Verogalid er 240 mg

sp.zn. sukls324451/2020 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Verogalid ER 240 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje verapamili hydrochloridum 240 mg . Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 25,4 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním Verogalid ER: oválné potahované tablety barvy slonové kosti s půlicí rýhou. Na jedné straně je vyraženo 73/00 a na druhé straně “TEVA”. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Verapamil- hydrochlorid je indikován u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nad 50 kg k léčbě: 1) Ischemické choroby srdeční (nedostatečné zásobení myokardu kyslíkem) zahrnující: - chronickou stabilní anginu pectoris, - nestabilní anginu pectoris (akcelerovaná angina, klidová angina), - vazospastickou anginu pectoris (Prinzmetalova angina, variantní angina), - anginu pectoris při stavech po infarktu myokardu u pacientů bez srdečního selhání, nejsou-li indikovány beta blokátory 2) Pro léčbu srdečních arytmií: Paroxysmální supraventrikulární tachykardie, fibrilace a/nebo flutter síní se zrychlením AV převodu (kromě WPW syndromu nebo Lown-Ganong-Levinova syndromu). 3) K léčbě hypertenze. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dávkování verapamil-hydrochloridu je třeba přizpůsobit individuálnímu stavu pacienta a závažnosti onemocnění. Dlouhodobá klinická zkušenost s užíváním přípravku ukazuje, že průměrná denní dávka pro všechny indikace je mezi 240 mg a 360 mg. Při dlouhodobé léčbě by neměla být překročena denní dávka 480 mg; krátkodobé zvýšení dávky je možné. U pacientů vyžadujících vyšší dávky (např. 240 mg – 480 mg verapamil-hydrochloridu denně) by měly být spíše používány přípravky s vhodnějším obsahem léčivé látky. 1/13

Dospělá populace Ischemická choroba srdeční , paroxysmální supraventrikulární tachykardie, flutter síní a fibri lace síní: Doporučená dávka je 120 mg až 480 mg verapamil- hydrochloridu /den v jedné dávce nebo rozdělených do dvou dílčích dávek Hypertenze: Doporučená dávka je 120 mg až 480 mg verapamil- hydrochloridu /den v jedné dávce nebo rozdělených do dvou dílčích dávek Porucha funkce jater a starší pacienti U pacientů s poruchou funkce jater je vzhledem ke zpomalenému metabolismu léku účinek verapamilhydrochloridu zesílený v závislosti na závažnosti jaterní dysfunkce, která vede k zesílení a prodloužení účinku verapamil-hydrochloridu. U pacientů s poruchou funkce jater proto musí být dávkování přizpůsobeno se zvláštní opatrností. Léčba by měla být zahájena nízkými úvodními dávkami. Pacienti, kteří pravděpodobně dosahují uspokojivé odpovědi při nízkých dávkách (např. pacienti s poruchou funkce jater nebo starší pacienti), by měli užívat tablety se 40 mg verapamil-hydrochloridu. Způsob podání Tablety se užívají celé, nesmějí se cucat, žvýkat nebo drtit a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody, nesmí se pít grapefruitová šťáva!), pokud možno při jídle nebo krátce po něm. Délka léčby Délka léčby není omezena, přípravek lze podávat dlouhodobě. Ukončení léčby Podávání verapamil-hydrochloridu by nemělo být po dlouhodobém užívání náhle přerušeno. Doporučuje se postupné snižování dávky. Pediatrická populace Vzhledem k vysokému obsahu léčivé látky je tento přípravek určen k léčbě dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nad 50 kg. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. - Kardiogenní šok - Akutní infarkt myokardu s komplikacemi jako jsou např. těžká hypotenze, bradykardie nebo levostranné srdeční selhání - AV blok II. nebo III. stupně (kromě pacientů s kardiostimulátorem) - Syndrom chorého sinu (sick sinus syndrom, kromě pacientů s kardiostimulátorem) - Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí pod 35 % a/ nebo plicní tlak v zaklínění nad 20 mm Hg (pokud není sekundární k supraventrikulární tachykardii citlivé na terapii verapamil-hydrochloridem). - Fibrilace a/nebo flutter síní v přítomnosti akcesorní převodní dráhy (např. Wolff-Parkinson-White syndrom, Lown-Ganong-Levinův syndrom). U těchto pacientů hrozí, že se u nich vyvine komorová tachyarytmie včetně fibrilace komor, pokud se podává verapamil-hydrochlorid. - Kombinace s ivabradinem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Srdeční blok/ AV blok I. Stupně/ bradykardie/ asystolie Verapamil- hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a prodlužuje AV převodní čas. Je třeba opatrnosti, rozvoj AV bloku II. a III. stupně (kontraindikace) nebo unifascikulárního, bifascikulárního nebo 2/13

