Tyruko 300 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tyruko 300 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg natalizumabu. Po naředění (viz bod 6.6) obsahuje infuzní roztok přibližně 2,6 mg natalizumabu v jednom ml. Natalizumab je rekombinantní humanizovaná protilátka proti-α4-integrinu produkovaná linií buněk ovárií čínského křečka (CHO) na základě technologie rekombinantní DNA. Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 2,3 mmol (neboli 52 mg) sodíku (další informace viz bod 4.4). Jedna injekční lahvička obsahuje 3,0 mg polysorbátu 80 (E 433) (další informace viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) Bezbarvý, čirý až slabě opalizující roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Tyruko je indikován v monoterapii jako onemocnění modifikující léčba u dospělých s vysoce aktivní relabující remitující roztroušenou sklerózou (RRRS) u následujících skupin pacientů:

Pacienti s vysoce aktivním onemocněním navzdory úplnému a adekvátnímu léčebnému cyklu s alespoň jednou onemocnění modifikující léčbou (disease modifying therapy, DMT) (výjimky a informace o vymývacích obdobích (wash-out periodách) jsou uvedeny v bodech 4.4 a 5.1).

nebo

Pacienti s rychle se vyvíjející těžkou RRRS, definovanou 2 nebo více relapsy v jednom roce a s 1 nebo více gadoliniem zkontrastněnými ložisky na magnetické rezonanci (MR) mozku nebo významným zvýšením počtu T2 ložisek ve srovnání s předchozím nedávno provedeným MR. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahajovat a nepřetržitě sledovat specializovaný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě neurologických onemocnění na pracovištích se snadným přístupem k MR. Pacienti, kteří jsou léčeni tímto léčivým přípravkem, musí obdržet kartu pacienta a musí být informováni o rizicích tohoto léčivého přípravku (viz také Příbalová informace). Po 2 letech léčby musí být pacienti znovu informováni o rizicích, především o zvýšeném riziku progresivní multifokální 2

leukoencefalopatie (PML), a spolu se svými pečovateli musí být poučeni o časných známkách a příznacích PML. K dispozici musí být prostředky ke zvládnutí hypersenzitivních reakcí a přístup k MR. Někteří pacienti mohli být vystaveni působení imunosupresivních léčivých přípravků (např. mitoxantron, cyklofosfamid, azathioprin). Tyto léčivé přípravky mohou způsobit prodlouženou imunosupresi i poté, co bylo podávání zastaveno. Proto musí lékař před zahájením léčby potvrdit, že tito pacienti nemají narušenou imunitu (viz bod 4.4). Dávkování Přípravek Tyruko 300 mg se podává intravenózní infuzí jednou za 4 týdny. U pacientů, kteří po 6 měsících nevykazují žádný terapeutický přínos, je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit. Údaje o bezpečnosti a účinnosti natalizumabu po 2 letech léčby byly získány na základě kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií. Po 2 letech je o pokračování v léčbě možné uvažovat pouze po přehodnocení potenciálního přínosu a rizika. Pacienti musí být znovu informováni o rizikových faktorech PML, jako je trvání léčby, užívání imunosupresivních léčiv před podáváním tohoto léčivého přípravku a přítomnost protilátek proti JC viru (virus Johna Cunninghama) (viz bod 4.4). Opětovné podávání Účinnost opětovného podávání nebyla stanovena (údaje o bezpečnosti viz bod 4.4). Zvláštní populace Starší pacienti Podávání tohoto léčivého přípravku pacientům starším 65 let se vzhledem k chybějícím údajům u této populace nedoporučuje. Porucha funkce jater a ledvin Studie vlivu poruch funkce ledvin nebo jater nebyly provedeny. Mechanismus eliminace a výsledky populační farmakokinetiky naznačují, že u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin by úprava dávky nebyla nezbytná. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost natalizumabu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen k intravenóznímu podání. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden (viz bod 6.6). Po naředění (viz bod 6.6) je infuze podávána přibližně jednu hodinu, přičemž je u pacientů během infuze a 1 hodinu po dokončení infuze nutno sledovat výskyt známek a příznaků hypersenzitivních reakcí. 3

Po prvních 12 intravenózních dávkách je pacienty třeba v průběhu infuze dále sledovat. Pokud se u pacientů neobjeví žádné infuzní reakce, lze dle klinického úsudku dobu sledování po podání dávky zkrátit nebo vynechat. U pacientů, u nichž je léčba natalizumabem znovu zahájena po ≥ 6 měsících, je nutno v průběhu podání infuze a 1 hodinu po dokončení infuze sledovat známky a příznaky hypersenzitivních reakcí po dobu prvních 12 intravenózních infuzí po opětovném zahájení léčby. Přípravek Tyruko 300 mg koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat injekčně jako bolus. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí včetně pacientů s narušenou imunitou (včetně pacientů podstupujících imunosupresivní terapie nebo těch, u nichž došlo k narušení imunity předchozími terapiemi (viz body 4.4 a 4.8)). Kombinace s jinými DMT. Známá aktivní maligní onemocnění s výjimkou pacientů s bazocelulárním karcinomem kůže. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) Použití natalizumabu je spojováno se zvýšeným rizikem PML, oportunní infekcí vyvolanou JC virem, která může být fatální nebo může vést k těžkému postižení. Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku PML musí specializovaný lékař spolu s pacientem individuálně posoudit přínosy a rizika léčby. Pacienti musí být po celou dobu léčby sledováni v pravidelných intervalech a mají být spolu se svými pečovateli poučeni o časných známkách a příznacích PML. JC virus rovněž způsobuje neuronopatii granulárních buněk (GCN), která byla hlášena u pacientů léčených natalizumabem. Příznaky JCV GCN jsou podobné příznakům PML (tj. cerebelární syndrom). Se zvýšeným rizikem PML jsou spojeny následující rizikové faktory:

Přítomnost protilátek proti viru JC.

Trvání léčby, zvláště trvá-li déle než 2 roky. Po 2 letech léčby musí být všichni pacienti znovu informováni o riziku PML souvisejícím s léčivým přípravkem.

Užívání imunosupresivních léčiv před podáváním tohoto léčivého přípravku.

Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru JC jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku PML ve srovnání s pacienty s negativním nálezem protilátek proti viru JC. U pacientů, kteří mají všechny tři rizikové faktory pro vznik PML (tj. jsou pozitivní na protilátky proti viru JC a byli léčeni natalizumabem déle než 2 roky a v minulosti byli léčeni imunosupresivy), je riziko vzniku PML významně vyšší.

