ukazují, že NNRTI mohou transkriptázy (NNRTI) inhibovat metabolismus (včetně, ale nikoli pouze: vorikonazolu a vorikonazol může delavirdinu, nevirapinu)* inhibovat metabolismus NNRTI. [substráty, inhibitory CYP3A4 Poznatky o účinku efavirenzu na nebo induktory CYP450] vorikonazol naznačují, že NNRTI může indukovat metabolismus vorikonazolu. Antipsychotika Lurasidon I když to nebylo zkoumáno, [substrát CYP3A4] je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace lurasidonu. Pimozid I když to nebylo zkoumáno, [substrát CYP3A4] zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Antivirotika Letermovir Vorikonazol Cmax ↓ 39 % [induktor CYP2C9 a Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44 % CYP2C19] Vorikonazol C12 ↓ 51 %

Podávání vorikonazolu ve standardních dávkách a efavirenzu v dávkách 400 mg QD nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vorikonazol lze podávat souběžně s efavirenzem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg BID a dávka efavirenzu se sníží na 300 mg QD. Po ukončení léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.2 a 4.4). Doporučuje se pečlivé monitorování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatečné účinnosti a může být nezbytná úprava dávky.

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Pokud se souběžnému podávání vorikonazolu a letermoviru nelze vyhnout, je třeba sledovat případnou ztrátu účinnosti vorikonazolu.

Benzodiazepiny [substráty CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg i.v. v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Midazolam AUC0-  3,7násobek

Midazolam (7,5 mg perorálně v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Midazolam Cmax  3,8násobek Midazolam AUC0-  10,3násobek

Jiné benzodiazepiny (včetně, ale nikoli pouze: triazolamu, alprazolamu)

Má být zváženo snížení dávky benzodiazepinů.

I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace jiných benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 a vede k prodlouženému sedativnímu účinku. Přípravky působící na kardiovaskulární systém Ivabradin I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substráty CYP3A4] zvýšené plazmatické koncentrace ivabradinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Mavakamten I když to nebylo zkoumáno, je Další informace naleznete [substrát CYP2C19, CYP3A4 pravděpodobné, že vorikonazol v souhrnu údajů o přípravku a CYP2C9] zvyšuje plazmatické koncentrace (SmPC) obsahujícím mavakamtenu se zvýšeným rizikem mavakamten. srdečního selhání. Potenciátory transmembránového regulátoru vodivosti u cystické fibrózy Ivakaftor I když to nebylo zkoumáno, je Doporučuje se snížení dávky [substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol ivakaftoru. zvyšuje plazmatické koncentrace ivakaftoru s rizikem zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Deriváty námelových alkaloidů Námelové alkaloidy (včetně, I když to nebylo zkoumáno, je Kontraindikováno (viz bod 4.3) ale nikoli pouze: ergotaminu a pravděpodobné, že vorikonazol dihydroergotaminu) zvyšuje plazmatické koncentrace [substráty CYP3A4] námelových alkaloidů a vede k ergotismu. Přípravky ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu Cisaprid I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] zvýšené plazmatické koncentrace cisapridu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Rostlinné léčivé přípravky Třezalka tečkovaná V nezávislé publikované studii: Kontraindikováno (viz bod 4.3) [induktor CYP450; induktor Vorikonazol AUC0-  59 % P-gp] 300 mg TID (souběžně podávaná s vorikonazolem 400 mg v jednorázové dávce)

Imunosupresiva [substráty CYP3A4] Cyklosporin (u stabilizovaných Cyklosporin Cmax  13 % pacientů po transplantaci Cyklosporin AUC  70 % ledviny užívajících dlouhodobě cyklosporin)

Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených cyklosporinem se doporučuje snížit dávku cyklosporinu na polovinu a pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu. Zvýšené hladiny cyklosporinu jsou spojeny s nefrotoxicitou. Při ukončení léčby vorikonazolem se musí hladiny cyklosporinu pečlivě monitorovat a dávku podle potřeby zvýšit.

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace everolimu.

Souběžné podávání vorikonazolu a everolimu se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu (viz bod 4.4).

