Trixeo aerosphere 5 mcg/7,2 mcg/160 mcg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trixeo Aerosphere 5 mikrogramů/7,2 mikrogramu/160 mikrogramů suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna podaná dávka (dávka podaná z dávkovače) obsahuje formoteroli fumaras dihydricus 5 mikrogramů, glycopyrronii bromidum 9 mikrogramů, odpovídající glycopyrronium 7,2 mikrogramu a budesonidum 160 mikrogramů. To odpovídá odměřené dávce formoteroli fumaras dihydricus 5,3 mikrogramu, glycopyrronii bromidum 9,6 mikrogramu, odpovídající glycopyrronium 7,7 mikrogramu a budesonidum 170 mikrogramů. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu Bílá suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Trixeo Aerosphere je indikován k udržovací léčbě u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) kteří nejsou adekvátně léčeni kombinací inhalačního kortikosteroidu a dlouhodobě působícího agonisty beta2 nebo kombinací dlouhodobě působícího agonisty beta2 a dlouhodobě působícího muskarinového antagonisty (účinky na kontrolu příznaků a prevenci exacerbací viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená a maximální dávka jsou dvě inhalace dvakrát denně (dvě inhalace ráno a dvě inhalace večer). Jestliže dojde k vynechání dávky, má být dávka podána co nejdříve a další dávku je třeba podat v obvyklém čase. Dvojnásobná dávka se nemá používat, aby nahradila vynechanou dávku. Zvláštní populace Starší pacienti Úprava dávkování u starších pacientů není třeba (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Tento léčivý přípravek může být používán v doporučeném dávkování u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Tento přípravek může být také používán v doporučené dávce u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění

vyžadující dialýzu pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Tento léčivý přípravek může být používán v doporučené dávce u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být používán pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Použití tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících (do 18 let) v indikaci CHOPN není relevantní. Způsob podání Inhalační podání. Návod k použití K zajištění správného podávání léčivého přípravku je třeba, aby lékař nebo jiný zdravotnický pracovník ukázal pacientovi, jak inhalátor správně používat a pravidelně kontrolovat správnost inhalační techniky pacienta. Pacientovi má být doporučeno, aby si pozorně přečetl příbalovou informaci a postupoval podle návodu k použití, který je uveden v příbalové informaci. Je důležité pacienty poučit o následujícím:

Nepoužívat inhalátor v případě, že se vysoušedlo, které je uvnitř fóliového sáčku, z tohoto sáčku vysype. Pro dosažení nejlepších výsledků má mít inhalátor před použitím pokojovou teplotu.

Připravit inhalátor k použití řádným protřepáním a uvolněním čtyř dávek do vzduchu před prvním použitím nebo uvolnit dvě dávky do vzduchu, pokud nebyl inhalátor používán po dobu delší než sedm dní, po čištění inhalátoru jednou týdně nebo spadl na zem.

Po inhalaci dávky si vypláchnout ústa vodou, aby se minimalizovalo riziko výskytu orofaryngeálního sooru. Obsah léčivého přípravku nepolykat. Po stisknutí přípravku Trixeo Aerosphere se odměřený objem z tlakového obalu uvolní velkou rychlostí. Když pacient ve stejnou chvíli inhaluje přes náustek, léčivá látka se spolu s vdechovaným vzduchem dostane do dýchacích cest. Pacienti, pro které je obtížné koordinovat stisknutí dávkovače a nádech, mohou k optimalizaci podání přípravku použít přípravek Trixeo Aerosphere s inhalačním nástavcem. Přípravek Trixeo Aerosphere může být používán s inhalačním nástavcem Aerochamber Plus Flow-Vu (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Není určeno pro akutní použití Tento léčivý přípravek není indikován k léčbě akutních epizod bronchospasmu, tj. jako záchranná léčba. Paradoxní bronchospazmus Podávání formoterolu/glykopyrronia/budesonidu může vyvolat paradoxní bronchospazmus s časnými pískoty a dušností po podání dávky a může být život ohrožující. Pokud se objeví paradoxní