trifascikulárního bloku vyžaduje vysazení verapamil-hydrochloridu a zavedení patřičné terapie, pokud je zapotřebí. Verapamil- hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a zřídka může vést k AV bloku II. nebo III. stupně, bradykardii a v extrémním případě k asystolii. Pravděpodobnost výskytu je vyšší u pacientů se syndromem chorého sinu (onemocnění SA uzlu), který je častější u starších pacientů. U pacientů bez syndromu chorého sinu je asystolie obvykle krátkodobá (několik sekund nebo méně) se spontánním návratem k AV nodálnímu rytmu nebo normálnímu sinusovému rytmu. Pokud k tomu nedojde okamžitě, je nutné okamžité zavedení patřičné terapie (viz bod 4.8). Antiarytmika, beta-blokátory Vzájemná potenciace kardiovaskulárních účinků (AV blok vyššího stupně, vyšší stupeň zpomalení srdečního rytmu, vyvolání srdečního selhání a potenciace hypotenze). U pacientů užívajících současně oční kapky obsahující timolol (beta-adrenergní blokátor) a verapamil-hydrochlorid perorálně byla pozorována asymptomatická bradykardie (36 tepů/ min) s putujícím síňovým zdrojem vzruchů. Digoxin Pokud je verapamil-hydrochlorid podáván současně s digoxinem, snižte dávkování digoxinu (viz bod 4.5). Srdeční selhání Pacienti se srdečním selháním s ejekční frakcí vyšší než 35% by měli být před začátkem léčby verapamil-hydrochloridem kompenzováni a v průběhu léčby adekvátně léčeni. Hypotenze Intravenózní verapamil-hydrochlorid často způsobuje pokles krevního tlaku pod výchozí hodnoty, který je obvykle přechodný a asymptomatický, ale může vyvolávat závratě. Inhibitory HMG-CoA reduktázy („Statiny“) Viz bod 4.5. Poruchy neuromuskulárního přenosu Verapmil hydrochlorid by měl být užíván s opatrností u chorob, kde je postižen neuromuskulární přenos (myasthenia gravis, Lambert-Eatonův syndrom, pokročilá Duchennova svalová dystrofie). Ostatní Zvláštní populace Pacienti s poruchou funkce ledvin Ačkoliv velké srovnávací studie prokazují, že poškození renálních funkcí u pacientů v konečném stádiu renálního selhání nemá na farmakokinetiku verapamil-hydrochloridu žádný vliv, některá hlášení z praxe naznačují, že by verapamil-hydrochlorid měl být u pacientů s poškozením renálních funkcí podáván s opatrností a pacienty je třeba pravidelně sledovat. Verapamil-hydrochlorid nelze odstranit hemodialýzou. Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je zapotřebí používat s opatrností (viz bod 4.2). Tento léčivý přípravek obsahuje 25,4 mg sodíku v tabletě, což odpovídá 1,27 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil-hydrochlorid je metabolizován 3/13

prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18. Ukázalo se, že verapamil-hydrochlorid je inhibitorem enzymů CYP3A4a P-glykoproteinu (P-gp). Klinicky významné interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které vyvolaly zvýšení plazmatických hladin verapamilhydrochloridu, zatímco induktory CYP3A4 vyvolaly snížení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu. Pacienti by proto měli být sledováni s ohledem na lékové interakce. Souběžné podávání verapamilu a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím cytochromu CYP3A4 nebo přípravků, které jsou substráty P-gp, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím souběžně podávaných léčivých přípravků. Vyšší plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutických účinků nebo nežádoucích účinků. Následující tabulka uvádí seznam možných lékových interakcí, dle jejich vlivu na farmakokinetiku: Souběžně užívaný léčivý přípravek

