Tukysa 150 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
TUKYSA 50 mg potahované tablety TUKYSA 150 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
TUKYSA 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg tukatinibu. TUKYSA 150 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg tukatinibu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta 150 mg obsahuje 27,64 mg sodíku a 30,29 mg draslíku. Dávka 300 mg přípravku TUKYSA obsahuje 55,3 mg sodíku a 60,6 mg draslíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta). TUKYSA 50 mg potahované tablety Okrouhlá, žlutá, potahovaná tableta, na jedné straně je vyraženo „TUC“ a na druhé straně „50“. Tableta 50 mg má průměr přibližně 8 mm. TUKYSA 150 mg potahované tablety Oválná, žlutá, potahovaná tableta, na jedné straně je vyraženo „TUC“ a na druhé straně „150“. Tableta 150 mg má délku přibližně 17 mm a šířku 7 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek TUKYSA je indikován v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří absolvovali alespoň 2 předchozí anti-HER2 léčebné režimy. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem TUKYSA má být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním protinádorových léčivých přípravků. Dávkování Doporučená dávka tukatinibu je 300 mg (dvě 150mg tablety) užívaná dvakrát denně nepřetržitě v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem v dávkách popsaných v tabulce 1. Další informace o souběžně podávaném trastuzumabu a kapecitabinu naleznete v příslušném souhrnu údajů o přípravku (SmPC). Jednotlivé komponenty léčby lze podávat v jakémkoli pořadí. 2
Tabulka 1: Doporučené dávkování Léčba Tukatinib Kapecitabin Trastuzumab Intravenózní dávkování Počáteční dávka Následné dávky NEBO Subkutánní dávkování
Dávka 300 mg perorálně dvakrát denně 1 000 mg/m2 perorálně dvakrát denně
Dny léčby Nepřetržitě
Načasování s ohledem na příjem potravy S jídlem nebo bez jídla
1. až 14. den každých 21 dní
Do 30 minut po jídle
8 mg/kg intravenózně 6 mg/kg intravenózně
1. den Každých 21 dní
Neuplatňuje se
600 mg subkutánně
Každých 21 dní
Léčba přípravkem TUKYSA má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Vynechaná dávka Jestliže pacient vynechá dávku, má užít další dávku podle pravidelného časového rozvrhu. Úprava dávky Doporučené úpravy dávky tukatinibu pro pacienty s nežádoucími účinky (viz bod 4.8) jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3. V SmPC souběžně podávaného trastuzumabu a kapecitabinu naleznete další informace ohledně úpravy dávek u toxicit, u nichž existuje podezření, že jsou způsobeny těmito terapiemi. Tabulka 2: Doporučené snížení dávek tukatinibu kvůli nežádoucím účinkům Úroveň dávky Dávka tukatinibu Doporučená počáteční dávka 300 mg dvakrát denně První snížení dávky
250 mg dvakrát denně
Druhé snížení dávky
200 mg dvakrát denně
Třetí snížení dávky
150 mg dvakrát denně1
1. U pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat dávku 150 mg podávanou perorálně dvakrát denně, je třeba natrvalo vysadit přípravek TUKYSA.
Tabulka 3: Doporučené úpravy dávky tukatinibu kvůli nežádoucím účinkům Nežádoucí Závažnost1 Úprava dávkování tukatinibu účinek Průjem 1. a 2. stupeň Úprava dávky není nutná. 3. stupeň bez protiprůjmové léčby Zahajte nebo zintenzivněte vhodnou medikamentózní léčbu. Přerušte podávání tukatinibu až do zlepšení na ≤ 1. stupeň, poté pokračujte stejnou úrovní dávky tukatinibu. 3. stupeň s protiprůjmovou léčbou Zahajte nebo zintenzivněte vhodnou medikamentózní léčbu. Přerušte podávání tukatinibu až do zlepšení na ≤ 1. stupeň, poté pokračujte další nižší úrovní dávky tukatinibu. 