Sirolimus (2 mg v jednorázové V nezávislé publikované studii: dávce) Sirolimus Cmax  6,6násobek Sirolimus AUC0-  11násobek

Souběžné podávání vorikonazolu a sirolimu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Takrolimus (0,1 mg/kg v jednorázové dávce)

Takrolimus Cmax  117 % Takrolimus AUCt  221 %

Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených takrolimem se doporučuje snížit dávku takrolimu na třetinu původní dávky a pečlivě monitorovat hladinu takrolimu. Zvýšené hladiny takrolimu jsou spojeny s nefrotoxicitou. Při ukončení léčby vorikonazolem se musí hladiny takrolimu pečlivě monitorovat a dávku podle potřeby zvýšit.

Voklosporin

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace voklosporinu. Kyselina mykofenolová Cmax ↔ Kyselina mykofenolová AUCt ↔

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Everolimus [také substrát P-gp]

Kyselina mykofenolová (1 g v jednorázové dávce) [substrát UDPglukuronyltransferázy] Hypolipidemika / inhibitory HMG-CoA reduktázy Statiny (např. lovastatin) I když to nebylo zkoumáno, [substráty CYP3A4] vorikonazol pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace statinů metabolizovaných cestou CYP3A4 a mohl by vést k rabdomyolýze.

Žádná úprava dávky

Pokud se souběžnému podávání vorikonazolu a statinů metabolizovaných cestou CYP3A4 nelze vyhnout, má se zvážit snížení dávky statinu.

Selektivní nesteroidní antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MR) Finerenon I když to nebylo zkoumáno, je Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace finerenonu. Eplerenon I když to nebylo zkoumáno, je Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace eplerenonu. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) [substráty CYP2C9] Doporučuje se časté monitorování nežádoucích S-ibuprofen Cmax  20 % Ibuprofen (400 mg účinků a toxicity souvisejících S-ibuprofen AUC0-  100 % v jednorázové dávce) s NSAID. Může být nutné snížení dávky NSAID. Diklofenak (50 mg Diklofenak Cmax  114 % v jednorázové dávce) Diklofenak AUC0-  78 % Opioidy Dlouhodobě účinkující opiáty V nezávislé publikované studii: Má se zvážit snížení dávky [substráty CYP3A4] oxykodonu a jiných dlouhodobě Oxykodon Cmax  1,7násobek účinkujících opiátů Oxykodon AUC0-  3,6násobek Oxykodon (10 mg metabolizovaných cestou v jednorázové dávce) CYP3A4 (např. hydrokodonu). Může být nutné časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty. Methadon (32–100 mg QD) R-methadon (aktivní) Cmax  31 % Doporučuje se časté [substrát CYP3A4] monitorování nežádoucích R-methadon (aktivní) AUC  účinků a toxicity souvisejících 47 % s methadonem, včetně S-methadon Cmax  65 % prodloužení intervalu QTc. Může S-methadon AUC  103 % být nutné snížení dávky methadonu. Krátkodobě účinkující opiáty Má se zvážit snížení dávky [substráty CYP3A4] alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě účinkujících opiátů Alfentanil (20 μg/kg V nezávislé publikované studii: se strukturou podobnou v jednorázové dávce se alfentanilu a metabolizovaných Alfentanil AUC0-  6násobek souběžné podaným cestou CYP3A4 (např. naloxonem) sufentanilu). Doporučuje se rozšířené a časté monitorování respirační deprese a dalších Fentanyl (5 g/kg V nezávislé publikované studii: nežádoucích účinků spojených v jednorázové dávce) Fentanyl AUC0-  1,34násobek s opiáty. Antagonisté opioidních receptorů Naloxegol I když to nebylo zkoumáno, je Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace naloxegolu. Perorální kontraceptiva Perorální kontraceptiva* Kromě monitorování Ethinylestradiol Cmax  36 % [substrát CYP3A4; inhibitor nežádoucích účinků Ethinylestradiol AUC  61 % CYP2C19] vorikonazolu se doporučuje Norethisteron Cmax  15 % Norethisteron/ethinylestradiol Norethisteron AUC  53 % monitorování nežádoucích (1 mg/0,035 mg QD) účinků souvisejících Vorikonazol Cmax  14 % s perorálními kontraceptivy. Vorikonazol AUC  46 % 85

Steroidy Kortikosteroidy Prednisolon (60 mg v jednorázové dávce) [substrát CYP3A4]

Prednisolon Cmax  11 % Prednisolon AUC0-  34 %

Antagonisté vasopresinových receptorů Tolvaptan I když to nebylo zkoumáno, je [substrát CYP3A] pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace tolvaptanu.