Možný účinek na verapamil- Poznámka hydrochlorid nebo souběžně užívaný léčivý přípravek

Alfa blokátory Prazosin

zvýšení Cmax prazosinu (~ 40%), bez efektu na poločas

Terazosin

zvýšení AUC (~24%) a Cmax terazosinu (~25%)

Aditivní hypotenzní efekt.

Antiarytmika

Flekainid

minimální efekt na Viz bod 4.4. plazmatickou clearance flekainidu (<~10 %), žádný efekt na plazmatickou clearance verapamil-hydrochloridu

Chinidin

snížení perorální chinidinu (~35%)

clearance

Hypotenze. U pacientů s hypertrofickou obstruktivní kardiomyopatií se může vyskytnout plicní edém.

snížení perorální a systémové clearance o ~20%

Snížení clearance bylo nižší u kuřáků (~11%).

Antiastmatika Theofylin

Antikonvulziva / Anti-epileptika 4/13

Karbamazepin

zvýšení AUC karbamazepinu (~46%) u pacientů s refrakterní parciální epilepsií

Fenytoin

Snížení plazmatických koncentrací verapamilhydrochloridu

Zvýšené hladiny karbamazepinu. Může způsobovat nežádoucí účinky způsobené karbamazepinem jako diplopie, bolesti hlavy, ataxii nebo závratě.

Antidepresiva Imipramin

zvýšení (~15%)

AUC

imipraminu

Antidiabetika Glibenklamid

zvýšení Cmax (~28%), AUC (~26%) glibenklamidu

5/13

Žádný vliv na hladinu aktivního metabolitu desipraminu.

Metformin

Současné podávání verapamilu s metforminem může snížit účinnost metforminu

Léky proti dně Kolchicin

zvýšení AUC kolchicinu (~2,0krát) a Cmax terazosinu (~1,3krát)

Snižte dávku kolchicinu (viz SPC kolchicinu).

Antiinfektiva Klarithromycin Erythromycin Rifampicin Telithromycin

možné zvýšení hladin verapamil-hydrochloridu možné zvýšení hladiny verapamil-hydrochloridu snížení AUC (~97%), Cmax (~94%) a perorální dostupnosti (~92%) verapamil-hydrochloridu možné zvýšení hladiny verapamil-hydrochloridu

Může být snížen účinek snížení tlaku.

Antineoplastika Doxorubicin

zvýšení AUC (104% ) a Cmax (61%) doxorubicinu při perorálním podání verapamilhydrochloridu

U pacientů s malobuněčným karcinomem plic.

bez významných změn ve U pacientů s farmakokinetice doxorubicinu při onemocněním. intravenózním podání verapamilhydrochloridu

pokročilým

nádorovým

Barbituráty Fenobarbital

zvýšení perorální clearance verapamil-hydrochloridu (~5krát)

Benzodiazepiny a jiná anxiolytika Buspiron Midazolam

zvýšení AUC a Cmax buspironu o ~3,4krát zvýšení AUC (~3krát) a Cmax (~2krát) midazolamu

Beta blokátory Metoprolol Propranolol

zvýšení AUC (~32,5%) a Cmax Viz bod „Zvláštní upozornění a opatření pro (~41%) metoprololu u anginosních použití“. pacientů zvýšení AUC (~65%) a Cmax (~94%) propranololu u anginosních pacientů

Srdeční glykosidy 6/13

Digitoxin

snížení celkové tělové clearance (~27%) a mimoledvinové clearance (~29%) digitoxinu