4. stupeň Tukatinib natrvalo vysaďte. Zvýšené ALT, Bilirubin 1. stupně Úprava dávky není nutná. AST nebo (> ULN až 1,5 × ULN) celkový Bilirubin 2. stupně (> 1,5 až Přerušte podávání tukatinibu až do zlepšení na bilirubin2 3 × ULN) ≤ 1. stupeň, poté pokračujte stejnou úrovní dávky tukatinibu. ALT nebo AST 3. stupně Přerušte podávání tukatinibu až do zlepšení na (> 5 až 20 × ULN) ≤ 1. stupeň, poté pokračujte další nižší úrovní NEBO dávky tukatinibu. Bilirubin 3. stupně (> 3 až 10 × ULN) ALT nebo AST 4. stupně Tukatinib natrvalo vysaďte. (> 20 × ULN) NEBO Bilirubin 4. stupně (> 10 × ULN) ALT nebo AST > 3 × ULN Tukatinib natrvalo vysaďte. A Bilirubin > 2 × ULN Další nežádoucí 1. a 2. stupeň Úprava dávky není nutná. účinky 3. stupeň Přerušte podávání tukatinibu až do zlepšení na ≤ 1. stupeň, poté pokračujte další nižší úrovní dávky tukatinibu. 4. stupeň Tukatinib natrvalo vysaďte. 1. Stupně vycházejí ze společných terminologických kritérií pro stupeň závažnosti nežádoucích příhod Národního ústavu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), verze 4.03 2. Zkratky: ULN=horní hranice normálu; ALT=alaninaminotransferáza; AST=aspartátaminotransferáza
Současné podávání s inhibitory CYP2C8 Je třeba se vyhnout současnému podávání se silnými inhibitory CYP2C8. Pokud se současnému podávání se silným inhibitorem CYP2C8 nelze vyhnout, počáteční dávku tukatinibu je třeba snížit na 100 mg perorálně dvakrát denně. Po vysazení silného inhibitoru CYP2C8 po dobu 3 poločasů eliminace je třeba dávku tukatinibu, která byla podána před zahájením léčby inhibitorem, obnovit (viz bod 4.4 a bod 4.5). Je-li přípravek TUKYSA podáván se středně silnými inhibitory CYP2C8, je třeba zvýšit sledování jeho toxicity. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů starších 80 let nebyl tukatinib zkoumán. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). 4
Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (stupeň C podle Childa a Pugha) se doporučuje snížit počáteční dávku na 200 mg perorálně dvakrát denně. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku TUKYSA u pediatrických pacientů nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek TUKYSA je určen k perorálnímu podání. Tablety se musí polykat vcelku a před spolknutím se nesmí žvýkat, drtit ani dělit (viz bod 5.2). Přípravek TUKYSA se má užívat přibližně ve 12hodinových odstupech každý den ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla. Přípravek TUKYSA je možné užít současně s kapecitabinem. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Laboratorní testy Zvýšené ALT, AST a bilirubin Během léčby tukatinibem byly hlášeny zvýšené hodnoty ALT, AST a bilirubinu (viz bod 4.8). ALT, AST a celkový bilirubin je třeba sledovat každé tři týdny nebo podle klinické indikace. Podle závažnosti nežádoucího účinku je třeba léčbu tukatinibem přerušit, poté snížit dávku nebo léčbu trvale ukončit (viz bod 4.2). Zvýšený kreatinin bez poruchy funkce ledvin Byly pozorovány zvýšené hodnoty kreatininu v séru (průměrné zvýšení o 30 %) v důsledku inhibice renálního tubulárního transportu kreatininu bez postižení glomerulární funkce (viz bod 4.8). Pro zjištění případné poruchy funkce ledvin lze zvážit použití alternativních markerů, jako např. BUN, cystatin C nebo vypočtenou rychlost glomerulární filtrace (GFR), které nejsou založeny na hodnotách kreatininu. Průjem Během léčby tukatinibem byl hlášen průjem, včetně závažných příhod, jako je dehydratace, hypotenze, akutní poškození ledvin a úmrtí (viz bod 4.8). Pokud se vyskytne průjem, je třeba podávat antidiaroika podle klinické indikace. U stupně závažnosti průjmu ≥ 3 je třeba léčbu tukatinibem přerušit, poté snížit dávku nebo léčbu trvale ukončit (viz bod 4.2). Medikamentózní léčbu je třeba okamžitě zahájit také v případě přetrvávajícího souběžného průjmu 2. stupně se souběžnou nauzeou a/nebo zvracením ≥ 2. stupně. Podle klinické indikace se mají provést diagnostické testy pro vyloučení infekčních příčin průjmu 3. nebo 4. stupně nebo průjmu jakéhokoli stupně s komplikujícími projevy (dehydratace, horečka, neutropenie). Embryofetální toxicita Na základě zjištění u zvířat a mechanismu účinku může mít tukatinib škodlivé účinky na plod, pokud je podáván těhotným ženám. V reprodukčních studiích na zvířatech způsobovalo podávání tukatinibu
5. březím králíkům během organogeneze abnormality plodu při expozicích podobných klinickým expozicím v doporučené dávce.
