Trodelvy 200 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Trodelvy 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje sacituzumabum govitecanum 200 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku sacituzumabum govitecanum 10 mg. Sacituzumabum govitecanum je konjugát protilátka-léčivo (ADC) cílený na Trop-2. Sacituzumabum je humanizovaná monoklonální protilátka (hRS7 IgG1κ), která rozeznává Trop-2. Malá molekula, SN38, je inhibitor topoizomerázy I, který se kovalentně váže na protilátku prostřednictvím hydrolyzovatelného linkeru. Na jednu molekulu protilátky je navázáno přibližně 7–8 molekul SN-38. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Téměř bílý až nažloutlý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Triple-negativní karcinom prsu Přípravek Trodelvy je indikován:
v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím triple-negativním karcinomem prsu (TNBC), kteří nepodstoupili předchozí systémovou terapii metastazujícího onemocnění a kteří nejsou kandidáty na léčbu inhibitory PD-1 nebo PD-L1 (viz bod 5.1). v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím TNBC, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích systémových terapií, z nichž alespoň jedna byla na pokročilé onemocnění (viz bod 5.1).
HR pozitivní, HER2-negativní karcinom prsu Přípravek Trodelvy je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím, na hormonální receptory (HR) pozitivním, na HER2-negativním karcinomem prsu, kteří podstoupili hormonální léčbu a alespoň dvě další systémové terapie pro pokročilé onemocnění (viz bod 5.1). 4.2
Dávkování a způsob podání
Přípravek Trodelvy musí být pacientům předepsán a podáván pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s použitím protinádorové léčby a v prostředí s dostupným kompletním vybavením pro resuscitaci.
Dávkování Doporučená dávka sacituzumabu govitekanu je 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaných ve formě intravenózní infuze jednou týdně 1. den a 8. den 21denních léčebných cyklů. V léčbě je nutné pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Preventivní léčba Před každou dávkou sacituzumabu govitekanu se doporučuje léčba k prevenci reakcí na infuze a prevenci nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií (viz bod 4.4). Profylaxe neutropenie U pacientů se zvýšeným rizikem febrilní neutropenie je třeba na počátku prvního cyklu zvážit podání primární profylaxe faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) (viz bod 4.4). Úpravy dávky u nežádoucích účinků Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení, snížení dávky nebo ukončení léčby sacituzumabem govitekanem. Doporučený harmonogram snížení dávky je uveden v tabulce 1 a doporučené úpravy dávky kvůli nežádoucím účinkům jsou uvedeny v tabulce 2. Dávka sacituzumabu govitekanu se nemá po snížení dávky kvůli nežádoucím účinkům znovu navyšovat. Tabulka 1: Harmonogram snížení dávky Harmonogram snížení dávky Doporučená výchozí dávka První snížení dávky Druhé snížení dávky Požadavek na další snížení dávky
Úroveň dávky 10 mg/kg Snížit na 7,5 mg/kg Snížit na 5 mg/kg Ukončení léčby
Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky kvůli nežádoucím účinkům Nežádoucí účinky Neutropenie
Závažnost
Úprava dávky
Neutropenie stupně 3–4 (absolutní počet neutrofilů [ANC] < 1 000/mm3) Febrilní neutropenie stupně 3–4 (ANC < 1 000/mm3)
Nauzea/zvracení/průjem
Nauzea, zvracení nebo průjem stupně 3–4 způsobené léčbou, které nejsou kontrolovány antiemetiky a antidiaroiky
Vysaďte léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na ≤ stupeň 1 (ANC ≥ 1 500/mm3) pro dávku podávanou 1. den nebo stupeň 2 (ANC ≥ 1 000/mm3) pro dávku podávanou 8. den (viz bod 4.4). Podejte G-CSF během léčby, jakmile je klinicky indikováno. Pro následné případy febrilní neutropenie stupně 3–4 nebo následné případy prodloužené neutropenie stupně 3–4 snižte dávku při každém opětovném výskytu o jednu úroveň nebo léčbu ukončete dle tabulky 1. Vysaďte léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na ≤ stupeň 1 (viz bod 4.4). Snižte dávku při každém výskytu o jednu úroveň nebo léčbu ukončete dle tabulky 1.
Nežádoucí účinky Reakce spojené s infuzí
Další toxicity
Závažnost
Úprava dávky
Reakce spojené s infuzí stupně 1–3
Zpomalte rychlost infuze sacituzumabu govitekanu nebo infuzi přerušte
Reakce spojené s infuzí stupně 4
Ukončete léčbu
Další toxicity stupně 3–4 jakéhokoli trvání navzdory optimálnímu řízení medikace
Vysaďte léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na ≤ stupeň 1. Snižte dávku při každém výskytu o jednu úroveň nebo léčbu ukončete dle tabulky 1.
Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávkování. Údaje o sacituzumabu govitekanu u pacientů ≥ 75 let jsou omezené. Porucha funkce jater Při podávání sacituzumabu govitekanu pacientům s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy [ULN] a aspartátaminotransferáza [AST]/alaninaminotransferáza [ALT] <3 ULN) není nutná úprava výchozí dávky. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nebyla bezpečnost sacituzumabu govitekanu stanovena. Sacituzumab govitekan nebyl studován u pacientů s jakoukoliv z následujících hodnot: sérový bilirubin > 1,5 ULN nebo AST nebo ALT > 3 ULN u pacientů bez jaterních metastáz nebo AST nebo ALT > 5 ULN u pacientů s jaterními metastázami. U těchto pacientů je nutné se vyhnout používání sacituzumabu govitekanu. Porucha funkce ledvin Při podávání sacituzumabu govitekanu pacientům s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava výchozí dávky. Sacituzumab govitekan nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním stadiem onemocnění ledvin (clearance kreatininu [CrCl] < 15 ml/min). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sacituzumabu govitekanu u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Sacituzumab govitekan je určen pouze k intravenóznímu podání. Musí být rekonstituován a naředěn zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi se zacházením s protinádorovou léčbou. Musí být podáván formou intravenózní infuze, nikoliv formou intravenózní tlakové (push) infuze nebo bolusu. První infuze: infuzi je nutno podávat po dobu 3 hodin. Následné infuze: infuzi je nutno podávat po dobu 1 až 2 hodin, pokud byly předchozí infuze dobře snášeny. Pacienti musí být sledováni během každé infuze a nejméně 30 minut po každé infuzi kvůli známkám nebo příznakům reakcí spojených s infuzí (viz bod 4.4). Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, je nutné zřetelně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Neutropenie Sacituzumab govitekan může způsobit závažnou nebo život ohrožující neutropenii (viz bod 4.8). V klinických studiích se sacituzumabem govitekanem byly zejména při prvních dvou cyklech léčby pozorovány fatální infekce při přítomnosti neutropenie. U pacientů se zvýšeným rizikem febrilní neutropenie, např. starších pacientů (zejména ve věku 65 let a starších), pacientů s předchozí neutropenií, špatným celkovým fyzickým stavem, orgánovou dysfunkcí (včetně renální, hepatální nebo kardiovaskulární dysfunkce) nebo mnohočetnými komorbiditami, je třeba na počátku prvního cyklu léčby zvážit podání primární profylaxe pomocí GCSF. Během léčby monitorujte ANC. Sacituzumab govitekan nemá být podáván v případě, že ANC je nižší než 1500/mm3 v den 1 jakéhokoliv cyklu nebo v případě, že počet neutrofilů je nižší než 1000/mm3 v den 8 jakéhokoliv cyklu. Sacituzumab govitekan nemá být podáván v případě febrilní neutropenie. Mohou být nutné úpravy dávky kvůli neutropenii nebo febrilní neutropenii. Neutropenii léčte pomocí G-CSF a zvažte profylaxi v následných cyklech, jak je klinicky indikováno (viz body 4.2 a 4.8). Průjem Sacituzumab govitekan může způsobit závažný průjem (viz bod 4.8). Bylo pozorováno, že průjem v některých případech vedl k dehydrataci a následnému akutnímu poškození ledvin. Sacituzumab govitekan nemá být podáván v případě výskytu průjmu stupně 3–4 v době plánované léčby a léčba má pokračovat teprve po zlepšení na ≤ stupeň 1 (viz body 4.2 a 4.8). Při nástupu průjmu a v případě, že nelze identifikovat žádnou příčinu infekce, je nutné zahájit léčbu loperamidem. Lze také uplatnit další podpůrná opatření (např. substituce tekutin a elektrolytů), jak je klinicky indikováno. Pacienti, kteří vykazují nadměrnou cholinergní odpověď na léčbu sacituzumabem govitekanem (např. břišní křeče, průjem, salivace atd.), mohou dostávat při následných léčbách sacituzumabem govitekanem vhodnou léčbu (např. atropin). Hypersenzitivita Sacituzumab govitekan může způsobit závažnou a život ohrožující hypersenzitivitu (viz bod 4.8). V klinických studiích se sacituzumabem govitekanem byly pozorovány anafylaktické reakce a použití sacituzumabu govitekanu je kontraindikováno u pacientů s prokázanou hypersenzitivitou na sacituzumab govitekan (viz bod 4.3). U pacientů, kterým je podáván sacituzumab govitekan se před infuzí doporučuje premedikace, včetně antipyretik, H1 a H2 blokátorů nebo kortikosteroidů (např. 50 mg hydrokortisonu nebo ekvivalentu, perorálně nebo intravenózně). Pacienty je nutné pečlivě sledovat z hlediska reakce spojené s infuzí během každé infuze sacituzumabu govitekanu a nejméně 30 minut po dokončení každé infuze. Rychlost infuze sacituzumabu govitekanu je nutné zpomalit, případně infuzi přerušit, pokud se u pacienta objeví reakce spojená s infuzí. Podávání sacituzumabu govitekanu je nutné trvale ukončit, pokud se objeví život ohrožující reakce spojené s infuzí (viz bod 4.2).
5. Nauzea a zvracení
Sacituzumab govitekan je emetogenní (viz bod 4.8). Jako prevence nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií se doporučuje antiemetická preventivní léčba dvěma nebo třemi léčivými přípravky (např. dexamethason buď s antagonistou receptoru 5-hydroxytryptaminu 3 [5-HT3], nebo antagonistou receptoru pro neurokinin-1 [NK-1], stejně jako s jinými léčivými přípravky podle indikace). Sacituzumab govitekan nemá být podáván v případě nauzey stupně 3 nebo zvracení stupně 3–4 v době plánovaného podávání léčby a léčba má pokračovat pouze s dalšími podpůrnými opatřeními po zlepšení na ≤ stupeň 1 (viz bod 4.2). Lze také používat další antiemetika a jiná podpůrná opatření dle klinické indikace. Všichni pacienti mají rovněž dostat léčivé přípravky k domácímu použití, s jasnými pokyny pro prevenci a léčbu nauzey a zvracení. Použití u pacientů se sníženou aktivitou UGT1A1 SN-38 (malá molekula, která je složkou sacituzumabu govitekanu) je metabolizován pomocí uridindifosfát glukuronosyltransferázy (UGT1A1). Genetické varianty genu UGT1A1, jako je alela UGT1A1*28, způsobuje sníženou aktivitu enzymu UGT1A1. U jednotlivců, kteří jsou homozygoty pro alelu UGT1A1*28, existuje zvýšené riziko neutropenie, febrilní neutropenie a anémie a hrozí u nich zvýšené riziko jiných nežádoucích účinků po zahájení léčby sacituzumabem govitekanem (viz bod 4.8). U pacientů homozygotních pro alelu UGT1A1*28 a u pacientů heterozygotních pro alelu UGT1A1*6 byla pozorována vyšší incidence neutropenie stupně 3 a 4, febrilní neutropenie a anémie ve srovnání s pacienty homozygotními pro alelu divokého typu. Pro alelu UGT1A1*28 je homozygotních přibližně 20 % černošské populace, 10 % bělošské populace a 2 % východoasijské populace. Pro alelu UGT1A1*6 je heterozygotních přibližně 0,2 % černošské populace, 0,3 % bělošské populace a 27 % východoasijské populace. V určitých populacích může být snížená funkce jiných alel než UGT1A1*28 a *6. Je nutné pozorně sledovat pacienty s prokázanou sníženou aktivitou UGT1A1 s ohledem na nežádoucí účinky. Pokud není stav UGT1A1 znám, není nutné provádět žádné testy, protože léčba nežádoucích účinků včetně doporučené úpravy dávky bude u všech pacientů stejná. Embryofetální toxicita Na základě mechanismu účinku může sacituzumab govitekan při podání těhotné ženě způsobit teratogenitu a/nebo embryofetální letalitu. Sacituzumab govitekan obsahuje genotoxickou složku, SN38, a cílí na rychle se dělící buňky. Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku je nutné o případném riziku pro plod informovat. Před zahájením podávání sacituzumabu govitekanu je nutné u žen ve fertilním věku ověřit, zda nejsou těhotné (viz bod 4.6). Sodík Tento léčivý přípravek bude dále připraven k podání s roztokem obsahujícím sodík (viz bod 6.6) a je nutné vzít to v úvahu v souvislosti s celkovým příjmem sodíku pacientem ze všech zdrojů během dne. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Inhibitory UGT1A1 Souběžné podávání sacituzumabu govitekanu s inhibitory UGT1A1 může zvyšovat incidenci nežádoucích účinků kvůli potenciálnímu zvýšení systémové expozice SN-38. U pacientů užívajících inhibitory UGT1A1 (např. propofol, ketokonazol, inhibitory EGFR tyrosinkinázy) je nutné podávat sacituzumab govitekan s opatrností.
