Velsipity 2 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Velsipity 2 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje etrasimod-arginin odpovídající 2 mg etrasimodu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,0156 mg barviva tartrazinu (E 102). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Zelená kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 6 mm s vyraženým „ETR“ na jedné straně a „2“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Velsipity je indikován k léčbě pacientů ve věku 16 let a starších se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (UC), kteří měli nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo intoleranci buď na konvenční léčbu, nebo na biologickou léčivou látku. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou ulcerózní kolitidy. Dávkování Doporučená dávka je 2 mg etrasimodu užívaná jednou denně. Vynechání dávky Pokud dojde k vynechání dávky, má se předepsaná dávka užít v příští plánovanou dobu. Příští dávka se nemá zdvojnásobovat. Přerušení podávání Pokud je léčba přerušena na 7 nebo více po sobě jdoucích dnů, doporučuje se při obnovení léčby podávat přípravek s jídlem po dobu prvních 3 dávek. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku nad 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). 2

Etrasimod má být u starších pacientů ve věku nad 65 let používán s opatrností vzhledem k omezeným dostupným údajům a možnému zvýšenému riziku nežádoucích účinků u této populace. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Etrasimod nesmí být používán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost etrasimodu u dětí a dospívajících ve věku do 16 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Vzhledem k omezeným údajům u dospívajících ve věku 16 let a starších se má etrasimod u této cílové populace používat s opatrností, zejména u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg, z důvodu potenciálního zvýšení expozice (viz bod 5.2). Způsob podání Perorální podání. Doporučuje se podávat etrasimod s jídlem po dobu prvních 3 dnů, aby se zmírnily potenciální přechodné účinky na snížení srdeční frekvence související se zahájením léčby (viz bod 4.4). Etrasimod lze poté užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety je nutno polykat v celku a zapíjet vodou, nemají se dělit, drtit ani žvýkat, protože tyto způsoby užívání nebyly v klinických hodnoceních zkoumány. 4.3

Kontraindikace

  

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Imunodeficitní stav (viz bod 4.4). Pacienti, kteří v posledních 6 měsících prodělali infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, cévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo srdeční selhání třídy III/IV podle New York Heart Association (NYHA). Pacienti s anamnézou nebo přítomností atrioventrikulární (AV) blokády druhého stupně Mobitzova typu II nebo AV blokády třetího stupně, sick sinus syndromu nebo sinoatriální blokády, pokud pacient nemá funkční kardiostimulátor. Těžké aktivní infekce, aktivní chronické infekce, jako jsou hepatitida nebo tuberkulóza (viz bod 4.4). Aktivní malignity. Těžká porucha funkce jater. Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).

     4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie a zpoždění atrioventrikulárního vedení Zahájení léčby etrasimodem Před zahájením léčby etrasimodem je třeba u všech pacientů provést elektrokardiogram (EKG), aby bylo možné posoudit preexistující srdeční abnormality. U pacientů s určitými preexistujícími onemocněními se doporučuje sledování při první dávce (viz níže). Po opětovném zahájení léčby po 3

přerušení na 7 nebo více po sobě následujících dnů lze zvážit zopakování výchozího EKG a/nebo sledování v závislosti na výsledcích prvního vyšetření, změně v charakteristikách pacienta a době trvání přerušení. Zahájení léčby etrasimodem může vést k přechodnému snížení srdeční frekvence a zpoždění AV vedení (viz body 4.8 a 5.1). Při zahajování léčby etrasimodem u pacientů léčených betablokátorem se má postupovat s opatrností vzhledem k potenciálním aditivním účinkům na snížení srdeční frekvence. S podobnou opatrností se má postupovat, pokud pacienti dostávají blokátory kalciových kanálů, léčivé přípravky prodlužující interval QT, antiarytmika třídy Ia a třídy III (viz bod 4.5), protože souběžné podávání těchto látek s etrasimodem může vést k aditivním účinkům. V závislosti na klidové srdeční frekvenci před zahájením léčby etrasimodem může být nutné před zahájením léčby etrasimodem dočasně přerušit léčbu betablokátory (viz také bod níže a bod 4.5). Pokud se přerušení považuje za nezbytné, může se léčba betablokátorem opětovně zahájit v závislosti na době dosažení výchozí srdeční frekvence. Léčba betablokátory se může zahájit u pacientů užívajících stabilní dávky etrasimodu. Před zahájením léčby etrasimodem je třeba se poradit s kardiologem, aby se určil celkový poměr přínosů a rizik a nejvhodnější strategie sledování u pacientů s následujícími stavy:  Významné prodloužení intervalu QT (QTcF ≥ 450 ms u mužů, ≥ 470 ms u žen).  Arytmie vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo třídy III.  Nestabilní ischemická choroba srdeční, srdeční zástava v anamnéze, cerebrovaskulární onemocnění (vyskytující se více než 6 měsíců před zahájením léčby) nebo nekontrolovaná hypertenze.  Symptomatická bradykardie, rekurentní kardiogenní synkopa nebo těžká neléčená spánková apnoe v anamnéze. Sledování pacientů s určitými preexistujícími srdečními onemocněními při první dávce Vzhledem k riziku přechodného snížení srdeční frekvence při zahájení léčby etrasimodem se doporučuje 4hodinové sledování známek a příznaků symptomatické bradykardie po první dávce u pacientů s klidovou srdeční frekvencí < 50 tepů/min, AV blokádou druhého stupně Mobitzova typu I nebo anamnézou infarktu myokardu či srdečního selhání (viz bod 4.3). Pacienti mají být během těchto 4 hodin sledováni pomocí měření srdečního tepu a krevního tlaku každou hodinu. Doporučuje se provést EKG před tímto 4hodinovým obdobím a na jeho konci. Další sledování se doporučuje u pacientů, pokud na konci 4hodinového období:  Srdeční frekvence je < 45 tepů/min.  Srdeční frekvence má nejnižší hodnotu po dávce, což naznačuje, že možná ještě nedošlo k maximálnímu snížení srdeční frekvence.  EKG prokazuje známky nově vzniklé AV blokády druhého nebo vyššího stupně.  Interval QTc je ≥ 500 ms. V těchto případech mají být zahájena vhodná opatření a sledování má pokračovat, dokud příznaky/nálezy nevymizí. Pokud je nutná lékařská péče, sledování má pokračovat přes noc a po druhé dávce etrasimodu se má opakovat 4hodinové sledování. Infekce Riziko infekcí Etrasimod způsobuje průměrné snížení počtu lymfocytů v periferní krvi v rozmezí od 43 do 55 % výchozích hodnot během 52 týdnů z důvodu reverzibilní sekvestrace lymfocytů v lymfatických tkáních (viz bod 5.1). Etrasimod může proto zvýšit náchylnost k infekcím (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby je třeba získat aktuální kompletní krevní obraz (CBC complete blood count), včetně počtu lymfocytů (tj. během posledních 6 měsíců nebo po ukončení předchozí léčby UC). Během léčby se také doporučuje pravidelně kontrolovat CBC. Absolutní počty lymfocytů < 0,2 x 109/l, pokud se potvrdí, mají vést k přerušení léčby etrasimodem, dokud hladina nedosáhne > 0,5 x 109/l, kdy lze zvážit opětovné zahájení léčby etrasimodem (viz bod 4.2). Zahájení léčby etrasimodem u pacientů s jakoukoli aktivní infekcí má být odloženo, dokud infekce nevymizí (viz bod 4.3). Pacienti mají být poučeni, aby neprodleně hlásili příznaky infekce svému lékaři. U pacientů s příznaky infekce během léčby mají být použity účinné diagnostické a léčebné strategie. Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby etrasimodem. Vzhledem k tomu, že reziduální farmakodynamické účinky, jako je snížení počtu periferních lymfocytů, mohou přetrvávat až 2 týdny po ukončení léčby etrasimodem, je třeba během tohoto období nadále zachovávat ostražitost ohledně infekce (viz bod 5.1). Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML – progressive multifocal leukoencephalopathy) PML je oportunní virová infekce mozku způsobená virem Johna Cunninghama (JCV - John Cunningham virus), která se typicky vyskytuje u imunokompromitovaných pacientů a která může vést k úmrtí nebo těžkému postižení. Typické příznaky spojené s PML jsou různorodé, progredují v průběhu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla nebo neobratnost končetin, poruchy vidění a změny myšlení, paměti a orientace vedoucí ke zmatenosti a změnám osobnosti. PML byla hlášena u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených modulátory receptoru pro sfingosin-1-fosfát (S1P – sphingosine-1-phosphate) a byla spojena s některými rizikovými faktory (např. imunokompromitovaní pacienti, polyterapie imunosupresivy). Lékaři mají být ostražití ohledně klinických příznaků nebo nevysvětlitelných neurologických nálezů, které mohou poukazovat na PML. Pokud existuje podezření na PML, léčba etrasimodem má být pozastavena, dokud nebude PML vyloučena vhodným diagnostickým vyšetřením. Pokud se PML potvrdí, léčba etrasimodem má být ukončena. Předchozí a souběžná léčba cytostatickými, imunomodulačními nebo nekortikosteroidními imunosupresivními terapiemi V klinických studiích neměli pacienti, kteří dostávali etrasimod, dostávat souběžnou léčbu cytostatickými, imunomodulačními nebo nekortikosteroidními imunosupresivními terapiemi používanými k léčbě UC. V klinických studiích bylo souběžné používání kortikosteroidů povoleno; avšak dlouhodobé údaje o souběžném používání etrasimodu a kortikosteroidů jsou omezené (viz bod 5.1). Při souběžném podávání etrasimodu a cytostatické, imunomodulační nebo imunosupresivní léčby (včetně kortikosteroidů) pacientům je třeba postupovat opatrně kvůli riziku aditivních účinků na imunitní systém během takové léčby (viz bod 4.5). Při přechodu na etrasimod z imunosupresivní léčby se má zvážit doba trvání účinků a mechanismus účinku, aby nedošlo k nezamýšleným aditivním účinkům na imunitní systém. Může být nutné vyčkat odpovídající vymývací období (wash-out period). Očkování Nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti očkování u pacientů užívajících etrasimod. Očkování může být méně účinné, pokud je podáváno během léčby etrasimodem. Pokud je vyžadována imunizace živou atenuovanou vakcínou, mají se tyto vakcíny podat alespoň 4 týdny před