7/13

Digoxin

zdraví jedinci: zvýšení Cmax Snižte dávku digoxinu. digoxinu o ~44%, zvýšení C12h Viz bod „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“. digoxinu o -53%, zvýšení Css digoxinu o ~44% a zvýšení AUC digoxinu o ~50% Antagonisté H2 receptorů Cimetidin

zvýšení AUC R- (~25%) a S(~40%) verapamilhydrochloridu s korespondujícím snížením clearance R- a S- verapamilhydrochloridu Imunologika/ Imunosupresiva Cyklosporin

zvýšení AUC, Css a Cmax cyklosporinu o ~45% Everolimus Everolimus: zvýšení AUC ~3,5 Stanovení koncentrace a upravení dávky krát a zvýšení Cmax ~2,3krát everolimu je nezbytné. verapamil-hydrochlorid: zvýšení Cthrough Sirolimus Sirolimus: Stanovení koncentrace a upravení dávky ~2,3krát zvýšení AUC~ 2,2krát sirolimu je nezbytné. S-verapamil-hydrochlorid zvýšení AUC ~1,5krátzvýšení hladin takrolimu Takrolimus možné Hypolipidemika (HMG COA inhibitory reduktázy) Atorvastatin

Lovastatin

Simvastatin

možné zvýšení hladin atorvastatinu zvýšení AUC verapamilhydrochloridu o ~43% možné zvýšení hladin lovastatinu zvýšení AUC verapamilhydrochloridu (~63%) a Cmax (~32%) zvýšení AUC (~2,6 krát) a Cmax (~4,6krát) simvastatinu

Agonisté serotoninových receptorů Almotriptan

zvýšení AUC (~20%) a zvýšení Cmax (~24%) almotriptanu

Urikosurika Sulfinpyrazon

zvýšení perorální clearance (~3krát) a snížení biodostupnosti (~60%) verapamil-hydrochloridu

Antikoagulancia 8/13

Může být snížen účinek snížení tlaku.

Dabigatran

zvýšení Cmax dabigatranu (přibližně o 90 %) a AUC (přibližně o 70 %)

Možné zvýšení rizika krvácení. Při souběžném podávání s verapamilem může být nutné snížení dávky dabigatranu (viz SmPC dabigatranu)

Ostatní přímo působící perorální antikoagulancia (DOACs)

Očekává se, že systémová biologická dostupnost DOACs, které jsou substráty P-gp a/nebo jsou metabolizovány cytochromem CYP3A4, bude při současném podání verapamilu zvýšena.

Některé údaje naznačují možné zvýšení rizika krvácení, zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory. Při souběžném podávání s verapamilem může být nutné snížení dávky DOACs (viz SmPC antikoagulancií)

zvýšení AUC R- (~49%) a S(~37%) verapamil-hydrochloridu zvýšení Cmax R- (~75%) a S(~51%) verapamil-hydrochloridu snížení AUC R- (~78%) a S(~80%) verapamil-hydrochloridu s korespondujícím poklesem Cmax verapamil-hydrochloridu

Poločas eliminace a clearance u ledvin není ovlivněna. Grapefruitový džus by proto neměl být požit spolu s verapamilhydrochloridem.

Jiné Grapefruitový džus

Třezalka tečkovaná

Jiné lékové interakce a další informace o lékových interakcích Vzhledem k potencování účinku verapamil-hydrochloridu na snížení srdeční frekvence je současné podávání s ivabradinem kontraindikováno (viz bod 4.3). HIV antivirotika V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být plazmatické koncentrace verapamil-hydrochloriduu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly být dávky verapamil-hydrochloridu sníženy. Lithium Zvýšení neurotoxicity lithia bylo hlášeno při současné léčbě verapamil-hydrochloridu s lithiem s žádnou změnou nebo zvýšením sérových hladin lithia. Zvýšení verapamil-hydrochloridu nicméně mělo vliv na snížení sérových hladin lithia u pacientů užívajících chronicky perorálně stabilní lithium. Pacienti, kteří užívají oba léky, by měli být pečlivě sledováni. Neuromuskulární blokátory Klinická data a studie na zvířatech naznačují, že verapamil-hydrochlorid může zesilovat aktivitu neuromuskulárních blokátorů (kurareformní a depolarizující). Snížení dávek verapamil- hydrochloridu a/ nebo neuromuskulárních blokátorů může být při současném podávání nezbytné. Kyselina acetylsalicylová Zvýšená tendence ke krvácení. Ethanol (alkohol) Zvýšení plazmatických hladin ethanolu. Inhibitory HMG Co-A reduktázy („statiny“) Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů, kteří užívají verapamil-hydrochlorid by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována nahoru. 9/13