Těhotné ženy je třeba informovat o potenciálním riziku pro plod. Ženám ve fertilním věku se má doporučit, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 1 týden po podání poslední dávky přípravku (viz bod 4.6). Pacientům mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku je nutné rovněž doporučit, aby používali účinnou metodu antikoncepce během léčby a nejméně 1 týden po podání poslední dávky přípravku. Citlivé substráty CYP3A Tukatinib je silný inhibitor CYP3A. Tukatinib má proto potenciál interagovat s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, což může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace jiného přípravku (viz bod 4.5). Pokud je tukatinib podáván současně s jinými léčivými přípravky, je třeba sledovat doporučení ohledně současného podávání s inhibitory CYP3A uvedené v SmPC jiného přípravku. Je třeba se vyhnout současné léčbě tukatinibem se substráty CYP3A, pokud mohou minimální změny koncentrace vést k závažným nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům. Pokud je současné užívání nevyhnutelné, je třeba dávku substrátu CYP3A snížit v souladu s tím, jak je uvedeno v SmPC současně podávaného léčivého přípravku. Substráty P-gp Současné užívání tukatinibu se substrátem P-gp zvýšilo plazmatické koncentrace substrátu P-gp, což může zvýšit toxicitu spojenou se substrátem P-gp. V souladu s tím, jak je uvedeno v SmPC současně podávaného léčivého přípravku, je třeba zvážit snížení dávky substrátů P-gp (včetně citlivých substrátů, které se absorbují ve střevech, jako je dabigatran), a substráty P-gp podávat s opatrností, pokud mohou minimální změny koncentrace vést k závažným nebo život ohrožujícím toxicitám. Silné induktory CYP3A/středně silné induktory CYP2C8 Současné užívání tukatinibu se silným induktorem CYP3A nebo středně silným induktorem CYP2C8 snížilo koncentrace tukatinibu, což může snížit účinek tukatinibu. Současnému užívání tukatinibu se silným induktorem CYP3A nebo středně silným induktorem CYP2C8 je třeba se vyhnout. Silné/středně silné inhibitory CYP2C8 Současné užívání tukatinibu se silným inhibitorem CYP2C8 zvýšilo koncentrace tukatinibu, což může zvýšit riziko toxicity tukatinibu. Současnému užívání se silnými inhibitory CYP2C8 je třeba se vyhnout (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o dopadu současného užívání středně silných inhibitorů CYP2C8 na koncentrace tukatinibu. U středně silných inhibitorů CYP2C8 se má sledování toxicity tukatinibu zvýšit. Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje 55,3 mg sodíku v jedné dávce 300 mg. To odpovídá 2,75 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého. Tento léčivý přípravek obsahuje 60,6 mg draslíku v jedné dávce 300 mg. Je nutno vzít v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Tukatinib je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2C8. Tukatinib je inaktivátorem CYP3A na metabolickém základě a inhibuje renální transportéry metforminu a kreatininu. Tukatinib je substrátem P-gp.
6. Účinky jiných léčivých přípravků na tukatinib
Induktory CYP3A/CYP2C8 Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky tukatinibu 300 mg s rifampicinem (silný induktor CYP3A a středně silný induktor CYP2C8) vedlo ke snížení koncentrací tukatinibu (0,6násobek Cmax (90% IS: 0,5; 0,8) a 0,5násobek AUC (90% IS: 0,4; 0,6)). Je třeba se vyhnout současnému podání tukatinibu se silnými induktory CYP3A nebo středně silnými induktory CYP2C8, jakými jsou např. rifampicin, fenytoin, třezalka tečkovaná nebo karbamazepin, protože to může vést ke snížení účinku tukatinibu (viz bod 4.4). Inhibitory CYP2C8 Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky tukatinibu 300 mg s gemfibrozilem (silný inhibitor CYP2C8) vedlo ke zvýšení koncentrací tukatinibu (1,6násobek Cmax (90% IS: 1,5; 1,8) a 3,0násobek AUC (90% IS: 2,7; 3,5)). Je třeba se vyhnout současnému podání tukatinibu se silnými inhibitory CYP2C8, jakým je např. gemfibrozil, protože to může zvýšit riziko toxicity tukatinibu (viz bod 4.4). Inhibitory CYP3A Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky tukatinibu 300 mg s itrakonazolem (silný inhibitor CYP3A) vedlo ke zvýšení koncentrací tukatinibu (1,3násobek Cmax (90% IS: 1,2; 1,4) a 1,3násobek AUC (90% IS: 1,3; 1,4)). Úprava dávky se nevyžaduje. Inhibitory protonové pumpy Na základě klinických studií lékových interakcí provedených s tukatinibem nebyly pozorovány žádné lékové interakce, když byl tukatinib kombinován s omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Úprava dávky se nevyžaduje. Účinky tukatinibu na jiné léčivé přípravky Substráty CYP3A Tukatinib je silný inhibitor CYP3A. Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání tukatinibu s midazolamem (citlivý substrát CYP3A) vedlo ke zvýšení koncentrací midazolamu (3,0násobek Cmax (90% IS: 2,6; 3,4) a 5,7násobek AUC (90% IS: 5,0; 6,5)). Současné podání tukatinibu s citlivými substráty CYP3A, jakými jsou např. alfentanil, avanafil, buspiron, darifenacin, darunavir, ebastin, everolimus, ibrutinib, lomitapid, lovastatin, midazolam, naloxegol, sachinavir, simvastatin, sirolimus, takrolimus, tipranavir, triazolam a vardenafil, mohou zvýšit jejich systémové expozice, což může zvýšit toxicitu spojenou se substrátem CYP3A. Současnému užívání tukatinibu se substráty CYP3A je třeba se vyhnout, pokud minimální změny koncentrace mohou vést k závažným nebo život ohrožujícím toxicitám. Pokud je současné užívání nevyhnutelné, dávku substrátu CYP3A je třeba snížit v souladu s tím, jak je uvedeno v SmPC současně podávaného léčivého přípravku. Substráty P-gp Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání tukatinibu s digoxinem (citlivý substrát P-gp) vedlo ke zvýšení koncentrací digoxinu (2,4násobek Cmax (90% IS: 1,9; 2,9) a 1,5násobek AUC (90% IS: 1,3; 1,7)). Současné užívání tukatinibu se substrátem P-gp může zvýšit plazmatické koncentrace substrátu P-gp, což může zvýšit toxicitu spojenou se substrátem P-gp. V souladu s tím, jak je uvedeno v SmPC současně podávaného léčivého přípravku, je třeba zvážit snížení dávky substrátů P-gp (včetně citlivých substrátů, které se absorbují ve střevech, jako je dabigatran), a substráty P-gp podávat s opatrností, pokud mohou minimální změny koncentrace vést k závažným nebo život ohrožujícím toxicitám (viz bod 4.4). Substráty CYP2C8 Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání tukatinibu s repaglinidem (substrát CYP2C8) vedlo ke zvýšení koncentrací repaglinidu (1,7násobek Cmax (90% IS: 1,4; 2,1) a 1,7násobek AUC (90% IS: 1,5; 1,9)). Úprava dávky se nevyžaduje.