5. zahájením léčby etrasimodem. Použití živých atenuovaných vakcín během léčby etrasimodem a po

dobu alespoň 2 týdnů po jejím ukončení je třeba se vyhnout (viz bod 5.1). Před zahájením léčby etrasimodem se doporučuje obnovit imunizaci v souladu se současnými doporučenými postupy pro imunizaci. Poškození jater U pacientů užívajících etrasimod se může vyskytnout zvýšení aminotransferáz (viz bod 4.8). Před zahájením léčby etrasimodem mají být k dispozici aktuální hladiny aminotransferáz a bilirubinu (tj. během posledních 6 měsíců). Při absenci klinických příznaků mají být hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu sledovány v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci léčby a poté pravidelně. U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky naznačující jaterní dysfunkci, jako jsou nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, anorexie nebo žloutenka a/nebo tmavá moč, mají být vyšetřeny jaterní enzymy. Léčba etrasimodem má být ukončena, pokud se potvrdí významné poškození jater (například alaninaminotransferáza (ALT) překračuje 3násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) a celkový bilirubin překračuje 2násobek ULN). Obnovení léčby bude záviset na tom, zda bude zjištěna jiná příčina poškození jater, a na přínosu obnovení léčby etrasimodem pro pacienta oproti riziku recidivy jaterní dysfunkce. Ačkoli nejsou k dispozici žádné údaje, které by prokázaly, že u pacientů s preexistujícím onemocněním jater je při užívání etrasimodu zvýšené riziko rozvoje zvýšených hodnot jaterních funkčních testů, je třeba opatrnosti u pacientů s anamnézou významného onemocnění jater. Zvýšený krevní tlak V klinických studiích byla hypertenze hlášena častěji u pacientů léčených etrasimodem než u pacientů léčených placebem (viz bod 4.8). Krevní tlak má být během léčby etrasimodem sledován a podle potřeby upraven. Ženy ve fertilním věku Na základě studií na zvířatech může etrasimod způsobit poškození plodu (viz body 4.6 a 5.3). Kvůli riziku pro plod je etrasimod kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.3 a 4.6). Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku informovány o tomto riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí během léčby a po dobu nejméně 14 dnů po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Makulární edém Modulátory receptoru S1P, včetně etrasimodu, byly spojovány se zvýšeným rizikem makulárního edému. Makulární edém se zrakovými příznaky či bez nich byl hlášen u 0,3 % pacientů léčených přípravkem Velsipity. Pacienti s anamnézou diabetu mellitu, uveitidy a/nebo základního/souběžného onemocnění sítnice mají během léčby etrasimodem zvýšené riziko makulárního edému (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby tito pacienti podstoupili před zahájením léčby etrasimodem oftalmologické vyšetření a aby během léčby podstupovali kontrolní vyšetření.