Jestliže je verapamil-hydrochlorid přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení dávky statinů a retitrovat je oproti plazmatickým koncentracím cholesterolu. Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo pravděpodobné, že interagují s verapamil-hydrochloridem. Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory Potenciace hypotenzního efektu Antikoagulancia Při současném podání perorálního verapamil-hydrochloridu s dabigatran-etexilátem (150 mg), P-gp substrát, se zvýšila Cmax a AUC dabigatranu, avšak rozsah této změny se lišil v závislosti načasování podání a lékové formě verapamil-hydrochloridu. Současné podání verapamil-hydrochloridu 240 mg s prodlouženým uvolňováním, ve stejnou dobu jako dabigatran-etexilátu, vedlo ke zvýšení expozice vůči dabigatranu (zvýšení Cmax přibližně o 90 % a AUC přibližně o 70 %). Při kombinaci verapamil-hydrochloridu s dabigatran-etexilátem se doporučuje pacienty pečlivě sledovat, zejména při výskytu krvácení a to zvláště u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin. Ostatní přímo působící perorální antikoagulancia (DOACs) Očekává se, že systémová biologická dostupnost DOACs, které jsou substráty P-pg a/nebo jsou metabolizovány cytochromem CYP3A4, bude při současném podání verapamilu zvýšena. Některé údaje naznačují možné zvýšení rizika krvácení, zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory. Při souběžném podávání s verapamilem může být nutné snížení dávky přímých perorálních antikoagulancií (další informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku perorálních antikoagulancií). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Teratogenní efekt Adekvátní údaje o podávání verapamil-hydrochloridu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý efekt s ohledem na reprodukční toxicitu. Protože reprodukční studie na zvířatech nelze vždy uplatňovat i u lidí, tento léčivý přípravek by neměl být v těhotenství užíván, pokud to není zcela nezbytně nutné. Kojení Verapamil-hydrochlorid prochází placentární bariérou a může být při porodu zjištěn v umbilikální krvi. Verapamil-hydrochlorid je vylučován do mateřského mléka. Omezené údaje o podávání přípravku u lidí, vycházející z užívání perorální formy přípravku, prokázaly, že poměrná dávka pro dítě je nízká (0,1-1% dávky užité matkou perorálně) a podávání verapamil-hydrochloridu souběžně s kojením je možné. Z důvodu možného rizika závažných nežádoucích účinků u kojených dětí by však verapamil-hydrochlorid mel být při kojení podán pouze tehdy, pokud je jeho podání pro zdraví matky nezbytné. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Kvůli svému antihypertenznímu efektu a v závislosti na individuální odpovědi pacienta na léčbu může přípravek ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla, obsluhovat stroje nebo pracovat za zvýšených bezpečnostních podmínek. To platí zejména na začátku léčby, při zvyšování dávky nebo při změně léčby a rovněž při současné konzumaci alkoholu. Verapamil-hydrochlorid může zvýšit hladinu alkoholu v krvi a zpomalit jeho eliminaci. Z tohoto důvodu může být účinek alkoholu zvýšený. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky byly při užívání verapamil-hydrochloridu zaznamenány z klinických studií, během postmarketingových studií nebo klinických studií fáze IV a jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů. 10/13

Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, závratě, gastrointestinální poruchy jako nauzea, zácpa a bolesti břicha, dále bradycardie, tachykardie, palpitace, hypotenze, zčervenání kůže, periferní edém a únava. Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií s verapamil-hydrochloridem a postmarketingových aktivit: Třídy orgánových Časté systémů dle MedDRA Poruchy metabolismu a výživy Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému

Méně časté

Není známo

hyperkalémie hypersenzitivita bolesti hlavy závratě

parestézie třes

Psychiatrické poruchy Poruchy ucha Srdeční poruchy

Vzácné

bradykardie

palpitace tachykardie

11/13

somnolence

extrapyramidové poruchy, paralýza (kvadruparéza) 1, záchvaty parestézie třes

tinitus

vertigo AV blok I., II., III. stupně, srdeční selhání, sinusová zástava, sinusová

bradykardie, asystola Cévní poruchy

zčervenání kůže hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže podkožní tkáně

bronchospasmus dyspnoe zácpa, nausea

bolest břicha

a

hyperhidróza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

abdominální dyskomfort, gingivální hyperplazie, ileus angioneurotický edém, Stevens – Johnsonův syndrom, Erythema multiforme, alopecie, svědění, pruritus, purpura, makulopapulózní vyrážka, urtika artralgie, svalová slabost, myalgie selhání ledvin

Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a Periferní edém reakce v místě aplikace Vyšetření

zvracení

erektilní dysfunkce, galaktorea, gynekomastie únava zvýšení hladiny prolaktinu v krvi, zvýšení jaterních enzymů

1

Z postmarketingového období byl hlášen jeden případ paralýzy (kvadruparéza), související s užíváním kombinace verapamil-hydrochloridu a kolchicinu. Tato příhoda mohla být způsobena kolchicinem, jež překročil hematoencefalickou bariéru v důsledku inhibice CYP3A a P-gp, způsobené verapamilhydrochloridem. Viz bod 4.5Hlášení podezření na nežádoucí účinky 12/13

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Pří znaky Hypotenze, bradykardie až na vyšší stupeň AV bloku, srdeční zástava, hyperglykemie, strnulost a metabolická acidóza, syndrom akutní dechové tísně. Při předávkování se vyskytly i případy s fatálním koncem. Léčba Léčba předávkování verapamil-hydrochloridem by měla být hlavně podpůrná podpůrná a individuální. Beta-adrenergní stimulátory a/ nebo parentálně podané kalcium (ve formě chloridu) byly s úspěchem použity při úmyslném předávkování verapamil-hydrochloridem..Klinicky významné hypotenzní reakce nebo AV blok vysokého stupně by měl být léčen vasopresory nebo srdeční stimulací. Asystolie by měla být řešena obvyklými metodami včetně beta-agrenergí stimulace (např. isoproterenol hydrochlorid), jinými vazopresory nebo kardiopulmunální resuscitací. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: selektivní blokátory kalciových kanálů s přímým kardiálním účinkem, fenylalkylaminové deriváty ATC kód: C08DA01 Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti Verapamil-hydrochlorid inhibuje vstup vápníkových iontů (a případně i iontů sodíku) do buněk svaloviny myokardu a do buněk hladké svaloviny cévní stěny. Antiarytmický účinek verapamil-hydrochloridu nastává patrně díky jeho účinku na otevření pomalého kanálu v buňkách srdečního konduktivního systému. Elektroaktivita prostřednictvím sinoatriálních (SA) a atrioventrikulárních uzlů závisí ve značné míře na převodu kalciového vzruchu pomalým kanálem. Tím, že verapramil inhibuje tento vzruch, zpomaluje rovněž AV převod a prodlužuje refrakterní periodu v AV uzlu. U pacientů s atriální fibrilací a rychlou ventrikulární reakcí tento účinek vede ke snížení rychlosti ventrikulární reakce. Tím, že zabrání mechanismu reentry v AV uzlu, u pacientů s paroxysmální supraventrikulární tachykardií (PSVT) včetně pacientů s Wolf-Parkinson-Whitovým syndromem, může verapamil-hydrochlorid obnovit normální sinusový rytmus. Verapamil-hydrochlorid nemá žádný účinek na vodivost přes bypassové cesty. Klinická účinnost a bezpečnost Verapamil-hydrochlorid nemění normální akční potenciál síní nebo vedení vzruchu srdeční komorou, ale snižuje amplitudu, rychlost depolarizace a přenos vzruchu ve stlačených síňových tkáních. V izolovaném králičím srdci koncentrace verapamil-hydrochloridu, které zřetelně ovlivňují tkáně SA uzlů nebo tkáně v horní či střední oblasti AV uzlu, mají jen velmi malý účinek v dolní oblasti AV uzlu 13/13