7. Substráty MATE1/2K
Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání tukatinibu s metforminem (substrát MATE1/2K) vedlo ke zvýšení koncentrací metforminu (1,1násobek Cmax (90% IS: 1,0; 1,2) a 1,4násobek AUC (90% IS: 1,2; 1,5)). Tukatinib snížil renální clearance metforminu bez jakéhokoli účinku na GFR, jak bylo zjištěno na základě měření iohexolové clearance a sérového cystatinu C. Úprava dávky se nevyžaduje. Substráty CYP2C9 Na základě klinických studií lékových interakcí provedených s tukatinibem nebyly pozorovány žádné lékové interakce, když byl tukatinib kombinován s tolbutamidem (citlivý substrát CYP2C9). Úprava dávky se nevyžaduje. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen Na základě zjištění u zvířat může mít tukatinib škodlivé farmakologické účinky na těhotné ženy a/nebo plod/novorozence, pokud je podáván ženám během těhotenství. Ženám ve fertilním věku je nutné doporučit, aby zabránily otěhotnění a používaly účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 1 týden po ukončení léčby. Pacientům mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku je nutné rovněž doporučit, aby používali účinnou metodu antikoncepce během léčby a nejméně 1 týden po ukončení léčby (viz bod 4.4). Viz také informace ktrastuzumabu a kapecitabinu v bodě 4.6 příslušných SmPC. Těhotenství Údaje o podávání tukatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek TUKYSA lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu tukatinibem. Před zahájením léčby tukatinibem je nutno ověřit stav těhotenství u žen ve fertilním věku. Pokud pacientka během léčby otěhotní, musí se jí vysvětlit potenciální riziko pro plod/novorozence. Kojení Není známo, zda se tukatinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem TUKYSA přerušeno. V kojení lze pokračovat za 1 týden po ukončení léčby. Fertilita Nebyly provedeny žádné studie fertility u mužů nebo žen. Na základě zjištění ve studiích na zvířatech může tukatinib narušit fertilitu u žen ve fertilním věku (viz bod 5.3). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek TUKYSA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při posuzování schopnosti pacienta provádět úkony, které vyžadují úsudek, motoriku nebo kognitivní dovednosti, je nutné zvážit klinický stav pacienta. 4.8
Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky 3. a 4. stupně (≥ 5 %) během léčby jsou průjem (13 %), zvýšené ALT (6 %) a zvýšené AST (5 %).
8. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 29 % pacientů léčených tukatinibem, a patří mezi ně průjem
(4 %), zvracení (3 %) a nauzea (2 %). Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení přípravku TUKYSA se vyskytly u 6 % pacientů; mezi nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k vysazení patří průjem (1 %) a zvýšené ALT (1 %). Nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky přípravku TUKYSA se vyskytly u 23 % pacientů; mezi nejčastější nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky patří průjem (6 %), zvýšené ALT (5 %) a zvýšené AST (4 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Údaje shrnuté v tomto bodě odrážejí expozici přípravku TUKYSA u 431 pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, kterým byl ve dvou studiích, HER2CLIMB a ONT-380-005, podáván přípravek TUKYSA v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem (viz bod 5.1). Medián trvání expozice přípravku TUKYSA v těchto studiích byl 7,4 měsíce (rozsah < 0,1; 43,6). Nežádoucí účinky pozorované během léčby jsou uvedeny v tomto bodě podle kategorií frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/100); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 4: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vyšetření
Frekvence Velmi časté
Nežádoucí účinek Epistaxe
Velmi časté Velmi časté
Průjem, nauzea, zvracení, stomatitida1 Vyrážka2
Velmi časté
Artralgie
Velmi časté
Zvýšení AST, zvýšení ALT, zvýšená hladina bilirubinu v krvi3, snížení tělesné hmotnosti