6. U pacientů bez výše uvedených rizikových faktorů se doporučuje oftalmologické vyšetření očního

pozadí, včetně makuly, během 3–4 měsíců po zahájení léčby etrasimodem (případy hlášené při léčbě etrasimodem se vyskytly v tomto časovém rámci) a kdykoli, pokud během užívání etrasimodu dojde ke změně vidění. Pacienti, kteří mají zrakové příznaky makulárního edému, mají být vyšetřeni, a pokud se to potvrdí, léčba etrasimodem má být ukončena. Rozhodnutí o tom, zda má být léčba etrasimodem po vyřešení opětovně zahájena, musí zohledňovat potenciální přínosy a rizika pro konkrétního pacienta. Malignity U pacientů léčených modulátory receptoru S1P byly hlášeny případy malignit (včetně kožních malignit). Pokud je pozorována podezřelá kožní léze, má být okamžitě vyšetřena. Protože existuje potenciální riziko maligních kožních výrůstků, pacienti léčení etrasimodem mají být varováni před vystavením slunečnímu záření bez ochrany. Tito pacienti nemají dostávat souběžnou fototerapii zářením UVB ani fotochemoterapii PUVA. Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome) U pacientů užívajících modulátory receptoru S1P byly hlášeny vzácné případy PRES. Pokud by se u pacienta léčeného etrasimodem rozvinuly jakékoli neurologické nebo psychiatrické příznaky/známky (např. kognitivní deficity, změny chování, kortikální poruchy vidění nebo jakékoli jiné neurologické kortikální příznaky/známky), jakýkoli příznak/známka naznačující zvýšení intrakraniálního tlaku nebo zrychlené neurologické zhoršení, má lékař neprodleně naplánovat kompletní fyzikální a neurologické vyšetření a zvážit MRI. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou se vyvinout v ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo mozkové krvácení. Zpoždění ve stanovení diagnózy a léčby může vést k trvalým neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na PRES, léčba etrasimodem má být ukončena. Interakce s jinými léčivými přípravky, polymorfismus CYP2C9 Etrasimod se nemá podávat souběžně s léčivým přípravkem či kombinací přípravků, které jsou středně silnými až silnými inhibitory dvou nebo více z následujících enzymů CYP (CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4), kvůli riziku zvýšené expozice etrasimodu (viz bod 4.5). Použití etrasimodu se nedoporučuje při souběžném podávání s léčivým přípravkem či kombinací přípravků, které jsou středně silnými až silnými induktory dvou nebo více z následujících enzymů CYP (CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4), kvůli riziku snížené expozice etrasimodu (viz bod 4.5). Použití etrasimodu se nedoporučuje u pacientů, o kterých je známo, že jsou pomalými metabolizátory CYP2C9, nebo u nichž je na to podezření (< 5 % populace), a kteří užívají léčivé přípravky, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory CYP2C8 a/nebo CYP3A4, kvůli riziku zvýšené expozice etrasimodu (viz bod 4.5). Respirační účinky U pacientů léčených modulátory receptoru S1P, včetně etrasimodu, bylo pozorováno snížení absolutní jednosekundové vitální kapacity (FEV1 – forced expiratory volume over 1 second) a usilovné vitální kapacity (FVC – forced vital capacity). Etrasimod má být používán s opatrností u pacientů s těžkým respiračním onemocněním (např. plicní fibrózou, astmatem a chronickou obstrukční plicní nemocí).

7. Pomocné látky

Tartrazin Tento léčivý přípravek obsahuje tartrazin (E 102), který může způsobit alergické reakce. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek inhibitorů CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4 na etrasimod Souběžné podávání etrasimodu s flukonazolem v ustáleném stavu (středně silným inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4) zvýšilo expozici (AUC) etrasimodu o 84 %. Souběžné podávání etrasimodu s léčivým přípravkem či kombinací přípravků, které jsou středně silnými až silnými inhibitory dvou nebo více z následujících enzymů CYP (CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4) (např. flukonazol), zvyšuje expozici etrasimodu, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4). Účinek induktorů CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4 na etrasimod Souběžné podávání etrasimodu s rifampicinem (silným induktorem CYP3A4, středně silným induktorem CYP2C8 a induktorem CYP2C9) snížilo expozici (AUC) etrasimodu o 49 %. Souběžné podávání etrasimodu s léčivým přípravkem či kombinací přípravků, které jsou středně silnými až silnými induktory dvou nebo více z následujících enzymů CYP (CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4) (např. rifampicin, enzalutamid), snižuje expozici etrasimodu, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4). Účinek polymorfismu CYP2C9 Vzhledem k potenciální zvýšené expozici etrasimodu se nedoporučuje souběžné podávání etrasimodu u pacientů, o kterých je známo, že jsou pomalými metabolizátory CYP2C9, nebo u nichž je na to podezření (< 5 % populace), a kteří užívají léčivé přípravky, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory CYP2C8 a/nebo CYP3A4 (viz bod 4.4). Betablokátory a blokátory kalciového kanálu Zahájení podávání betablokátoru při stabilní léčbě etrasimodem nebylo zkoumáno. Účinek souběžného podávání etrasimodu a blokátoru kalciového kanálu nebyl zkoumán. Doporučuje se opatrnost u pacientů užívajících léčivé přípravky zpomalující srdeční frekvenci nebo atrioventrikulární vedení vzhledem k potenciálním aditivním účinkům na snížení srdeční frekvence (viz bod 4.4). Antiarytmika, léčivé přípravky prodlužující interval QT, léčivé přípravky, které mohou snižovat srdeční frekvenci Etrasimod nebyl zkoumán u pacientů užívajících léčivé přípravky prodlužující interval QT. Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, prokainamid) a třídy III (např. amiodaron, sotalol) byla spojována s případy Torsades de Pointes u pacientů s bradykardií. Pokud se zvažuje léčba etrasimodem u pacientů užívajících antiarytmika třídy Ia nebo třídy III, je třeba se poradit s kardiologem (viz bod 4.4).

8. Vzhledem k potenciálním aditivním účinkům na srdeční frekvenci, pokud se zvažuje zahájení léčby

etrasimodem u pacientů užívajících léčivé přípravky prodlužující interval QT, je třeba se poradit s kardiologem (viz bod 4.4). Cytostatické, imunomodulační nebo nekortikosteroidní imunosupresivní terapie Etrasimod nebyl zkoumán v kombinaci s cytostatickými, imunomodulačními ani nekortikosteroidními imunosupresivními terapiemi. Při souběžném podávání je třeba postupovat opatrně kvůli riziku aditivních účinků na imunitní systém během takové léčby a v týdnech po podání (viz bod 4.4). Očkování Očkování může být méně účinné, pokud je podáno během léčby etrasimodem a po dobu až 2 týdnů po jejím ukončení. Použití živé atenuované vakcíny může představovat riziko infekce, a proto je třeba se mu během léčby etrasimodem a po dobu alespoň 2 týdnů po jejím ukončení vyhnout (viz bod 4.4). Perorální kontraceptiva Při souběžném podávání s etrasimodem nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice a farmakodynamice perorálního kontraceptiva obsahujícího 30 µg ethinylestradiolu a 150 µg levonorgestrelu. Souběžné podávání etrasimodu s perorálním kontraceptivem obsahujícím ethinylestradiol a levonorgestrel zvyšuje hodnoty AUC ethinylestradiolu přibližně o 24 % a levonorgestrelu přibližně o 32 %. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen Přípravek Velsipity je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz bod 4.3). Proto musí být před zahájením léčby u žen ve fertilním věku k dispozici negativní výsledek těhotenského testu a má být poskytnuto poradenství ohledně závažného rizika pro plod. Vzhledem k době, která je potřeba k vyloučení etrasimodu z těla po ukončení léčby, může potenciální riziko pro plod přetrvávat a ženy ve fertilním věku musí během léčby etrasimodem a po dobu alespoň 14 dnů po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Konkrétní opatření jsou také zahrnuta v kontrolním seznamu pro zdravotnické pracovníky. Tato opatření musí být provedena před předepsáním etrasimodu pacientkám a během léčby. Těhotenství Údaje o podávání etrasimodu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Klinické zkušenosti s jiným modulátorem receptoru pro sfingosin1-fosfát naznačovaly 2násobně vyšší riziko velkých vrozených malformací při podávání během těhotenství ve srovnání s četností pozorovanou u běžné populace. Na základě zkušeností u člověka může etrasimod při podání během prvního trimestru těhotenství způsobovat vrozené malformace. Omezené údaje u člověka pro etrasimod také naznačují zvýšené riziko abnormálních výsledků těhotenství. V důsledku toho je přípravek Velsipity v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Etrasimod je třeba vysadit nejméně 14 dnů před plánovaným těhotenstvím (viz bod 4.4). Pokud žena během léčby otěhotní, musí být léčba etrasimodem okamžitě ukončena. Má být poskytnuta lékařská rada ohledně rizika škodlivých účinků na plod spojeného s léčbou a mají být provedena kontrolní vyšetření.

