Veklury 100 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Veklury 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg remdesiviru. Po rekonstituci jedna injekční lahvička obsahuje roztok remdesiviru o koncentraci 5 mg/ml. Pomocné látky se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 3 g sodné soli sulfobutoxybetadexu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Bílý až bělavý až žlutý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Veklury je indikován k léčbě onemocnění koronavirem (covid-19) u dospělých a pediatrických pacientů (ve věku nejméně 4 týdny a s tělesnou hmotností nejméně 3 kg):

s pneumonií vyžadující doplňkovou oxygenoterapii (kyslík o nízkém nebo vysokém průtoku nebo jinou neinvazivní ventilaci na začátku léčby),

kteří nevyžadují doplňkovou oxygenoterapii a u nichž je zvýšené riziko progrese do závažného onemocnění covid-19 (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Pacienty je nutné během podávání remdesiviru monitorovat (viz bod 4.4). Pacienti léčení remdesivirem ambulantně mají být monitorováni v souladu s lokálními lékařskými postupy. Používejte za podmínek, kdy je možná léčba závažných hypersenzitivních reakcí včetně anafylaxe. Dávkování Tabulka 1: Doporučená dávka u dospělých a pediatrických pacientů Dospělí

1. den (jednorázová úvodní dávka) 2. den a dále (jednou denně)

200 mg

Podávaná intravenózní infuzí Pediatričtí pacienti Pediatričtí pacienti ve věku (s tělesnou hmotností nejméně 4 týdny (s tělesnou nejméně 40 kg) hmotností nejméně 3 kg, ale nižší než 40 kg) 200 mg 5 mg/kg

100 mg

100 mg

2,5 mg/kg

Tabulka 2: Délka léčby

Pacienti s pneumonií vyžadující doplňkovou oxygenoterapii Pacienti, kteří nevyžadují doplňkovou oxygenoterapii a u nichž je zvýšené riziko progrese do závažného onemocnění covid-19

Dospělí

Pediatričtí pacienti (s tělesnou hmotností nejméně 40 kg)

Denně po dobu nejméně 5 dnů, ne však více než 10 dnů. Denně po dobu 3 dnů, zahájení co nejdříve po stanovení diagnózy onemocnění covid-19 a do 7 dnů od nástupu příznaků.

Denně po dobu nejméně 5 dnů, ne však více než 10 dnů. Denně po dobu 3 dnů, zahájení co nejdříve po stanovení diagnózy onemocnění covid-19 a do 7 dnů od nástupu příznaků.

Pediatričtí pacienti ve věku nejméně 4 týdny (s tělesnou hmotností nejméně 3 kg, ale nižší než 40 kg) Denně po dobu celkem až 10 dnů. Denně po dobu 3 dnů, zahájení co nejdříve po stanovení diagnózy onemocnění covid-19 a do 7 dnů od nástupu příznaků.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávky remdesiviru (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně dialyzovaných pacientů, není nutná žádná úprava dávky remdesiviru. Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a terminálním stadiem renálního onemocnění (ESRD) jsou však omezené (viz bod 4.4) a založené na 5denní léčbě. Načasování podávání remdesiviru nezávisí na dialýze (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (třídy Child-Pugh A, B, C) není nutná žádná úprava dávky remdesiviru (viz bod 5.2). Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou však omezené a založené pouze na podání jednorázové 100mg dávky. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost remdesiviru u dětí ve věku do 4 týdnů a s tělesnou hmotností nižší než 3 kg nebyly dosud stanoveny (viz bod 5.1). Imunokompromitovaní pacienti Bezpečnost a účinnost remdesiviru u imunokompromitovaných pacientů nebyly dosud stanoveny. K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 4.4). Způsob podání Intravenózní podání. Remdesivir je určen k intravenóznímu podání infuzí po rekonstituci a dalším naředění. Nepodávejte jako intramuskulární injekci. Pokyny k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před podáním viz v bod 6.6.

Tabulka 3: Doporučená rychlost infuze roztoku remdesiviru získaného rekonstitucí a ředěním prášku pro koncentrát pro infuzní roztok u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg Objem infuzního vaku 250 ml 100 ml

Doba trvání infuze 30 min 60 min 120 min 30 min 60 min 120 min

Rychlost infuze 8,33 ml/min 4,17 ml/min 2,08 ml/min 3,33 ml/min 1,67 ml/min 0,83 ml/min

Tabulka 4: Doporučená rychlost infuze roztoku remdesiviru získaného rekonstitucí a ředěním prášku pro koncentrát pro infuzní roztok u pediatrických pacientů ve věku nejméně 4 týdny a s tělesnou hmotností nejméně 3 kg, ale nižší než 40 kg Objem infuzního vaku 100 ml 50 ml 25 ml a

Doba infuze 30 min 60 min 120 min 30 min 60 min 120 min 30 min 60 min 120 min

Rychlost infuze lze upravit podle jejího celkového objemu.

Rychlost infuzea 3,33 ml/min 1,67 ml/min 0,83 ml/min 1,67 ml/min 0,83 ml/min 0,42 ml/min 0,83 ml/min 0,42 ml/min 0,21 ml/min

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita včetně reakcí anafylaktických a na infuzi Během podání remdesiviru a po něm byly pozorovány hypersenzitivní reakce – zahrnující reakce na infuzi a anafylaktické reakce. Možnými známkami a příznaky jsou hypotenze, hypertenze, tachykardie, bradykardie, hypoxie, horečka, dušnost, sípání, angioedém, vyrážka, nauzea, zvracení, diaforéza a třes. Jako prevenci těchto potíží lze zvážit pomalejší rychlost infuze (max. doba infuze až 120 minut). Podle klinické potřeby sledujte pacienty s ohledem na hypersenzitivní reakce během a po podání remdesiviru. Pacienti léčení remdesivirem ambulantně mají být monitorováni v souladu s lokálními lékařskými postupy. Pokud se objeví známky a příznaky klinicky významné hypersenzitivní reakce, podávání remdesiviru okamžitě přerušte a zahajte odpovídající léčbu. Porucha funkce ledvin Pokud je to klinicky vhodné, je u pacientů třeba stanovit hodnotu eGFR před prvním podáním remdesiviru i během jeho podávání. Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a ESRD hlášené během studie GS-US-540-5912 byly srovnatelné se známým bezpečnostním profilem remdesiviru. U této populace pacientů však existují omezené údaje o bezpečnosti. S ohledem na významně vyšší expozici metabolitu GS-441524 mají být pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin a ESRD pečlivě sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích účinků během léčby remdesivirem (viz bod 5.2). Riziko snížení antivirové aktivity při současném podávání s chlorochinem nebo hydroxychlorochinem Současné podávání remdesiviru s chlorochin-fosfátem nebo hydroxychlorochin-sulfátem se nedoporučuje vzhledem k údajům in vitro ukazujícím na antagonistický účinek chlorochinu na aktivaci intracelulárního metabolismu a antivirovou aktivitu remdesiviru (viz body 4.5 a 5.1) 4

Imunokompromitovaní pacienti: Není jasné, zda léčba v trvání 3 dnů je dostatečná k tomu, aby byli viru zbaveni imunokompromitovaní pacienti, u kterých dochází k prodlouženému vylučování viru. Existuje zde potenciální riziko vývoje rezistence. K dispozici jsou pouze omezené údaje. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje 212 mg sodíku v jedné 100mg dávce, což odpovídá 10,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce Vzhledem k antagonismu pozorovanému in vitro se nedoporučuje současné použití remdesiviru s chlorochin-fosfátem nebo hydroxychlorochin-sulfátem. Farmakokinetické interakce Účinky jiných léčivých přípravků na remdesivir Remdesivir je in vitro substrátem pro plazmatické a tkáňové esterázy, enzymy cytochromu CYP3A4 metabolizující léčiva, a je také substrátem pro polypeptidové transportéry organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a transportéry P-glykoproteinu (P-gp). GS-704277 (metabolit remdesiviru) je substrátem pro OATP1B1 a OATP1B3. S remdesivirem byla provedena studie lékových interakcí. V tabulce 5 jsou shrnuty farmakokinetické účinky hodnocených přípravků na remdesivir a na metabolity GS-704277 a GS-441524.