U pacientů léčených natalizumabem, kteří byli pozitivně testováni na protilátky proti JC viru a kteří v minulosti nebyli léčeni imunosupresivy, souvisí úroveň protilátkové odpovědi (index) proti viru JC s úrovní rizika vzniku PML. U pacientů testovaných pozitivně na protilátky proti viru JC prodloužený interval dávkování natalizumabu (průměrný interval dávkování je přibližně 6 týdnů) naznačuje spojení s nižším rizikem PML ve srovnání se schváleným dávkováním. Pokud je interval dávkování prodloužený, je nutná opatrnost, protože účinnost prodlouženého intervalu dávkování nebyla stanovena a související poměr přínosů a rizik není v současnosti známý (viz bod 5.1, Intravenózní podání Q6W). Více informací naleznete v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě. U pacientů, kteří se považují za vysoce rizikové, má tato léčba pokračovat pouze v případě, že její přínosy převažují nad riziky. Odhad rizika vzniku PML v různých podskupinách pacientů je uveden v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě. Testování protilátek proti viru JC Testování protilátek proti viru JC poskytuje podpůrné informace pro stratifikaci rizika léčby tímto léčivým přípravkem. Serologické testování protilátek proti viru JC se doporučuje před zahájením léčby nebo u pacientů léčených tímto léčivým přípravkem, u kterých je stav protilátek neznámý. Pacienti s negativním nálezem protilátek proti viru JC mohou být přesto vystaveni riziku vzniku PML například z důvodu nové infekce JCV, fluktuace hladin protilátek či falešně negativního výsledku testu. Doporučuje se opakované testování pacientů s negativním nálezem protilátek proti viru JC každých 6 měsíců. U pacientů s nízkou hodnotou indexu, kteří v minulosti nebyli léčeni imunosupresivy, se doporučuje opakované vyšetření každých 6 měsíců po dosažení 2 let léčby. Test na protilátky proti viru JC (ELISA) se nemůže používat k diagnostice PML. Použití plazmaferézy / výměny plazmy (plasma exchange, PLEX) nebo intravenózního imunoglobulinu (IVIG) může ovlivnit výsledek interpretace testu na protilátky proti viru JC v séru. Pacienti nemají být testováni na protilátky proti viru JC do dvou týdnů po PLEX, protože protilátky byly ze séra odstraněné, ani do 6 měsíců po podání IVIG (tj. 6 měsíců = 5 poločasů u imunoglobulinů). Testování na sérové protilátky proti viru JC má být provedeno za použití zdravotnického prostředku in vitro (IVD) s označením CE a odpovídajícím zamýšleným účelem. Pokud není IVD s označením CE k dispozici, je třeba provést testování na sérové protilátky proti viru JC pomocí alternativního schváleného testu. Další informace o testování protilátek proti viru JC jsou uvedeny v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě. Screening PML pomocí MR Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem musí být k dispozici jako reference současné MR (obvykle ne starší jak 3 měsíce) a toto vyšetření se musí opakovaně provádět alespoň jednou za rok. U pacientů se zvýšeným rizikem PML je třeba zvážit častější MR vyšetření za použití zkráceného protokolu (např. každých 3 až 6 měsíců). To zahrnuje:

pacienty, kteří mají všechny 3 rizikové faktory vzniku PML (tj. mají pozitivní nález protilátek proti viru JC a byli léčeni tímto léčivým přípravkem déle než 2 roky a v minulosti byli léčeni imunosupresivy),

nebo

pacienty, kteří nebyli v minulosti léčeni imunosupresivy, ale mají vysoký index protilátek proti viru JC a jsou léčeni tímto léčivým přípravkem déle než 2 roky. Ze současných poznatků vyplývá, že riziko vzniku PML u pacientů léčených natalizumabem po dobu delší než 2 roky při nízkých hodnotách indexu je nízké a značně se zvyšuje při vysokých hodnotách indexu. Hraniční hodnoty indexu pro nízké/vysoké riziko vzniku PML závisí na specifickém použitém

5. testu na protilátky proti viru JC (další informace jsou uvedeny v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě).

PML je nutno zvážit jako diferenciální diagnóza u každého pacienta s RS léčeného přípravkem Tyruko, který vykazuje neurologické příznaky a/nebo má nové léze na mozku zjištěné pomocí MR. Byly hlášeny případy asymptomatické PML na základě MR a pozitivního nálezu JCV DNA v mozkomíšním moku. Další informace pro lékaře týkající se zvládání rizika vzniku PML u pacientů léčených natalizumabem jsou uvedeny v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě. Při podezření na PML nebo JCV GCN se musí další podávání přípravku přerušit, dokud nebude PML vyloučena. Odborný lékař má pacienta vyšetřit a určit, zda jde o příznaky svědčící pro neurologickou dysfunkci, a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo případně naznačují PML nebo JCV GCN. Existují-li jakékoliv pochybnosti, je nutno zvážit další vyšetření, včetně zobrazení MR, přednostně s kontrastní látkou (pro porovnání se vstupním MR před zahájením léčby), vyšetření mozkomíšního moku (CSF) na přítomnost DNA JC viru a opakovaná neurologická vyšetření, jak je popsáno v Informacích pro lékaře a pokynech k léčbě (viz Odborné poradenství). Jakmile lékař vyloučí PML a/nebo JCV GCN (v případě nutnosti zopakováním klinických, zobrazovacích a/nebo laboratorních vyšetření, pokud klinické podezření přetrvává), lze podávání obnovit. Lékař musí především sledovat příznaky svědčící pro PML nebo JCV GCN, kterých si pacient nemusí všimnout (např. kognitivní, psychiatrické příznaky nebo cerebelární syndrom). Pacientům se rovněž má doporučit, aby o své léčbě informovali svého partnera nebo pečovatele, kteří si mohou všimnout příznaků, jež si pacient neuvědomuje. PML byla hlášena po ukončení léčby natalizumabem u pacientů, u nichž nebyly zjištěny nálezy, které by na onemocnění PML v době ukončení léčby upozorňovaly. Pacienti a lékaři mají po ukončení léčby přípravkem Tyruko pokračovat ve stejném protokolu monitorování a nadále pozorně sledovat výskyt jakýchkoliv nových známek a příznaků, které mohou naznačovat PML, ještě přibližně po dobu dalších 6 měsíců. Jestliže se u pacienta vyvine PML, musí být podávání natalizumabu trvale ukončeno. Po rekonstituci imunitního systému bylo u pacientů s narušenou imunitou s PML pozorováno zlepšení stavu. V retrospektivní analýze u pacientů léčených natalizumabem prováděné po jeho schválení nebyl mezi pacienty, kterým byla provedena PLEX, a pacienty, kterým provedena nebyla, pozorován žádný rozdíl ve 2letém přežití od stanovení diagnózy PML. Informace o dalších aspektech léčby PML naleznete v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě. PML a IRIS (imunorestituční zánětlivý syndrom) IRIS se vyskytuje téměř u všech pacientů s PML léčených natalizumabem po vysazení tohoto léčivého přípravku nebo jeho eliminaci z oběhu. IRIS je považován za důsledek obnovy funkce imunitního systému u pacientů s PML, což může vést k závažným neurologickým komplikacím a může končit úmrtím. V průběhu zotavování z PML je třeba sledovat rozvoj IRIS a aplikovat vhodnou léčbu souvisejícího zánětu (viz další informace v Informacích pro lékaře a pokynech k léčbě). Infekce včetně jiných oportunních infekcí Při podávání natalizumabu byly hlášeny jiné oportunní infekce, zvláště u pacientů s Crohnovou nemocí, u nichž došlo k narušení imunity nebo u nichž existovala významná komorbidita. Zvýšené riziko jiných oportunních infekcí při podávání natalizumabu u pacientů bez těchto komorbidit nelze v