bronchospazmus, má být léčba tímto přípravkem ihned ukončena. Pacienta je třeba vyšetřit a uvažovat o jiných léčebných možnostech. Zhoršení onemocnění Doporučuje se, aby léčba tímto přípravkem nebyla náhle ukončována. Pokud pacient(ka) shledá léčbu neúčinnou, je třeba v léčbě pokračovat a vyhledat lékařskou pomoc. Častější používání úlevových bronchodilatačních přípravků naznačuje zhoršení základního onemocnění a vyžaduje přehodnocení léčby. Náhlé a progredující zhoršování příznaků CHOPN je potenciálně život ohrožující a pacient má podstoupit neodkladné lékařské vyšetření. Kardiovaskulární účinky Kardiovaskulární účinky, jako jsou srdeční arytmie, např. fibrilace síní a tachykardie, mohou být pozorovány po podání antagonistů muskarinových receptorů a sympatomimetik, včetně glykopyrronia nebo formoterolu. Tento léčivý přípravek má být používán s opatrností u pacientů s klinicky významným nekontrolovaným a závažným kardiovaskulárním onemocněním, jako je nestabilní ischemická choroba srdeční, akutní infarkt myokardu, kardiomyopatie, srdeční arytmie a závažné srdeční selhání. U pacientů se známým nebo předpokládaným prodloužením QTc intervalu, ať už vrozeným nebo vyvolaným léčivými přípravky (QTc > 450 milisekund u mužů nebo > 470 milisekund u žen) je třeba postupovat opatrně. Systémové účinky kortikosteroidů U jakýchkoli inhalačních kortikosteroidů se mohou objevit systémové účinky, zejména při vysokých dávkách předepsaných dlouhodobě. Tyto účinky se s menší pravděpodobností vyskytnou při inhalační léčbě než u perorálních kortikosteroidů. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, supresi nadledvin, snížení minerální kostní denzity, kataraktu a glaukom. Možný výskyt systémových účinků na minerální kostní denzitu je třeba vzít v úvahu zejména u pacientů užívajících vysoké dávky kortikosteroidů po delší dobu, kteří mají souběžné rizikové faktory pro osteoporózu. Poruchy zraku Při systémovém a lokálním užívání kortikosteroidů mohou být hlášeny poruchy zraku. Pokud se u pacienta objeví příznaky jako rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, je třeba zvážit vyšetření u očního lékaře z důvodu vyhodnocení možných příčin, které mohou zahrnovat kataraktu, glaukom nebo vzácná onemocnění, jako je centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), které byly hlášeny po použití systémových a topických kortikosteroidů (viz bod 4.8). Přechod z perorální terapie Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům přecházejících z perorálních kortikosteroidů, protože u těchto pacientů může po delší dobu trvat riziko snížené funkce nadledvin. Riziko může být také u pacientů, kteří vyžadují léčbu vysokými dávkami kortikosteroidů nebo dlouhodobou léčbu nejvyšší doporučenou dávkou inhalačních kortikosteroidů. Jsou-li tito pacienti vystaveni silnému stresu, mohou

vykazovat známky a příznaky nedostatečnosti nadledvin. Během období stresu nebo plánovaného chirurgického zákroku je třeba zvážit dodatečnou léčbu systémovými kortikosteroidy. Pneumonie u pacientů s CHOPN U pacientů s CHOPN užívajících inhalační kortikosteroidy bylo pozorováno zvýšení výskytu pneumonie, včetně pneumonie vyžadující hospitalizaci. Existují důkazy o zvýšeném riziku pneumonie se zvyšující se dávkou steroidů, avšak toto nebylo jednoznačně prokázáno ve všech studiích. Neexistují žádné přesvědčivé klinické důkazy o rozdílech ve velikosti rizika vzniku pneumonie mezi inhalačními kortikosteroidy. Lékaři mají dávat pozor na možný rozvoj pneumonie u pacientů s CHOPN, protože klinické příznaky těchto infekcí se překrývají s příznaky exacerbace CHOPN. Rizikové faktory pro pneumonii u pacientů s CHOPN zahrnují kouření, vyšší věk, nízký index tělesné hmotnosti (BMI) a těžkou CHOPN. Hypokalemie Léčba β2-agonisty může vést k potenciálně závažné hypokalemii. To má potenciál vyvolat nepříznivé kardiovaskulární účinky. U těžké CHOPN se doporučuje zvláštní opatrnost, protože tento účinek může být zesílen hypoxií. Hypokalemie může být také zesílena souběžnou léčbou jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat hypokalemii, jako jsou deriváty xanthinu, steroidy a diuretika (viz bod 4.5). Hyperglykemie Inhalace vysokých dávek β2-sympatomimetik může vyvolat zvýšenou glykemii. Proto má být u pacientů s diabetem během léčby sledována glykemie podle zavedených pokynů. Souběžné klinické stavy U pacientů s tyreotoxikózou má být tento léčivý přípravek používán s opatrností. Anticholinergní účinky Vzhledem k anticholinergním účinkům tohoto léčivého přípravku, má být používán s opatrností u pacientů se symptomatickou hyperplazií prostaty, retencí moči nebo glaukomem s uzavřeným úhlem. Pacienty je třeba informovat o známkách a symptomech akutního glaukomu s uzavřeným úhlem a též je třeba pacienty informovat, aby přestali používat tento léčivý přípravek a ihned kontaktovali svého lékaře, pokud se některý z těchto symptomů nebo známek objeví. Souběžné podávání tohoto přípravku s jinými léčivými přípravky obsahujícími anticholinergní látky se nedoporučuje (viz bod 4.5). Porucha funkce ledvin Vzhledem k tomu, že glykopyrronium je převážně vylučováno ledvinami, pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), včetně pacientů v konečném stádiu renálního