5. Tabulka 5: Účinek jiných přípravků na remdesivir a na metabolity GS-704277 a GS-441524

Současně podávaný přípravek Dávka (mg)

Cyklosporin 400 jednorázová dávka

Karbamazepin 300 dvakrát denně

Interakce Geometrický průměr změn (%)

Cmax ↑49 % AUCinf ↑89 % GS-704277: Cmax ↑151 % AUCinf ↑197 % GS-441524: Cmax ↑17 % AUCinf ↔ Při současném podávání remdesiviru s inhibitory OATP1B1/1B3 a/nebo P-gp se nepředpokládají žádné interakce. remdesivir:

Cmax ↓13 % AUCinf ↓8 % GS-704277: Cmax ↔ AUCinf ↔ GS-441524: Cmax ↔ AUCinf ↓17 % Při současném podávání remdesiviru se silnými induktory CYP3A4 ani se silnými inhibitory CYP3A4 se nepředpokládají žádné interakce. remdesivir:

Doporučení k současnému podávání

Při současném podávání s inhibitory OATP1B1 a OATP1B3 není nutná úprava dávky remdesiviru.

Při současném podávání se silnými induktory CYP3A4 a/nebo s induktory P-gp není nutná úprava dávky remdesiviru.

POZNÁMKA: Studie interakcí provedená u zdravých dobrovolníků.

Účinky remdesiviru na jiné léčivé přípravky Remdesivir není klinicky relevantním inhibitorem CYP3A4, OATP1B1 a OATP1B3. In vitro je remdesivir inhibitorem UGT1A1, MATE1, OAT3 a OCT1, avšak u remdesiviru a substrátů těchto enzymů nebo transportérů se neočekávají žádné klinicky významné lékové interakce. Remdesivir není klinicky relevantním induktorem CYP3A4. Remdesivir indukoval CYP1A2 in vitro; u remdesiviru a substrátů CYP1A2 se však neočekávají žádné klinicky významné lékové interakce. S remdesivirem byly provedeny studie lékových interakcí. Tabulka 6 shrnuje vliv remdesiviru na farmakokinetiku hodnocených přípravků. Tabulka 6: Účinek remdesiviru na jiné přípravky Současně podávaný přípravek Dávka (mg)

Remdesivir Dávka (mg)

Interakce Geometrický průměr změn (%)

Midazolam 2,5 jednorázová dávka

200 jednorázová dávka

Midazolam 2,5 jednorázová dávka

200 jednorázová dávka následovaná dávkami 100 jednou denně (10 dávek)b 200 jednorázová dávka

Cmax ↑29 %a AUCinf ↑20 %a Při současném podávání remdesiviru se substráty CYP3A se nepředpokládá žádná inhibice Cmax ↑45 %c AUCinf ↑30 %c Při současném podávání remdesiviru se substráty CYP3A se nepředpokládá žádná indukce

Pitavastatin 2 jednorázová dávka

Cmax ↑5 %a AUCinf ↑17 %a Při současném podávání remdesiviru se substráty OATP1B1/OATP1B3 se nepředpokládá žádná inhibice

POZNÁMKA: Studie interakcí provedená u zdravých dobrovolníků.

6. Doporučení k současnému podávání

Při současném podávání se substrátem CYP3A není nutná úprava dávky remdesiviru

Při současném podávání se substráty OATP1B1/OATP1B3 není nutná úprava dávky remdesiviru

a. b. c.

Žádný účinek = 1,00 (0,80–1,25). Midazolam podaný s poslední dávkou remdesiviru. Žádný účinek = 1,00 (0,70–1,43).

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství K dispozici jsou omezené údaje o použití remdesiviru u těhotných žen (výsledky z méně než 300 těhotenství). K expozici došlo většinou ve druhém a třetím trimestru nebo nebyl trimestr znám a dostupné údaje nenaznačují žádné riziko. Studie reprodukční toxicity na zvířatech při expozicích hlavnímu metabolitu remdesiviru v koncentracích podobných terapeutickým expozicím u lidí neprokázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Vzhledem k velmi omezeným zkušenostem nemá být remdesivir používán během prvního trimestru těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu tímto přípravkem. Použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství lze zvážit. U žen ve fertilním věku se má během léčby zvážit používání účinné antikoncepce. Kojení Remdesivir a jeho hlavní metabolit se po intravenózním podání vylučují do mateřského mléka ve velmi malém množství. Vzhledem k nízkému vylučování do mateřského mléka a nízké biologické dostupnosti po perorálním podání se neočekává žádný klinický účinek na kojené dítě. Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem musí být rozhodnutí o kojení v období léčby učiněno po pečlivém individuálním vyhodnocení přínosu a rizika. Fertilita Žádné údaje o účinku remdesiviru na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. U potkaních samců nebyl při podávání remdesiviru zjištěn žádný účinek na páření nebo fertilitu. U samic potkanů však bylo pozorováno zhoršení fertility (viz bod 5.3). Relevance pro člověka není známa. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Předpokládá se, že remdesivir nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na tyto schopnosti. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu U zdravých dobrovolníků bylo nejčastějším nežádoucím účinkem zvýšení hladin aminotransferáz (14 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů s onemocněním covid-19 byla nauzea (4 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky v tabulce 7 jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

7. Tabulka 7: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence

Nežádoucí účinek

Poruchy imunitního systému Vzácné hypersenzitivita Není známo anafylaktická reakce, anafylaktický šok Poruchy nervového systému Časté bolest hlavy Srdeční poruchy Není známo sinusová bradykardie* Gastrointestinální poruchy Časté nauzea Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté zvýšené hladiny aminotransferáz Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté vyrážka Vyšetření Velmi časté prodloužený protrombinový čas Poranění, otravy a procedurální komplikace Vzácné reakce na infuzi

* Byla hlášena po uvedení na trh, obvykle se normalizovala do 4 dnů po posledním podání remdesiviru bez další intervence.

Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšené hladiny aminotransferáz U zdravých dobrovolníků, kteří dostávali remdesivir ve studiích, bylo zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) nebo obou na 1,25 až 2,5násobek horní hranice normálu (ULN) (10 %) nebo na 2,5 až 5násobek ULN (4 %). V klinických studiích u pacientů s onemocněním covid-19 byla incidence zvýšených hladin aminotransferáz u pacientů léčených remdesivirem v porovnání s placebem nebo standardní léčbou podobná. Prodloužený protrombinový čas V klinické studii (NIAID ACTT-1) u pacientů s onemocněním covid-19 byla vyšší incidence prodlouženého protrombinového času nebo INR (převážně na méně než 2násobek ULN) u subjektů, kterým byl podáván remdesivir v porovnání s placebem, přičemž nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci krvácivých příhod mezi těmito dvěma skupinami. Ve studii GS-US-540-9012 byla incidence prodlouženého protrombinového času nebo INR u pacientů léčených remdesivirem podobná jako u pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Pacienti s poruchou funkce ledvin Ve studii GS-US-540-5912 byl 163 hospitalizovaným pacientům s potvrzeným onemocněním covid-19 a akutním poškozením ledvin, chronickým onemocněním ledvin nebo ESRD na hemodialýze podáván remdesivir po dobu až 5 dnů (viz body 4.4 a 5.2). Údaje o bezpečnosti u těchto pacientů byly srovnatelné se známým bezpečnostním profilem remdesiviru. Ve stejné studii byla incidence zvýšeného protrombinového času nebo INR vyšší u pacientů léčených remdesivirem ve srovnání s placebem, přičemž nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci případů krvácení mezi těmito dvěma skupinami (viz bod 5.1). Pediatrická populace Hodnocení bezpečnosti remdesiviru u dětí s onemocněním covid-19 ve věku 4 týdny a starších s tělesnou hmotností nejméně 3 kg je založeno na údajích z otevřené klinické studie fáze 2/3 (studie GS-US-540-5823) u pacientů léčených remdesivirem (viz bod 5.1). Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s remdesivirem u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

8. aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Léčba předávkování remdesivirem má spočívat v základních podpůrných opatřeních, jako je monitorování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Není k dispozici žádné specifické antidotum k léčbě předávkování. V jedné klinicko-farmakologické studii bylo 60 zdravým subjektům podáno 600 mg remdesiviru v jednorázové dávce během 30 minut, což odpovídá trojnásobku terapeutické úvodní dávky 200 mg. Nauzea a/nebo zvracení (stupně 1–2) bylo hlášeno u 33 (55 %) subjektů. U jednoho subjektu (2 %) došlo ke zvýšení hladiny AST a ALT (stupně 4) bez zvýšení hladiny bilirubinu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AB16 Mechanismus účinku Remdesivir je proléčivo na bázi nukleotidu adenosinu, které je v hostitelských buňkách metabolizováno na farmakologicky aktivní metabolit, nukleosidtrifosfát. Remdesivir-trifosfát působí jako analog adenosin-trifosfátu (ATP) a kompetituje s přirozeným ATP substrátem o inkorporaci do vznikajících řetězců RNA pomocí SARS-CoV-2 RNA-dependentní polymerázy, což má za následek opožděnou terminaci řetězce během replikace virové RNA. Jako další mechanismus může remdesivir-trifosfát také inhibovat syntézu virové RNA po jeho zabudování do templátu virové RNA v důsledku přečtení virovou polymerázou, ke kterému může dojít v přítomnosti vyšších koncentrací nukleotidů. Pokud je v templátu virové RNA přítomen nukleotid remdesiviru, je účinnost začlenění vlastního komplementárního nukleotidu narušena, čímž se inhibuje syntéza virové RNA. Antivirová aktivita Remdesivir vykazoval aktivitu v buněčné kultuře in vitro proti klinickému izolátu SARS-CoV-2 v buňkách primárního epitelu dýchacích cest u člověka (HAE), přičemž 50% účinná koncentrace (EC50) činila 9,9 nM po 48 hodinách léčby. Remdesivir inhiboval replikaci SARS-CoV-2 v kontinuálních lidských plicních epiteliálních buněčných liniích Calu-3 a A549-hACE2 s hodnotami EC50 280 nM po 72 hodinách léčby a 115 nM po 48 hodinách léčby. Hodnoty EC50 remdesiviru proti SARS-CoV-2 ve Vero buňkách činily 137 nM za 24 hodin a 750 nM za 48 hodin po léčbě. Antivirová aktivita remdesiviru byla antagonizována chlorochin-fosfátem způsobem závislým na dávce, pokud byly oba léky společně inkubovány v klinicky relevantních koncentracích, a to v buňkách HEp-2 infikovaných respiračním syncytiálním virem (RSV). Vyšší hodnoty EC50 remdesiviru byly pozorovány při stoupajících koncentracích chlorochin-fosfátu. Zvyšující se koncentrace chlorochin-fosfátu tlumí tvorbu remdesivir-trifosfátu v buňkách A549-hACE2, HEp-2 a v normálních lidských buňkách bronchiálního epitelu. Na základě testování in vitro zůstala u remdesiviru zachována podobná antivirová aktivita (hodnoty násobné změny EC50 nižší než mezní 2,8násobná změna citlivosti in vitro) proti klinickým izolátům variant SARS-CoV-2 v porovnání s izolátem dřívější linie SARS-CoV-2 (linie A) zahrnujícím varianty alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gama (P.1), delta (B.1.617.2), epsilon (B.1.429), zeta (P.2), iota (B.1.526), kappa (B.1.617.1), lambda (C.37) a varianty omikron (včetně B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA 4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, EG.5.1.4, FL.22, HK.3, HV.1, JN.1, XBB, XBB.1.5, XBB.1.5.72, XBB.1.16, XBB.2.3.2, XBC.1.6 a XBF). U těchto variant byly hodnoty násobné změny EC50 v rozmezí od 0,2 do 2,3 v

porovnání s izolátem dřívější linie SARS-CoV-2 (linie A). Při použití replikonového systému SARSCoV-2 zůstala u remdesiviru zachována podobná antivirová aktivita (hodnoty násobné změny EC50 pod hranicí 2,5násobné změny citlivosti in vitro) proti podvariantám omikronu JN.1.7, JN.1.18, KP.2, KP.3, LB.1 a XBB.1.9.2 ve srovnání s referenčním replikonem divokého typu (linie B). Rezistence V buněčné kultuře V buněčné kultuře byly selektovány izoláty SARS-CoV-2 se sníženou citlivostí na remdesivir. V jedné selekci s GS-441524, mateřským nukleosidem remdesiviru, se vyskytly skupiny viru s expresí kombinace substitucí aminokyselin v pozici V166A, N198S, S759A, V792I, C799F a C799R ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze, která způsobuje 2,7 až 10,4násobné změny EC50. Po individuálním zavedení do rekombinantního viru divokého typu místně cílenou mutagenezí bylo pozorováno 1,7 až 3,5násobné snížení citlivosti na remdesivir. Ve druhé selekci s remdesivirem za použití izolátu SARS-CoV-2 obsahujícího substituci P323L ve virové polymeráze se vyskytla jediná substituce aminokyseliny v pozici V166L. Rekombinantní viry se substitucí v pozici P323L samotné nebo se substitucemi v kombinovaných pozicích P323L+V166L vykazovaly 1,3násobné, resp. 1,5násobné změny citlivosti na remdesivir. Profilování rezistence na remdesivir u buněčné kultury za použití viru myší hepatitidy CoV hlodavců v buněčné kultuře identifikovalo dvě substituce (F476L a V553L) ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze v reziduích konzervovaných napříč CoV, které vykazovaly 5,6krát sníženou citlivost na remdesivir. Zavedení těchto substitucí (F480L a V557L) do viru SARS-CoV mělo za následek 6násobné snížení citlivosti na remdesivir v buněčné kultuře a oslabení patogeneze SARS-CoV v myším modelu. Po individuálním zavedení do rekombinantního viru SARS-CoV-2 vykázaly příslušné substituce jak v pozici F480L, tak v pozici V557L 2násobné snížení citlivosti na remdesivir. V klinických hodnoceních Ve studii NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) byla u 61 pacientů s dostupnými údaji ze sekvenování ve výchozím stavu a po výchozím stavu míra vznikajících substitucí ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze podobná u pacientů léčených remdesivirem v porovnání s placebem. U 2 pacientů léčených remdesivirem byly pozorovány substituce v RNA-dependentní RNA polymeráze dříve identifikované v experimentech se selekcí rezistentních kmenů (V792I nebo C799F) a spojené s nízkou násobnou změnou citlivosti na remdesivir (≤ 3,4násobnou). Žádné jiné substituce v RNAdependentní RNA polymeráze pozorované u pacientů léčených remdesivirem nebyly spojeny s rezistencí na remdesivir. Ve studii GS-US-540-5773 byly substituce ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze (nsp12) pozorovány u 4 z 19 pacientů léčených remdesivirem s dostupnými údaji ze sekvenování ve výchozím stavu a po výchozím stavu. Substituce T76I, A526V, A554V a C697F nebyly spojeny s rezistencí na remdesivir (≤ 1,45násobnou změnou citlivosti). Vliv substituce E665K na citlivost na remdesivir nemohl být stanoven vzhledem k nedostatečné replikaci. Ve studii GS-US-540-9012 byla u 244 pacientů s dostupnými údaji ze sekvenování ve výchozím stavu a po výchozím stavu míra vznikajících substitucí ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze podobná u pacientů léčených remdesivirem v porovnání s placebem. U jednoho pacienta léčeného remdesivirem vznikla jedna substituce v RNA-dependentní RNA polymeráze (A376V) a byla spojena s poklesem citlivosti na remdesivir in vitro (12,6násobným). Žádné jiné substituce v RNA-dependentní RNA polymeráze či v jiných proteinech komplexu replikace-transkripce pozorované u pacientů léčených remdesivirem nebyly spojeny s rezistencí na remdesivir. Ve studii GS-US-540-5912 se mezi 60 pacienty s dostupnými sekvenačními daty na začátku a po zahájení studie objevily substituce ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze u 8 pacientů léčených remdesivirem. U 4 pacientů léčených remdesivirem se objevily substituce v RNAdependentní RNA polymeráze (M794I, C799F nebo E136V) a byly spojeny se sníženou citlivostí na remdesivir in vitro (≤3,5krát). Žádné další substituce v RNA-dependentní RNA polymeráze zjištěné u pacientů léčených remdesivirem nebyly spojeny s rezistencí na remdesivir. 10