9. Kojení

Není známo, zda se etrasimod vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na laktujících potkanech prokázala vylučování etrasimodu do mateřského mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Etrasimod se v období kojení nemá podávat. Fertilita Účinek etrasimodu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Etrasimod nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, kteří po užití etrasimodu pociťují závratě, se však mají zdržet řízení nebo obsluhy strojů, dokud závratě neustoupí (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou lymfopenie (11 %) a bolest hlavy (7 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených etrasimodem jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů (SOC – system organ class) a kategorie frekvence. V každé skupině SOC a frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třída systémových Velmi časté orgánů (SOC) Infekce a infestace

Časté

Méně časté

Infekce močových cesta, infekce dolních cest dýchacíchb Neutropenie

Poruchy krve Lymfopeniec a lymfatického systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Poruchy oka Srdeční poruchy

Hypercholesterolemied Bolest hlavy, závrať Postižení zraku Bradykardiee

Cévní poruchy Poruchy jater a žlučových cest

Makulární edém Atrioventrikulární blokádaf

Hypertenze Zvýšené jaterní enzymy

Infekce močových cest zahrnuje infekci močových cest a cystitidu. Infekce dolních cest dýchacích zahrnuje bronchitidu a pneumonii. c Lymfopenie zahrnuje lymfopenii, snížený počet lymfocytů a snížené procento lymfocytů. d Hypercholesterolemie zahrnuje hypercholesterolemii a zvýšený cholesterol v krvi. b

10. e

Bradykardie zahrnuje bradykardii a sinusovou bradykardii. Viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže f Atrioventrikulární blokáda zahrnuje první stupeň nebo druhý stupeň Mobitzova typu I. Viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže.

Popis vybraných nežádoucích účinků Bradyarytmie Ve studiích ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 byla bradykardie hlášena v den zahájení léčby u 1,5 % pacientů léčených etrasimodem. Ve 2. dni byla bradykardie hlášena u 0,4 % pacientů léčených etrasimodem. Bradykardie byla zaznamenána častěji při monitorování EKG (viz bod 5.1). Ve studiích ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 byly v den zahájení léčby pozorovány příhody prvního stupně AV blokád nebo druhého stupně AV blokád Mobitzova typu I u 0,6 % pacientů léčených etrasimodem. Příhody AV blokády byly většinou přechodné a asymptomatické. Prodloužení PR intervalu bylo zaznamenáno častěji při monitorování EKG (viz bod 5.1). Infekce Ve studiích ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 byla celková četnost infekcí a četnost závažných infekcí u pacientů léčených etrasimodem srovnatelná s četností u pacientů, kteří dostávali placebo (18,8 % vs. 17,7 %, resp. 0,6 % vs. 1,9 %). Etrasimod zvyšoval riziko infekcí močových cest a infekcí dolních cest dýchacích (viz tabulka 1). Snížení počtu lymfocytů a neutrofilů v krvi Etrasimod částečně a reverzibilně blokuje kapacitu lymfocytů vystupovat z lymfatických orgánů, čímž snižuje počet lymfocytů v periferní krvi (viz bod 5.1). Podíl pacientů léčených etrasimodem, u kterých byl počet lymfocytů nižší než 0,2 x 109/l, byl 3,5 % ve studiích ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12. Tyto příhody nevedly k ukončení léčby. Etrasimod způsoboval reverzibilní snížení počtu neutrofilů; podíl pacientů léčených etrasimodem, u kterých byl počet neutrofilů nižší než 0,5 x 109/l, byl 0,2 % ve studiích ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12. Tyto příhody nevedly k ukončení léčby. Zvýšené jaterní enzymy Ve studiích ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 došlo ke zvýšení ALT na 5násobek a 3násobek ULN nebo vyšší u 0,9 %, resp. 4,0 % pacientů léčených etrasimodem. Většina (75 %) pacientů s ALT vyšší než 3násobek ULN pokračovala v léčbě etrasimodem, přičemž hodnoty se během léčby vrátily na méně než 3násobek ULN. Celkově bylo procento ukončení léčby z důvodu zvýšení jaterních enzymů u pacientů léčených etrasimodem 0,4 %. Zvýšené jaterní enzymy zahrnují příhody zvýšené gamaglutamyltransferázy, zvýšené alaninaminotrasferázy, zvýšené aspartátaminotrasferázy, zvýšených jaterních enzymů, abnormální jaterní funkce, jaterní poruchy, abnormálních jaterních testů a zvýšených aminotransferáz (viz tabulka 1). Zvýšený krevní tlak Ve studiích ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 měli pacienti léčení etrasimodem průměrné zvýšení systolického krevního tlaku přibližně o 1 až 4 mm Hg a diastolického krevního tlaku přibližně o 1 až 2 mm Hg. Nárůst byl poprvé zjištěn po 2 týdnech léčby a po celou dobu léčby zůstal ve specifikovaném průměrném rozmezí zvýšení krevního tlaku. Hypertenze byla hlášena jako nežádoucí účinek u 2,1 % pacientů léčených etrasimodem. Všechny příhody byly lehké až střední závažnosti. Makulární edém Ve studiích ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 byl makulární edém hlášen u 0,4 % pacientů léčených etrasimodem. 11