6. Induktory UGT1A1
Expozice SN-38 může být snížena u pacientů, kteří souběžně dostávají induktory enzymu UGT1A1. U pacientů užívajících induktory UGT1A1 (např. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, ritonavir, tipranavir) je nutné podávat sacituzumab govitekan s opatrností. Na základě omezených údajů dostupných od pacientů, kteří dostávali během léčby sacituzumabem govitekanem souběžně inhibitory (n = 15) nebo induktory (n = 7) UGT1A1, byla expozice volnému SN-38 u těchto pacientů srovnatelná s expozicí u pacientů, kteří inhibitor ani induktor UGT1A1 nedostávali. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby sacituzumabem govitekanem a ještě 3 měsíce po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání sacituzumabu govitekanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Nicméně na základě mechanismu účinku může sacituzumab govitekan způsobit při podání během těhotenství teratogenitu a/nebo embryofetální letalitu. Sacituzumab govitekan obsahuje genotoxickou složku, SN-38, a cílí na rychle dělící se buňky. Sacituzumab govitekan nemá být používán během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu sacituzumabem govitekanem. Před zahájením podávání sacituzumabu govitekanu je nutné u žen ve fertilním věku ověřit, zda nejsou těhotné. Ženy, které otěhotní, musí okamžitě kontaktovat svého lékaře. Kojení Není známo, zda se sacituzumab govitekan nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Během léčby sacituzumabem govitekanem a ještě 1 měsíc po poslední dávce je nutné přerušit kojení. Fertilita Na základě zjištění u zvířat může sacituzumab govitekan poškozovat fertilitu u žen ve fertilním věku (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku sacituzumabu govitekanu na fertilitu u člověka. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Sacituzumab govitekan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, např. závrať, únava (viz bod 4.8).
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem byly: neutropenie (67,3 %), nauzea (62,1 %), průjem (59,9 %), únava (57,4 %), alopecie (48,3 %), anémie (40,1 %), zácpa (36,7 %), zvracení (31,3 %) a snížená chuť k jídlu (23,3 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo vyššího byly neutropenie (48,6 %), průjem (10,0 %), leukopenie (9,6 %), anémie (7,7 %), únava (5,8 %), febrilní neutropenie (5,6 %) a lymfopenie (3,1 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky hlášenými u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem byly febrilní neutropenie (4,5 %), průjem (3,7 %), neutropenie (2,9 %) a pneumonie (2,1 %). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou založeny na sdružených datech ze čtyř klinických studií zahrnujících 963 pacientů, kteří dostávali sacituzumab govitekan v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti pro léčbu metastazujícího TNBC a HR+/HER2- karcinomu prsu. Medián expozice sacituzumabu govitekanu v této datové množině byl 5,29 měsíců. Frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na frekvencích nežádoucích příhod ze všech příčin, přičemž u nežádoucího účinku může mít určitý podíl příhod jiné příčiny než sacituzumab govitekan, jako je onemocnění, jiné léčivé přípravky nebo nesouvisející příčiny. Závažnost nežádoucích účinků přípravku byla hodnocena na základě společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Definice: stupeň 1 = lehké, stupeň 2 = středně těžké, stupeň 3 = těžké, stupeň 4 = život ohrožující a 5 = úmrtí. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a kategorie frekvence. Kategorie frekvencí nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 3: Seznam nežádoucích účinků Třída orgánových systémů (SOC) Infekce a infestace
Frekvence
Nežádoucí účinek
Velmi časté
Infekce močových cest Infekce horních cest dýchacích Sepse Pneumonie Chřipka Bronchitida Nazofaryngitida Sinusitida Orální herpes
Časté
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté
Neutropenie1 Anaémie2 Leukopenie3 Lymfopenie4 Febrilní neutropenie Trombocytopenie5
Časté
Třída orgánových systémů (SOC) Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy
Frekvence
Nežádoucí účinek
Velmi časté
Hypersenzitivita6
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu Hypokalemie Hypomagnesemie Dehydratace Hyperglykemie Hypofosfatemie Hypokalcemie Hyponatremie
Časté
Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému
Cévní poruchy
Časté
Insomnie Úzkost
Velmi časté
Bolest hlavy Závrať Dysgeuzie
Časté
Časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté
Hypotenze Dyspnoe7 Kašel Epistaxe Produktivní kašel Rinorea Nazální kongesce Syndrom kašle z horních cest dýchacích
Časté
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Průjem Zvracení Zácpa Stomatitida Nauzea Bolest břicha Neutropenická kolitida8 Kolitida Bolest horní poloviny břicha Dyspepsie Refluxní choroba jícnu Břišní distenze Enteritida
Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Velmi časté Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Časté Poruchy ledvin a močových cest
Časté
Alopecie Vyrážka Pruritus Makulopapulózní vyrážka Hyperpigmentace kůže Akneiformní dermatitida Suchá kůže Bolest zad Artralgie Muskuloskeletální bolest hrudníku Svalové spazmy Hematurie Proteinurie Dysurie
Třída orgánových systémů Frekvence (SOC) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Časté Vyšetření
Nežádoucí účinek Únava9 Bolest Zimnice
Velmi časté Časté
Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi Snížení tělesné hmotnosti Prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas Zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi
Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté
Reakce spojená s infuzí
1: Zahrnuje následující preferované termíny: neutropenie; snížený počet neutrofilů. 2: Zahrnuje následující preferované termíny: anémie; pokles hemoglobinu; snížený počet erytrocytů. 3: Zahrnuje následující preferované termíny: leukopenie; snížený počet leukocytů. 4: Zahrnuje následující preferované termíny: lymfopenie; snížený počet lymfocytů. 5: Zahrnuje následující preferované termíny: trombocytopenie; snížený počet trombocytů. 6: Příhody hypersenzitivity hlášené až do konce dne po podání léčby. Zahrnují příhody kódované podle následujících preferovaných termínů: vyrážka, reakce spojená s infuzí, hypersenzitivita, periorbitální edém, dermatitida v místě katétru, reakce na podání kontrastní látky, alergická dermatitida, kontaktní dermatitida, ekzém, erytematózní vyrážka, kopřivka, anafylaktická reakce, bronchospazmus, alergická konjunktivitida, dermatitida, akneiformní dermatitida, generalizovaná exfoliativní dermatitida, hypersenzitivita na léky, hypersenzitivní reakce spojená s infuzí, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, papulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, alergická rinitida, otok obličeje, otok očních víček, otok jazyka, hypersenzitivní reakce IV. typu, kašel s pruritem, kašel s vyrážkou, dyspnoe s pruritem, dyspnoe s vyrážkou, dyspnoe se sípotem a vyrážkou, hypotenze s dyspnoí. 7: Zahrnuje následující preferované termíny: dyspnoe; námahová dyspnoe. 8: Zahrnuje preferovaný termín neutropenická kolitida a příhody hlášené jako tyflitida. 9: Zahrnuje následující preferované termíny: únava, astenie.