Žádná úprava dávky Pacienti dlouhodobě léčení vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě monitorováni z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.4). Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství O podávání přípravku VFEND těhotným ženám není k dispozici dostatek informací. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek VFEND během těhotenství používat. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou antikoncepci. Kojení Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby přípravkem VFEND je nutno ukončit kojení. Fertilita Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VFEND má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými 86

malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea, průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová nedostatečnost a bolest břicha. Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly. Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí příhody, které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických (270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých systémů v organismu a četnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až  1/10), méně časté ( 1/1000 až  1/100), vzácné ( 1/10 000 až  1/1000) a velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol: Systém v organismu

Velmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Infekce a infestace

sinusitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému

spinocelulární karcinom (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby)*,** agranulocytóz a 1, pancytopenie, trombocytopen ie2, leukopenie, anémie

pseudomembranózní kolitida

Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy

Poruchy metabolismu a výživy

periferní edém

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

hypoglykemie, hypokalémie, hyponatremie

selhání kostní dřeně, lymfadenopati e, eosinofilie

diseminovaná intravaskulární koagulace

hypersenzitivit a

anafylaktoidní reakce

insuficience kůry nadledvin, hypotyreóza

hypertyreóza

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Systém v organismu

Velmi časté ≥ 1/10

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

bolest hlavy

Poruchy oka

zhoršené vidění6

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

deprese, halucinace, úzkost, insomnie, agitovanost, stav zmatenosti křeče, synkopa, třes, hypertonie3, parestézie, somnolence, závrať

retinální krvácení

supraventrikul ární arytmie, tachykardie, bradykardie

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

hypotenze, flebitida dechová tíseň9

syndrom akutní dechové tísně, otok plic

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

otok mozku, encefalopatie4, extrapyramido vá porucha5, periferní neuropatie, ataxie, hypestézie, dysgeuzie porucha optického nervu7, papiloedém8, okulogyrická krize, diplopie, skleritida, blefaritida hypakuze, vertigo, tinitus komorová fibrilace, komorové extrasystoly, komorová tachykardie, prodloužení QT intervalu na elektrokardiog ramu, supraventrikul ární tachykardie tromboflebitid a, lymfangitida

hepatální encefalopatie, GuillainBarréův syndrom, nystagmus

atrofie optického nervu, zákal rohovky

torsades de pointes, kompletní atrioventrikulá rní blokáda, blokáda raménka Tawarova, nodální rytmus

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Systém v organismu

Velmi časté ≥ 1/10

Gastrointestin ální poruchy

průjem, zvracení, bolest břicha, nauzea

cheilitida, dyspepsie, zácpa, gingivitida

Poruchy jater a žlučových cest

abnormální funkční jaterní test

žloutenka, cholestatická žloutenka, hepatitida10

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka

exfoliativní dermatitida, alopecie, makulopapuló zní vyrážka, pruritus, erytém, fototoxicita**

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

pyrexie

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100 peritonitida, pankreatitida, otok jazyka, duodenitida, gastroenteritid a, glositida selhání jater, hepatomegalie , cholecystitida, cholelitiáza StevensJohnsonův syndrom8, purpura, kopřivka, alergická dermatitida, papulózní vyrážka, makulózní vyrážka, ekzém

bolest zad

Artritida, periostitida*,* *

akutní selhání ledvin, hematurie

renální tubulární nekróza, proteinurie, nefritida reakce v místě infuze, onemocnění podobající se chřipce zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi

bolest na hrudi, otok obličeje11, astenie, třesavka zvýšená hladina kreatininu v krvi

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

toxická epidermální nekrolýza8, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)8, angioedém, aktinická keratóza, pseudoporfyrie , erythema multiforme, psoriáza, polékový kožní výsev

kožní lupus erythematodes * ephelides* lentigo*

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh **Kategorie frekvence je založena na observační studii využívající reálné údaje ze sekundárních zdrojů ve Švédsku. 89

Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii. Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru. 3 Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii. 4 Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii. 5 Zahrnuje akatizii a parkinsonismus. 6 Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8. 7 Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4. 8 Viz bod 4.4. 9 Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi. 10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu. 11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst. 2

