Uperold 255 mcg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
Sp. zn. Sukls211649/2023
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Uperold 255 mikrogramů měkké tobolky 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna měkká tobolka obsahuje 255 mikrogramů kalcifediolu (ve formě 266 mikrogramů monohydrátu kalcifediolu). Pomocné látky se známým účinkem: Jedna měkká tobolka obsahuje 5 mg ethanolu, 22 mg sorbitolu (E420) a 1 mg oranžové žluti (E110). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Měkká tobolka Oranžová, oválná měkká želatinová tobolka, 15 mm na 9 mm, obsahující čirou nízkoviskózní tekutinu bez částic. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Léčba deficience vitaminu D (tj. hladina 25(OH)D < 25 nmol/l) u dospělých. Prevence deficience vitaminu D u dospělých s identifikovanými riziky, jako jsou pacienti s malabsorpčním syndromem, chronickým onemocněním ledvin, minerální a kostní poruchou (CKD-MBD) nebo jinými identifikovanými riziky. Jako adjuvans ke specifické léčbě osteoporózy u pacientů s deficiencí vitaminu D nebo s rizikem deficience vitaminu D. 4.2
Dávkování a způsob podání
Dávkování Léčba deficience vitaminu D a prevence deficience vitaminu D u pacientů s identifikovanými riziky: jedna tobolka jednou měsíčně. Jako adjuvans ke specifické léčbě osteoporózy: jedna tobolka jednou měsíčně. Po analytickém ověření rozsahu deficitu mohou být u některých pacientů nutné vyšší dávky. V těchto případech maximální podaná dávka nemá překročit jednu tobolku týdně. Jakmile jsou plazmatické hladiny 25(OH)D stabilizovány v požadovaném rozmezí, léčba má být přerušena nebo snížena frekvence podávání. 1z9
Uperold nemá být podáván denně. Dávku, frekvenci a délku léčby určí předepisující lékař s přihlédnutím k plazmatickým hladinám 25(OH)D, typu a stavu pacienta a dalším komorbiditám, jako je obezita, malabsorpční syndrom, léčba kortikosteroidy. Uperold se doporučuje tam, kde je preferováno podávání v delších časových odstupech. Sérová koncentrace 25(OH)D má být monitorována po zahájení léčby, obvykle po 3-4 měsících. Síla tohoto léčivého přípravku je někdy vyjádřena v mezinárodních jednotkách. Tyto jednotky nejsou zaměnitelné s jednotkami používanými k vyjádření účinnosti přípravků obsahujících cholekalciferol (vitamin D) (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Použití přípravku Uperold u pacientů s chronickým onemocněním ledvin má být doplněno pravidelným monitorováním sérového vápníku a fosforu a prevencí hyperkalcemie (viz bod 4.4). Starší pacienti Mezi staršími pacienty a mladšími dospělými nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Uperold u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání 4.3
Kontraindikace -
4.4
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hyperkalcemie (sérový vápník > 2,6 mmol/l) nebo hyperkalciurie Kalciová litiáza Hypervitaminóza D
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hyperkalcemie a hyperfosfatemie K dosažení adekvátní klinické odpovědi na perorální podání kalcifediolu je rovněž nutný odpovídající příjem vápníku v potravě. Pro kontrolu terapeutických účinků proto mají být kromě 25(OH)D monitorovány následující parametry: sérový vápník, fosfor a alkalická fosfatáza a také vápník a fosfor v moči za 24 hodin. Pokles hladiny alkalické fosfatázy v séru normálně předchází nástupu hyperkalcemie. Jakmile jsou parametry stabilizovány a pacient je na udržovací léčbě, výše uvedené parametry se mají stanovovat pravidelně, zejména stanovení sérové hladiny 25(OH)D a vápníku. Porucha funkce ledvin: Přípravek má být podáván s opatrností. Použití tohoto přípravku u pacientů s chronickým onemocněním ledvin má být doprovázeno pravidelným monitorováním sérového vápníku a fosforu a prevencí
2z9