(oblast NH) a vůbec žádný účinek na síňový akční potenciál nebo Hisův svazek. Verapamil-hydrochlorid nevyvolává periferní arteriální spazmus ani nemění hladinu vápníku v séru. Verapamil-hydrochlorid snižuje afterload (dotížení) a kontraktilitu myokardu. U většiny pacientů, včetně těch, kteří trpí organickým srdečním onemocněním, je negativní inotropní účinek verapamil-hydrochloridu vykompenzován snížením afterloadu a srdeční index se obvykle nesníží. Avšak u pacientů se středně těžkou a těžkou srdeční dysfunkcí (pulmonální tlak nad 20 mm Hg, ejekční frakce méně než 35%) může dojít k akutnímu zhoršení srdečního selhání. Největší terapeutické účinky se objevují tři až pět minut po injekční dávce verapamil-hydrochloridu. Běžně používané dávky 5 a 10 mg hydrochloridu Verapamil-hydrochloridu vyvolají přechodné, zpravidla asymptomatické snížení normálního systémového arteriálního tlaku, systémové cévní rezistence a kontraktility; plnící tlak levé srdečnéí komory se poněkud zvýší. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Hydrochlorid verapamil-hydrochloridu je racemická směs obsahující stejný díl R- enantiomeru a Senantiomeru. Verapamil-hydrochlorid je rozsáhle metabolizován. Norverapamil je jeden z 12 metabolitů identifikovaný v moči, má 10 až 20% farmakologické aktivity verapamil-hydrochloridu a tvoří až 6% vyloučeného přípravku. Plazmatické koncentrace norverapamilu a verapimil-hydrochloridu v ustáleném stavu jsou podobné. Ustálený stav nastupuje po opakovaném jednodenním podávání za tři až čtyři dny. Absorpce Více než 90 % verapamil-hydrochloridu se po perorálním podání rychle vstřebává z tenkého střeva. Střední systémová dostupnost nezměněné sloučeniny po jedné dávce veramapil-hydrochloridu je 22% a SR veramapilu je asi 33% v důsledku značného first-pass metabolismu jater. Biologická dostupnost je při opakovaném podání dvakrát vyšší. Nejvyšší hladiny verapamil-hydrochloridu v plazmě je dosaženo za jednu až dvě hodiny po podání. Nejvyšší koncentrace norverapamilu v plazmě je dosažena čtyři hodiny po IR a pět hodin po SR podání. Potrava nemá na biologickou dostupnost žádný vliv. Distribuce Verapamil-hydrochlorid je široce distribuován tkáněmi, distribuční objem se u zdravých subjektů pohybuje od1,8 – 6,8 L/kg. Vazba verapamil-hydrochloridu na plazmatické bílkoviny je přibližně 90%. Metabolismus (všech lékových forem) Verapamil-hydrochlorid je rozsáhle metabolizován. Metabolické studie in vitro ukazují, že verapamilhydrochlorid je metabolizován cytochromy P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18. U zdravých mužů perorálně podávaný hydrochlorid verapamil-hydrochloridu prochází rozsáhlou biotransformací v játrech, kdy bylo identifikováno 12 metabolitů, převážně jen ve stopovém množství. Většina metabolitů byla identifikována jako N a O-dealkylované produkty verapamilhydrochloridu. Z těchto metabolitů pouze norverapamil má nezanedbatelný farmakologický účinek (asi 20% účinku původní sloučeniny), který byl pozorován ve studii prováděné na psech. Eliminace Po intravenózní infuzi je verapamil-hydrochlorid eliminován exponenciálně s rychlým nástupem rané distribuční fáze (poločas je asi 4 minuty) a pomalejší konečnou fází eliminace (poločas je dvě až pět hodin). Po perorálním podání je eliminační poločas tři až sedm hodin. Přibližně 50% podané dávky se vyloučí během 24 hodin ledvinami, 70% zhruba za pět dní. Maximálně 16 % dávky se vyloučí ve stolici. Přibližně 3 % až 4% renálně eliminovaného přípravku je vyloučeno v nezměněné formě. Celková clearance verapamil-hydrochloridu je téměř stejně rychlá jako průtok krve játry, přibližně 1 L/h/kg (rozmezí 0,7-1,3 L/h/kg). Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace: Údaje o farmakokinetice u dětských pacientů jsou omezené. Po intravenózním podání dávky byl střední poločas verapamil-hydrochloridu 9,17 hodin a střední clearance byla 30 L/h, zatímco u dospělého člověka 14/13