5. onemocnění vyžadujícím dialýzu, mají tento léčivý přípravek používat pouze tehdy, pokud očekávaný

přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater má být tento léčivý přípravek používán pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz body 4.2 a 5.2). Tyto pacienty je třeba sledovat kvůli případným nežádoucím účinkům. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce Klinické studie lékových interakcí s tímto léčivým přípravkem nebyly provedeny, avšak předpokládá se, že potenciál pro metabolické interakce je na základě studií in-vitro nízký (viz bod 5.2). Formoterol v terapeuticky relevantních koncentracích neinhibuje enzymy CYP450 (viz bod 5.2). Budesonid a glykopyrronium v terapeuticky relevantních koncentracích neinhibují ani neindukují enzymy CYP450. Metabolismus budesonidu je primárně zprostředkován CYP3A4 (viz bod 5.2). Očekává se, že společná léčba se silnými inhibitory CYP3A, např. itrakonazol, ketokonazol, inhibitory HIV proteázy a přípravky obsahující kobicistat zvyšuje riziko systémových nežádoucích účinků a je třeba se jim vyhnout, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů; v takovém případě mají být pacienti sledováni kvůli systémovým nežádoucím účinkům kortikosteroidů. Pro krátkodobou léčbu (1-2 týdny) je klinický význam omezený. Omezené údaje o této interakci pro vysoké dávky inhalovaného budesonidu naznačují, že může dojít k výraznému zvýšení plazmatických koncentrací (v průměru čtyřnásobně), jestliže je itrakonazol 200 mg jednou denně podáván souběžně s inhalačním budesonidem (jednotlivá dávka 1000 mikrogramů). Vzhledem k tomu, že se glykopyrronium eliminuje převážně ledvinami, mohou se potenciálně objevit lékové interakce s léčivými přípravky, které ovlivňují renální exkreci. V podmínkách in-vitro je glykopyrronium substrátem pro renální transportéry OCT2 a MATE1/2K. Účinek cimetidinu, modelový inhibitor OCT2 a MATE1, na chování glykopyrronia po inhalaci prokázal omezené zvýšení celkové systémové expozice (AUC0-t) o 22 % a mírný pokles renální clearance o 23 % při souběžném podávání cimetidinu. Farmakodynamické interakce Jiná antimuskarinika a sympatomimetika Souběžné podávání tohoto léčivého přípravku s jinými léčivými přípravky obsahujícími anticholinergika a/nebo dlouhodobě působící β2-sympatomimetikum nebylo studováno a souběžné podávání se nedoporučuje, protože může zesílit známé nežádoucí účinky vyvolané inhalačními antagonisty muskarinových receptorů nebo β2-sympatomimetiky (viz body 4.4 a 4.9). Souběžné užívání dalších beta-adrenergních léčivých přípravků může mít potenciálně aditivní účinky; proto je nutná opatrnost, jestliže jsou souběžně s formoterolem předepisovány další beta-adrenergní léčivé přípravky. Hypokalemie vyvolaná léčivými přípravky Souběžná léčba přípravky, včetně derivátů xanthinu, steroidů a draslík nešetřícími diuretiky může potencovat možnou počáteční hypokalemii (viz bod 4.4). Hypokalemie může u pacientů léčených digitalisovými glykosidy zvýšit dispozici k arytmiím. β -adrenergní blokátory

6. β-adrenergní blokátory (včetně očních kapek) mohou oslabit nebo inhibovat účinek formoterolu.