Popis vybraných nežádoucích účinků Neutropenie Medián doby do nástupu neutropenie (včetně febrilní neutropenie) po zahájení prvního léčebného cyklu byl 20 dnů. Medián doby trvání neutropenie byl 10 dnů. Neutropenie se vyskytla u 67,3 % pacientů léčených sacituzumabem govitekanem včetně neutropenie stupně 3–4 u 48,6 % pacientů. Neutropenie byla důvodem ke snížení dávky u 14,2 % pacientů. Neutropenická kolitida byla pozorována u 1,3 % pacientů. Fatální infekce sekundární k neutropenii (včetně neutropenické kolitidy) se vyskytly u 0,6 % pacientů. Febrilní neutropenie se vyskytla u 5,6 % pacientů léčených sacituzumabem govitekanem. Febrilní neutropenie byla důvodem ke snížení dávky u 2,7 % pacientů.
Použití u pacientů se sníženou aktivitou UGT1A1 Incidence neutropenie stupně 3–4 byla 59,6 % u homozygotních pacientů pro alelu UGT1A1*28, 50,7 % u heterozygotních pacientů pro alelu UGT1A1*28 a 44,9 % u homozygotních pacientů pro alelu divokého typu. Incidence febrilní neutropenie stupně 3–4 byla 10,6 % u homozygotních pacientů pro alelu UGT1A1*28; 5,9 % u heterozygotních pacientů pro alelu UGT1A1*28 a 4,3 % u homozygotních pacientů pro alelu divokého typu. Incidence anémie stupně 3–4 byla 10,6 % u homozygotních pacientů pro alelu UGT1A1*28, 6,4 % u heterozygotních pacientů pro alelu UGT1A1*28 a 6,3 % u homozygotních pacientů pro alelu divokého typu. U heterozygotních pacientů pro alelu UGT1A1*6 činila incidence neutropenie stupně 3–4 53,8 %, febrilní neutropenie 7,7 % a anémie 7,7 %. U pacientů homozygotních pro alelu UGT1A1*28 a u pacientů heterozygotních pro alelu UGT1A1*28 byl pozorován dřívější medián nástupu neutropenie a anémie ve srovnání s pacienty homozygotními pro alelu divokého typu. Průjem Medián doby nástupu průjmu po zahájení prvního léčebného cyklu byl 13 dnů. Medián doby trvání průjmu byl 7 dnů. Průjem se vyskytl u 59,9 % pacientů léčených sacituzumabem govitekanem. Příhody stupně 3 se vyskytly u 10,0 % pacientů. Čtyři z 963 pacientů (<1 %) přerušili léčbu kvůli průjmu. Hypersenzitivita Hypersenzitivní reakce hlášené až do konce dne po podání dávky se vyskytly u 12,8 % pacientů léčených sacituzumabem govitekanem. Hypersenzitivita stupně 3 a vyšší se vyskytla u 0,5 % pacientů léčených sacituzumabem govitekanem. Incidence hypersenzitivních reakcí vedoucích k trvalému ukončení léčby sacituzumabem govitekanem byla 0,2 %. Imunogenita Napříč klinickými studiemi s pacienty léčenými sacituzumabem govitekanem se u 13 (1,2 %) z 1 058 pacientů po podání vytvořily protilátky proti sacituzumabu govitekanu; 10 z těchto pacientů (0,9 % ze všech pacientů léčených sacituzumabem govitekanem) mělo neutralizační protilátky proti sacituzumabu govitekanu. Zvláštní populace U pacientů ve věku 65 let nebo starších byla vyšší míra ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků (8 %) ve srovnání s mladšími pacienty (4 %) s metastazujícím karcinomem prsu. U pacientů ve věku 65 let nebo starších byl zaznamenán vyšší výskyt febrilní neutropenie a závažného průjmu. U pacientů ve věku 65 let nebo starších byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí s fatálním průběhem. U pacientů ve věku 75 let nebo starších (52 %) byl zaznamenán vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků než u pacientů ve věku 65 let nebo starších (35 %) a pacientů mladších 65 let (25 %) s metastazujícím karcinomem prsu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
V klinických studiích způsobovaly dávky do 18 mg/kg (přibližně 1,8násobek maximální doporučené dávky 10 mg/kg tělesné hmotnosti) vyšší incidenci závažné neutropenie.
V případě předávkování je nutné pacienty pečlivě sledovat s ohledem na známky či příznaky nežádoucích účinků, zejména závažné neutropenie a zahájit vhodnou léčbu. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01FX17. Mechanismus účinku Sacituzumab govitekan se váže na nádorové buňky exprimující protein Trop-2 a je internalizován následným uvolňováním SN-38 z hydrolyzovatelného linkeru. SN-38 interaguje s topoizomerázou I a brání opakované ligaci jednořetězcových zlomů vyvolaných topoizomerázou I. Výsledné poškození DNA vede k apoptóze a buněčné smrti. Klinická účinnost a bezpečnost Triple-negativní karcinom prsu (TNBC) Dříve neléčený, neresekovatelný, lokálně pokročilý nebo metastazující TNBC u pacientů, kteří nejsou kandidáty na léčbu inhibitory PD-1/PD-L1 (ASCENT-03) Účinnost sacituzumabu govitekanu byla hodnocena v multicentrické, otevřené, randomizované studii (ASCENT-03) prováděné u 558 pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím triple-negativním karcinomem prsu (mTNBC), kteří dříve nepodstoupili systémovou léčbu pokročilého onemocnění a nebyli vhodnými kandidáty na léčbu inhibitory PD-1 nebo PD-L1. Do studie byli zařazeni pacienti s nádory negativními na PD-L1 (definovanými jako nádory se skóre CPS < 10 při použití testu IHC 22C3) a pacienti s nádory pozitivními na PD-L1 (definovanými jako nádory se skóre CPS ≥ 10 při použití testu IHC 22C3), pokud dostávali inhibitor PD-1 nebo PD-L1 v rámci (neo)adjuvantní léčby nebo pokud měli komorbidity znemožňující léčbu inhibitory PD-1 nebo PD-L1. Pacienti mohli v časném stadiu TNBC podstoupit chemoterapii s inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 či bez něj a/nebo radioterapii, avšak mezi ukončením systémové (neo)adjuvantní léčby karcinomu prsu nebo operací (podle toho, co nastalo později) a první lokální či vzdálenou rekurencí muselo uplynout nejméně 6 měsíců. Předchozí léčba inhibitory topoizomerázy 1 nebo konjugáty protilátka-léčivo obsahujícími inhibitor topoizomerázy nebyla povolena. Pacienti byli randomizováni (1:1), aby dostávali sacituzumab govitekan v dávce 10 mg/kg ve formě intravenózní infuze 1. den a 8. den 21denního léčebného cyklu (n = 279), nebo léčbu dle výběru lékaře (Treatment Physician‘s Choice, TPC) (n = 279). TPC byla stanovena zkoušejícím před randomizací z jednoho z následujících režimů: gemcitabin a karboplatina, paklitaxel