hyperkalcemie. Přeměna na kalcitriol probíhá v ledvinách; v případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) může dojít k velmi významnému snížení farmakologických účinků. Srdeční selhání: Je zapotřebí zvláštní opatrnosti. Hladina sérového vápníku pacienta má být neustále monitorována, zvláště u pacientů na digitalisové terapii, protože může nastat hyperkalcemie a objevit se arytmie. Na začátku léčby se doporučuje stanovení dvakrát týdně. Hypoparatyreóza: 1-alfa-hydroxyláza je aktivována parathormonem. V důsledku toho se může v případě insuficience příštítných tělísek aktivita kalcifediolu snížit. Ledvinové kameny: Má být monitorována kalcemie, protože vitamin D zvyšuje absorpci vápníku a může situaci zhoršit. U těchto pacientů mají být doplňky vitaminu D podávány pouze v případě, že přínosy převažují nad riziky. Prodloužená imobilizace U pacientů s prodlouženou imobilizací může být nutné snížit dávku, aby se předešlo hyperkalcemii. Sarkoidóza, tuberkulóza nebo jiná granulomatózní onemocnění: Podávat opatrně, protože tyto stavy vedou k vyšší citlivosti na účinek vitaminu D a také ke zvýšení rizika nežádoucích účinků při dávkách nižších, než je doporučená dávka. U těchto pacientů je nutné monitorovat koncentrace vápníku v séru a moči. Laboratorní testy: Interference s laboratorními testy: kalcifediol může interferovat se stanovením cholesterolu (Zlatkis-Zak metoda), což vede k falešnému zvýšení hladiny cholesterolu v séru. Upozornění k pomocným látkám Tento léčivý přípravek obsahuje 5 mg alkoholu (ethanolu) v jedné měkké tobolce. Množství alkoholu v jedné tobolce tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 1 ml piva nebo 1 ml vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky. Tento léčivý přípravek obsahuje 22 mg sorbitolu v jedné měkké tobolce. Tento léčivý přípravek obsahuje oranžovou žluť (E110), která může způsobit alergické reakce. Mezinárodní jednotky (IU) nemají být používány pro stanovení dávky kalcifediolu, protože to může vést k předávkování. Místo toho je třeba dodržovat doporučení pro dávkování v bodě 4.2. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce -
-
Fenytoin, fenobarbital, primidon a další induktory enzymů: induktory enzymů mohou snižovat plazmatické koncentrace kalcifediolu a inhibovat jeho účinky indukcí jeho jaterního metabolismu. Z tohoto důvodu se obecně doporučuje monitorovat plazmatické hladiny 25-OH-D při podávání kalcifediolu s antiepileptiky, která jsou induktory CYP3A4, aby mohla být zvážena suplementace. Srdeční glykosidy: kalcifediol může způsobit hyperkalcemii, která může naopak potencovat inotropní účinky digoxinu a jeho toxicitu a způsobit srdeční arytmie.
3z9
-
-
-
-
-
Léky, které snižují absorpci kalcifediolu, jako je kolestyramin, kolestipol nebo orlistat, což může vést ke snížení účinků. Doporučuje se odstup mezi podáním těchto léků a doplňků vitaminu D alespoň 2 hodiny. Parafin a minerální olej: vzhledem k rozpustnosti kalcifediolu v tucích se může přípravek rozpouštět v parafinu a může se snížit jeho střevní absorpce. Doporučuje se užívání jiných typů laxativ nebo alespoň odstup mezi podáním. Thiazidová diuretika: současné podávání thiazidového diuretika (hydrochlorothiazidu) s doplňky vitaminu D u pacientů s hypoparatyreózou může vést k hyperkalcemii, která může být dočasná nebo může vyžadovat přerušení léčby analogem vitaminu D. Některá antibiotika, jako je penicilin, neomycin a chloramfenikol, mohou zvýšit vstřebávání vápníku. Látky vázající fosfáty, jako jsou soli hořčíku: vzhledem k tomu, že vitamin D má vliv na transport fosfátů ve střevě, ledvinách a kostech, může se objevit hypermagnesemie. Dávkování látek, které se vážou na fosfát, má být upraveno podle koncentrací fosfátů v séru. Verapamil: některé studie ukazují potenciální inhibici antianginózního účinku v důsledku antagonismu jejich účinků. Vitamin D: je třeba se vyhnout současnému podávání jakéhokoli analogu vitaminu D, protože kvůli aditivním účinkům může nastat hyperkalcemie. Doplňky vápníku: je třeba se vyhnout nekontrolovanému příjmu dalších přípravků obsahujících vápník. Kortikosteroidy: působí proti účinkům analogů vitaminu D, jako je kalcifediol.