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

U pacientů s předávkováním etrasimodem je třeba sledovat známky a příznaky bradykardie, což může zahrnovat i sledování přes noc. Je třeba pravidelně měřit srdeční frekvenci, krevní tlak a EKG. Pro etrasimod neexistuje žádné specifické antidotum. Pokles srdeční frekvence vyvolaný etrasimodem lze zvrátit parenterálně podaným atropinem. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, modulátory sfingosin-1-fosfátového (S1P) receptoru, etrasimod, ATC kód: L04AE05 Mechanismus účinku Etrasimod je modulátor receptoru pro sfingosin-1-fosfát (S1P), který se váže na receptory S1P 1, 4 a 5 (S1P1,4,5) a je vyváženým agonistou G-proteinu a betaarestinu na S1P1. Etrasimod má minimální aktivitu na S1P3 a nemá žádnou aktivitu na S1P2. Etrasimod částečně a reverzibilně blokuje kapacitu lymfocytů vystupovat z lymfatických orgánů, čímž snižuje počet lymfocytů v periferní krvi, a snižuje tak počet aktivovaných lymfocytů v tkáni. Mechanismus, kterým etrasimod vykazuje terapeutické účinky na UC, není znám, ale může zahrnovat snížení migrace lymfocytů do míst zánětu. Etrasimodem indukované snížení lymfocytů v periferní cirkulaci má rozdílné účinky na subpopulace leukocytů s větším poklesem buněk zapojených do adaptivní imunitní odpovědi, o které je známo, že se podílí na řízení UC patologie. Etrasimod má minimální vliv na buňky zapojené do přirozené imunitní odpovědi, což přispívá k imunitnímu dozoru. Farmakodynamické účinky Srdeční frekvence a rytmus Etrasimod může po zahájení léčby vést k přechodnému snížení srdeční frekvence a AV vedení (viz body 4.4 a 4.8). U pacientů s UC ze studií ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12 mělo 1. den 33 % subjektů bradykardii (nejnižší hodnota poklesu (nadir) srdeční frekvence pod 60 tepů/min během prvních 4 hodin) nebo signifikantní bradykardii ve 2,5 % (nadir srdeční frekvence pod 50 tepů/min). Žádný pacient neměl srdeční frekvenci ˂ 40 tepů/min po první dávce. Největší průměrné snížení srdeční frekvence bylo pozorováno za 2 nebo 3 hodiny po dávce. Průměrná (SD) změna PR intervalu byla 1. den ze stavu před dávkou do 4 hodin po dávce etrasimodu 5,5 ms (18,84). Prodloužení intervalu PR ˃ 200 ms bylo zaznamenáno na EKG u 5,1 % subjektů a prodloužení vyššího stupně (˃ 230 ms) u 1,8 % subjektů. Snížení počtu lymfocytů a neutrofilů v krvi V kontrolovaných klinických studiích se průměrné počty lymfocytů po 2 týdnech snížily na přibližně 50 % výchozí hodnoty (přibližný průměrný počet lymfocytů v krvi 0,9 x 109/l), což je konzistentní s mechanismem účinku, a snížené počty lymfocytů byly během léčby etrasimodem jednou denně zachovány. V kontrolovaných klinických studiích s etrasimodem bylo pozorováno snížení počtu neutrofilů, průměrný počet neutrofilů během léčby etrasimodem byl obecně v normálním rozmezí. Snížený počet neutrofilů byl během léčby etrasimodem zachován a byl po ukončení léčby reverzibilní. 12

Periferní krevní B-buňky [CD19+] a T-buňky [CD3+], podskupiny T-pomocných [CD3+CD4+] a Tcytotoxických [CD3+CD8+] buněk byly všechny sníženy, zatímco přirozené zabíječské buňky a monocyty nikoli. T-pomocné buňky byly citlivější na účinky etrasimodu než T-cytotoxické buňky. Absolutní počty lymfocytů v periferní krvi se vrátily do normálního rozmezí u 90 % pacientů během 1 až 2 týdnů od ukončení léčby na základě populačního farmakokinetického/farmakodynamického modelu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost etrasimodu byla hodnocena ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích (ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12) u pacientů ve věku 16 až 80 let se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou. Obě studie zahrnovaly pacienty, kteří měli nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo intoleranci na jednu nebo více z následujících možností léčby: perorální aminosalicyláty, kortikosteroidy, thiopuriny, inhibitory Janusovy kinázy (JAK) nebo biologické léčivé látky (např. TNF blokátor, anti-integrin, anti-IL12/23). Zařazení pacienti měli UC potvrzenou endoskopií a histopatologií s rozsahem onemocnění ≥ 10 cm od análního okraje. Do studie byli zahrnuti také pacienti s izolovanou proktitidou, pokud splnili všechna ostatní kritéria pro zařazení. Zařazení pacienti měli modifikované Mayo skóre (mMS – modified Mayo score) 4 až 9 s endoskopickým skóre (ES – endoscopy score) ≥ 2 a podskóre krvácení z konečníku (RB – rectal bleeding) ≥ 1. Primární hodnocení bylo založeno na populaci s mMS 5 až 9. Pacienti zařazení do těchto dvou studií měli průměrný věk 40 let, přičemž 3 (0,4 %) pacienti byli ve věku do 18 let a 45 (6 %) pacientů bylo ve věku 65 let nebo více; 57 % byli muži, 82 % byli běloši a 13 % byli Asijci. Pacienti v těchto studiích mohli dostávat následující souběžné terapie UC: stabilní denní dávky perorálních aminosalicylátů a/nebo perorálních kortikosteroidů (≤ 20 mg prednisonu, ≤ 9 mg budesonidu nebo ekvivalentní steroid). Souběžná léčba imunomodulátory, biologickými léky, rektální 5-ASA nebo rektálními kortikosteroidy nebyla povolena. ELEVATE UC 52 Studie ELEVATE UC 52 byla průběžná studie s celkem 433 pacienty randomizovanými v poměru 2:1 k užívání etrasimodu 2 mg nebo placeba podávaných perorálně jednou denně. Pacienti zůstali na své přidělené léčbě po dobu trvání studie. Ve výchozím stavu měli zařazení pacienti medián mMS 7; 8 % zařazených pacientů mělo izolovanou proktitidu. Celkem 30 % pacientů mělo předchozí expozici biologické léčbě / inhibitorům JAK. Celkem 14 % pacientů mělo expozici > 1 biologické léčbě / inhibitoru JAK a 11 % pacientů mělo předchozí expozici anti-integrinům. Ve výchozím stavu dostávalo 77 % pacientů perorální aminosalicyláty a 31 % pacientů dostávalo perorální kortikosteroidy. Společnými primárními cílovými parametry byl podíl pacientů, kteří dosáhli klinické remise ve 12. týdnu a v 52. týdnu, s klinickou remisí definovanou jako podskóre četnosti stolice (SF – stool frequency) 0 (nebo 1 s ≥ 1bodovým poklesem oproti výchozí hodnotě), podskóre RB 0 a ES ≤ 1 (s výjimkou fragility). Sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů, kteří dosáhli endoskopického zlepšení, symptomatické remise, zhojení sliznice, klinické odpovědi, klinické remise bez kortikosteroidů a setrvalé klinické remise. Primární analýza byla provedena ve 12. týdnu a v 52. týdnu u pacientů se středně těžkým až těžkým aktivním onemocněním, definovaným jako mMS 5 až 9 (viz tabulka 2). Z 433 randomizovaných pacientů dokončilo 12. týden 91,7 % pacientů ve skupině s etrasimodem a 86,1 % pacientů ve skupině s placebem. Počínaje 12. týdnem mohli pacienti, kteří neměli žádné 13

zlepšení oproti výchozím hodnotám nebo splnili kritéria zhoršení onemocnění, léčbu ukončit dle úsudku zkoušejícího lékaře a mohli pokračovat v otevřeném prodloužení studie. V této průběžné studii dokončilo 52. týden léčby 55,7 % pacientů ve skupině s etrasimodem a 31,9 % pacientů ve skupině s placebem. Významně větší podíl pacientů léčených etrasimodem dosáhl klinické remise, endoskopického zlepšení, symptomatické remise a zhojení sliznice ve 12. týdnu a v 52. týdnu, klinické remise bez kortikosteroidů a setrvalé klinické remise v 52. týdnu ve srovnání s placebem (viz tabulka 2). Tabulka 2: Podíl pacientů splňujících cílové parametry účinnosti ve 12. týdnu a v 52. týdnu ve studii ELEVATE UC 52 Placebo n = 135 n