6. současnosti vyloučit. Oportunní infekce byly rovněž zjištěny u pacientů s roztroušenou sklerózou

léčených tímto léčivým přípravkem v monoterapii (viz bod 4.8). Léčba zvyšuje riziko rozvoje encefalitidy a meningitidy způsobené viry herpes simplex a varicella zoster. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s roztroušenou sklerózou při této léčbě zaznamenány závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy těchto infekcí (viz bod 4.8). V případě, že se u pacienta vyskytne herpetická encefalitida či meningitida, je třeba podávání tohoto léčivého přípravku ukončit a zahájit vhodnou léčbu herpetické encefalitidy či meningitidy. Akutní retinální nekróza (acute retinal necrosis, ARN) je vzácná, fulminantní virová infekce sítnice způsobená zástupci ze skupiny herpesvirů (např. virem varicella zoster). ARN byla pozorována u pacientů, kterým byl podáván natalizumab, a může vést ke ztrátě zraku. Pacienti s očními příznaky, jako jsou např. snížená ostrost vidění, zarudnutí a bolestivost oka, mají být odesláni na vyšetření sítnice z důvodu ARN. Jestliže je klinicky diagnostikována ARN, je u těchto pacientů nutné zvážit ukončení léčby tímto léčivým přípravkem. Lékaři předepisující tento léčivý přípravek mají vzít na vědomí možnost, že se během léčby mohou objevit jiné oportunní infekce a měli by je zahrnout do diferenciální diagnózy infekcí, k nimž dochází u pacientů léčených natalizumabem. Při podezření na oportunní infekci je třeba podávání pozastavit do doby, dokud na základě dalších vyšetření nebude možné takovou infekci vyloučit. Jestliže se u pacienta, kterému je tento léčivý přípravek podáván, vyvine oportunní infekce, musí být podávání tohoto léčivého přípravku trvale ukončeno. Odborné poradenství Všichni lékaři, kteří zamýšlejí tento léčivý přípravek předepisovat, se musí obeznámit s Informacemi pro lékaře a pokyny k léčbě. Lékaři musí s pacientem prodiskutovat přínosy a rizika léčby natalizumabem a předat mu kartu pacienta. Pacienti musí být poučeni, že v případě, že se u nich vyskytne jakákoli infekce, musí svého lékaře informovat, že jsou léčeni tímto léčivým přípravkem. Lékaři mají pacienty informovat o tom, že zejména v průběhu počátečních měsíců léčby je důležité podávání nepřerušovat (viz Hypersenzitivita). Hypersenzitivita S podáváním natalizumabu byly spojovány hypersenzitivní reakce včetně závažných systémových reakcí (viz bod 4.8). K těmto reakcím obvykle došlo během infuze nebo až do 1 hodiny po dokončení infuze. Riziko hypersenzitivity bylo nejvyšší u počátečních infuzí a u pacientů opakovaně vystavených léčbě následující po počáteční krátké expozici (jedna nebo dvě infuze) a dlouhodobém období (tři měsíce nebo déle) bez léčby. Riziko hypersenzitivních reakcí však má být vzato v úvahu při každé podávané infuzi. Pacienty je třeba sledovat během infuze a po dobu 1 hodiny od ukončení infuze (viz bod 4.8). Je třeba, aby byly k dispozici prostředky pro zvládnutí hypersenzitivních reakcí. Při prvních příznacích nebo známkách hypersenzitivity se má přerušit podávání tohoto přípravku a má se zahájit vhodná léčba. Pacienti, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, musí být trvale vyřazeni z léčby natalizumabem. Souběžná léčba imunosupresivy Bezpečnost a účinnost natalizumabu v kombinaci s jinými imunosupresivními a cytostatickými terapiemi nebyla plně posouzena. Souběžné používání těchto léčivých přípravků s tímto léčivým

7. přípravkem je kontraindikováno, protože může zvýšit riziko infekcí, včetně infekcí oportunních (viz bod 4.3).

V klinických studiích RS fáze 3 s intravenózním podáním infuze natalizumabu nebyla souběžná léčba relapsů krátkodobým podáváním kortikosteroidů spojena se zvýšeným výskytem infekce. Krátkodobé podávání kortikosteroidů lze, v kombinaci s tímto léčivým přípravkem, použít. Předchozí léčba imunosupresivními nebo imunomodulačními terapiemi U pacientů s léčbou imunosupresivními léčivými přípravky v anamnéze existuje zvýšené riziko vzniku PML. Údaje z observační studie prokázaly, že u skupiny pacientů, kteří byli převedeni na léčbu natalizumabem z fingolimodu, dimethyl-fumarátu nebo teriflunomidu, neexistuje zvýšené riziko PML ve srovnání se skupinou pacientů převedených z léčby interferonem beta nebo glatiramer-acetátem. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící bezpečnost natalizumabu při převedení pacientů z DMT jiných než interferon beta, glatiramer-acetát, fingolimod, dimethyl-fumarát a teriflunomid. Není známo, zda u pacientů převedených z jiných terapií na natalizumab existuje zvýšené riziko PML ve srovnání s pacienty převedenými z výše uvedených DMT, proto mají být tito pacienti častěji sledováni (tj. podobně jako pacienti převedení z imunosupresiv na natalizumab). U pacientů, kteří dříve užívali imunosupresiva, je třeba postupovat s opatrností a poskytnout dostatek času na obnovení imunitních funkcí. Lékaři musí vyhodnotit každý jednotlivý případ a před zahájením léčby rozhodnout, zda existuje nějaký důkaz o narušení imunity (viz bod 4.3). Při převádění pacientů z jiné DMT na tento léčivý přípravek je nutné zohlednit poločas a mechanismus účinku této další terapie, aby se předešlo aditivnímu imunitnímu účinku a zároveň se minimalizovalo riziko reaktivace onemocnění. Před zahájením léčby se doporučuje vyšetřit úplný krevní obraz (včetně lymfocytů), aby bylo jisté, že imunitní účinky předchozí terapie (tj. cytopenie) odezněly. Jestliže pacienti nejeví žádné známky významných abnormalit souvisejících s léčbou, např. neutropenii a lymfopenii, mohou přejít z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu přímo na natalizumab. Při přechodu z dimethyl-fumarátu má být wash-out perioda (vymývací období) dostatečně dlouhá, aby se před zahájením léčby obnovil počet lymfocytů. Po ukončení léčby fingolimodem se počet lymfocytů postupně vrací k normálním hodnotám do 1 až 2 měsíců po ukončení léčby. Před zahájením léčby má být wash-out perioda (vymývací období) dostatečně dlouhá, aby se obnovil počet lymfocytů. Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez procedury urychlující eliminaci může vylučování teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se procedura urychlující eliminaci tak, jak je definovaná v souhrnu údajů o přípravku teriflunomidu, anebo, alternativně, wash-out perioda (vymývací období) nemá být kratší než 3,5 měsíce. Při přechodu pacientů z teriflunomidu na tento léčivý přípravek je nutná opatrnost s ohledem na možné souběžné imunitní účinky. Alemtuzumab má výrazně prodloužené imunosupresivní účinky. Jelikož skutečná doba trvání těchto účinků není známa, zahájení léčby tímto léčivým přípravkem po alemtuzumabu se nedoporučuje, pokud u konkrétního pacienta přínosy zcela jasně nepřeváží nad riziky. Imunogenita Zhoršení choroby nebo reakce související s infuzí mohou signalizovat vývoj protilátek proti natalizumabu. V těchto případech je třeba přítomnost protilátek vyšetřit, a zůstávají-li pozitivní při