Interakce s jídlem a nápoji Je třeba vzít v úvahu potraviny suplementované vitaminem D, protože může nastat aditivní efekt. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Nebyly provedeny žádné kontrolované studie s kalcifediolem u těhotných žen. Studie provedené na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Tento léčivý přípravek se během těhotenství nemá užívat. Kojení Kalcifediol se vylučuje do mateřského mléka. Riziko u novorozenců/kojenců nelze vyloučit. Požití vysokých dávek kalcifediolu matkou může vyvolat vysoké hladiny kalcitriolu v mléce a způsobit hyperkalcemii u kojenců. Tento léčivý přípravek se v období kojení nemá užívat. Fertilita Neexistují žádné údaje o účinku kalcifediolu na fertilitu. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Kalcifediol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
4z9
Frekvence jsou definovány následovně: Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až < 1/10); Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); Velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky související s vitaminem D jsou spojeny se zvýšenými hladinami vápníku, kde mohlo dojít k nadměrnému příjmu vitaminu D, tj. spojené s předávkováním nebo prodlouženou léčbou. Dávky analogů vitaminu D způsobující hypervitaminózu se značně liší od jednoho subjektu k druhému. Nežádoucí účinky způsobené zvýšenými hladinami vápníku se mohou objevit na začátku léčby nebo později (viz bod 4.9 Předávkování). Imunitní systém Neznámá frekvence (z dostupných údajů nelze určit): hypersenzitivní reakce (jako je anafylaxe, angioedém, dyspnoe, vyrážka, lokalizovaný edém / lokální otok a erytém). Poruchy metabolismu a výživy: Neznámá frekvence (z dostupných údajů nelze určit): hyperkalcemie a hyperkalciurie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9
Předávkování
Symptomy: Podávání vitaminu D ve vysokých dávkách nebo po dlouhou dobu může způsobit hyperkalcemii, hyperkalciurii, hyperfosfatemii a selhání ledvin. Jako časné příznaky předávkování se mohou objevit slabost, únava, ospalost, bolest hlavy, anorexie, sucho v ústech, kovová chuť, nauzea, zvracení, křeče v břiše, polyurie, polydipsie, nykturie, zácpa nebo průjem, závrať, tinitus, ataxie, vyrážka, hypotonie (zejména u dětí), bolest svalů nebo kostí a podrážděnost. Mezi pozdější příznaky hyperkalcemie patří: rýma, svědění, snížené libido, nefrokalcinóza, selhání ledvin, osteoporóza u dospělých, retardace růstu u dětí, úbytek tělesné hmotnosti, anemie, konjunktivitida s kalcifikací, fotofobie, pankreatitida, zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi (BUN), albuminurie, hypercholesterolemie, zvýšené aminotransferázy (ALT a AST), hypertermie, generalizovaná vaskulární kalcifikace, záchvaty křečí, kalcifikace měkkých tkání. Vzácně se u pacientů může rozvinout hypertenze nebo psychotické příznaky; sérová alkalická fosfatáza může být snížená; nerovnováha elektrolytů spolu se středně těžkou acidózou mohou vést k srdečním arytmiím. V nejzávažnějších případech, kdy sérový vápník překročí 3 mmol/l, může dojít k synkopě, metabolické acidóze a kómatu. Přestože jsou příznaky předávkování obvykle reverzibilní, předávkování může vést k selhání ledvin nebo srdce. Připouští se, že sérové hladiny 25-OH-cholekalciferolu nad 375 nmol/l mohou být spojeny se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků.
5z9
Pro tento typ předávkování je typické zvýšení vápníku, fosfátu, albuminu a močoviny v krvi, jakož i cholesterolu a krevních aminotransferáz. Léčba: Léčba předávkování kalcifediolu spočívá v: 1. Vysazení léčby (kalcifediolu) a jakýchkoli podávaných doplňků vápníku. 2. Dodržování diety s nízkým obsahem vápníku. Ke zvýšení vylučování vápníku se doporučuje podávat velké objemy tekutin, jak perorálně, tak parenterálně. V případě potřeby podávejte steroidy a indukovanou forsírovanou diurézu s kličkovými diuretiky, jako je furosemid. 3. Pokud došlo k požití v předchozích 2 hodinách, doporučuje se vyprázdnění žaludku a nucené zvracení. Pokud vitamin D již prošel žaludkem, lze podat projímadlo (parafin nebo minerální olej). Pokud byl vitamin D již absorbován, lze provést hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu dialyzačním roztokem bez vápníku. Hyperkalcemie způsobená prodlouženým podáváním kalcifediolu přetrvává přibližně 4 týdny po ukončení léčby. Známky a příznaky hyperkalcemie jsou obvykle reverzibilní. Kalcifikace způsobená dlouhodobou hypercalcemií však může způsobit vážné selhání ledvin nebo srdce a skončit fatálně.