Etrasimod 2 mg n = 274 n %

27 %

9/93

10 %

60/194

31 %

1/42

14/80

18 %

14 %

35 %

17/93

18 %

76/194

39 %

2/42

20/80

25 %

22 %

46 %

22/93

24 %

101/194

52 %

7/42

17 %

25/80

31 %

21 %

6/93

47/194

24 %

0/42

11/80

14 %

34 %

62 %

35/93

38 %

132/194

68 %

11/42

26 %

39/80

49 %

Rozdíl v léčbě (95% CI)a

Cílové parametry ve 12. týdnu Klinická remiseb Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Endoskopické zlepšeníc Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Symptomatická remised Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Zhojení sliznicee Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Klinická odpověďf Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK

20 % (13 %, 27 %)l

21 % (13 %, 29 %)l

25 % (15 %, 34 %)l

17 % (11 %, 23 %)l

28 % (19 %, 38 %)l

Placebo n = 135 n

Etrasimod 2 mg n = 274 n %

32 %

7/93

71/194

37 %

2/42

17/80

21 %

10 %

37 %

12/93

13 %

78/194

40 %

2/42

24/80

30 %

19 %

43 %

19/93

20 %

97/194

50 %

6/42

14 %

22/80

28 %

27 %

10/93

11 %

55/194

28 %

1/42

18/80

23 %

48 %

25/93

27 %

103/194

53 %

6/42

14 %

29/80

36 %

18 %

2/93

41/194

21 %

1/42

8/80

10 %

32 %

7/93

71/194

37 %

Rozdíl v léčbě (95% CI)a

Cílové parametry v 52. týdnu Klinická remiseb Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Endoskopické zlepšeníc Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Symptomatická remised Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Zhojení sliznicee Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Klinická odpověďf Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Setrvalá klinická remiseg Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Klinická remise bez kortikosteroidůh Bez předchozí expozice biologické léčbě /

25 % (18 %, 32 %)l

27 % (19 %, 34 %)l

25 % (16 %, 34 %)l

18 % (11 %, 25 %)l

25 % (16 %, 34 %)l

16 % (11 %, 21 %)l

25 % (18 %, 32 %)l

Placebo n = 135 n

Etrasimod 2 mg n = 274 n %

Rozdíl v léčbě (95% CI)a

inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / 2/42 5% 17/80 21 % inhibitoru JAK Klinická remise bez kortikosteroidů u pacientů 23 % 3/40 8% 27/87 31 % léčených kortikosteroidy ve (10 %, 36 %)l výchozím stavui Bez předchozí expozice biologické léčbě / 2/26 8% 22/59 37 % inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / 1/14 7% 5/28 18 % inhibitoru JAK Symptomatická remise bez 25 % 25 19 % 119 43 % kortikosteroidůj (16 %, 34 %)l Bez předchozí expozice biologické léčbě / 19/93 20 % 97/194 50 % inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / 6/42 14 % 22/80 28 % inhibitoru JAK Endoskopické zlepšení bez 26 % 14 10 % 101 37 % kortikosteroidůk (19 %, 34 %)l Bez předchozí expozice biologické léčbě / 12/93 13 % 78/194 40 % inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / 2/42 5% 23/80 29 % inhibitoru JAK a Rozdíl v léčbě (upraveno podle stratifikačních faktorů předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK, výchozího použití kortikosteroidů a výchozí skupiny mMS). b Klinická remise byla definována jako podskóre SF 0 (nebo 1 s ≥ 1bodovým poklesem oproti výchozí hodnotě), podskóre RB 0 a ES ≤ 1 (s výjimkou fragility). c Endoskopické zlepšení bylo definováno jako ES ≤ 1 (s výjimkou fragility). d Symptomatická remise byla definována jako podskóre SF 0 (nebo 1 s ≥ 1bodovým poklesem oproti výchozí hodnotě) a podskóre RB 0. e Zhojení sliznice bylo definováno jako ES ≤ 1 (s výjimkou fragility) s histologickou remisí (skóre Geboesova indexu < 2,0, což ukazuje, že v epiteliálních kryptách nebo lamina propria nejsou žádné neutrofily, žádný nárůst eozinofilů a žádná destrukce krypt, eroze, ulcerace nebo granulační tkáň). f Klinická odpověď byla definována jako ≥ 2bodový a ≥ 30% pokles oproti výchozí hodnotě mMS a ≥ 1bodový pokles oproti výchozí hodnotě v podskóre RB nebo absolutní podskóre RB ≤ 1. g Setrvalá klinická remise byla definována jako klinická remise jak ve 12. týdnu, tak v 52. týdnu. h Klinická remise bez kortikosteroidů byla definována jako klinická remise v 52. týdnu bez podávání kortikosteroidů po dobu alespoň 12 týdnů bezprostředně před 52. týdnem. i Klinická remise bez kortikosteroidů u pacientů léčených kortikosteroidy ve výchozím stavu byla definována jako klinická remise v 52. týdnu bez podávání kortikosteroidů po dobu alespoň 12 týdnů bezprostředně před 52. týdnem u pacientů léčených kortikosteroidy ve výchozím stavu. j Symptomatická remise bez kortikosteroidů byla definována jako podskóre SF 0 (nebo 1 s ≥ 1bodovým poklesem oproti výchozí hodnotě) a podskóre RB 0 po dobu alespoň 12 týdnů bezprostředně před 52. týdnem. k Endoskopické zlepšení bez kortikosteroidů bylo definováno jako ES ≤ 1 (s výjimkou fragility) po dobu nejméně 12 týdnů bezprostředně před 52. týdnem. l p < 0,001. 16