1. Stomatitida zahrnuje zánět sliznice dutiny ústní, orofaryngeální bolest, ulcerace ústní sliznice, bolest v ústech, ulcerace rtů, bolest jazyka, puchýře na jazyku, puchýře na rtu, orální dysestézie, ulcerace jazyka, aftózní vředy 2. Vyrážka zahrnuje makulopapulózní vyrážku, vyrážku, akneiformní dermatitidu, erytém, makulární vyrážku, papulózní vyrážku, pustulární vyrážku, svědivou vyrážku, erytematózní vyrážku, exfoliaci kůže, kopřivku, alergickou dermatitidu, palmární erytém, plantární erytém a kožní toxicitu 3. Zvýšená hladina bilirubinu v krvi zahrnuje rovněž hyperbilirubinemii
Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšené ALT, AST nebo bilirubin Ve studii HER2CLIMB došlo ke zvýšení ALT, AST nebo bilirubinu u 41 % pacientů léčených tukatinibem v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem. U 9 % pacientů se vyskytly příhody 3. stupně a vyšších stupňů. Zvýšené ALT, AST nebo bilirubin vedly ke snížení dávky u 9 % pacientů a k vysazení léčby u 1,5 % pacientů. Medián doby nástupu zvýšení ALT, AST nebo bilirubinu jakéhokoli stupně byl 37 dní; 84 % příhod vymizelo s mediánem doby do vymizení v délce 22 dní. Je nutné zvážit sledování a úpravu dávky (včetně vysazení) (viz bod 4.4). Průjem Ve studii HER2CLIMB došlo k průjmu u 82 % pacientů léčených tukatinibem v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem. U 13 % pacientů se vyskytly příhody spojené s průjmem 3. stupně a vyšších stupňů. Dva pacienti, u kterých došlo k rozvoji průjmu 4. stupně, následně zemřeli, přičemž na úmrtí měl podíl průjem. Průjem vedl ke snížení dávky u 6 % pacientů a k vysazení léčby u 1 %
9. pacientů. Medián doby nástupu průjmu jakéhokoli stupně byl 12 dní; 81 % příhod spojených s
průjmem vymizelo s mediánem doby do vymizení v délce 8 dní. Profylaktické podávání antidiaroik nebylo nutné. Antidiaroika byla podávána u méně než poloviny léčebných cyklů, kde byly hlášeny příhody spojené s průjmem. Medián doby podávání antidiaroik byl 3 dny na jeden cyklus (viz bod 4.4). Zvýšený kreatinin bez poruchy funkce ledvin U pacientů léčených tukatinibem bylo pozorováno zvýšení sérového kreatininu v důsledku inhibice renálního tubulárního transportu kreatininu bez ovlivnění glomerulární funkce. V klinických studiích došlo ke zvýšení sérového kreatininu (průměrně o 30 %) během prvního cyklu s tukatinibem, během léčby zůstal zvýšený, ale stabilní, a po vysazení léčby byl reverzibilní. Zvláštní populace Starší pacienti Celkem 82 pacientů, kterým byl ve studii HER2CLIMB podáván tukatinib, bylo ve věku ≥ 65 let, z toho 8 pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. K výskytu závažných nežádoucích účinků došlo u 34 % pacientů ve věku ≥ 65 let, ve srovnání s 28 % pacienty ve věku < 65 let. K vyhodnocení rozdílů v bezpečnosti bylo k dispozici příliš málo pacientů ve věku ≥ 75 let. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Neexistuje žádné specifické antidotum a přínos hemodialýzy při léčbě předávkování tukatinibem není znám. V případě předávkování je třeba léčbu tukatinibem přerušit a aplikovat obecná podpůrná opatření. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EH03 Mechanismus účinku Tukatinib je reverzibilní, silný a selektivní inhibitor tyrosinkinázy HER2. V testech buněčné signalizace je tukatinib více než 1 000násobně selektivnější pro HER2 ve srovnání s receptorem epidermálního růstového faktoru. In vitro inhibuje tukatinib fosforylaci HER2 a HER3, což má za následek inhibici signalizace buněčných toků a buněčné proliferace, a indukuje smrt v nádorových buňkách řízených HER2. In vivo inhibuje tukatinib růst nádorů řízených HER2 a kombinace tukatinibu a trastuzumabu vykazovala ve srovnání se samotným léčivým přípravkem zvýšenou protinádorovou aktivitu in vitro a in vivo. Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie Podávání vícečetných dávek tukatinibu 300 mg dvakrát denně zdravým jedincům nemělo ve studii TQT vliv na interval QTc.
10. Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost tukatinibu v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované globální studii s aktivním komparátorem (HER2CLIMB). Pacienti zařazení do studie měli lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastazující HER2 pozitivní karcinom prsu, s mozkovými metastázami nebo bez nich, a absolvovali předchozí léčbu trastuzumabem, pertuzumabem a trastuzumabem emtansinem (T-DM1) samostatně nebo v kombinaci, v neoadjuvantním, adjuvantním nebo metastatickém režimu. Zvýšená exprese nebo amplifikace HER2 byla potvrzena analýzou centrální laboratoře. Pacienti s metastázami v mozku, včetně pacientů s neléčenými nebo progredujícími lézemi, byli vhodní pro zařazení do studie za předpokladu, že byli neurologicky stabilní a nevyžadovali okamžité ozařování nebo operaci mozku. Pacienti, kteří vyžadovali okamžitou lokální intervenci, mohli být léčeni lokálně a následně zařazeni do studie. Do této studie byli zařazeni pacienti jak s neléčenými, tak s léčenými mozkovými metastázami, které byly od posledního ozařování mozku nebo operace stabilní nebo u kterých došlo k progresi. Pacienti byli ze studie vyloučeni, pokud jim byly podávány systémové kortikosteroidy (≥ 2 mg celkové denní dávky dexamethasonu nebo ekvivalentu) ke kontrole příznaků metastáz v CNS < 28 dní před podáním první dávky hodnocené léčby. Ze studie byli rovněž vyřazeni pacienty s leptomeningeálním onemocněním. Ze studie byli vyřazeni pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitory tyrosinkinázy HER2, s výjimkou pacientů, kterým byl podáván lapatinib po dobu ≤ 21 dnů a léčba byla přerušena z jiných důvodů, než je progrese onemocnění nebo závažná toxicita. U pacientů s nádory pozitivními na hormonální receptory nebyla endokrinní léčba povolena jako souběžná léčba s výjimkou agonistů hormonu uvolňujícího gonadotropin používaných k ovariální supresi u premenopauzálních žen. Celkem bylo randomizováno 612 pacientů v poměru 2:1, kterým byl podáván tukatinib v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem (n = 410), nebo placebo v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem (n = 202). Randomizace byla stratifikována na základě současné nebo minulé anamnézy mozkových metastáz (ano vs. ne), stavu fyzické zdatnosti podle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs. 1) a regionu (USA, Kanada nebo zbytek světa). Demografické charakteristiky pacientů byly mezi léčebnými skupinami vyvážené. Medián věku byl 54 let (rozsah 25 až 82), přičemž 116 (19 %) pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších. Celkem 444 pacientů byli běloši (73 %) a 607 pacientů byly ženy (99 %). Celkem 314 pacientů (51 %) mělo stav fyzické zdatnosti ECOG 1, a 298 pacientů (49 %) mělo stav fyzické zdatnosti ECOG 0. Šedesát procent pacientů mělo onemocnění pozitivní na estrogenový a/nebo progesteronový receptor. Čtyřicet osm procent pacientů mělo současnou nebo minulou anamnézu mozkových metastáz, z nichž 23 % mělo neléčené mozkové metastázy, 40 % mělo léčené, ale stabilní mozkové metastázy, a 37 % pacientů mělo léčené mozkové metastázy, ale s radiograficky dokumentovanou progresí. Kromě toho mělo 49 % pacientů plicní metastázy, 35 % mělo jaterní metastázy a 14 % mělo kožní metastázy. Pacienti měli medián 4 (rozsah 2 až 17) předchozích linií systémové terapie a medián 3 (rozsah 1 až 14) předchozích linií systémové terapie v metastatickém režimu. Všichni pacienti absolvovali předchozí léčbu založenou na trastuzumabu a byl jim podáván trastuzumab emtansin; s výjimkou dvou pacientů podstoupili všichni pacienti předchozí léčbu založenou na pertuzumabu. Tukatinib nebo placebo v dávce 300 mg perorálně dvakrát denně byly podávány až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Trastuzumab byl podáván intravenózně 1. den 1. cyklu jako nasycovací dávka 8 mg/kg, následovaná udržovací dávkou 6 mg/kg 1. den každého následujícího 21denního cyklu. Alternativní možností dávkování trastuzumabu byla fixní dávka 600 mg podávaná subkutánně 1. den každého 21denního cyklu. Kapecitabin, užívaný perorálně v dávce 1 000 mg/m2 dvakrát denně byl podáván 1. až 14. den každého 21denního cyklu. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) zhodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR) u prvních 480 randomizovaných pacientů. V této populaci byl medián trvání expozice tukatinibu 7,3 měsíce (rozsah < 0,1; 35,1) u pacientů ve skupině užívající tukatinib + trastuzumab + kapecitabin oproti 4,4 měsíce (rozsah < 0,1; 24,0) u placeba ve skupině užívající