8. potvrzujícím testu po minimálně 6 týdnech, je léčbu nutné zastavit, neboť perzistentní protilátky

souvisí s podstatným snížením účinnosti natalizumabu a zvýšeným výskytem hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.8). U pacientů, kteří po počáteční krátké expozici natalizumabu měli dlouhé období bez léčby, existuje po opětovném podání přípravku větší riziko tvorby protilátek proti natalizumabu a hypersenzitivních reakcí. Proto je u těchto pacientů třeba zjistit přítomnost protilátek a jsou-li tyto pozitivní i při potvrzujícím testu po minimálně 6 týdnech, nelze u těchto pacientů pokračovat v léčbě natalizumabem (viz bod 5.1). Jaterní příhody V období po uvedení přípravku na trh byly spontánně hlášeny závažné nežádoucí účinky poškození jater (viz bod 4.8). Toto poškození jater může vzniknout kdykoli během léčby, dokonce i po užití první dávky. V několika případech došlo k opětovnému výskytu těchto reakcí poté, co byla léčba znovu zahájena. U některých pacientů, kteří mají v předchozí zdravotní anamnéze abnormální výsledky jaterních testů, došlo při léčbě k opětovnému zhoršení výsledků jaterních testů. Pacienti mají být podle potřeby monitorováni, zda u nich nedošlo k poruše funkce jater, a poučeni o tom, aby v případě výskytu známek a příznaků poškození jater, jako je žloutenka či zvracení, kontaktovali svého lékaře. V případě závažného poškození jater je třeba podávání tohoto léčivého přípravku ukončit. Trombocytopenie Při podávání natalizumabu byla hlášena trombocytopenie včetně imunitní trombocytopenické purpury (ITP). Zpoždění ve stanovení diagnózy a zahájení léčby trombocytopenie může vést k závažným a život ohrožujícím následkům. Pacienty je nutné poučit, že pokud se u nich vyskytnou jakékoliv známky neobvyklého nebo déletrvajícího krvácení, petechie nebo spontánně vznikající podlitiny, musí to okamžitě nahlásit svému lékaři. V případě zjištění trombocytopenie je nutné zvážit ukončení léčby natalizumabem. Ukončení léčby Jestliže je rozhodnuto o ukončení léčby natalizumabem, musí lékař vzít na vědomí, že natalizumab zůstává v krvi a má farmakodynamické účinky (např. zvýšený počet lymfocytů) přibližně po dobu 12 týdnů od poslední dávky. Zahájení další léčby během tohoto období povede k souběžné expozici natalizumabu. U léčivých přípravků, jako jsou například interferon a glatiramer-acetát, nebyla souběžná expozice této doby trvání v klinických studiích spojována s bezpečnostními riziky. U pacientů s RS nejsou k dispozici žádné údaje ohledně souběžné expozice imunosupresivním léčivům. Podávání těchto léčivých přípravků brzy po vysazení natalizumabu může vést k aditivnímu imunosupresivnímu účinku. Jednotlivé případy je třeba pečlivě zvažovat a může být vhodná wash-out perioda (vymývací období) natalizumabu. Krátkodobé užívání steroidů k léčbě relapsů nebylo v klinických studiích spojováno se zvýšenými infekcemi. Obsah sodíku Před naředěním obsahuje tento léčivý přípravek 52 mg sodíku v jedné injekční lahvičce léčivého přípravku, což odpovídá 2,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Obsah polysorbátů Tento léčivý přípravek obsahuje 3,0 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 3,0 mg / 15 ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Natalizumab je kontraindikován v kombinaci s jinými DMT (viz bod 4.3). Imunizace V randomizované otevřené studii se 60 pacienty s relabující RS se neprojevil žádný významný rozdíl v humorální imunitní odpovědi na paměťový (recall) antigen (tetanický toxoid) a jen o něco pomalejší a redukovaná humorální imunitní odpověď na neoantigen (keyhole limpet hemocyanin) byla pozorována u pacientů, kteří byli léčeni natalizumabem po dobu 6 měsíců, v porovnání s neléčenou kontrolní skupinou. Živé vakcíny nebyly hodnoceny. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Jestliže žena v průběhu podávání tohoto léčivého přípravku otěhotní, je třeba zvážit ukončení léčby. Při hodnocení přínosů a rizik použití tohoto léčivého přípravku v průběhu těhotenství je třeba brát v úvahu klinický stav pacientky a možný návrat aktivity onemocnění po přerušení léčby tímto léčivým přípravkem. Těhotenství Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Údaje z klinických studií, prospektivního těhotenského registru, postmarketingového sledování a dostupné literatury nenaznačují vliv expozice natalizumabu na výsledky těhotenství. Do dokončeného prospektivního registru těhotných žen, kterým byl podáván natalizumab, bylo zařazeno 355 těhotenství s dostupnými výsledky. Zaznamenáno bylo 316 porodů živých novorozenců, přičemž u 29 z nich byly hlášeny vrozené vady. U šestnácti z těchto 29 případů byly vady klasifikovány jako závažné. Výskyt vad v tomto registru odpovídá výskytu vad v dalších těhotenských registrech pacientek s roztroušenou sklerózou. V souvislosti s natalizumabem nebyl zaznamenán žádný specifický vzorec vrozených vad. Neexistují adekvátní a dobře kontrolované studie hodnotící léčbu natalizumabem u těhotných žen. Po uvedení přípravku na trh byla hlášena trombocytopenie a anemie u kojenců narozených ženám, kterým byl v průběhu těhotenství podáván natalizumab. U novorozenců narozených ženám, kterým byl v průběh těhotenství podáván natalizumab, se doporučuje sledovat počet trombocytů, hladinu hemoglobinu a hematokrit. Tento léčivý přípravek se má v těhotenství používat pouze v případě, je-li to zjevně nutné. Pokud žena, které je podáván natalizumab, otěhotní, je třeba zvážit přerušení léčby. Kojení Natalizumab se vylučuje do lidského mateřského mléka. Účinek natalizumabu na novorozence/kojence není znám. Kojení má být během léčby natalizumabem přerušeno. Fertilita V jedné studii v dávkách výrazně přesahujících dávky u člověka bylo pozorováno snížení fertility samic morčat; natalizumab neovlivňoval fertilitu samců. Nepovažuje se za pravděpodobné, že by podávání natalizumabu v maximální doporučené dávce ovlivnilo fertilitu u lidí.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tyruko má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání natalizumabu se může objevit závrať (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu V placebem kontrolovaných studiích s 1 617 pacienty s RS léčenými natalizumabem po dobu až 2 let (placebo: 1 135) se nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby vyskytly u 5,8 % pacientů léčených natalizumabem (placebo: 4,8 %). Během dvouleté doby trvání studií udávalo 43,5 % pacientů léčených natalizumabem nežádoucí účinky (placebo: 39,6 %). V klinických hodnoceních u 6 786 pacientů léčených natalizumabem (ve formě intravenózní infuze a subkutánní injekce) byly nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky spojenými s podáváním natalizumabu bolest hlavy (32 %), nazofaryngitida (27 %), únava (23 %), infekce močových cest (16 %), nauzea (15 %), artralgie (14 %) a závrať (11 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích, v poregistračních studiích bezpečnosti a spontánních hlášeních jsou uvedeny níže v tabulce 1. V rámci třídy orgánových systémů jsou uvedeny podle následujících frekvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1. Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů podle Velmi časté Časté databáze MedDRA Infekce a infestace Nazofaryngitida Herpetická Infekce infekce močových cest

Frekvence nežádoucích účinků Méně časté Vzácné

Poruchy krve a lymfatického systému

Anemie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Trombocytopenie Hemolytická Imunitní anemie trombocytopenická Jaderné červené purpura (ITP) krvinky Eozinofilie Anafylaktická reakce Imunorestituční zánětlivý syndrom

Poruchy Závrať nervového systému Bolest hlavy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální Nauzea poruchy

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Zrudnutí Dyspnoe

Zvracení 11

Oftalmický herpes

Není známo Herpetická meningoencefalitida Neuronopatie granulárních buněk způsobená JC virem Nekrotizující herpetická retinopatie

Třída orgánových systémů podle Velmi časté databáze MedDRA Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a Artralgie kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a Únava reakce v místě aplikace