Ve studii GS-US-540-5823 byly u pacientů s dostupnými údaji ze sekvenování ve výchozím stavu a po výchozím stavu pozorovány substituce ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze (A656P a G670V) u jednoho z 23 pacientů léčených remdesivirem. Pozorované substituce nebyly spojeny s rezistencí na remdesivir. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická hodnocení u pacientů s onemocněním covid-19 Studie NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) V randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii byl hodnocen remdesivir v dávce 200 mg podávaný jednou denně 1. den a dále remdesivir 100 mg jednou denně po dobu 9 dnů (celkem až 10 dnů intravenózní léčby) u hospitalizovaných dospělých pacientů s onemocněním covid-19 s prokázaným postižením dolních cest dýchacích. Do studie bylo zařazeno 1 062 hospitalizovaných pacientů: 159 (15 %) pacientů s lehkou až středně těžkou formou onemocnění (15 % v obou léčebných skupinách) a 903 (85 %) pacientů s těžkou formou onemocnění (85 % v obou léčebných skupinách). Lehká až středně těžká forma onemocnění byla definována jako SpO2 > 94 % a dechová frekvence < 24 dechů za minutu bez doplňkové oxygenoterapie; těžká forma onemocnění byla definována jako SpO2 ≤ 94 % při vzduchu bez jakékoli úpravy, respirační frekvence ≥ 24 dechů za minutu a požadavek na kyslík nebo požadavek na mechanickou ventilaci. Celkem 285 pacientů (26,8 %) (n = 131 dostávalo remdesivir) bylo na mechanické ventilaci / extrakorporální membránové oxygenaci (ECMO). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 (se stratifikací dle závažnosti onemocnění), aby byli léčeni buď remdesivirem (n = 541), nebo placebem (n = 521), v obou případech s doplněním o standardní léčbu. Výchozí průměrný věk byl 59 let a 36 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších. 64 % byli muži, 53 % běloši, 21 % černoši, 13 % Asijci. Nejčastějšími komorbiditami byly hypertenze (51 %), obezita (45 %) a diabetes mellitus 2. typu (31 %); distribuce komorbidit byla mezi oběma léčenými skupinami podobná. Přibližně 38,4 % (208/541) pacientů podstoupilo 10denní léčebný cyklus s remdesivirem. Primárním klinickým ukazatelem byla doba do zotavení v průběhu 29 dnů po randomizaci, definovaného buď jako ukončení hospitalizace (s omezením aktivity nebo bez něj a s nutností podávat doma kyslík nebo bez ní), nebo hospitalizace nevyžadující doplňkovou oxygenoterapii a již nevyžadující soustavnou lékařskou péči. Medián doby do zotavení činil 10 dnů ve skupině s remdesivirem a 15 dnů s placebem (poměr rychlosti uzdravení 1,29, [95% CI 1,12 až 1,49], p < 0,001). Při zařazení (n = 159) nebyl ve stratu pacientů s lehkým až středně závažným onemocněním pozorován žádný rozdíl v čase do zotavení. Medián doby do zotavení byl 5 dní ve skupině s remdesivirem a 7 dní ve skupině s placebem (poměr míry zotavení 1,10; [95% CI 0,8 až 1,53]); pravděpodobnost zlepšení v ordinální škále ve skupině s remdesivirem v 15. den ve srovnání se skupinou s placebem byly následující: poměr šancí, 1,2; [95% CI 0,7 až 2,2, p = 0,562]. U pacientů se závažným onemocněním při zařazení do studie (n = 903) byl medián doby do zotavení 12 dní ve skupině s remdesivirem ve srovnání s 19 dny ve skupině s placebem (poměr míry zotavení, 1,34; [95% CI 1,14 až 1,58]; p < 0,001); pravděpodobnost zlepšení v ordinální škále ve skupině s remdesivirem 15. den ve srovnání se skupinou s placebem byly následující: poměr šancí, 1,6; [95% CI 1,3 až 2,0]. Celkově byla pravděpodobnost zlepšení v ordinální škále vyšší ve skupině s remdesivirem 15. den ve srovnání se skupinou s placebem (poměr šancí, 1,6; [95% CI 1,3 až 1,9], p < 0,001).

29denní mortalita v celkové populaci byla 11,6 % pro skupinu s remdesvirem v porovnání s 15,4 % pro skupinu s placebem (poměr rizik 0,73; [95% CI 0,52 až 1,03]; p = 0,07). Post-hoc analýza 29denní mortality pomocí ordinální škály je uvedena v tabulce č. 8. Tabulka 8: Výsledky 29denní mortality podle ordinální škálya ve výchozím stavu — klinické hodnocení NIAID ACTT-1 Ordinální škála ve výchozím stavu

5 Vyžadující nízký průtok kyslíku Remdesivir (n = 232) 29denní mortalita Poměr rizikb (95% CI) a b

4,1

Placebo (n = 203)

12,8 0,30 (0,14; 0,64)

6 Vyžadující vysoký průtok kyslíku nebo neinvazivní mechanickou ventilaci Remdesivir Placebo (n = 95) (n = 98) 21,8

20,6 1,02 (0,54; 1,91)

Nejednalo se o předem specifikovanou analýzu. Poměry rizik pro výchozí podskupiny ordinální škály jsou z nestratifikovaných Coxových modelů proporcionálních rizik.

Studie GS-US-540-5773 u pacientů s těžkým průběhem onemocnění covid-19 Randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická studie (studie 5773) pacientů ve věku nejméně 12 let s potvrzenou infekcí SARS-CoV-2, saturací kyslíkem ≤ 94 %, při vzduchu bez jakékoli úpravy a s radiologickým důkazem pneumonie porovnávala 200 pacientů, kteří dostávali remdesivir po dobu 5 dnů se 197 pacienty, kteří dostávali remdesivir po dobu 10 dnů. Všichni pacienti dostali 1. den 200 mg remdesiviru a 100 mg jednou denně další dny s doplněním o standardní péči. Primárním cílovým parametrem byl klinický stav 14. den hodnocený na 7bodové ordinální škále od propuštění z nemocnice po zvyšování hladiny kyslíku a ventilační podporu až po úmrtí. Pravděpodobnost zlepšení ve 14. den u pacientů randomizovaných do 10denní léčby remdesivirem ve srovnání s pacienty randomizovanými do 5denní léčby byla 0,67 (poměr šancí); [95% CI 0,46 až 0,98]. V této studii byly pozorovány statisticky významné nerovnováhy výchozího klinického stavu. Po úpravě rozdílů mezi skupinami ve výchozím bodu byla pravděpodobnost zlepšení 14. den 0,75 (poměr šancí); [95% CI 0,51 až 1,12]. Kromě toho neexistovaly žádné statisticky významné rozdíly v míře zotavení nebo míře mortality v 5denních a 10denních skupinách, jakmile byly upraveny pro rozdíly mezi skupinami ve výchozím bodu. Hodnota 28denní mortality ze všech příčin byla 12 % oproti 14 % ve skupinách s 5denní a 10denní léčbou. Studie GS-US-540-9012 u pacientů s potvrzeným onemocněním covid-19 a se zvýšeným rizikem progrese onemocnění Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická klinická studie k posouzení léčby remdesivirem při ambulantním použití u 562 pacientů včetně 8 dospívajících (ve věku 12 let a starších a s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) s potvrzeným onemocněním covid-19 a s nejméně jedním rizikovým faktorem progrese onemocnění do hospitalizace. Rizikové faktory progrese onemocnění byly: věk ≥ 60 let, chronické onemocnění plic, hypertenze, kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění, diabetes mellitus, obezita, imunokompromitovaný stav, chronické lehké nebo středně těžké onemocnění ledvin, chronické jaterní onemocnění, přítomnost maligního nádorového onemocnění nebo srpkovitou anémii. Očkovaní pacienti byli ze studie vyloučeni. Pacienti léčení remdesivirem dostávali 200 mg první den a 100 mg jednou denně v následujících dnech po celkovou dobu 3 dnů intravenózně podávané léčby. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1, stratifikováni podle pobytu v kvalifikovaném pečovatelském zařízení (ano/ne), věku (< 60 vs. ≥ 60 let) a regionu (USA vs. mimo USA) k podávání remdesiviru (n = 279) nebo placeba (n = 283) s doplněním o standardní léčbu. Ve výchozím stavu byl průměrný věk 50 let (přičemž 30 % pacientů bylo ve věku 60 let nebo starších); 52 % bylo mužů, 80 % byli běloši, 8 % byli černoši, 2 % byli Asiaté, 44 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; medián body mass indexu byl 30,7 kg/m2. Nejčastější komorbidity byly diabetes mellitus (62 %), obezita (56 %) a hypertenze (48 %). Medián (Q1, Q3) doby trvání symptomů před léčbou byl 5 (3,6) dnů; medián virové nálože ve výchozím stavu byl 6,3 log10 kopií/ml. 12