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Vitamin D a analoga, ATC kód: A11CC06 Mechanismus působení Vitamin D má dvě hlavní formy: D2 (ergokalciferol) a D3 (cholekalciferol). Vitamin D3 je syntetizován v kůži vystavením se slunečnímu záření (ultrafialovému záření) a získává se ze stravy. Vitamin D3 musí projít dvoustupňovým metabolickým procesem, aby byl aktivní; první krok nastává v mikrozomální frakci jater, kde je vitamin D hydroxylován v pozici 25 (25-hydroxycholekalciferol nebo kalcifediol); druhý krok probíhá v ledvinách, kde se působením enzymu 25-hydroxycholekalciferol-1-hydroxylázy tvoří 1,25dihydroxycholekalciferol neboli kalcitriol; konverze na 1,25-dihydroxycholekalciferol je regulována jeho vlastní koncentrací, parathormonem (PTH) a koncentrací vápníku a fosfátu v séru. Existují další metabolity s neznámou funkcí. 1,25-dihydroxycholekalciferol je transportován z ledvin do cílových tkání (střevo, kost a případně ledviny a příštítná tělíska) vazbou na specifické plazmatické proteiny. Farmakodynamické účinky Vitamin D zvyšuje vstřebávání vápníku a fosforu ve střevě a zlepšuje normální tvorbu a mineralizaci kostí. Působí na čtyřech úrovních: Střeva: Vitamin D zvyšuje vstřebávání vápníku a fosforu v tenkém střevě. Kosti: kalcitriol zvyšuje tvorbu kostí zvýšením hladiny vápníku a fosfátu a stimuluje činnost osteoblastů. Ledviny: kalcitriol zvyšuje tubulární reabsorpci vápníku. Příštítná tělíska: vitamin D inhibuje sekreci parathormonu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost 255 mikrogramů kalcifediolu ve formě měkkých tobolek byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii u žen po menopauze s hladinami 25 (OH) D v séru <50 nmol/l. 303 subjektů bylo randomizováno a 298 subjektů patřilo do populace dle léčebného záměru. 6z9
Pacientky byly léčeny kalcifediolem v dávce 255 mikrogramů/měsíc (n = 200) nebo cholekalciferolem (n = 98) v dávce 625 mikrogramů/měsíc (25 000 IU). Ve skupině léčených kalcifediolem bylo 98 pacientek léčeno po dobu 4 měsíců, zbývající pacientky (n = 102) a skupina s cholekalciferolem byly léčeny po dobu 12 měsíců. Po 1 měsíci dosáhlo 13,5 % pacientek léčených kalcifediolem hladin 25(OH)D vyšších než 30 ng/ml (75 nmol/l) a po 4 měsících se toto procento zvýšilo na 35 %. Nejvyšších hladin 25(OH)D při léčbě kalcifediolem bylo dosaženo po 4 měsících léčby, což naznačuje nekumulativní účinek. Níže uvedená tabulka ukazuje zvýšení průměrné koncentrace (SC) 25(OH)D oproti výchozímu stavu v ng/ml. Kalcifediol 255 µg 12,8 (3,9)
Výchozí stav Zvýšení oproti výchozímu stavu: Měsíc 1 9,7 (6,7) Měsíc 4 14,9 (8,1) Měsíc 12 11,4 (7,4) *Výsledky jsou uvedeny jako průměrné hodnoty (SD)
Cholekalciferol 625 µg 13,2 (3,7) 5,1 (3,5) 9,9 (5,7) 9,2 (6,1)
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Kalcifediol je dobře absorbován ve střevě, přibližně 75-80 % je absorbováno tímto procesem. Po perorálním podání kalcifediolu je maximální sérové koncentrace 25-OH-cholekalciferolu dosaženo přibližně po 4 hodinách. Biotransformace Produkce kalcitriolu z kalcifediolu je katalyzována enzymem 1-alfa-hydroxylázou CYP27B1, který se nachází v ledvinách a všech vitamin D responsivních tkáních. CYP24A1, který se nachází v těchto tkáních, katabolizuje kalcifediol i kalcitriol na neaktivní metabolity. Distribuce Kalcifediol cirkuluje v krvi vázaný na specifický α-globulin (DBP). Je uložen v tukové tkáni a svalu po delší dobu. Ukládání v tukové tkáni je méně významné než u vitaminu D, vzhledem k jeho nižší rozpustnosti v lipidech. Eliminace Poločas eliminace kalcifediolu je přibližně 18 až 21 dní a primárně se vylučuje žlučí.
5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze při expozicích považovaných za dostatečně převyšující maximální expozici u člověka, což naznačuje malý význam pro klinické použití. Vysoké dávky vitaminu D (4 až 15násobek doporučené dávky u lidí) se ukázaly jako teratogenní u zvířat, ale existuje jen málo studií u lidí. Vitamin D může způsobit hyperkalcemii u těhotných žen, což může vést k syndromu supravalvární aortální stenózy, retinopatii a mentálnímu postižení u kojenců a novorozenců.
7z9
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Bezvodý ethanol Triacylglyceroly se středním řetězcem Želatina Glycerol Sorbitol (70 %) (E420) Oxid titaničitý (E171) Oranžová žluť (E110) 6.2 Nekompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 4 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Tento léčivý přípravek je balen v PVC/PVDC-Al blistrech obsahujících 1, 2, 3, 5 nebo 10 tobolek. Blistry jsou baleny v krabičce. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BERLIN-CHEMIE AG Glienicker Weg 125 12489 Berlín Německo 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
86/035/22-C 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
8. 9. 2022 8z9
10.
DATUM REVIZE TEXTU
17. 10. 2023
9z9