Vyšetření

Časté

Frekvence nežádoucích účinků Méně časté Vzácné

Není známo

Hyperbilirubinémie Poškození jater Angioedém

Svědění Vyrážka Kopřivka

Pyrexie Edém obličeje Zimnice Reakce v místě infuze Reakce v místě injekce Zvýšená hladina jaterních enzymů Přítomnost specifických protilátek proti léku

Poranění, otravy a Reakce procedurální související komplikace s infuzí

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce související s infuzí (Infusion-related reactions, IRR) Ve dvouletých kontrolovaných klinických studiích s pacienty trpícími RS byla reakce související s infuzí definována jako nežádoucí příhoda, která se vyskytla v průběhu infuze nebo během 1 hodiny od ukončení infuze. K takové příhodě došlo u 23,1 % RS pacientů léčených natalizumabem (placebo: 18,7 %). K příhodám, které byly častěji hlášeny u natalizumabu než u placeba, patřily závrať, nauzea, kopřivka a ztuhlost. Hypersenzitivní reakce Ve dvouletých kontrolovaných klinických studiích s pacienty s RS se hypersenzitivní reakce vyskytovaly až u 4 % pacientů. Anafylaktické/anafylaktoidní reakce se vyskytly u méně než 1 % pacientů, kterým byl natalizumab podáván. K hypersenzitivním reakcím obvykle došlo během infuze nebo do 1 hodiny po dokončení infuze (viz bod 4.4). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny hypersenzitivní reakce, které se vyskytly s jedním nebo více z následujících souvisejících příznaků: hypotenze, hypertenze, bolest na hrudi, hrudní diskomfort, dyspnoe a angioedém, spolu s dalšími obvyklejšími příznaky, jako je vyrážka a kopřivka. Imunogenita Během léčby natalizumabem se mohou vyvinout protilátky proti natalizumabu. Perzistentní protilátky byly spojovány s podstatným poklesem účinnosti natalizumabu a zvýšeným výskytem hypersenzitivních reakcí. Dalšími reakcemi souvisejícími s infuzí a spojovanými s perzistentními protilátkami byly ztuhnutí, nauzea, zvracení a návaly horka/zrudnutí (viz bod 4.4). Jestliže po přibližně 6 měsících léčby existuje podezření na perzistentní protilátky, buď vzhledem k snížené účinnosti, nebo k výskytu reakcí souvisejících s infuzí, protilátky je možno zjistit a následně potvrdit testem provedeným 6 týdnů po prvním pozitivním testu. Léčbu pacientů, u nichž se vyvinou 12

perzistentní protilátky, je třeba ukončit, neboť u pacientů s perzistentními protilátkami může dojít ke snížení účinnosti nebo zvýšení incidence hypersenzitivních reakcí nebo reakcí souvisejících s infuzí. Infekce včetně PML a oportunní infekce Ve dvouletých kontrolovaných studiích u pacientů s RS se infekce vyskytovaly s frekvencí přibližně 1,5 na paciento-rok, jak u pacientů léčených natalizumabem, tak u pacientů léčených placebem. Povaha infekcí byla obecně podobná u pacientů léčených natalizumabem a placebem. V klinických studiích RS byl hlášen případ průjmu vyvolaného prvoky cryptosporidium. V jiných klinických studiích byly hlášeny další oportunní infekce, přičemž některé z nich byly fatální. Léčba natalizumabem nebyla u většiny pacientů během infekce přerušena a při podání vhodné léčby došlo k zotavení. Herpetické infekce (virus varicella zoster, virus herpes simplex) se v klinických studiích vyskytly o něco častěji u pacientů léčených natalizumabem než u pacientů léčených placebem. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených natalizumabem hlášeny závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy encefalitidy a meningitidy vyvolané viry herpes simplex či varicella zoster. Doba trvání léčby natalizumabem před vypuknutím infekce se pohybovala v rozmezí několika měsíců až několika let (viz bod 4.4). Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených natalizumabem pozorovány vzácné případy ARN. Některé případy se vyskytly u pacientů s herpetickou infekcí centrálního nervového systému (CNS) (např. s herpetickou meningitidou a encefalitidou). Závažné případy ARN, s postižením jednoho oka nebo obou očí, vedly u některých pacientů ke ztrátě zraku. Léčba hlášená v těchto případech zahrnovala antivirovou terapii a v některých případech chirurgický zákrok (viz bod 4.4). V klinických studiích, postmarketingových observačních studiích a postmarketingové pasivní surveillanci byly hlášeny případy PML. PML obvykle vede k těžkému postižení nebo smrti (viz bod 4.4). Po uvedení natalizumabu na trh byly u pacientů rovněž hlášeny případy JCV GCN. Příznaky JCV GCN jsou podobné příznakům PML. Jaterní příhody V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny spontánní případy závažného poškození jater, zvýšená hladina jaterních enzymů a hyperbilirubinémie (viz bod 4.4). Anemie a hemolytická anemie V postmarketingových observačních studiích byly u pacientů léčených natalizumabem hlášeny vzácné, závažné případy anemie a hemolytické anemie. Účinky na laboratorní testy Ve dvouletých kontrolovaných klinických studiích u pacientů s RS byla léčba natalizumabem spojována se zvýšením počtu lymfocytů, monocytů, eozinofilů, bazofilů a jaderných červených krvinek v krevním oběhu. Zvýšené hladiny neutrofilů nebyly pozorovány. Při i.v. podání se zvýšení počtu lymfocytů, monocytů, eozinofilů a bazofilů vůči výchozímu stavu pohybovalo v rozmezí 35 % až 140 % pro jednotlivé typy krvinek, ale průměrný počet krvinek zůstával v normálních rozmezích. Během léčby i.v. formou natalizumabu byla pozorována malá snížení hladiny hemoglobinu (průměrný pokles 0,6 g/dl), hematokritu (průměrný pokles 2 %) a počtu červených krvinek (průměrný pokles 0,1 x 106/l). Všechny změny hematologických proměnných se vrátily na hodnoty před léčbou obvykle během 16 týdnů od poslední dávky natalizumabu a změny nebyly spojovány s klinickými příznaky. Po uvedení přípravku na trh byla rovněž hlášena eozinofilie (počet eozinofilů >1 500/mm3) bez klinických příznaků. V takových případech, kde byla léčba přerušena, se zvýšené hladiny eozinofilů upravily.