o váze 70 kg to bylo zhruba 70 L/h. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou u dětské populace ve srovnání s dospělými v případě perorálního podání poněkud nižší. Starší pacienti: Vyšší věk může mít vliv na farmakokinetiku verapamil-hydrochloridu podávaného pacientům s hypertenzí. Eliminační poločas může být u starších pacientů delší. Bylo zjištěno, že antihypertenzní účinek verapamil-hydrochloridu není závislý na věku. Renální insuficience: Zhoršená funkce ledvin nemá na farmakokinetiku verapamil-hydrochloridu žádný vliv, jak ukázaly komparativní studie u pacientů s terminálním selháním ledvin a subjektů se zdravými ledvinami. Verapamil-hydrochlorid ani norverapamil není hemodialýzou významně odstraňován. Hepatická insuficience: U pacientů s poškozenou funkcí jater je poločas verapamil-hydrochloridu prodloužen v důsledku nižší orální clearance a vyššímu distribučnímu objemu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Reprodukční studie byly provedeny na králících a potkanech, kterým byl podáván verapamil-hydrochlorid perorálně, přičemž denní dávka činila u králíků 1,5 krát více (15 mg/kg/den) a u potkanů 6 krát více (60 mg/kg/den) než je denní dávka podávaná lidem. Žádné důkazy teratogenity nebyly zjištěny. U potkanů je však tato mnohonásobně vyšší dávka embryocidní a zpomalila růst a vývoj plodu patrně kvůli nežádoucím účinkům, jež se projevily ve sníženém přírůstku hmotnosti matek. Ukázalo se také, že tato perorální dávka způsobuje u potkanů hypotenzi. Avšak adekvátní řádně kontrolované studie těhotných žen nejsou k dispozici. Bezpečnost verapamil-hydrochloridu je ověřena dlouhodobým používáním v klinické praxi. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Natrium-alginát Mikrokrystalická celulosa Povidon Magnesium-stearát. Potahová soustava Opadry YS-1-7006 bezbarvá: Hypromelosa 2910 Macrogol 400 Macrogol 8000 Potahová soustava Opadry Y-5-12577 žlutá : Hypromelosa 2910 Hyprolosa Oxid titaničitý (E171) Macrogol 400 Hlinitý lak chinolové žluti (E104) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 15/13

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Verogalid ER - 60, 100, 500 tablet HDPE lahvička: Uchovávejte při teplotě do 25 °C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Verogalid ER - 30 tablet a) HDPE lahvička: Uchovávejte při teplotě do 25 °C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. b) Blistr: Uchovávejte blistr v krabičce při teplotě do 25 °C, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a obsah balení Pro velikost balení: Verogalid ER - 60, 100, 500 tablet HDPE lahvička opatřená hliníkovým uzávěrem, krabička Pro velikost balení: Verogalid ER - 30 tablet a) HDPE lahvička, PP dětský uzávěr s těsnící vložkou, štítek, krabička b) PVC/PVDC/Al blistr, krabička Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 83/977/97-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 22.10.1997 / 25.3.2015 10. DATUM REVIZE TEXTU 1. 3. 2021

16/13