placebo + trastuzumab + kapecitabin. V expozici trastuzumabu a kapecitabinu byly pozorovány podobné rozdíly. Sekundární cílové parametry byly vyhodnocovány u všech randomizovaných pacientů (n = 612) a zahrnovaly celkové přežití (OS), PFS u pacientů se současnou nebo minulou anamnézou mozkových metastáz (PFSBrainMets) a potvrzenou míru objektivní odpovědi (ORR). Výsledky primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů byly napříč předem specifikovanými podskupinami konzistentní: stav hormonálních receptorů, současná nebo minulá anamnéza mozkových metastáz, stav ECOG a region. PFS, jak byl stanoven zkoušejícím, byl v souladu s PFS, jak bylo zhodnoceno BICR. Výsledky účinnosti z primární analýzy jsou sumarizovány v tabulce 5 a na obrázcích 1 a 2. Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie HER2CLIMB (primární analýza) Tukatinib + trastuzumab + Placebo + trastuzumab + kapecitabin kapecitabin 1 PFS n = 320 n = 160 Počet příhod (%) 178 (56) 97 (61) 2 Poměr rizik (95% IS) 0,54 (0,42; 0,71) 3 p-hodnota < 0,00001 4 Medián (měsíce) (95% IS ) 7,8 (7,5; 9,6) 5,6 (4,2; 7,1) OS n = 410 n = 202 Počet úmrtí, n (%) 130 (32) 85 (42) 2 Poměr rizik (95% IS) 0,66 (0,50; 0,87) 3 p-hodnota 0,00480 Medián OS, měsíce (95% IS) 21,9 (18,3; 31,0) 17,4 (13,6; 19,9) 4 PFSBrainMets n = 198 n = 93 Počet příhod (%) 106 (53,5) 51 (54,8) 2 Poměr rizik (95% IS) 0,48 (0,34; 0,69) 3 p-hodnota < 0,00001 Medián (měsíce) (95% IS) 7,6 (6,2; 9,5) 5,4 (4,1; 5,7) Potvrzená ORR u pacientů n = 340 n = 171 s měřitelným onemocněním ORR (95% IS)5 40,6 (35,3; 46,0) 22,8 (16,7; 29,8) 6 p-hodnota 0,00008 CR (%) 3 (0,9) 2 (1,2) PR (%) 135 (39,7) 37 (21,6) DOR Medián DOR v měsících (95% 8,3 (6,2; 9,7) 6,3 (5,8; 8,9) IS)7 BICR=zaslepené nezávislé centrální hodnocení; IS=interval spolehlivosti; PFS=přežití bez progrese; OS=celkové přežití; ORR=míra objektivní odpovědi; CR=kompletní odpověď; PR=částečná odpověď; DOR=trvání odpovědi. 1. Primární analýza PFS prováděná u prvních 480 randomizovaných pacientů. PFS vycházelo z KaplanovýchMeierových analýz. 2. Poměr rizik a 95% intervaly spolehlivosti jsou založeny na stratifikovaném Coxově regresním modelu proporcionálních rizik s kontrolou stratifikačních faktorů (současná nebo minulá anamnéza mozkových metastáz, stav podle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a region světa) 3. Oboustranná p-hodnota založená na postupu opětovné randomizace s kontrolou stratifikačních faktorů 4. Analýza zahrnuje pacienty s minulou nebo se současnou anamnézou parenchymálních mozkových metastáz ve výchozím stavu, včetně cílových a necílových lézí. Analýza nezahrnuje pacienty pouze s durálními lézemi. 12
Oboustranný 95% přesný interval spolehlivosti, vypočítaný pomocí Clopper-Pearsonovy metody Cochranův-Mantelův-Haenszelův test s kontrolou stratifikačních faktorů (současná nebo minulá anamnéza mozkových metastáz, stav podle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a region světa) Vypočítáno pomocí komplementární log-log transformační metody
Přežití bez progrese
Obrázek 1. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese (podle BICR)
TUC+Tras+Kape
Pbo+Tras+Kape
Počet měsíců od randomizace Pacienti v riziku TUC+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape
Přežití bez progrese
Obrázek 2. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese (podle BICR) u pacientů s metastázami v mozku
TUC+Tras+Kape
Pbo+Tras+Kape
Pacienti v riziku TUC+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape
Počet měsíců od randomizace
Jak bylo plánováno podle protokolu, přibližně dva roky po randomizaci posledního pacienta byla provedena konečná analýza OS na základě 370 příhod, což odpovídá mediánu sledování 29,6 měsíce. Medián OS byl 24,7 měsíce (95% IS: 21,6; 28,9) u pacientů v ramenu tukatinib + trastuzumab + kapecitabin ve srovnání s 19,2 měsíci (95% IS: 16,4; 21,4) u pacientů v ramenu placebo + trastuzumab + kapecitabin (HR = 0,725; 95% IS: 0,585; 0,898). Konečná analýza OS je znázorněna na obrázku 3.
Celkové přežití
Obrázek 3. Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (konečná analýza)
TUC+Tras+Kape
Pbo+Tras+Kape
Pacienti v riziku TUC+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape
Počet měsíců od randomizace
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem TUKYSA u všech podskupin pediatrické populace s maligními nádory prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Plazmatické expozice tukatinibu (AUCinf a Cmax) prokázaly zvýšení úměrné dávce při perorálním podávání dávek v rozmezí 50 až 300 mg (0,17 až 1násobek doporučené dávky). Tukatinib vykazoval 1,7násobnou kumulaci AUC a 1,5násobnou kumulaci Cmax po podávání tukatinibu v dávce 300 mg dvakrát denně po dobu 14 dní. Doba do dosažení ustáleného stavu byla přibližně 4 dny. Absorpce Po perorálním podání jedné dávky 300 mg tukatinibu byl medián doby do maximální plazmatické koncentrace přibližně 2,0 hodiny (rozsah 1,0 až 4,0 hodiny). Vliv jídla Po podání jedné dávky tukatinibu po jídle s vysokým obsahem tuku (přibližně 58 % tuku, 26 % sacharidů a 16 % bílkovin) 11 jedincům se zvýšila průměrná hodnota AUCinf 1,5násobně, hodnota Tmax se posunula z 1,5 hodiny na 4,0 hodiny a hodnota Cmax zůstala nezměněna. Vliv jídla na farmakokinetiku tukatinibu nebyl klinicky významný, proto lze tukatinib podávat bez ohledu na jídlo. Distribuce U zdravých jedinců byl po jedné dávce 300 mg zdánlivý distribuční objem tukatinibu přibližně 1 670 l. Vazba na plazmatické bílkoviny byla v klinicky relevantních koncentracích 97,1 %. 15