Trombocytopenie Po uvedení přípravku na trh byla hlášena trombocytopenie a imunitní trombocytopenická purpura (ITP) s frekvencí výskytu méně časté. Pediatrická populace Závažné nežádoucí účinky byly hodnoceny u 621 pediatrických pacientů s RS, kteří byli zařazeni do metaanalýzy (viz také bod 5.1). V rámci omezení těchto údajů nebyly v této populaci pacientů identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. V metaanalýze byl zaznamenán 1 případ herpetické meningitidy. V metaanalýze nebyl zjištěn žádný případ PML, avšak PML byla hlášena u pediatrických pacientů léčených natalizumabem po uvedení přípravku na trh. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Bezpečnost dávek vyšších než 300 mg nebyla odpovídajícím způsobem vyhodnocena. Maximální množství natalizumabu, které je možné bezpečně podat, nebylo stanoveno. Pro případ předávkování natalizumabem není známé žádné antidotum. Léčba spočívá v ukončení podávání léčivého přípravku a podpůrné léčbě dle potřeby. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG03. Tyruko je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. Farmakodynamické účinky Natalizumab je selektivní inhibitor adhezní molekuly a váže se na α4-podjednotku humánních integrinů, která má vysokou expresi na povrchu všech leukocytů s výjimkou neutrofilů. Specificky se natalizumab váže na α4β1 integrin a blokuje interakci s jeho analogickým receptorem, vaskulární buněčnou adhezní molekulou - 1 (VCAM-1), a ligandy osteopontinem a alternativně sestřiženou doménou fibronektinu, spojovacího segmentu - 1 (CS-1). Natalizumab blokuje interakci α4β7 integrinu s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou - 1 (MadCAM-1). Narušení těchto molekulárních interakcí brání transmigraci mononukleárních leukocytů endotelem do zanícené parenchymové tkáně. Další mechanismus působení natalizumabu může spočívat v potlačení probíhajících zánětlivých reakcí v nemocných tkáních inhibicí interakce leukocytů s expresí α4 s jejich ligandy v extracelulární matrici a na parenchymovýchbuňkách. Natalizumab sám o sobě může způsobovat potlačení zánětlivé aktivity přítomné v místě onemocnění a potlačovat další doplňování imunitních buněk do zanícených tkání. U RS se má za to, že léze vznikají, když aktivované T lymfocyty překročí hematoencefalickou bariéru (blood-brain barrier = BBB). Přestup leukocytů přes BBB zahrnuje interakci mezi adhezními molekulami zánětlivých buněk s endotelovými buňkami cévní stěny. Interakce mezi α4β1 a jeho cíli je důležitou složkou patologického zánětu v mozku a narušení těchto interakcí vede ke snížení zánětu. Za 14

normálních podmínek nevykazuje VCAM-1 expresi v parenchymu mozku. V přítomnosti prozánětlivých cytokinů však dojde k aktivaci VCAM-1 na buňkách endotelu a pravděpodobně na gliových buňkách v blízkosti míst zánětu. V rámci zánětu centrálního nervového systému (CNS) při RS je to interakce α4β1 s VCAM-1, CS-1 a osteopontinem, která zprostředkovává pevnou adhezi a transmigraci leukocytů do mozkového parenchymu a může prodlužovat zánětlivou kaskádu v tkáni CNS. Blokáda molekulárních interakcí α4β1 s jeho cíli snižuje zánětlivou aktivitu přítomnou v mozku při RS a inhibuje další migraci imunitních buněk do zanícené tkáně, čímž snižuje tvorbu nebo zvětšování lézí RS. Klinická účinnost Klinická studie AFFIRM Účinnost v monoterapii se vyhodnocovala v jediné randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající dva roky (studie AFFIRM) u pacientů s RRRS, kteří měli nejméně 1 klinický relaps během roku před zařazením do studie a skóre 0 až 5 na Kurtzkeho škále Expanded Disability Status Scale [Rozšířená škála míry postižení] (EDSS). Medián věku byl 37 let a medián trvání onemocnění 5 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro podávání natalizumabu 300 mg (n = 627) nebo placeba (n = 315) každé 4 týdny až do počtu 30 infuzí. Neurologická vyšetření se prováděla každých 12 týdnů a v případě podezření na relaps. Každoročně byla prováděna MR vyšetření T1-vážených lézí zvýrazněných gadoliniem (Gd) a T2-hyperintenzivních lézí. Hlavní charakteristiky a výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2. Studie AFFIRM: Hlavní charakteristiky a výsledky Forma Monoterapie; randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami trvající 120 týdnů Subjekty RRRS (McDonaldova kritéria) Léčba Placebo / natalizumab 300 mg intravenózně každé 4 týdny Cílový parametr po roce Frekvence relapsů Cílový parametr po dvou letech Progrese na EDSS Sekundární cílové parametry Proměnné odvozené z frekvence relapsů / proměnné odvozené z MR Subjekty Placebo Natalizumab Randomizováno 315 627 Na konci 1 roku 296 609 Na konci 2 let 285 589 Věk v letech, medián (rozpětí) Anamnéza RS v letech, medián (rozpětí) Doba od diagnózy v letech, medián (rozpětí) Relapsy v předchozích 12 měsících, medián (rozpětí) Výchozí hodnota, medián EDSS (rozpětí) VÝSLEDKY Roční frekvence relapsů Po jednom roce (primární cílový parametr) Po dvou letech Jeden rok Dva roky

37 (19-50)

36 (18-50)

6,0 (0-33)

5,0 (0-34)

2,0 (0-23)

2,0 (0-24)

1,0 (0-5)

1,0 (0-12)

2 (0-6,0)

2 (0-6,0)

0,805

0,261

0,733

0,235 Poměr frekvencí 0,33 CI95 % 0,26 ; 0,41 Poměr frekvencí 0,32 CI95 % 0,26 ; 0,40 15

Tabulka 2. Studie AFFIRM: Hlavní charakteristiky a výsledky Bez relapsů Po jednom roce 53 % Po dvou letech 41 %

76 % 67 %

Postižení Podíl pacientů s progresí1 (12- týdenní průkaznost, primární cílový parametr)

29 %

17 %

Poměr rizik 0,58, CI95 % 0,43; 0,73, p<0,001 1

Podíl pacientů s progresí (24- týdenní průkaznost)

23 %

11 %

Poměr rizik 0,46, CI95 % 0,33; 0,64, p<0,001 MR (0-2 roky) Medián změny v objemu T2 hyperintenzivní léze (v %) Průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících T2 hyperintenzivních lézí Průměrný počet T1 hypointenzivních lézí Průměrný počet lézí zkontrastněných Gd 1

+8,8 %

-9,4 % (p < 0,001)

11,0

1,9 (p < 0,001) 1,1 (p < 0,001) 0,1 (p < 0,001)

4,6 1,2

Progrese postižení byla definována jako min. zvýšení o 1,0 bod na EDSS oproti základní hodnotě EDSS ≥ 1,0 setrvávající po dobu 12 nebo 24 týdnů nebo min. zvýšení o 1,5 bodu na EDSS oproti základní hodnotě EDSS = 0 setrvávající po dobu 12 nebo 24 týdnů.

V podskupině pacientů indikovaných pro léčbu rychle se vyvíjející RRRS (pacientů se 2 nebo více relapsy a 1 nebo více lézemi Gd+) byla roční frekvence relapsů 0,282 u skupiny léčené natalizumabem (n = 148) a 1,455 u skupiny s placebem (n = 61) (p < 0,001). Poměr rizik pro progresi postižení byl 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76) p = 0,008. Tyto výsledky byly získány z post hoc analýzy a je nutno k nim přihlížet s obezřetností. Žádné informace o závažnosti relapsů před zařazením pacientů do studie nejsou k dispozici. Observační program s natalizumabem (IMA-06-02) Observační program s natalizumabem (IMA-06-02) spočívá v multicentrické, jednoramenné studii zahájené v roce 2007 s cílem zhodnotit údaje o bezpečnosti a účinnosti v podmínkách běžné klinické praxe u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených natalizumabem; přičemž údaje ze sledování pacientů jsou k dispozici po dobu až přibližně 15 let. Studie shromáždila údaje od 6 319 pacientů ze 17 zemí, včetně 1 145 pacientů s dobou trvání expozice léčbě až 10 let a 102 pacientů s dobou trvání expozice léčbě až 15 let. Celkově byly údaje o bezpečnosti z analýz v souladu se známým bezpečnostním profilem natalizumabu. U pacientů došlo k poklesu roční frekvence relapsů (annualised relapse rate, ARR) před léčbou, a to bez ohledu na počet předchozích relapsů, výchozí skóre EDSS, předchozí léčbu imunosupresivy nebo počet DMT užívaných před zahájením léčby natalizumabem. V celé populaci činila ARR 0,17 (95% interval spolehlivosti: 0,17; 0,18) během 15 let sledování. Průměrné hodnoty skóre EDSS byly u pacientů léčených natalizumabem při zahájení studie (3,5; SD = 1,61) podobné jako po 15 letech (3,4; SD = 1,97). Celkem 5 635 pacientům byla před zahájením léčby natalizumabem podávána jiná DMT. Pacienti převedení z léčby interferonem beta, glatiramer-acetátem nebo fingolimodem vykazovali podobné výsledky účinnosti jako celková populace léčená natalizumabem.