Demografické údaje a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu byly mezi léčebnými skupinami s remdesivirem a placebem vyvážené. Post-hoc explorativní analýza nepovinných vzorků na biomarkery ukázala, že 14,8 % pacientů bylo sérologicky pozitivních ve výchozím stavu a 37,7 % bylo sérologicky negativních (47,5 % nedalo souhlas s nepovinným odběrem na biomarkery). Primární cílový ukazatel byl podíl pacientů s hospitalizací pro onemocnění covid-19 (definovanou jako nejméně 24 hodin akutní péče) nebo 28denní mortalita ze všech příčin. Příhody (hospitalizace pro onemocnění covid-19 nebo 28denní mortalita ze všech příčin) se vyskytly u 2 (0,7 %) pacientů léčených remdesivirem v porovnání s 15 (5,3 %) pacienty souběžně randomizovanými k podávání placeba, což prokazuje 87% snížení počtu hospitalizací pro onemocnění covid-19 nebo mortality ze všech příčin v porovnání s placebem (poměr rizik 0,134 [95% CI; 0,031 až 0,586]; p = 0,0076). Absolutní snížení rizika bylo 4,6 % (95% CI; 1,8 % až 7,5 %). K 28. dnu nebyla zjištěna žádná úmrtí. Šest ze 17 hospitalizací se vyskytlo u účastníků se známým výchozím sérologickým stavem (sérologicky pozitivní: n = 0 ve skupině s remdesivirem a n = 2 ve skupině s placebem; sérologicky negativní: n = 2 ve skupině s remdesivirem a n = 2 ve skupině s placebem). K jedenácti ze 17 hospitalizací došlo u účastníků s neznámým výchozím sérologickým stavem ve skupině s placebem a u žádného ve skupině s remdesivirem. Vzhledem k malému počtu pacientů se známým sérologickým stavem a celkově nízkému počtu příhod nelze učinit žádný závěr o účinnosti v podskupinách stratifikovaných podle sérologického stavu. Studie GS-US-540-5912 u pacientů s onemocněním covid-19 a poruchou funkce ledvin Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie (studie GS-US-540-5912) hodnotila léčbu remdesivirem o dávce 200 mg jednou denně po dobu 1 dne a následně léčbu remdesivirem o dávce 100 mg jednou denně po dobu 4 dnů (celkem až 5 dnů intravenózně podané terapie) u 243 hospitalizovaných dospělých pacientů s potvrzeným onemocněním covid-19 a poruchou funkce ledvin. Do studie bylo zahrnuto 90 pacientů (37 %) s AKI (definováno jako 50% zvýšení sérové hladiny kreatininu během 48 hodin, které se udrželo po dobu ≥ 6 hodin navzdory podpůrné péči), 64 pacientů (26 %) s CKD (eGFR < 30 ml/min) a 89 pacientů (37 %) s ESRD (eGFR <15 ml/min) vyžadujících hemodialýzu. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, stratifikováni podle ESRD, potřeby kyslíku s vysokým průtokem a regionu (USA vs. mimo USA), aby dostávali remdesivir (n = 163) nebo placebo (n = 80) plus standardní léčbu. Ve výchozím stavu byl průměrný věk pacientů 69 let (přičemž 62 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších); 57 % pacientů byli muži, 67 % byli běloši, 26 % byli černoši a 3 % byli Asijci. Nejčastějšími výchozími rizikovými faktory byly hypertenze (89 %), diabetes mellitus (79 %) a kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění (51 %); distribuce rizikových faktorů byla mezi oběma léčebnými skupinami podobná. Celkem 45 pacientům (19 %) byl podáván kyslík s vysokým průtokem, 144 pacientům (59 %) kyslík s nízkým průtokem a 54 pacientů (22 %) ve výchozím stavu dýchalo vzduch v místnosti; žádný pacient nebyl na invazivní mechanické ventilaci (IMV). Celkem 182 pacientům (75 %) nebyla podávána renální substituční léčba a 31 pacientů (13 %) dostalo vakcínu proti covid-19. Studie byla předčasně ukončena kvůli problémům s proveditelností a nebyla dostatečně silná pro hodnocení primárních (úmrtí ze všech příčin nebo IMV do 29. dne) a sekundárních cílových ukazatelů účinnosti z důvodu nižšího počtu registrovaných pacientů, než se očekávalo. QT interval V klinické studii hodnotící QT/QTc, ve které bylo 60 zdravým subjektům jednorázově podáno 600 mg remdesiviru, nebyl pozorován žádný vliv na QTc interval. Pediatrická populace Studie GS-US-540-5823 je otevřená jednoramenná studie, do které bylo zařazeno 58 pacientů ve věku od narození do méně než 18 let, a která hodnotila farmakokinetiku a bezpečnost remdesiviru u 53 pacientů s onemocněním covid-19 ve věku nejméně 28 dnů a s tělesnou hmotností nejméně 3 kg. Cílové parametry účinnosti byly sekundární a byly analyzovány deskriptivně, proto je zapotřebí je vykládat s opatrností.