nebo nab-paklitaxel. Randomizace byla stratifikována dle: de novo onemocnění oproti rekurenci do 6 až 12 měsíců od ukončení léčby v kurativním záměru oproti rekurenci > 12 měsíců po ukončení léčby v kurativním záměru, a podle geografického regionu (Spojené státy, Kanada, západní Evropa versus zbytek světa). Pacienti byli léčeni do progrese onemocnění potvrzené BICR, nepřijatelné toxicity, úmrtí, nebo stažení souhlasu. Zobrazovací vyšetření nádoru se provádělo v prvním roce každých 6 týdnů a poté každých 12 týdnů. Po potvrzení objektivní progrese onemocnění podle BICR a ukončení hodnocené léčby mohli pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny s chemoterapií TPC, ve fázi překřížení této studie v případě splnění kritérií dostat přípravek SG poskytovaný v rámci studie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) hodnoceno podle BICR dle RECIST v1.1. Dalšími cílovými parametry účinnosti byly celkové přežití (OS) a míra objektivní odpovědi (ORR) podle BICR. Medián věku studované populace byl 55 let (rozmezí: 23–86 let) a 26 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo více; 99,5 % pacientů byly ženy. Většina pacientů byli běloši (64 %); 23 % byli Asijci, 3 % byli černoši a 4 % byli jiné rasy. U 31 % pacientů se jednalo o de novo onemocnění, u 21 % pacientů o rekurenci s bezpříznakovým intervalem (disease-free interval, DFI) 6 až 12 měsíců a u 48 % pacientů s DFI > 12 měsíců. Devadesát devět a půl procenta (99,5 %) zařazených pacientů mělo nádory, které byly PD-L1 negativní, a 0,5 % pacientů mělo nádory, které byly PD-L1 pozitivní. Při zařazení do studie měli všichni pacienti stav výkonnosti podle ECOG 0 (66 %) nebo 1 (34 %). Většina pacientů (97,8 %) měla při screeningu metastazující onemocnění; mozkové metastázy byly pozorovány u 5 % pacientů. Mutační stav BRCA1/BRCA2 byl znám u 76 % účastníků, z nichž 18 % testovaných účastníků studie bylo pozitivních na mutační stav BRCA. Sacituzumab govitekan prokázal statisticky významné zlepšení PFS oproti TPC podle BICR. Na základě první průběžné analýzy OS měli pacienti medián doby následného sledování 17,7 měsíce. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 4, na obrázku 1 a obrázku 2. Tabulka 4. Cílové parametry účinnosti (ASCENT-03) TRODELVY n = 279
TPC n = 279
161 (58 %) 9,7 (8,1; 11,1)
188 (67 %)
Doba přežití bez progrese podle BICR1 Počet (%) pacientů s příhodami Medián PFS v měsících (95% CI) Poměr rizik (95% CI)2 p-hodnota3 Míra objektivní odpovědi podle BICR1
6,9 (5,6; 8,2) 0,62 (0,50; 0,77) < 0,0001
ORR, (95% CI)4
48 % (42 %; 54 %)
46 % (40 %; 52 %)
Celkové přežití5 Počet (%) pacientů s příhodami Medián OS v měsících (95% CI) Poměr rizik (95% CI)2
139 (50 %) 21,5 (18,9; 26,5)
144 (52 %) 21,3 (18,7; 25,2) 0,95 (0,75; 1,20)
Na základě primární analýzy PFS (ukončení sběru dat 2. dubna 2025) s mediánem doby následného sledování 13,2 měsíce. 2. Poměr rizik s 95% CI na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik, upraveného o faktory stratifikace při randomizaci: stratifikace podle typu onemocnění (de novo onemocnění vs. rekurence do 6 až 12 měsíců vs. rekurence > 12 měsíců po ukončení léčby v kurativním režimu) a podle geografického regionu (USA / Kanada / západní Evropa vs. zbytek světa). 3. Oboustranná p-hodnota založená na log-rank testu upravená o stratifikační faktory randomizace: stratifikace podle typu onemocnění (de novo onemocnění vs. rekurence do 6 až 12 měsíců vs. rekurence > 12 měsíců po ukončení léčby v kurativním režimu) a podle geografického regionu (USA / Kanada / západní Evropa vs. zbytek světa). 4. 95% CI je vypočítán pomocí Clopperovy-Pearsonovy exaktní metody. 5. Na základě první průběžné analýzy OS (ukončení sběru dat 27. října 2025) s mediánem doby následného sledování 17,7 měsíce. BICR = zaslepená nezávislá centralizovaná kontrolní skupina radiologů; CI = interval spolehlivosti TPC = gemcitabin a karboplatina, paklitaxel, nebo nab-paklitaxel 1.
Pravděpodobnost PFS (%)
Obrázek 1: Přežití bez progrese podle BICR ve studii ASCENT-03 (ukončení sběru dat 2. dubna 2025)
Trodelvy TPC Cenzorováno Čas (měsíce) Trodelvy TPC
Počet ohrožených pacientů
Pravděpodobnost celkového přežití (%)
Obrázek 2: Celkové přežití ve studii ASCENT-03 (ukončení sběru dat 27. října 2025)
Trodelvy TPC Cenzorováno
Čas (měsíce)
Počet ohrožených pacientů
Neresekovatelný nebo metastazující triple-negativní karcinom prsu (ASCENT) Účinnost a bezpečnost sacituzumabu govitekanu byly hodnoceny v mezinárodní, multicentrické, otevřené, randomizované studii 3. fáze ASCENT (IMMU-132-05) prováděné u 529 pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím triple-negativním karcinomem prsu (mTNBC), u nichž došlo k relapsu po nejméně dvou předchozích chemoterapiích (bez horního limitu) karcinomu prsu. Dřívější adjuvantní nebo neodajuvantní terapie podávaná kvůli onemocnění s menším 14
rozsahem byla kvalifikována jako jeden z vyžadovaných předchozích režimů, pokud došlo k rekurenci lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění do 12 měsíců od ukončení této chemoterapie. Všichni pacienti předtím podstoupili léčbu taxanem buď pro adjuvantní, neoadjuvantní nebo pokročilé stadium za předpokladu, že neměli kontraindikaci nebo se u nich neprokázala intolerance k taxanům. Jako jedna ze dvou předchozích chemoterapií u pacientů s dokumentovanou mutací zárodečné linie BRCA1/BRCA2 byly povoleny inhibitory poly-ADP ribóza-polymerázy (PARP). Pacienti byli randomizováni (1:1), aby dostávali sacituzumab govitekan v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti jako intravenózní infuzi v den 1 a den 8 21denního léčebného cyklu, nebo TPC, která byla dávkována na základě plochy povrchu těla a podle údajů o přípravku. TPC byla stanovena zkoušejícím před randomizací z jednoho z následujících monoterapeutických režimů: eribulin (n = 139), kapecitabin (n = 33), gemcitabin (n = 38) nebo vinorelbin (kromě toho, kdy pacient měl neuropatii ≥ stupně 2, n = 52). Způsobilí byli pacienti se stabilními metastázami v mozku (předléčení, neprogredující, bez léčivých přípravků proti epileptickým záchvatům a na stabilní dávce kortikosteroidu po dobu alespoň 2 týdnů). Magnetická rezonance (MRI) pro zjištění mozkových metastáz byla vyžadována pouze u pacientů s prokázanými mozkovými metastázami či s podezřením na ně. Byli vyloučeni pacienti s prokázanou Gilbertovou chorobou, pouze kostními metastázami, nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu nebo kongestivním srdečním selháním v anamnéze, aktivním chronickým zánětlivým střevním onemocněním nebo gastrointestinální perforací, infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekcí hepatitidy B nebo C, živou vakcínou podanou během posledních 30 dnů, nebo kteří dříve byli léčeni irinotekanem. Pacienti byli léčeni do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS u pacientů bez mozkových metastáz ve výchozím stavu (tj. BMNeg) podle měření BICR skupinou radiologů využívajících kritéria RECIST v1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS podle BICR pro celkovou populaci včetně všech pacientů s mozkovými metastázami a bez nich, celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi (ORR) a dobu trvání odpovědi (DOR). Primární analýza zahrnovala 235 BMNeg pacientů ve skupině se sacituzumabem govitekanem a 233 BMNeg pacientů ve skupině TPC. Analýza celkové populace zahrnovala 267 pacientů ve skupině se sacituzumabem govitekanem a 262 pacientů ve skupině TPC. Demografické a výchozí charakteristiky celkové populace (n = 529) byly: medián věku 54 let (rozmezí: 27–82 let) a 81 % < 65 let, 99,6 % ženy; 79 % běloši, 12 % černoši, medián počtu předchozích systémových terapií byl 4; 69 % již dříve absolvovalo 2 až 3 předchozí chemoterapie; 31 % již dříve podstoupilo >3 předchozí chemoterapie; 42 % mělo jaterní metastázy; 12 % v současnosti nebo v anamnéze mělo mozkové metastázy. Celkem 8 % bylo pozitivních na mutační stav BRCA1/BRCA2, stav BRCA byl zjištěn pro 339 pacientů. Při zařazení do studie měli všichni pacienti stav výkonnosti podle ECOG 0 (43 %) nebo 1 (57 %). Medián doby od diagnózy stadia 4 do zařazení do studie byl 16,2 měsíců (rozmezí: -0,4 až 202,9 měsíců). Nejčastějšími předchozími chemoterapiemi byl cyklofosfamid (83 %), antracyklin (83 %) včetně doxorubicinu (53 %), paklitaxel (78 %), karboplatina (65 %), kapecitabin (67 %), gemcitabin (36 %), docetaxel (35 %) a eribulin (33 %). Předchozí terapii PD-1 nebo PD-L1 absolvovalo celkem 29 % pacientů. Třináct procent pacientů ve skupině sacituzumabu govitekanu v celkové populaci podstoupilo pouze 1 předchozí linii systémové terapie při léčbě metastazujícího onemocnění. Výsledky účinnosti v populaci BMNeg prokázaly statisticky významné zlepšení u sacituzumabu govitekanu vůči TPC u PFS a OS s poměry rizik (HR) 0,41 (n = 468; 95% CI: 0,32; 0,52; p-hodnota: < 0,0001), resp. 0,48 (n = 468; 95% CI: 0,38; 0,59; p-hodnota: <0,0001). Medián PFS byl 5,6 měsíce oproti 1,7 měsíce; medián OS byl 12,1 měsíce oproti 6,7 měsíce u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem, resp. TPC. Výsledky účinnosti v celkové populaci byly ve shodě s populací BMNeg a jsou shrnuty v tabulce 5, v předem specifikované finální analýze (uzávěrka dat 11. března 2020).
Tabulka 5: Cílové parametry účinnosti (celková populace) – předem specifikovaná finální analýza (ASCENT)
Doba přežití bez progrese1 Počet příhod (%) Medián PFS v měsících (95% CI) Poměr rizik (95% CI) p-hodnota2 Celkové přežití Počet úmrtí (%) Medián OS v měsících (95% CI) Poměr rizik (95% CI) p-hodnota2 Celková míra odpovědi (ORR) Počet respondérů (%) Poměr šancí (95% CI), p-hodnota3 Kompletní odpověď, n (%) Částečná odpověď, n (%) Trvání odpovědi (DOR) Medián DOR v měsících (95% CI)
Předem specifikovaná finální analýza (uzávěrka dat 11. březen 2020) Sacituzumab govitekan Léčba dle výběru lékaře (TPC) n = 267 n = 262 190 (71,2) 4,8 (4,1; 5,8)
171 (65,3) 1,7 (1,5; 2,5) 0,43 (0,35; 0,54) <0,0001
179 (67,0) 11,8 (10,5; 13,8)
206 (78,6) 6,9 (5,9; 7,7) 0,51 (0,41; 0,62) <0,0001 11 (4)
83 (31) 10,99 (5,66; 21,36) <0,0001 10 (4) 73 (27)
2 (1) 9 (3)
6,3 (5,5; 9,0)
3,6 (2,8; neurčeno)
PFS je definována jako doba ode dne randomizace do dne první radiologické progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny podle toho, co nastane jako první. 2 Stratifikovaný log-rank test upravený podle stratifikačních faktorů: počet předchozích chemoterapií, přítomnost prokázaných mozkových metastáz při zařazení do studie a region. 3 Založeno na Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu. CI = Interval spolehlivosti 1
V aktualizované analýze účinnosti (konečné uzamčení databáze 25. února 2021) byly výsledky v souladu s předem specifikovanou finální analýzou. Medián PFS podle BICR byl 4,8 měsíce oproti 1,7 měsíce u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem, resp. TPC (HR 0,41, 95% CI: 0,33; 0,52). Medián OS byl 11,8 měsíce oproti 6,9 měsíce (HR 0,51; 95% CI: 0,42; 0,63). KaplanovyMeierovy křivky pro aktualizované PFS podle BICR a OS jsou uvedeny na obrázcích 3 a 4.
Pravděpodobnost PFS (%)
Obrázek 3: Přežití bez progrese (celková populace; konečné uzamčení databáze k 25. únoru 2021) podle BICR ve studii ASCENT
Trodelvy TPC Cenzorováno
Počet ohrožených pacientů Trodelvy 267 TPC 262
Čas (měsíce) 184 86
Pravděpodobnost OS (%)
Obrázek 4: Celkové přežití (celková populace; konečné uzamčení databáze k 25. únoru 2021) ve studii ASCENT
Trodelvy TPC Cenzorováno
Počet ohrožených pacientů Trodelvy 267 250 TPC 262 222
Čas (měsíce) 232 174
Analýza podskupin V analýzách podskupin byla zlepšení PFS a OS u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem v porovnání s TPC konzistentní v podskupinách pacientů bez ohledu na věk, rasu, stav BRCA, celkový počet předchozích systémových terapií (2 a > 2, 2–3 a > 3) a při léčbě metastazujícího onemocnění (1 a > 1), předchozí léčbu antracyklinem nebo PDL1 a jaterní metastázy.