Pediatrická populace Byla provedena metaanalýza po uvedení přípravku na trh za použití údajů 621 pediatrických pacientů s RS léčených natalizumabem (medián věku 17 let, věkové rozmezí 7 až 18 let, 91 % ve věku ≥ 14 let). V rámci této analýzy se v limitované podskupině pacientů s dostupnými údaji před léčbou (158 z 621 pacientů) prokázal pokles roční frekvence relapsů (ARR) z 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) před léčbou na 0,110 (95% CI 0,094; 0,128). Prodloužený interval dávkování V předem specifikované retrospektivní analýze u pacientů s pozitivními protilátkami proti viru JC léčených intravenózně podávaným natalizumabem v USA bylo riziko PML porovnáváno mezi pacienty léčenými dle schváleného intervalu dávkování a pacienty léčenými dle prodlouženého intervalu dávkování, jak bylo identifikováno v posledních 18 měsících expozice (EID – extended interval dosing, průměrný interval dávkování přibližně 6 týdnů). Většině (85 %) pacientů léčených při EID bylo podáváno schválené dávkování po dobu ≥ 1 roku před převedením na EID. Analýza ukázala nižší riziko PML u pacientů léčených při EID (poměr rizik = 0,06; 95% CI poměru rizik = 0,01 až 0,22). Účinnost byla modelována pro pacienty, kteří byli převedeni na delší intervaly dávkování po ≥ 1 roce schváleného dávkování tohoto léčivého přípravku při intravenózním podávání a u kterých během roku před převedením nedošlo k relapsu. Z aktuálních farmakokinetických/farmakodynamických statistických modelů a simulací vyplývá, že riziko obnovení aktivity RS u pacientů přecházejících na delší intervaly dávkování může být vyšší u pacientů s intervalem dávkování ≥ 7 týdnů. K ověření těchto zjištění nebyly provedeny žádné prospektivní klinické studie. Účinnost natalizumabu podávaného v režimu EID nebyla stanovena a poměr přínosů a rizik při EID není tudíž známý (viz „Intravenózní podání Q6W“). Intravenózní podání Q6W Účinnost a bezpečnost byly hodnoceny v prospektivní, randomizované, intervenční, kontrolované, otevřené, pro hodnotitele zaslepené, mezinárodní studii fáze 3 (NOVA, 101MS329), zahrnující subjekty s relabující remitující RS podle McDonaldových kritérií z roku 2017, kterým byl každých 6 týdnů intravenózně podáván natalizumab. Cílem studie bylo odhadnout rozdíl v účinnosti mezi dávkovacími režimy Q6W a Q4W. Do studie bylo randomizováno 499 subjektů ve věku od 18 let do 60 let, se skóre EDSS ≤ 5,5 při screeningu, kterým byla nejméně 1 rok podávána i.v. léčba natalizumabem v dávkovacím režimu Q4W a které byly klinicky stabilní (žádný relaps v posledních 12 měsících, bez T1 lézí zkontrastněných gadoliniem (Gd) při screeningu). Ve studii byly hodnoceny subjekty, které po nejméně jednom roce i.v. léčby natalizumabem v dávkovacím režimu Q4W přešly na Q6W, ve srovnání se subjekty, které pokračovaly v i.v. léčbě v dávkovacím režimu Q4W. Výchozí demografické podskupiny byly mezi rameny s dávkováním Q6W a Q4W podobné z hlediska věku, pohlaví, délky expozice natalizumabu, země, tělesné hmotnosti, stavu protilátek proti JC viru a počtu relapsů v roce před první dávkou, počtu relapsů během léčby natalizumabem, počtu předchozích DMT a typu předchozí DMT.

Tabulka 3. Studie NOVA: Hlavní charakteristiky a výsledky Monoterapie; prospektivní, randomizovaná, intervenční, Forma kontrolovaná, otevřená, pro hodnotitele zaslepená, mezinárodní studie fáze 3b Subjekty RR RS (McDonaldova kritéria) Podávaná léčba (1. část) Natalizumab Q4W Natalizumab Q6W 300 mg i.v. 300 mg i.v. Randomizováno 248 251 VÝSLEDKY mITTa populace pro 1. část v 72. týdnu 242 247 Nové/nově se zvětšující (N/NE) T2 léze od výchozího stavu do 72. týdne Subjekty s počtem lézí = 0 189 (78,1 %) 202 (81,8 %) =1 7 (3,6 %) 5 (2,0 %) =2 1 (0,5 %) 2 (0,8 %) =3 0 0 =4 0 0 ≥5 0 2* (0,8 %) chybějící 45 (18,6 %) 36 (14,6 %) Upravený průměr N/NE T2hyperintenzních lézí (primární cílový parametr)* 0,05 0,20 95 % CIb,c (0,01; 0,22) (0,07; 0,63) p = 0,0755 Podíl subjektů, u nichž se vyvinuly N/NE 4,1 % 4,3 % T2 léze Podíl subjektů, u nichž se vyvinuly 0,8 % 1,2 % T1-hypointenzní léze Podíl subjektů, u nichž se vyvinuly léze 0,4 % 0,4 % zvýrazněné Gd Upravená roční míra relapsů 0,00010 0,00013 Podíl subjektů bez relapsu** 97,6 % 96,9 % Podíl subjektů bez potvrzeného zhoršení 92 % 90 % EDSS po 24 týdnů a

b

c

*

**

mITT populace (modifikovaná populace zamýšlená k léčbě), která zahrnovala všechny randomizované účastníky, kteří obdrželi alespoň 1 dávku studijní léčby (natalizumab SID nebo natalizumab EID) a měli alespoň 1 výsledek po výchozí hodnotě z následujících hodnocení klinické účinnosti: MR hodnocení účinnosti, relapsy, EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, škála CGI. Odhadnuto pomocí negativní binomické regrese s léčbou jako klasifikací a výchozí tělesnou hmotností (≤ 80 kg vs > 80 kg), délkou expozice natalizumabu na počátku (≤ 3 roky vs > 3 roky) a regionem (Severní Amerika, Spojené království, Evropa a Izrael, a Austrálie) jako kovariátami. Pozorované léze jsou zahrnuty do analýzy bez ohledu na interkurentní příhody a chybějící hodnoty s ohledem na účinnost nebo bezpečnost (6 subjektů bylo převedeno na dávkování Q4W a po 1 subjektu jak na dávkování Q6W, tak na dávkování Q4W, přerušilo léčbu) jsou přičítány nejhoršímu případu léčených subjektů při stejné návštěvě ve stejné léčebné skupině nebo jinak prostřednictvím vícenásobného přičítání. Početní rozdíl pozorovaný u N/NE lézí mezi oběma léčebnými skupinami byl způsoben vysokým počtem lézí vyskytujících se u dvou subjektů v rameni Q6W – u jednoho subjektu, u kterého se léze objevily tři měsíce po ukončení léčby, a u druhého subjektu, u kterého byla v 72. týdnu diagnostikována asymptomatická PML. Relapsy - klinické relapsy byly definovány jako nové nebo opakované neurologické příznaky, které nesouvisely s horečkou nebo infekcí a trvaly minimálně 24 hodin.