Kojenci, děti a dospívající (kohorty 1–4 a 8) (n = 53): Pacienti s tělesnou hmotností ≥ 40 kg dostali 1. den 200 mg remdesiviru a dále remdesivir v dávce 100 mg jednou denně následující dny (tj. dávka pro dospělé); pacienti s tělesnou hmotností ≥ 3 kg až < 40 kg dostali 1. den remdesivir v dávce 5 mg/kg a dále 2,5 mg/kg jednou denně následující dny. Medián (rozmezí) expozice remdesiviru byl 5 (1; 10) dnů. Ve výchozím stavu byl medián věku 7 let (rozmezí: 0,1 roku až 17 let); 57 % byly ženy, medián tělesné hmotnosti byl 24,6 kg (rozmezí: 4 kg až 192 kg). Celkem bylo 19 pacientů (37 %) obézních (BMI vztažený k věku ≥ 95. percentil); 7 (58 %), 2 (17 %), 3 (27 %), 3 (27 %) a 4 (80 %) v kohortách 1, 2, 3, 4, resp. 8. Ve výchozím stavu bylo celkem 12 pacientů (23 %) na invazivní mechanické ventilaci (skóre 2 na 7bodové ordinální škále), 18 (34 %) na neinvazivní ventilaci nebo vysokoprůtokovém kyslíku (skóre 3); 10 (19 %) bylo na nízkoprůtokovém kyslíku (skóre 4); a 13 (25 %) dýchalo vzduch bez jakékoli úpravy (skóre 5). Celkový medián (Q1, Q3) trvání příznaků a hospitalizace před první dávkou remdesiviru byl 5 (3, 7) dnů, resp. 1 (1, 3) den. V kohortách 1–4 a 8 byla změna mediánu (Q1, Q3) oproti výchozímu klinickému stavu (hodnocenému na 7bodové stupnici od úmrtí [skóre 1] po propuštění z nemocnice [skóre 7]) o +2,0 (1,0; 4,0) body 10. den. U pacientů, kteří měli ordinální skóre ≤ 5 bodů ve výchozím stavu, byl podíl těch, kteří vykázali zlepšení klinického stavu o ≥ 2 body 10. den 75,0 % (39/52); medián (Q1, Q3) doby do zotavení byl 7 (5, 16) dnů. Celkově bylo do 10. dne propuštěno 60 % pacientů. Většina pacientů, 92 % (49/53), dostávala k léčbě onemocnění covid-19 souběžně alespoň 1 lék jiný než remdesivir, včetně imunomodulátoru a protizánětlivých přípravků. Tři pacienti v těchto kohortách během studie zemřeli. Novorozenci, nedonošení novorozenci a kojenci (kohorty 5–7) (n = 5): Donošení novorozenci ve věku od 14 dnů do méně než 28 dnů a s tělesnou hmotností nejméně 2,5 kg dostali 1. den remdesivir v dávce 5 mg/kg a v následujících dnech remdesivir v dávce 2,5 mg/kg jednou denně; donošení novorozenci mladší než 14 dnů a s tělesnou hmotností alespoň 2,5 kg při narození a nedonošení novorozenci a kojenci mladší než 56 dnů a s tělesnou hmotností alespoň 1,5 kg při narození dostali 1. den remdesivir v dávce 2,5 mg/kg a v následujících dnech remdesivir v dávce 1,25 mg/kg jednou denně. Bezpečnost a účinnost remdesiviru u těchto pacientů nebyly stanoveny. Žádní pacienti v těchto kohortách během studie nezemřeli. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti remdesiviru byly ověřovány u zdravých dobrovolníků a pacientů s onemocněním covid-19. Absorpce Farmakokinetické vlastnosti remdesiviru a převažujícího cirkulujícího metabolitu GS-441524 byly hodnoceny u zdravých dospělých subjektů. Po intravenózním podání remdesiviru v dávkovacím režimu pro dospělé byla maximální plazmatická koncentrace zjištěna (bez ohledu na výši dávky) na konci infuze a následně rychle klesala s poločasem přibližně jedné hodiny. Maximální koncentrace GS-441524 v plazmě byly pozorovány 1,5 až 2,0 hodiny po zahájení 30minutové infuze. Distribuce Remdesivir se přibližně z 93 % váže na proteiny lidské plazmy (údaje ex vivo), přičemž volná frakce se pohybuje v rozmezí 6,4 % až 7,4 %. Vazba je nezávislá na koncentraci léčiva v rozmezí 1 až 10 μM, bez známek saturace vazby remdesiviru. Po jednorázové dávce 150 mg [14C]-remdesiviru u zdravých subjektů byl poměr radioaktivity [14C] v krvi a plazmě přibližně 0,68 po 15 minutách od zahájení infuze, postupně se zvyšoval a dosáhl hodnoty 1,0 po 5 hodinách, což naznačuje rozdílnou distribuci remdesiviru a jeho metabolitů v plazmě a krevních buňkách.

Biotransformace Remdesivir je rozsáhle metabolizován na farmakologicky aktivní trifosfát nukleosidového analogu GS-443902 (vzniklého intracelulárně). Cesta metabolické aktivace zahrnuje hydrolýzu esterázami, což vede k tvorbě přechodného metabolitu GS-704277. V játrech je karboxylesteráza 1 odpovědná za 80 % metabolizace remdesiviru a katepsin A za 10 % metabolizace remdesiviru. Fosforamidátové štěpení následované fosforylací vede ke tvorbě aktivního trifosfátu, GS-443902. Defosforylace všech fosforylovaných metabolitů může vést ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-441524, který sám není účinně refosforylován. Decyanací remdesiviru a/nebo jeho metabolitů, po které následuje konverze zprostředkovaná rhodanázou, je generován thiokyanatanový anion. Hladiny thiokyanatanu zjištěné po podání 100 mg a 200 mg remdesiviru byly významně nižší než endogenní hladiny v lidské plazmě. Eliminace Po jednorázovém podání i.v. dávky 150 mg [14C]-remdesiviru bylo průměrně získáno celkem 92 % dávky, z čehož bylo přibližně 74 % v moči a 18 % ve stolicí. Většina zachycené dávky remdesiviru v moči byl GS-441524 (49 %), zatímco 10 % zachycené dávky tvořil remdesivir. Tyto údaje naznačují, že je renální clearance hlavní cestou eliminace GS-441524. Medián terminálního poločasu remdesiviru byl přibližně 1, u a GS-441524 pak 27 hodin. Farmakokinetika remdesiviru a jeho metabolitů u dospělých s onemocněním covid-19 Farmakokinetické expozice remdesiviru a jeho metabolitům u dospělých s onemocněním covid-19 jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9: FK parametrya remdesiviru a metabolitů (GS-441524 a GS-704277) po opakovaném i.v. podání 100 mg remdesiviru dospělým s onemocněním covid-19

Parametry Průměrb (95% CI) Cmax (ng/ml) AUCtau (ng•h/ml) Ctau (ng/ml)

Remdesivir

GS-441524

GS-704277

1 650 (1 570; 1 730)

85,0 (78,8; 91,7)

128 (118; 139)

983 (946; 1 020)

1 410 (1 290; 1 530)

229 (219; 241)

ND

38,8 (35,7; 42,2)

ND

CI = interval spolehlivosti; ND = nelze detekovat (24 hodin po podání) a Odhady FK v populaci u 30minutové i.v. infuze remdesiviru po 3 dny (studie GS-US-540-9012, n = 148). b Odhady geometrického průměru.

Další zvláštní skupiny pacientů Pohlaví, rasa a věk Farmakokinetické rozdíly v expozici remdesiviru byly hodnoceny na základě pohlaví, rasy a věku s použitím populační farmakokinetické analýzy. Pohlaví a rasa neměly vliv na farmakokinetiku remdesiviru a jeho metabolitů (GS-441524 and GS-704277). Farmakokinetické expozice metabolitu GS-441524 byly mírně zvýšené u hospitalizovaných pacientů s onemocněním covid-19 ve věku ≥ 60 let, avšak u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Těhotenství Ve studii CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) byly průměrné expozice (AUCtau, Cmax a Ctau) remdesiviru a jeho metabolitů (GS-441524 a GS-704277) u těhotných a netěhotných žen ve fertilním věku srovnatelné. Pediatričtí pacienti Populační farmakokinetické modely remdesiviru a jeho cirkulujících metabolitů (GS-704277 a GS-441524), vyvinuté s využitím sdružených údajů ze studií u zdravých účastníků a u dospělých a pediatrických pacientů s onemocněním covid-19, byly použity k predikci farmakokinetických 15

expozic u 50 pediatrických pacientů ve věku ≥ 28 dnů až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 3 kg (studie GS-US-540-5823) (tabulka 10). Geometrický průměr expozice remdesiviru (AUCtau, Cmax a Ctau) byl u pacientů ve věku ≥ 28 dnů až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 3 kg (kohorty 1–4 a 8, n = 50) při podávaných dávkách o 1 % až 40 % vyšší, u GS-441524 o 26 % nižší až o 4 % vyšší a u GS-704277 o 13 % nižší až o 95 % vyšší než u dospělých hospitalizovaných pacientů s onemocněním covid-19. Tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné. Plazmatické expozice pomocné látky SBECD byly obecně podobné u všech pediatrických pacientů při podávaných dávkách ve studii GS-US-5405823 a byly podobné ve srovnání s dospělými pacienty s normální funkcí ledvin, přestože množství dat je velice omezené. Tabulka 10: Farmakokinetické parametrya odhad hodnot remdesiviru, GS-441524 a GS-704277 v plazmě v ustáleném stavu, u pediatrických a dospělých hospitalizovaných pacientů s onemocněním covid-19 Parametry Průměrb

Remdesivir Cmax (ng/ml) AUCtau (h•ng/ml) GS-441524 Cmax (ng/ml) AUCtau (h•ng/ml) Ctau (ng/ml) GS-704277 Cmax (ng/ml) AUCtau (h•ng/ml)

Kohorta 1 12 až <18 let a s tělesnou hmotností ≥ 40 kg (n = 12)

Pediatričtí pacienti Kohorta 8 Kohorta 2 Kohorta 3 <12 let a 28 dnů až 28 dnů až s tělesnou < 18 let a s < 18 let a hmotností tělesnou s tělesnou ≥ 40 kg hmotností hmotností 20 až 2 až (n = 5) < 40 kg < 20 kg (n = 12) (n = 11)