Biotransformace Tukatinib je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2C8 a v menší míře prostřednictvím CYP3A a aldehydoxidázou. Studie lékových interakcí in vitro Tukatinib je substrátem CYP2C8 a CYP3A. Tukatinib je reverzibilní inhibitor CYP2C8 a CYP3A a časově závislý inhibitor CYP3A v klinicky relevantních koncentracích. Tukatinib má nízký potenciál inhibovat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a UGT1A1 v klinicky relevantních koncentracích. Tukatinib je substrátem P-gp a BCRP. Tukatinib není substrátem OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K a BSEP. Tukatinib inhibuje transport metforminu zprostředkovaný MATE1/MATE2-K a transport kreatininu zprostředkovaný OCT2/MATE1. Pozorované zvýšení sérového kreatininu v klinických studiích s tukatinibem je v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu prostřednictvím OCT2 a MATE1. Eliminace U zdravých jedinců se po perorálním podání jedné dávky 300 mg tukatinib vyloučil z plazmy s geometrickým průměrem poločasu přibližně 8,5 hodiny a zdánlivou clearance 148 l/h. Exkrece Tukatinib je vylučován převážně hepatobiliární cestou a není významně vylučován renálně. Po podání jedné perorální dávky 300 mg tukatinibu značeného 14C se přibližně 85,8 % celkové radioaktivně značené dávky vyloučilo stolicí (15,9 % podané dávky jako nezměněný tukatinib) a 4,1 % močí, přičemž celkový součet výtěžnosti činil 89,9 % do 312 hodin po podání dávky. V plazmě zůstalo přibližně 75,6 % plazmatické radioaktivity nezměněno, 19 % bylo přiřazeno identifikovaným metabolitům a přibližně 5 % nebylo přiřazeno. Zvláštní populace Na základě populační farmakokinetické analýzy podle demografických charakteristik, věk (< 65 let (n = 211); ≥ 65 let (n = 27)), albumin (25,0 až 52,0 g/l), clearance kreatininu (CLcr 60 až 89 ml/min (n = 89); CLcr 30 až 59 ml/min (n = 5)), tělesná hmotnost (40,7 až 138,0 kg) a etnikum (běloši (n = 168), černoši (n = 53) nebo Asijci (n = 10)) neměly klinicky významný vliv na expozici tukatinibu. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika tukatinibu nebyla hodnocena ve studii zaměřené speciálně na poruchu funkce ledvin. Porucha funkce jater Lehká (stupeň A podle Childa a Pugha) a středně těžká (stupeň B podle Childa a Pugha) porucha funkce jater neměly klinicky významný vliv na expozici tukatinibu. Hodnota AUCinf tukatinibu byla 1,6násobně vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (stupeň C podle Childa a Pugha) ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater. Údaje o pacientech s karcinomem prsu a těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie karcinogenity s tukatinibem nebyly prováděny.
Ve standardní baterii testů genotoxicity nebyl tukatinib klastogenní nebo mutagenní. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů bylo pozorováno zmenšení žlutého tělíska / cysta žlutého tělíska, zvýšení počtu intersticiálních buněk vaječníků, atrofie dělohy a mucifikace vagíny při dávkách ≥ 6 mg/kg/den podávaných dvakrát denně, ekvivalentních 0,09násobku expozice u lidí při doporučené dávce na základě AUC0-12. Nebyly pozorovány žádné histologické účinky na samčí nebo samičí reprodukční ústrojí makaků nebo na samčí reprodukční ústrojí potkanů při dávkách ekvivalentních 8násobku (u opic) nebo 13násobku (u potkanů) expozice u lidí při doporučené dávce na základě AUC0-12. Na králících a potkanech byly provedeny studie embryofetálního vývoje. U březích králíků byla u plodů pozorována zvýšená resorpce, snížené procento živých plodů, a kostní, viscerální a vnější malformace při dávce ≥ 90 mg/kg/den; při této dávce je mateřská expozice přibližně ekvivalentní expozici u lidí při doporučené dávce na základě AUC. U březích potkanů byla pozorována snížená tělesná hmotnost matek a přírůstek tělesné hmotnosti při dávkách ≥ 90 mg/kg/den. Fetální účinky snížené hmotnosti a zpožděné osifikace byly pozorovány při dávkách ≥ 120 mg/kg/den; při této dávce je mateřská expozice přibližně 6násobně vyšší než expozice u lidí při doporučené dávce na základě AUC. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Jádro tablety Kopovidon (E 1208) Krospovidon (E 1202) Chlorid sodný Chlorid draselný (E 508) Hydrogenuhličitan sodný (E 500) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 4000 (E 1521) Mastek (E 553b) Žlutý oxid železitý (E 172) 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Druh obalu a obsah balení
Blistry OPA/Al/PVC kryté hliníkovou fólií. TUKYSA 50 mg potahované tablety Krabička obsahuje 88 potahovaných tablet (11 blistrů, každý s 8 tabletami). TUKYSA 150 mg potahované tablety Krabička obsahuje 84 potahovaných tablet (21 blistrů, každý se 4 tabletami). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
TUKYSA 50 mg potahované tablety: EU/1/20/1526/001 TUKYSA 150 mg potahované tablety: EU/1/20/1526/002 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 11. února 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 17. září 2025 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.