Farmakokinetické vlastnosti

Po opakovaném intravenózním podání natalizumabu v dávce 300 mg pacientům s RS byla maximální pozorovaná sérová koncentrace 110 ± 52 μg/ml. Střední hodnota průměrné nejnižší koncentrace natalizumabu v ustáleném stavu se během období dávkování v režimu Q4W pohybovala v rozmezí od 23 μg/ml do 29 μg/ml. Průměrné minimální koncentrace byly v každém okamžiku v případě 18

dávkovacího režimu Q6W přibližně o 60 až 70 % nižší než u dávkovacího režimu Q4W. Předpovídaná doba do ustáleného stavu byla přibližně 24 týdnů. Populační farmakokinetická analýza zahrnuje 12 klinických studií a 1 781 subjektů, kterým byly podávány dávky od 1 do 6 mg/kg a fixní dávky 150/300 mg. Distribuce Medián distribučního objemu v ustáleném stavu byl 5,96 l (5,59–6,38 l; 95% interval spolehlivosti). Eliminace Odhad populačního mediánu pro lineární clearance byl 6,08 ml/h, (5,75–6,33 ml/h, 95% interval spolehlivosti) a odhadovaný medián biologického poločasu byl 28,2 dne. 95. percentilový interval terminálního poločasu leží mezi 11,6 až 46,2 dne. Populační analýza 1 781 pacientů zkoumala účinky vybraných kovariát, včetně tělesné hmotnosti, věku, pohlaví, přítomnosti protilátek proti natalizumabu a složení přípravku, na farmakokinetiku. Bylo zjištěno, že dispozici natalizumabu ovlivňuje pouze tělesná hmotnost, přítomnost protilátek proti natalizumabu a složení přípravku použité ve studiích fáze 2. Clearance natalizumabu se zvýšila s tělesnou hmotností méně než poměrným způsobem, to znamená, že změna v tělesné hmotnosti o +/43 % vedla ke změně clearance pouze o -33 % až 30 %. Přítomnost perzistentních protilátek proti natalizumabu zvýšila clearance natalizumabu přibližně 2,45násobně ve shodě se sníženými koncentracemi natalizumabu v séru zjištěnými u pacientů opakovaně pozitivních na protilátky. Zvláštní populace Pediatrická populace Farmakokinetika natalizumabu u pediatrických pacientů s RS nebyla stanovena. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika natalizumabu u pacientů s renální insuficiencí nebyla studována. Porucha funkce jater Farmakokinetika natalizumabu u pacientů s jaterní insuficiencí nebyla studována. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve shodě s farmakologickou aktivitou natalizumabu se pozměněné cestování lymfocytů ve většině in vivo studiích projevilo jako zvýšení počtu bílých krvinek společně se zvýšením hmotnosti sleziny. Tyto změny byly reverzibilní a nebylo zjištěno, že by měly nežádoucí toxikologické důsledky. Ve studiích prováděných na myších nevedlo podávání natalizumabu ke zvýšení růstu a metastázám melanomových a lymfoblastových leukemických nádorových buněk. V Amesově testu nebo testech humánních chromozomálních aberací nebyly pozorovány žádné klastogenní nebo mutagenní účinky natalizumabu. Natalizumab nevykazoval žádné účinky v in vitro testu na proliferaci nebo cytotoxicitu nádorové linie pozitivní na α4-integrin. V jedné studii s dávkami výrazně přesahujícími humánní dávky bylo pozorováno snížení fertility samic morčat; natalizumab neovlivňoval fertilitu samců.

Účinek natalizumabu na reprodukci byl hodnocen v 5 studiích, 3 na morčatech a 2 na opicích makacích jávských. Tyto studie nepřinesly žádný důkaz o teratogenních účincích nebo účincích na růst potomstva. V jedné studii s morčaty bylo zaznamenáno malé snížení přežití mláďat. Ve studii na opicích se zdvojnásobil počet potratů ve skupinách léčených natalizumabem v dávce 30 mg/kg v porovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami. Bylo to v důsledku vysoké incidence potratů v léčených skupinách v první kohortě, která nebyla v druhé kohortě pozorována. V žádné další studii nebyly zaznamenány účinky na frekvenci potratů. Studie s březími opicemi makaky jávskými prokázala změny na plodu související s natalizumabem, které zahrnovaly mírnou anémii, snížený počet krevních destiček, zvýšenou hmotnost sleziny a sníženou hmotnost jater a thymu. Tyto změny byly spojovány se zvýšenou extramedulární hematopoézou ve slezině, atrofií thymu a sníženou jaterní hematopoézou. U potomků narozeným samicím do porodu léčeným natalizumabem došlo ke snížení počtu krevních destiček, avšak anémie u nich nebyla prokázána. Všechny změny byly pozorovány v dávkách překračujících humánní dávku a po odbourání natalizumabu se vrátily do původního stavu. U opic makaků jávských do porodu léčených natalizumabem byly v mateřském mléce některých zvířat zjištěny nízké koncentrace natalizumabu. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Histidin Histidin-hydrochlorid Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Nebyly pozorovány žádné inkompatibility s polypropylenovou injekční stříkačkou, polyvinylchloridovými, polyetylenovými nebo polypropylenovými vaky a polyvinylchloridovými či polyuretanovými infuzními linkami. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky Naředěný roztok Z mikrobiologického hlediska se po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) doporučuje přípravek okamžitě použít. Není-li použit okamžitě, naředěný roztok se musí uchovávat při teplotě 2 °C až 8 °C a musí být podán infuzí do 24 hodin od naředění. Doba a podmínky uchování přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 20

Druh obalu a obsah balení

15 ml koncentrátu v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (brombutylová pryž), těsněním (hliník) a odtrhovacím víčkem. Velikost balení je jedna injekční lahvička v krabičce. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k použití

Před naředěním a podáním zkontrolujte, zda injekční lahvička neobsahuje částice. Jestliže jsou v injekční lahvičce přítomné částice a/nebo kapalina není bezbarvá, čirá až slabě opalizující, nesmí se injekční lahvička použít.

Při přípravě roztoku k intravenózní (i.v.) infuzi použijte aseptický postup. Z injekční lahvičky odstraňte odtrhovací víčko. Injekční jehlu zasuňte do injekční lahvičky středem pryžové zátky a odeberte 15 ml koncentrátu pro infuzní roztok.

Přidejte 15 ml koncentrátu pro infuzní roztok ke 100 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Opatrně injekční lahvičku s roztokem obraťte, aby se roztok úplně promíchal. Neprotřepávejte.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

Před podáním naředěný léčivý přípravek vizuálně zkontrolujte, zda neobsahuje částice či zda nezměnil barvu. Nepoužívejte jej, jestliže změnil barvu nebo jsou-li v něm viditelné cizí částice.

Naředěný léčivý přípravek se má podat co nejdříve, a to nejdéle do 24 hodin od naředění. Jestliže se naředěný léčivý přípravek uchovává při 2 °C až 8 °C (chraňte před mrazem), nechte roztok před podáním infuze temperovat při pokojové teplotě.

Naředěný roztok se musí podat intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny rychlostí přibližně 2 ml za minutu.

Po dokončení infuze propláchněte intravenózní vstup injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Každá injekční lahvička je určena pouze pro jednorázové použití.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Rakousko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/23/1745/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. září 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.