Doplňková analýza mMS 4 Výsledky účinnosti u pacientů s mMS 4 (včetně ES ≥ 2 a podskóre RB ≥ 1) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Izolovaná proktitida Větší podíl pacientů s izolovanou proktitidou ve výchozím stavu léčených etrasimodem ve srovnání s placebem dosáhl klinické remise ve 12. týdnu (46 % vs. 29 %) a v 52. týdnu (42 % vs. 14 %). Časný nástup symptomatického zlepšení Ve 2. týdnu (první studijní návštěva) dosáhl symptomatické remise větší podíl pacientů léčených etrasimodem ve srovnání s placebem (16 % vs. 11 %). Ve 4. týdnu dosáhl větší podíl pacientů léčených etrasimodem ve srovnání s placebem kompletní symptomatické remise (11 % vs. 4 %) definované jako podskóre SF 0 a podskóre RB 0. Endoskopické a histologické vyšetření Normalizace endoskopického obrazu sliznice (endoskopická remise) byla definována jako ES 0. Větší podíl pacientů léčených etrasimodem ve srovnání s placebem dosáhl endoskopické remise do 12. týdne (15 % vs. 4 %), 52. týdne (26 % vs. 6 %) a do 12. týdne i 52. týdne (11 % vs. 2 %). Endoskopické remise a Geboesova histologického skóre < 2,0 (indikující žádné neutrofily v kryptách nebo lamina propria a žádný nárůst eozinofilů, žádnou destrukci krypt a žádné eroze, ulcerace nebo granulační tkáň) bylo dosaženo u většího podílu pacientů léčených etrasimodem ve srovnání s placebem ve 12. týdnu (11 % vs. 2 %) a v 52. týdnu (18 % vs. 5 %). Bolest břicha a nutkání na stolici Ve 12. týdnu měl větší podíl pacientů léčených etrasimodem ve srovnání s placebem absenci bolesti břicha (27 % vs. 13 %) a absenci nutkání na stolici (19 % vs. 7 %). V 52. týdnu měl větší podíl pacientů léčených etrasimodem ve srovnání s placebem absenci bolesti břicha (22 % vs. 7 %) a absenci nutkání na stolici (19 % vs. 8 %). Dotazník o zánětlivém střevním onemocnění (Inflammatory bowel disease questionnaire - IBDQ) Pacienti léčení etrasimodem ve srovnání s placebem prokázali větší zlepšení oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre IBDQ. Změny celkového skóre IBDQ ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě u etrasimodu ve srovnání s placebem byly 42,8, resp. 27,4, a změny v celkovém skóre IBDQ v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě u etrasimodu ve srovnání s placebem byly 55,8, resp. 38,1. ELEVATE UC 12 Ve studii ELEVATE UC 12 bylo randomizováno celkem 354 pacientů v poměru 2 : 1 k užívání etrasimodu 2 mg nebo placeba podávaných perorálně jednou denně. Ve výchozím stavu měli zařazení pacienti medián mMS 7, přičemž 5,6 % pacientů mělo mMS 4 a 67 % mělo mMS 5 až 7 (středně těžké aktivní onemocnění) a 27,4 % mělo mMS > 7 (těžké aktivní onemocnění). Izolovanou proktitidu mělo 8 % zařazených pacientů. Celkem 33 % pacientů mělo předchozí expozici biologické léčbě / inhibitorům JAK. Celkem 18 % pacientů mělo expozici > 1 biologické léčbě / inhibitoru JAK a 12 % pacientů mělo předchozí expozici antiintegrinům. Ve výchozím stavu dostávalo 83 % pacientů perorální aminosalicyláty a 28 % pacientů dostávalo perorální kortikosteroidy. Z 354 randomizovaných pacientů dokončilo 12. týden 89,5 % pacientů ve skupině s etrasimodem a 88,8 % pacientů ve skupině s placebem. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli klinické remise ve 12. týdnu. Sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů, kteří dosáhli endoskopického zlepšení, symptomatické remise, zhojení sliznice a klinické odpovědi ve 12. týdnu. Primární analýza byla 17

provedena ve 12. týdnu u pacientů se středně těžkým až těžkým aktivním onemocněním, definovaným jako mMS 5 až 9 (viz tabulka 3). Významně větší podíl pacientů léčených etrasimodem dosáhl klinické remise, endoskopického zlepšení, symptomatické remise a zhojení sliznice ve 12. týdnu ve srovnání s placebem (viz tabulka 3). Tabulka 3: Podíl pacientů splňujících cílové parametry účinnosti ve 12. týdnu ve studii ELEVATE UC 12 Cílové parametry

Klinická remiseb Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Endoskopické zlepšeníc Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Symptomatická remised Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Zhojení sliznicee Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK Klinická odpověďf

Placebo n = 112 n

Etrasimod 2 mg n = 222 n %

15 %

25 %

12/74

16 %

41/148

28 %

5/38

13 %

14/74

19 %

31 %

14/74

19 %

51/148

35 %

7/38

18 %

17/74

23 %

30 %

47 %

23/74

31 %

73/148

49 %

10/38

26 %

31/74

42 %

16 %

8/74

11 %

28/148

19 %

2/38

8/74

11 %

41 %

62 %

Rozdíl léčby (95% CI)a 10 % (1 %, 18 %)g

12 % (3 %, 21 %)g

17 % (7 %, 28 %)g

7% (1 %, 14 %)g

21 % (10 %, 32 %)h

Bez předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru 32/74 43 % 97/148 66 % JAK Předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru 14/38 37 % 41/74 55 % JAK a Rozdíl v léčbě (upraveno podle stratifikačních faktorů předchozí expozice biologické léčbě / inhibitoru JAK, výchozího použití kortikosteroidů a výchozí skupiny mMS). b Klinická remise byla definována jako podskóre SF 0 (nebo 1 s ≥ 1bodovým poklesem oproti výchozí hodnotě), podskóre RB 0 a ES ≤ 1 (s výjimkou fragility). c Endoskopické zlepšení bylo definováno jako ES ≤ 1 (s výjimkou fragility). d Symptomatická remise byla definována jako podskóre SF 0 (nebo 1 s ≥ 1bodovým poklesem oproti výchozí hodnotě) a podskóre RB 0. 18

Zhojení sliznice bylo definováno jako ES ≤ 1 (s výjimkou fragility) s histologickou remisí (skóre Geboesova indexu < 2,0, což ukazuje, že v epiteliálních kryptách nebo lamina propria nejsou žádné neutrofily, žádný nárůst eozinofilů a žádná destrukce krypt, eroze, ulcerace nebo granulační tkáň). f Klinická odpověď byla definována jako ≥ 2bodový a ≥ 30% pokles oproti výchozí hodnotě u mMS a ≥ 1bodový pokles oproti výchozí hodnotě v podskóre RB nebo absolutní podskóre RB ≤ 1. g p < 0,05. h p < 0,001.

Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázovém perorálním podání etrasimodu se Cmax a AUC zvýšily přibližně úměrně dávce ve zkoumaném rozmezí dávek (0,1 mg až 5 mg). Po opakovaném podávání se průměrná Cmax a AUC zvýšily mírně více než úměrně dávce při dávkách v rozmezí od 0,7 mg do 2 mg. Ustáleného stavu plazmatických koncentrací je dosaženo do 7 dnů po dávkování 2 mg jednou denně, a to s průměrnou Cmax 113 ng/ml a AUCtau 2 163 h*ng/ml. Odhadovaný poměr kumulace etrasimodu v ustáleném stavu se pohybuje v rozmezí přibližně 2- až 3násobku. Farmakokinetika etrasimodu je podobná u zdravých subjektů a subjektů s UC. 19

Absorpce Doba (Tmax) do dosažení maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) po perorálním podání perorálních lékových forem etrasimodu s okamžitým uvolňováním je přibližně 4 hodiny (rozmezí 2– 8 hodin). Absorpce etrasimodu je rozsáhlá vzhledem k vysoké permeabilitě a pozorování relativně malého množství intaktního etrasimodu eliminovaného ve stolici (11,2 % podané radioaktivní dávky). Účinek jídla Příjem potravy může mít za následek mírně opožděnou absorpci (medián Tmax se zvýšil o 2 hodiny). Jídlo nemá vliv na míru expozice etrasimodu (Cmax a AUC), proto lze etrasimod podávat bez ohledu na jídlo. Distribuce Etrasimod se distribuuje do tělesných tkání s průměrným perorálním distribučním objemem (Vz/F) 66 l. Etrasimod se ve vysoké míře váže na proteiny lidské plazmy (97,9 %), především albumin, a distribuuje se zejména v plazmatické frakci plné krve s poměrem krev–plazma 0,7. Biotransformace Etrasimod je ve velké míře metabolizován prostřednictvím CYP2C8 (38 %), CYP2C9 (37 %) a CYP3A4 (22 %) a v menší míře prostřednictvím CYP2C19 a CYP2J2. Hlavní cirkulující složkou v plazmě jsou nezměněný etrasimod a hlavní metabolity M3 a M6. Etrasimod se podílí na většině farmakologické aktivity S1P (> 90 %). Etrasimod je rozsáhle metabolizován oxidací, dehydrogenací a konjugací pomocí UGT a sulfotransferáz. Etrasimod není substrátem transportérů P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 nebo OCT1/2. Léčivé přípravky, které jsou inhibitory těchto transportérů, pravděpodobně neovlivní farmakokinetiku etrasimodu. Eliminace Po perorálním podání byla zdánlivá perorální clearance v ustáleném stavu (Cl/F) přibližně 1 l/h. Průměrný plazmatický efektivní poločas eliminace (t1/2) etrasimodu je přibližně 30 hodin. Vylučování Etrasimod je primárně eliminován játry, přičemž 82 % celkové radioaktivní dávky bylo vyloučeno ve stolici a 4,89 % v moči. Nezměněný etrasimod byl detekován pouze ve stolici, nikoli v moči. Účinek etrasimodu na jiné léčivé přípravky Studie in vitro naznačují, že při doporučené dávce 2 mg jednou denně etrasimod pravděpodobně nevykazuje žádný klinicky relevantní potenciál interakcí pro CYP nebo membránové transportéry. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou nutné žádné úpravy dávek, protože Cmax a AUC byly srovnatelné mezi subjekty s těžkou poruchou funkce ledvin a subjekty s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2). Kohorta s těžkou poruchou funkce ledvin zahrnovala 2 subjekty s eGFR ≤ 29 ml/min (ne na hemodialýze) a 6 subjektů s ESRD (end-stage renal disease – terminální stádium selhání ledvin), kteří podstoupili hemodialýzu před podáním etrasimodu. Vliv hemodialýzy podstoupené po podání etrasimodu nebyl hodnocen.

Porucha funkce jater Etrasimod je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nejsou nutné žádné úpravy dávek (viz bod 4.2). Celkové parametry AUC etrasimodu jsou pro zkoumanou jednorázovou dávku 2 mg vyšší o 13 % u subjektů s lehkou, o 29 % u subjektů se středně těžkou a o 57 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater. Starší pacienti Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že věk neměl vliv na farmakokinetiku etrasimodu u pacientů ve věku nad 65 let (n = 40 (3,7 %) pacientů bylo ve věku ≥ 65 let). Neexistuje žádný významný rozdíl ve farmakokinetice u starších pacientů ve srovnání s mladšími pacienty. Tělesná hmotnost Systémová expozice 2 mg etrasimodu se nemění v klinicky významném rozsahu podle rozdílů v tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 40 kg. U pacientů s tělesnou hmotností do 40 kg se předpokládá přibližně 1,5násobné zvýšení expozice (viz bod 4.2). Pohlaví, rasa a etnický původ Populační farmakokinetická analýza ukázala, že pohlaví, rasa ani etnický původ nemají žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku etrasimodu. Pediatrická populace Obdobné expozice etrasimodu byly predikovány pomocí populační farmakokinetické analýzy u dospělých a starších dospívajících (16 až < 18 let) pacientů s UC. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání etrasimodu pediatrickým nebo dospívajícím pacientům mladším 16 let. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka s následujícími výjimkami: změny v tepnách levé komory (hypertrofie/hyperplazie tunica media) byly pozorovány v 3měsíční a 9měsíční studii toxicity po opakovaném podávání u psů při expozicích ≥ 24krát vyšších než expozice po doporučených dávkách pro člověka (RHD – recommended human dose) na základě AUC. Relevance tohoto zjištění pro člověka není jasná. Navíc byla expozice nejčastěji se vyskytujícím metabolitům u člověka (M3 a M6) zkoumána pouze u potkanů. Relevance pro člověka není jasná. Fertilita a reprodukční toxicita Etrasimod neměl vliv na samčí a samičí fertilitu u potkanů až do nejvyšší testované dávky, která představovala přibližně 467násobek expozičního limitu dle systémových expozic u člověka při RHD u samců a 21násobek u samic. Podávání etrasimodu březím potkanům a králíkům denně během organogeneze vedlo k postimplantačním ztrátám s odpovídajícím nižším počtem životaschopných plodů a k fetálním externím, viscerálním a/nebo kosterním malformacím a odchylkám při absenci mateřské toxicity. Malformace byly pozorovány již při nejnižší testované dávce u potkanů s AUC v mateřské plazmě přibližně 5násobně vyšší než u člověka při RHD. Expozice při dávce bez nežádoucích účinků (2 mg/kg/den) u králíků byla přibližně 0,8krát vyšší než u člověka při RHD 2 mg/den. Po každodenním perorálním podávání etrasimodu během březosti a laktace u potkanů byly pozorovány snížené průměrné hmotnosti mláďat, nižší životaschopnost mláďat a snížená fertilita a reprodukční výkonnost (snížení počtu implantací a zvýšené preimplantační ztráty) u mláďat F1. Plazmatická expozice (AUC) u samic při nejnižší testované dávce byla ekvivalentní (1,1násobek) jako u člověka při RHD. Etrasimod byl detekován v plazmě mláďat F1, což ukazuje na expozici z mateřského mléka laktující samice. 21

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Magnesium-stearát (E 470b) Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulóza (E 460i) Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Potah tablety Hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Hlinitý lak tartrazinu (E 102) Makrogol 4000 (E 1521) Polyvinylalkohol (E 1203) Mastek (E 553b) Oxid titaničitý (E 171) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) uzavřená polypropylenovým víčkem, vysoušedlo integrované přímo do víčka. Velikost balení 30 potahovaných tablet. Hliníkový blistrový strip laminovaný na orientovanou polyaminovou (oPA) fólii a integrovanou vysoušecí vrstvu (HDPE/LDPE) s hliníkovým/LDPE podkladem. Velikost balení 28 nebo 98 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 22

1050 Brussels Belgie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1790/001 EU/1/23/1790/002 EU/1/23/1790/003 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. února 2024 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Velsipity.