Kohorta 4 28 dnů až < 18 let a s tělesnou hmotností 3 až < 12 kg (n = 10)

Dospělí hospitalizovaní pacienti (n = 289)

85,3 1 480 44,1

96,5 1 460 42,3

106 1 520 44,5

105 1 530 44,3

120 1 660 47,8

116 1 930 55,3

a FK parametry byly simulovány pomocí modelování PopFK s dobou trvání 0,5 h pro infuze remdesiviru. b Odhady geometrického průměru. Pediatričtí hospitalizovaní pacienti ze studie GS-US-540-5823; pacienti dostávali 200 mg 1. den následovaných remdesivirem v dávce 100 mg jednou denně následující dny (kohorta 1 a 8), nebo 5 mg/kg 1. den následovaných remdesivirem v dávce 2,5 mg/kg jednou denně následující dny (kohorta 2-4) po dobu trvání celkem až 10 dnů. Dospělí hospitalizovaní pacienti jsou ze studie CO-US-540-5844 (randomizovaná studie fáze 3 pro vyhodnocení bezpečnosti a antivirového působení remdesiviru u pacientů se závažným onemocněním covid-19); pacienti dostávali 200 mg 1. den následovaných remdesivirem v dávce 100 mg jednou denně následující dny (celková doba léčby 10 dnů).

Porucha funkce ledvin Farmakokinetika remdesiviru a jeho metabolitů (GS-441524 a GS-704277) a pomocné látky SBECD byla hodnocena u zdravých jedinců, s lehkou (eGFR 60-89 ml/min), středně těžkou (eGFR 30-59 ml/min), těžkou (eGFR 15-29 ml/min) poruchou funkce ledvin nebo s ESRD (eGFR <15 ml/min) na hemodialýze nebo bez hemodialýzy po jednorázové dávce až 100 mg remdesiviru (tabulka 11); a ve studii fáze 3 u pacientů s onemocněním covid-19 s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min), kteří dostávali 200 mg remdesiviru 1. den a následně 100 mg remdesiviru 2. až 5. den (tabulka 12). Farmakokinetická expozice remdesiviru nebyla ovlivněna funkcí ledvin ani načasováním podání remdesiviru v čase kolem dialýzy. Expozice GS-704277, GS-441524 a SBECD byly až 2,8krát; 7,9krát a 20krát vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin než u pacientů s normální funkcí ledvin, která není považována za klinicky významnou na základě omezeného množství dostupných údajů o bezpečnosti. U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně dialyzovaných pacientů, není nutná žádná úprava dávky remdesiviru.

Tabulka 11: Statistické srovnání farmakokinetických parametrůa jednorázové dávky remdesiviru a metabolitů (GS-441524 a GS-704277) u dospělých pacientů se sníženou funkcí ledvinb (lehká, středně těžká, těžká porucha funkce ledvin a ESRD) a u dospělých pacientůa s normální funkcí ledvin <15 ml za minutu Před Po hemodialýzou hemodialýze n=6 n=6

60–89 ml za minutu n = 10

30–59 ml za minutu n = 10

15–29 ml za minutu n = 10

Remdesivir Cmax (ng/ml)

96,0 (70,5; 131)

120 (101; 142)

97,1 (83,3; 113)

89,1 (67,1; 118)

113 (79,4; 160)

93,9 (65,4; 135)

AUCinf (h•ng/ ml)

99,5 (75,3; 132)

122 (97,5; 152)

94 (83,0; 107)

79,6 (59,0; 108)

108 (71,5; 163)

88,9 (55,2; 143)

GS-441524 Cmax (ng/ ml)

107 (90; 126)

144 (113; 185)

168 (128; 220)

227 (172; 299)

307 (221; 426)

300 (263; 342)

AUCinfd (h•ng/ ml)

119 (97; 147)

202 (157; 262)

326 (239; 446)

497 (365; 677)

622 (444; 871)

787 (649; 953)

GS-704277 Cmax (ng/ ml)

225 (120; 420)

183 (134; 249)

127 (96,1; 168)

143 (100; 205)

123 (83,6; 180)

176 (119; 261)

AUCinf (h•ng/ ml)

139 (113; 171)

201 (148; 273)

178 (127; 249)

218 (161; 295)

206 (142; 297)

281 (179; 443)

Poměrc GLSM (90% CI)

Bez dialýzy n=3

CI = interval spolehlivosti; GLSM = geometrický průměr metodou nejmenších čtverců a Expozice byly odhadnuty pomocí nekompartmentové analýzy ze studie GS-US-540-9015 fáze 1 s pacienty s poruchou funkce ledvin; byly podávány jednotlivé dávky až do 100 mg; každému pacientovi s poruchou funkce ledvin byl přirazen odpovídající zařazený dospělý pacient s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), stejného pohlaví a podobného indexu tělesné hmotnosti (BMI (± 20 %)) a věku (± 10 let). Subjekty se sníženou funkcí ledvin a odpovídající dospělí jedinci s normální funkcí ledvin dostávali stejnou dávku remdesiviru. b eGFR byla vypočtena pomocí rovnice modifikace stravy při onemocnění ledvin a uvedena v ml/min/1,73 m2. c Poměr vypočtený pro srovnání FK parametrů testovaných hodnot (pacienti se sníženou funkcí ledvin) s referenčními hodnotami (pacienti s normální funkcí ledvin). d AUC0-72h pro subjekty na hemodialýze.

Tabulka 12: Farmakokinetické parametrya remdesiviru a metabolitů (GS-441524 a GS-704277) po i.v. podání remdesiviru (200 mg 1. den následovaných 100 mg denně 2.-5. den) dospělým pacientům s onemocněním covid-19 a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min /1,73 m2) Parametr Průměrb (percentil, 5., 95.) Cmax (ng/ml) AUCtau (h•ng/ml) a b

Remdesivir

GS-441524

GS-704277

2 090 (890; 4 360)

349 (72,4; 818)

232 (61,9; 613)

1 700 (1 030; 2 970)

7 580 (1 630; 18 600)

919 (509; 1 620)

Odhady FK v populaci u 30minutové i.v. infuze remdesiviru během 5 dnů (studie GS-US-540-5912, n = 90). Odhady geometrického průměru.

Porucha funkce jater Farmakokinetika remdesiviru a jeho metabolitů (GS-441524 a GS-704277) byla hodnocena u zdravých subjektů a u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (třídy ChildPugh B nebo C) po jednorázové 100mg dávce remdesiviru. V porovnání se subjekty s normální funkcí 17

jater byly průměrné expozice (AUCinf, Cmax) remdesiviru a GS-704277 u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater srovnatelné a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byly až 2,4krát vyšší; zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné. Hospitalizace Farmakokinetické expozice remdesiviru u hospitalizovaných pacientů s těžkou pneumonií při onemocnění covid-19 byly obecně v rozmezí expozic u nehospitalizovaných pacientů. Hladiny metabolitů GS-704277 a GS-441524 byly mírně zvýšené. Interakce In vitro: Remdesivir inhiboval CYP3A4. Remdesivir a jeho metabolity GS-441524 a GS-704277 ve fyziologicky relevantních koncentracích (ustáleném stavu) neinhibují izoenzymy CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6. U remdesiviru není časová závislost inhibice enzymů CYP450. Remdesivir indukoval CYP1A2 a potenciálně CYP3A4, ne však CYP2B6. Data z testů nesignalizují žádnou klinicky relevantní inhibici UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 nebo 2B7 remdesivirem či jeho metabolity GS-441524 a GS-704277. Remdesivir, ale nikoli jeho metabolity, inhiboval UGT1A1. Jediný enzym, u kterého mohla být detekována metabolizace GS-441524 a GS-704277, byl UGT1A3. Remdesivir inhiboval OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 a OATP1B3. Remdesivir a jeho metabolity ve fyziologicky relevantních koncentracích neinhibovaly P-gp a BCRP (viz bod 4.5). In vivo: Na základě klinických studií lékových interakcí s remdesivirem se nepředpokládají žádné klinicky významné lékové interakce se substráty CYP1A2, CYP3A4 (včetně dexamethasonu), UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 a OATP1B3. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologie Po intravenózním podání (pomalém bolusu) remdesiviru opicím druhu makak rhesus a potkanům došlo po krátké léčbě k závažné renální toxicitě. Podávání remdesiviru v dávkách 5, 10 a 20 mg/kg/den po dobu 7 dnů samcům makaka rhesus vedlo při všech dávkách ke zvýšení průměrné hodnoty BUN a průměrné hodnoty kreatininu, atrofii renálních tubulů, bazofilii a nálezu krevních válců v moči, jakož i k neplánovanému úhynu jednoho zvířete při dávce 20 mg/kg/den. Podávání remdesiviru u potkanů v dávkách > 3 mg/kg/den po dobu až 4 týdnů vedlo k nálezům svědčícím o poškození nebo dysfunkci ledvin. Systémové expozice převažujícího cirkulujícího metabolitu remdesiviru (GS-441524) byly 0,1násobkem (makak při dávce 5 mg/kg/den) a 0,3násobkem (potkani při dávce 3 mg/kg/den) expozice u lidí po intravenózním podání v doporučené dávce pro člověka (RHD). Kancerogeneze Dlouhodobé studie u zvířat k hodnocení kancerogenního potenciálu remdesiviru nebyly provedeny. Mutageneze Remdesivir nebyl v baterii testů genotoxický, a to včetně testů bakteriální mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo mikronukleárních testů u potkanů.