Popis vybraných nežádoucích účinků Změna chuťového vnímání Podle údajů získaných ze 3 bioekvivalenčních studií, při užití prášku pro přípravu perorální suspenze, byly v souvislosti s léčbou zaznamenány případy změny chuti u 12 (14%) pacientů. Poruchy zraku V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie, chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie, scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. V terapeutických studiích, krátkodobých i dlouhodobých, uvádělo přibližně 21% jedinců změny/zesílení zrakového vnímání, rozostřené vidění, změny barevného vidění nebo světloplachost. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno s dlouhodobými důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní. Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod 4.4). Dermatologické reakce V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků. Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. Během léčby přípravkem VFEND se u pacientů vyskytly i závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) (méně často), toxické epidermální nekrolýzy (vzácně), lékové reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4). Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze VFEND vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4). U pacientů léčených přípravkem VFEND po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinulocelulárního karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4) Jaterní testy Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických 90

nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie. Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4). Profylaxe V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích příhod u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí příhody související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem. Pediatrická populace Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až< 12 let (169) a 12 až< 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že v pediatrické populaci by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.* 4.9

Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut. Není známo žádné antidotum vorikonazolu. Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování vorikonazolu z organismu.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové deriváty, ATC kód: J02AC03

Mechanismus účinku Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické 14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců. Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán. Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány. Klinická účinnost a bezpečnost In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným antimykotickým přípravkům omezená. Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium. Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii. In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 g/ml. Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy Curvularia a Sporothrix. Hraniční hodnoty Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická) je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba proti-infekční terapii příslušným způsobem upravit. Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l. 92

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST). EUCAST hraniční hodnoty Candida a Aspergillus spp.

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) (mg/l) ≤S (citlivé) >R (rezistentní) 0,06 0,25 0,06 0,25 nejsou stanoveny nejsou stanoveny nejsou stanoveny nejsou stanoveny 0,125 0,25 0,125 0,25 nejsou stanoveny nejsou stanoveny nejsou stanoveny nejsou stanoveny

Candida albicans1 Candida dubliniensis1 Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis1 Candida tropicalis1 Candida guilliermondii2 Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh rodu Candida3 Aspergillus fumigatus4 1 1 Aspergillus nidulans4 1 1 5 Aspergillus flavus nejsou stanoveny nejsou stanoveny5 5 Aspergillus niger nejsou stanoveny nejsou stanoveny5 5 Aspergillus terreus nejsou stanoveny nejsou stanoveny5 Hraniční hodnoty nevázané na nejsou stanoveny nejsou stanoveny 6 konkrétní druh 1 Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé. 2 Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans. 3 Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů a jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty. 4 Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je zajištěna jeho dostatečná expozice. 5 Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus. 6 Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny. Klinické zkušenosti Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď. Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg 93

každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 285 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů). Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53% pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity. Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou). Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS. Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez neutropenie (starších 12ti let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byla 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijnímu léčivému přípravku hodnotil Výbor pro vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen. V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT – ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65% u vorikonazolu a 71% v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu. Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce. Časový okamžik EOT – ukončení léčby 2 týdny po EOT 6 týdnů po EOT 12 týdnů po EOT

Vorikonazol (N=248) 178 (72%) 125 (50%) 104 (42%) 104 (42%)

Amfotericin B → flukonazol (N=122) 88 (72%) 62 (51%) 55 (45%) 51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u 24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U druhů rezistentních k flukonazolu jiných než C. albicans byl pozorován úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C.krusei (úplná odpověď) a u 6/8 vyvolaných C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti. 94

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým patogenům: Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, 10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů Scedosporium. Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin, a 3 měli diseminované infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou. Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní. Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní. V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie: Cíle studie

Vorikonazol Itrakonazol N = 224 N = 241

Rozdíl v procentuálních P-hodnota podílech a 95% interval spolehlivosti (CI) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002** 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006** 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015

Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) Dokončilo alespoň 100 dnů 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) profylaxe hodnoceným lékem Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) Rozvinula se prokázaná nebo 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) pravděpodobná IMI do dne 180 Rozvinula se prokázaná nebo 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) pravděpodobná IMI do dne 100 Rozvinula se prokázaná nebo 0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) pravděpodobná IMI během užívání hodnoceného léku * Primární cíl studie **Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

0,9107 0,5390 0,4589 0,0813

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML Cíle studie

Vorikonazol (N = 98)

Itrakonazol (N = 109)

Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) ** Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** * Primární cíl studie ** Non-inferiorita je prokázána při použití hladin 5% ***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci Myeloablativní přípravné režimy Cíle studie

Vorikonazol (N = 125)

Itrakonazol (N = 143)

Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) ** Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** * Primární cíl studie ** Non-inferiorita je prokázána při použití hladin 5% ***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% získaný po úpravě pro randomizaci Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu, a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dní. Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů. Tyto 3 IMI zahrnovaly:1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce činila 70,0 % (28/40). Délka léčby V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců. Pediatrická populace Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let. Klinické studie zkoumající QTc interval Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a 96

ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg dávce vorikonazolu byly 5.1, 4.8 a 8.2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců. Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolismu. Se zvyšováním dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUC). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne. Absorpce Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Byla zjišťována bioekvivalence mezi 200 mg tabletami a 40 mg/ml perorální suspenzí, podávanou v dávce 200 mg. Jsou-li vícenásobné dávky vorikonazolu podávané ve formě suspenze k vnitřnímu užití s tučným jídlem, Cmax a AUC jsou sníženy o 58% resp. o 37%. Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34% a AUC o 24%. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku. Distribuce Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58%. Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů. Biotransformace In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 jaterního cytochromu P450. Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká. In vivo studie ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20% asijské populace lze očekávat, že budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým metabolismem vorikonazolu 3-5%. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUC) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4x vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než, jejich homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72% cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové účinnosti vorikonazolu nepřispívá. Eliminace Vorikonazol se vylučuje metabolismem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí. Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94%) celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin. Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při (perorální) dávce dosahuje přibližně 6 hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani eliminace vorikonazolu. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Pohlaví Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83% a AUC o 113% vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami ( 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUC. V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná. Starší osoby Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů ( 65 let) hodnota Cmax o 61% a hodnota AUC o 81% vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUC nebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami ( 65 let) a zdravými mladými ženami (18-45 let). V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek. Pediatrická populace Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Vícenásobné intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty. Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková expozice (AUC) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg. 98

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu. Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u dospělých se stejným dávkovacím režim. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými. Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12- až 14 letí dospívající tělesnou hmotností méně, než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou (clearance kreatininu 41-60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce jater Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233% vyšší než u jedinců s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna. Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC u jedinců se středně těžkou cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg dvakrát denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval minimální změny u nadledvin. Konvenční farmakologické studie bezpečnosti, genotoxicity nebo karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je u potkanů teratogenní a embryotoxický u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku gestace a porodu a vyvolával poruchu dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sacharosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Oxid titaničitý (E171) 99

Xanthanová klovatina Dihydrát natrium-citrátu Natrium-benzoát (E211) Kyselina citronová Přírodní pomerančové aroma 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Naředěná suspenze: 14 dnů Naředěná suspenze: Uchovávejte při teplotě do 30 °C, chraňte před chladem nebo mrazem. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Prášek pro perorální suspenzi: před naředěním uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Podmínky pro uchovávání po naředěné viz bod 6.3. Uchovávejte v dobře uzavřeném vnitřním obalu. 6.5

Druh obalu a obsah balení

100 ml HDPE lahvička (s polypropylenovým bezpečnostním uzávěrem) obsahuje 45 g prášku pro perorální suspenzi. Odměrka (opatřená stupnicí k odměření 23 ml), 5 ml perorální stříkačka a tlakový adaptér. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Instrukce pro naředění: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Zaklepejte lahvičkou, aby se prášek uvolnil. Přidejte 2 odměrky vody k získání celkového objemu 46 ml. Asi 1 minutu protřepávejte uzavřenou lahvičku. Odstraňte bezpečnostní uzávěr. Zatlačte adaptér do hrdla lahvičky. Nahraďte uzávěr. Napište datum použitelnosti naředěné suspenze na štítek lahvičky (použitelnost naředěné suspenze je 14 dnů)

Po naředění vznikne 75 ml suspenze, z čehož je 70 ml použitelný objem. Návod k použití Před každým použitím protřepávejte alespoň 10 sekund uzavřenou lahvičku s naředěnou suspenzí. Po naředění je možné podávat přípravek VFEND suspenzi k vnitřnímu užití pouze za použití stříkačky pro perorální podání, dodávané v každém balení. Podrobnější návod k použití naleznete v příbalové informaci.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/02/212/026

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. března 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 21. února 2012

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.