Mozkové metastázy Explorační analýza PFS a OS u pacientů s dříve léčenými, stabilními mozkovými metastázami prokázala stratifikovaný HR 0,65 (n = 61; 95% CI: 0,35; 1,22), resp. 0,87 (n = 61; 95% CI: 0,47; 1,63). Medián PFS byl 2,8 měsíce oproti 1,6 měsíce; medián OS byl 6,8 měsíců oproti 7,5 měsíce u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem, resp. TPC. Exprese Trop-2 Byly provedeny další analýzy podskupin s cílem vyhodnotit účinnost podle úrovně nádorové exprese Trop-2 a výsledky byly shodné v rámci různých použitých metod hodnocení. U pacientů s nízkými hladinami Trop-2 za využití membránového H-skóre podle kvartilů byl prokázán přínos sacituzumabu govitekanu vůči TPC jak u PFS (HR 0,64, 95% CI: 0,37; 1,11), tak OS (HR 0,71, 95% CI: 0,42; 1,21). HR pozitivní, HER2-negativní karcinom prsu Neresekovatelný nebo metastazující HR pozitivní / HER2 negativní karcinom prsu (TROPiCS-02) Účinnost sacituzumabu govitekanu byla hodnocena v multicentrické, otevřené, randomizované studii TROPiCS-02 (IMMU-132-09) provedené u 543 pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím HR-pozitivním, HER2-negativním (IHC 0, IHC 1 + nebo IHC 2+/ISH-) karcinomem prsu s progresí onemocnění po následujících léčebných režimech v jakékoli fázi onemocnění: inhibitor CDK 4/6, hormonální terapie a taxan; pacienti podstoupili alespoň dvě předchozí chemoterapie pro metastazující onemocnění (z nichž jedna mohla být podána v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě, pokud došlo k progresi nebo rekurenci během 12 měsíců po dokončení chemoterapie). Pacienti pouze s kostním onemocněním, aktivním chronickým zánětlivým onemocněním střev a známou anamnézou střevní obstrukce, se známou anamnézou nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu nebo městnavého srdečního selhání nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni (1:1), aby dostávali sacituzumab govitekan v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti jako intravenózní infuzi ve dnech 1 a 8 21denního cyklu (n = 272) nebo TPC (n = 271). TPC byla stanovena zkoušejícím před randomizací z jednoho z následujících režimů s jedním přípravkem: eribulin (n = 130), vinorelbin (n = 63), gemcitabin (n = 56) nebo kapecitabin (n = 22). Randomizace byla stratifikována na základě předchozích chemoterapeutických režimů pro metastazující onemocnění (2 vs. 3–4), viscerálních metastáz (ano vs. ne) a hormonální terapie u metastazujícího onemocnění po dobu alespoň 6 měsíců (ano vs. ne). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS, hodnoceno podle BICR dle RECIST v1.1. Dalšími cílovými parametry účinnosti byly OS, ORR podle BICR a DOR podle BICR. Medián věku studované populace byl 56 let (rozmezí: 27–86 let) a 26 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo více. Téměř všichni pacienti byly ženy (99 %). Většina pacientů byli běloši (67 %); 4 % byli černoši, 3 % Asijci a u 26 % rasa nebyla známa. Pacienti byli léčeni v mediánu 7 (rozsah: 3 až 17) předchozích systémových režimů v jakékoli fázi onemocnění a 3 (rozsah: 0 až 8) předchozích režimů systémové chemoterapie pro metastazující onemocnění. Přibližně 42 % pacientů mělo 2 předchozí režimy chemoterapie pro metastazující onemocnění ve srovnání s 58 % pacientů, kteří měli 3 až 4 předchozí režimy chemoterapie. Většina pacientů dostávala hormonální terapii pro metastazující onemocnění po dobu ≥ 6 měsíců (86 %). Pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0 (44 %) nebo 1 (56 %). Devadesát pět procent pacientů mělo viscerální metastázy; 4,6 % pacientů mělo stabilizované, předléčené mozkové metastázy. Sacituzumab govitekan prokázal statisticky významné zlepšení PFS podle BICR a OS oproti TPC. Zlepšení PFS podle BICR a OS bylo obecně konzistentní napříč předem specifikovanými podskupinami. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 6.
Tabulka 6. Cílové parametry účinnosti – předem specifikovaná finální analýza (studie TROPiCS-02)
Doba přežití bez progrese podle BICR1 Počet příhod (%) Medián PFS v měsících (95% CI) Poměr rizik (95% CI) p-hodnota2 Míra PFS po 12 měsících, % (95% CI) Celkové přežití3 Počet příhod (%) Medián OS v měsících (95% CI) Poměr rizik (95% CI) p-hodnota 2 Míra objektivní odpovědi podle BICR3 Počet respondérů (%) Poměr šancí (95% CI) p-hodnota
Sacituzumab govitekan n = 272
TPC n = 271
170 (62,5 %) 5,5 (4,2; 7,0)
159 (58,7 %) 4,0 (3,1; 4,4) 0,661 (0,529; 0,826) 0,0003
21,3 (15,2; 28,1)
7,1 (2,8; 13,9)
191 (70,2 %) 14,4 (13,0; 15,7)
199 (73,4 %) 11,2 (10,1; 12,7)
0,789 (0,646; 0,964) 0,0200
57 (21,0 %)
38 (14,0 %) 1,625 (1,034; 2,555) 0,0348
1 PFS je definováno jako doba od data randomizace do data první radiologické progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli
příčiny, podle toho, co nastane dříve (ukončení sběru dat 3. ledna 2022). 2 Stratifikovaný log-rank test upravený podle stratifikačních faktorů: předchozí chemoterapeutické režimy pro metastazující onemocnění (2 vs. 3–4), viscerální metastázy (ano vs. ne) a hormonální terapie u metastáz po dobu alespoň 6 měsíců (ano vs. ne). 3 Na základě druhé průběžné analýzy OS (ukončení sběru dat 1. července 2022). BICR = zaslepená nezávislá centralizovaná kontrolní skupina radiologů; CI = interval spolehlivosti
V aktualizované analýze účinnosti s mediánem doby sledování 12,8 měsíce (ukončení sběru dat 1. prosince 2022) byly výsledky v souladu s předem specifikovanou finální analýzou. Medián PFS podle BICR byl 5,5 měsíce vs. 4,0 měsíce u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem resp. TPC (HR 0,65; 95% CI: 0,53, 0,81). Medián OS byl 14,5 měsíce resp. 11,2 měsíce (HR 0,79; 95% CI: 0,65, 0,95). Kaplanovy-Meierovy křivky pro aktualizované PFS podle BICR a OS jsou uvedeny na obrázcích 5 a 6.
Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)
Obrázek 5: Přežití bez progrese podle BICR (ukončení sběru dat 1. prosince 2022) ve studii TROPiCS-02
Trodelvy TPC Cenzurováno
Čas (měsíce) Trodelvy TPC
Počet pacientů v ohrožení
Pravděpodobnost celkového přežití (%)
Obrázek 6: Celkové přežití (ukončení sběru dat 1. prosince 2022) ve studii TROPiCS-02
Trodelvy TPC Cenzurováno
Čas (měsíce) Trodelvy
Počet pacientů v ohrožení
TPC
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se sacituzumabem govitekanem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti
Sérová farmakokinetika sacituzumabu govitekanu a SN-38 byly hodnoceny u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu (mBC), kteří dostávali sacituzumab govitekan v monoterapii v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Farmakokinetické parametry sacituzumabu govitekanu a volného SN-38 jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7: Souhrn průměrných FK parametrů (CV %) sacituzumabu govitekanu a volného SN38
Cmax [ng/ml] AUC0-168 [ng*h/ml]
Sacituzumab govitekan 257 107 (17,9 %) 12 049 500 (18,5 %)
*Parametry odhadnuté na základě FK analýz populace Cmax: maximální koncentrace v séru od 0–168 hodin po první dávce AUC0-168: plocha pod křivkou koncentrace v séru po dobu 168 hodin po první dávce
Volný SN-38 108,4 (39,4 %) 3 510,2 (62,6 %)
Distribuce Na základě farmakokinetických analýz populace byl distribuční objem sacituzumabu govitekanu v ustáleném stavu 4,62 l. Biotransformace Studie metabolismu se sacituzumabem govitekanem nebyly prováděny. SN-38 (malá molekula, která je složkou sacituzumabu govitekanu) je metabolizován pomocí UGT1A1. Eliminace Medián poločasu eliminace (t1/2) sacituzumabu govitekanu a volného SN-38, na základě farmakokinetických analýz populace byl 155, resp. 21,5 hodin. Odhadovaná průměrná clearance (% CV) sacituzumabu govitekanu byla 0,132 l/h (19,8 %). Zvláštní populace Farmakokinetické analýzy u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem neodhalily vliv věku, rasy a lehké nebo středně těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sacituzumabu govitekanu. Porucha funkce ledvin Je známo, že renální eliminace přispívá k vylučování SN-38, malé molekuly, která je složkou sacituzumabu govitekanu, minimálně. Údaje o farmakokinetice sacituzumabu govitekanu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním onemocněním ledvin (CrCl <15 ml/min) nejsou k dispozici. Porucha funkce jater Expozice sacituzumabu govitekanu je podobná u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin ≤ ULN a AST > ULN, nebo bilirubin > 1,0 až ≤ 1,5 ULN a AST jakékoliv úrovně) jako u pacientů s normální funkcí jater (bilirubin a AST ≤ ULN). Údaje o expozici sacituzumabu govitekanu a volnému SN-38 u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater jsou omezené. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
SN-38 byl klastogenní v mikronukleovém testu buněk savců in vitro u buněk vaječníků čínského křečíka a nebyl mutagenní v analýze bakteriálních reverzních mutací (Ames) in vitro. 21
Ve studiích toxicity při opakovaných dávkách u makaků způsobilo intravenózní podání sacituzumabu govitekanu atrofii endometria, krvácení z dělohy, zvýšenou folikulární atrezii vaječníků a atrofii buněk vaginálního epitelu v dávkách ≥ 60 mg/kg (1,9násobek lidské doporučené dávky 10 mg/kg na základě alometrického škálování tělesné hmotnosti). Neklinické údaje pro novou pomocnou látku MES neodhalily žádné zvláštní nebezpečí pro člověka na základě konvenčních studií toxicity s opakovanou dávkou a genotoxicity. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Monohydrát kyseliny 2-(N-morfolino)ethansulfonové (MES) Polysorbát 80 (E 433) Dihydrát trehalózy 6.2
Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3
Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička 3 roky. Po rekonstituci Rekonstituovaný roztok je nutné použít okamžitě k přípravě naředěného infuzního roztoku. Pokud není roztok použit okamžitě, lze infuzní vak obsahující naředěný roztok uchovávat v chladničce (2 °C
- 8 °C) nejvýše po dobu 24 hodin, chráněný před světlem. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5
Druh obalu a obsah balení
50ml injekční lahvička z bezbarvého, čirého skla třídy I s elastomerní butylovou zátkou a uzavřená hliníkovým odtrhovacím uzávěrem obsahující 200 mg sacituzumabu govitekanu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek Trodelvy je cytotoxický léčivý přípravek. Je nutné postupovat v souladu se zvláštními požadavky pro zacházení s přípravkem a jeho likvidaci. Rekonstituce
Vypočítejte požadovanou dávku (mg) přípravku Trodelvy na základě tělesné hmotnosti pacienta. Pomocí sterilní injekční stříkačky aplikujte 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do jedné injekční lahvičky. Výsledná koncentrace bude 10 mg/ml. Injekčními lahvičkami jemně kružte a nechte přípravek rozpouštět až 15 minut. Neprotřepávejte. Přípravek je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat, zda nevykazuje přítomnost částic a změnu barvy. Roztok musí být bez viditelných částic, čirý a žlutý. Pokud je roztok zakalený nebo změní barvu, nepoužívejte jej. Použijte okamžitě k přípravě naředěného infuzního roztoku.
Ředění
Vypočítejte požadovaný objem rekonstituovaného roztoku potřebný k získání příslušné dávky podle tělesné hmotnosti pacienta. Určete konečný objem infuzního roztoku k podání vhodné dávky při rozsahu koncentrace sacituzumabu govitekanu od 1,1 mg/ml do 3,4 mg/ml. Z konečného infuzního vaku natáhněte a zlikvidujte takový objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), který je ekvivalentní požadovanému objemu rekonstituovaného roztoku. Natáhněte vypočítané množství rekonstituovaného roztoku z injekční lahvičky (lahviček) za použití injekční stříkačky. Veškerou nepoužitou část v injekční lahvičce (lahvičkách) zlikvidujte. Pomalu injikujte požadovaný objem rekonstituovaného roztoku do infuzního vaku z polyvinylchloridu, polyolefinu (polypropylenu a/nebo polyethylenu) nebo ethylenvinylacetátu, abyste minimalizovali pěnění. Obsah neprotřepávejte. Bude-li to nezbytné, upravte objem infuzního vaku podle potřeby injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), abyste získali koncentrace 1,1 mg/ml až 3,4 mg/ml. Je nutné používat pouze injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), protože stabilita rekonstituovaného přípravku pro jiné infuzní roztoky nebyla stanovena. Pokud nebude přípravek použit okamžitě, lze infuzní vak obsahující naředěný roztok uchovávat po dobu 24 hodin v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C, chráněný před světlem. Chraňte před mrazem. Po vyjmutí z chladničky podejte naředěný roztok při pokojové teplotě do 25 °C do 8 hodin (včetně doby infuze).
Podání
Přípravek Trodelvy podávejte ve formě intravenózní infuze. Infuzní vak chraňte před světlem. Infuzní vak je zapotřebí během podávání pacientovi zakrýt, dokud podání dávky nebude dokončeno. Během infuze není nezbytné zakrýt infuzní hadičky, ani používat infuzní hadičky chránící před světlem. Je možné použít infuzní pumpu. Přípravek Trodelvy nemiste ani nepodávejte jako infuzi s jinými léčivými přípravky. Po dokončení infuze propláchněte infuzní linku 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/21/1592/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. listopadu 2021 Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.