Reprodukční toxicita U potkaních samic bylo při intravenózním každodenní podávání remdesiviru v systémově toxických dávkách (10 mg/kg/den) po 14 dnů před pářením a v době početí pozorováno snížení počtu žlutých tělísek, míst implantace embrya a životaschopných embryí; expozice převažujícímu cirkulujícímu metabolitu (GS-441524) byla 1,3krát vyšší než u lidí při RHD. Při této dávce nebyly patrné žádné účinky na reprodukční chování samic (páření, fertilita a početí). U potkanů a králíků neměl remdesivir při podávání březím zvířatům žádný nežádoucí účinek na embryofetální vývoj, a to při systémové expozici (AUC) převažujícího cirkulujícího metabolitu remdesiviru (GS-441524) 4násobné vyšší než u lidí při RHD. Žádné nežádoucí účinky na prenatální a postnatální vývoj se neobjevily u potkanů při systémové expozici (AUC) převažujícího cirkulujícího metabolitu remdesiviru (GS-441524) podobné expozici lidí při RHD. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sodná sůl sulfobutoxybetadexu Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) (E 507) Hydroxid sodný (k úpravě pH) (E 524) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky ani s nimi současně podáván stejnou linkou, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky 5 let Rekonstituovaný a naředěný infuzní roztok Naředěný infuzní roztok remdesiviru uchovávejte maximálně 24 hodin při teplotě do 25 °C nebo 48 hodin v chladničce (2 °C – 8 °C). 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla třídy I, elastomerová zátka a hliníkový odtrhovací uzávěr. Velikost balení: 1 injekční lahvička 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Infuzní roztok připravujte v den podání za aseptických podmínek. U remdesiviru je před podáním třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje viditelné částice nebo nedošlo ke změně barvy, pokud to 19

povaha roztoku a obal dovolí. Pokud jsou v roztoku přítomny viditelné částice a/nebo roztok vykazuje změnu barvy, roztok je nutné zlikvidovat a připravit čerstvý roztok. Remdesivir je nutno rekonstituovat v 19 ml sterilní vody pro injekci, naředit injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) a podávat formou intravenózní infuze po 30 až 120 minut. Příprava infuzního roztoku remdesiviru Rekonstituce Vyjměte požadovaný počet injekčních lahviček k jednorázovému použití z obalu. U každé injekční lahvičky:

Remdesivir ve formě prášku pro koncentrát pro infuzní roztok asepticky rekonstituujte přidáním 19 ml sterilní vody pro injekci pomocí injekční stříkačky a jehly vhodné velikosti pro danou injekční lahvičku a jehlu zaveďte do středu zátky injekční lahvičky. ◦ Pokud podtlak nenatáhne sterilní vodu pro injekci do injekční lahvičky, lahvičku nepoužívejte.

K rekonstituci prášku remdesiviru používejte pouze sterilní vodu pro injekci.

Okamžitě protřepávejte injekční lahvičku po dobu 30 sekund.

Obsah injekční lahvičky nechte 2 až 3 minuty usadit. Výsledkem má být čirý roztok.

Pokud není obsah injekční lahvičky zcela rozpuštěn, pokračujte s protřepáváním injekční lahvičky po dobu 30 sekund a pak nechte obsah injekční lahvičky 2 až 3 minuty usadit. Opakujte tento postup podle potřeby, dokud se obsah injekční lahvičky úplně nerozpustí.

Zkontrolujte, že uzávěr lahvičky nevykazuje žádné závady a roztok neobsahuje žádné viditelné částice.

Po rekonstituci okamžitě nařeďte. Ředění Je nutné zabránit neúmyslné mikrobiální kontaminaci. Protože přípravek neobsahuje žádná konzervační či bakteriostatická činidla, je nutné připravit konečný parenterální roztok za aseptických podmínek. Doporučuje se aplikovat bezprostředně po přípravě, pokud je to možné. Dospělí a pediatričtí pacienti (s tělesnou hmotností nejméně 40 kg)

Použijte tabulku 13 pro stanovení objemu injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), který je nutné z infuzního vaku odebrat. Tabulka 13: Pokyny pro doporučené ředění – remdesivir ve formě prášku pro koncentrát pro infuzní roztok, rekonstituovaný přípravek Objem infuzního vaku s 0,9% roztokem chloridu Dávka sodného (9 mg/ml), který remdesiviru bude použit 200 mg 250 ml (2 injekční 100 ml lahvičky) 100 mg 250 ml (1 injekční 100 ml lahvička)

Objem 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) k odebrání z infuzního vaku a likvidaci 40 ml

Potřebný objem rekonstituovaného roztoku remdesiviru 2 × 20 ml

40 ml

2 × 20 ml

20 ml

20 ml

20 ml

20 ml

POZNÁMKA: Objem 100 ml má být vyhrazen pro pacienty se závažným omezením příjmu tekutin, např. ARDS nebo ledvinovým selháním.

Odstraňte a zlikvidujte požadovaný objem roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml z vaku za použití injekční stříkačky a jehly vhodné velikosti dle tabulky 13. Odeberte požadovaný objem rekonstituovaného roztoku remdesiviru injekční stříkačkou vhodné velikosti dle tabulky 13. Veškerý nevyužitý roztok v injekční lahvičce remdesiviru zlikvidujte. Požadovaný objem rekonstituovaného roztoku remdesiviru přeneste do příslušného infuzního vaku. Jemně obraťte vak 20krát tak, aby se roztok ve vaku promíchal. Neprotřepávejte. Připravený roztok je stabilní 24 hodin při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C) nebo 48 hodin v chladničce (2 °C – 8 °C).

Pediatričtí pacienti (ve věku nejméně 4 týdny a s tělesnou hmotností nejméně 3 kg, ale nižší než 40 kg)

Koncentrát remdesiviru o koncentraci 100 mg/20 ml (5 mg/ml) dále nařeďte 0,9% roztokem chloridu sodného na fixní koncentraci 1,25 mg/ml.

Celkový požadovaný objem infuze infuzního roztoku remdesiviru o koncentraci 1,25 mg/ml se vypočítá z pediatrických dávkovacích režimů dle tělesné hmotnosti – 5 mg/kg pro úvodní dávku a 2,5 mg/kg pro každou udržovací dávku.

Pro pediatrické podání mají být použity malé infuzní vaky s 0,9% roztokem chloridu sodného (např. 25, 50 nebo 100 ml) nebo injekční stříkačka vhodné velikosti. Doporučená dávka se podává intravenózní infuzí v celkovém objemu podle dávky tak, aby se dosáhlo cílové koncentrace remdesiviru 1,25 mg/ml.

K aplikaci objemů <50 ml lze použít injekční stříkačku. Po dokončení infuze propláchněte alespoň 30 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1459/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. července 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 12. dubna 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.