Souběžné použití β-adrenergních blokátorů má být vyloučeno, pokud očekávaný přínos nepřevažuje nad potenciálním rizikem. Pokud je vyžadováno použití β-adrenergních blokátorů, preferují se kardioselektivní β-adrenergní blokátory. Další farmakodynamické interakce Souběžná léčba chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, antihistaminiky, inhibitory monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresivy a fenothiaziny může prodloužit QT interval a zvýšit riziko ventrikulárních arytmií. Kromě toho může L-dopa, L-tyroxin, oxytocin a alkohol narušit srdeční toleranci vůči beta2-sympatomimetikům. Souběžná léčba inhibitory monoaminooxidázy, včetně léčivých přípravků s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, může vyvolat hypertenzní reakce. U pacientů, kterým je souběžně podávána anestezie halogenovanými uhlovodíky, existuje zvýšené riziko arytmií. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici adekvátní údaje nebo jsou k dispozici pouze omezené údaje o podávání budesonidu, glykopyrronia a formoterolu těhotným ženám. Údaje o použití inhalačního budesonidu u více než 2500 exponovaných těhotenství nenaznačují žádné zvýšené teratogenní riziko spojené s používáním budesonidu. Jednodávkové studie u lidí ukázaly, že velmi malé množství glykopyrronia prochází placentární bariérou Neexistují žádné zkušenosti s používáním hnacího plynu trans-1,3,3,3-tetrafluorpropenu (HFO-1234ze(E)) během těhotenství nebo kojení. Studie vlivu HFO-1234ze(E) na reprodukční funkce a embryofetální vývoj u zvířat však neodhalily žádné klinicky významné nežádoucí účinky. S přípravkem Trixeo Aerosphere nebyly provedeny žádné studie reprodukční toxikologie na zvířatech. Bylo prokázáno, že budesonid projevuje embryofetální toxicitu u potkanů a králíků, což je skupinový účinek glukokortikoidů. Při velmi vysokých dávkách/hladinách systémové expozice vyvolal formoterol implantační ztráty, vedl ke snížení porodní hmotnosti a zkrácení časného postnatální přežití, glykopyrronium nemělo žádné významné účinky na reprodukci (viz bod 5.3). Je třeba zvážit podávání tohoto léčivého přípravku těhotným ženám pouze pokud očekávaný přínos pro matku převažuje nad možnými riziky pro plod. Kojení Klinická farmakologická studie prokázala, že inhalovaný budesonid se vylučuje do mateřského mléka. Budesonid však nebyl detekován ve vzorcích krve kojenců. Na základě farmakokinetických parametrů se plazmatická koncentrace u dítěte odhaduje na méně než 0,17 % plazmatické koncentrace matky. Proto se neočekávají žádné účinky budesonidu u kojenců, jejichž matky dostávají terapeutické dávky tohoto léčivého přípravku. Není známo, zda se glykopyrronium nebo formoterol vylučují do lidského mateřského mléka. Byly hlášeny případy vylučování glykopyrronia a formoterolu do mateřského mléka u laboratorních potkanů. Podávání tohoto léčivého přípravku ženám, které kojí, má být zváženo pouze tehdy, pokud je očekávaný přínos pro matku větší než jakékoli možné riziko pro dítě (viz bod 5.3). Fertilita

7. Studie na laboratorních potkanech prokázaly nežádoucí účinky na fertilitu pouze při dávkách vyšších,

než je maximální expozice formoterolu u člověka (viz bod 5.3). Budesonid a glykopyrronium jednotlivě neměly žádné nežádoucí účinky na fertilitu laboratorních potkanů. Je nepravděpodobné, že podávání tohoto léčivého přípravku v doporučeném dávkování ovlivňuje fertilitu u lidí. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Trixeo Aerosphere nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů je však třeba vzít v úvahu, že závrať patří mezi méně časté nežádoucí účinky. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní profil je charakterizován kortikosteroidními, anticholinergními a β2-adrenergními skupinovými účinky jednotlivých složek v kombinaci. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené u pacientů používajících tento léčivý přípravek byly penumonie (4,6 %), orální kandidóza (3,0 %),bolest hlavy (2,7 %) a infekce močových cest (2,7 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulkový seznam nežádoucích účinků je založen na zkušenostech s tímto léčivým přípravkem v klinických studiích a na zkušenostech s jednotlivými složkami. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC) Třídy orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy

Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému Poruchy oka

Preferovaný termín

Frekvence

Pneumonie Infekce močových cest Orální kandidóza Hypersenzitivita Angioedém Známky nebo příznaky systémových účinků glukokortikosteroidů, např. hypofunkce nadledvin Hyperglykemie

Časté

Úzkost Nespavost Deprese Agitovanost Neklid Nervozita Abnormální chování Bolest hlavy Závrať Tremor Glaukom Katarakta Rozmazané vidění (viz bod 4.4)

Časté

8. Méně časté

Není známo Velmi vzácné Časté

Méně časté

Velmi vzácné Časté Méně časté Není známo

Srdeční poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Palpitace Angina pectoris Srdeční arytmie (fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie a extrasystoly) Tachykardie Dysfonie Kašel Bronchospasmus Podráždění hrdla Nauzea Sucho v ústech Tvorba modřin

Časté Méně časté

Svalové křeče

Časté

Retence moči

Méně časté

Bolest na hrudi

Méně časté

Časté Méně časté Časté Méně časté Méně časté

Popis vybraných nežádoucích účinků Pneumonie Studie KRONOS byla 24týdenní studie, která zahrnovala celkem 1896 pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN (průměrná post-BDT FEV1 50 % náležité hodnoty (n.h.), standardní odchylka [SD] 14 %), u 26 % pacientů došlo k exacerbaci CHOPN v roce před vstupem do studie. Výskyt potvrzených příhod pneumonie hlášených do 24 týdnů byl 1,9 % (12 pacientů) u přípravku Trixeo Aerosphere (n = 639); 1,6 % (10 pacientů) u dihydrátu formoterol-fumarátu/glykopyrronia (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrogramů (n = 625); 1,9 % (6 pacientů) u dihydrátu formoterol-fumarátu/budesonidu (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogramů (n = 314) a 1,3 % (4 pacienti) u open-label dihydrátu formoterol-fumarátu/budesonidu v Turbuhaleru (FOR/BUD) TBH 6/200 mikrogramů (n = 318). Studie ETHOS byla 52týdenní studie, která zahrnovala celkem 8529 pacientů (v populaci hodnocení bezpečnosti) se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN a anamnézou středně těžkých nebo těžkých exacerbací během předchozích 12 měsíců (průměrná hodnota post-BDT FEV1 43 % n. h. , SD 10 %). Výskyt potvrzené pneumonie byl 4,2 % (90 pacientů) u přípravku Trixeo Aerosphere (n = 2144); 3,5 % (75 pacientů) u dihydrátu formoterol-fumarátu/glykopyrronia/budesonidu (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7,2/80 mikrogramů (n = 2124); 2,3 % (48 subjektů) u FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogramů (n = 2125) a 4,5 % (96 subjektů) u FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramů (n = 2136). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování přípravkem Trixeo Aerosphere může vést k zesíleným anticholinergním a/nebo β2-adrenergním příznakům a symptomům, z nichž jsou nejčastější rozmazané vidění, sucho v ústech,

9. nevolnost, svalové křeče, třes, bolesti hlavy, palpitace a systolická hypertenze. Při dlouhodobém

používání v nadměrných dávkách se mohou objevit systémové účinky glukokortikosteroidů. Při předávkování tímto léčivým přípravkem neexistuje žádná specifická léčba. Pokud dojde k předávkování, je na místě podpůrná léčba pacienta doplněná vhodným monitorováním podle potřeby.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky, včetně trojkombinací s kortikosteroidy, ATC kód: R03AL11. Mechanismus účinku Přípravek Trixeo Aerosphere obsahuje budesonid, glukokortikosteroid a dvě bronchodilatační látky: glykopyrronium, dlouhodobě působící muskarinový antagonista (anticholinergikum) a formoterol, dlouhodobě působící β2-sympatomimetikum. Budesonid je glukokortikosteroid, který má při vdechování rychlý (během několika hodin) protizánětlivý účinek závislý na dávce v dýchacích cestách. Glykopyrronium je dlouhodobě působící muskarinový antagonista, který se často označuje jako anticholinergikum. Hlavním místem působení anticholinergik jsou muskarinové receptory umístěné v dýchacích cestách. V dýchacích cestách vyvolává farmakologické účinky inhibicí receptoru M3 hladkého svalu, což vede k bronchodilataci. Antagonismus je kompetitivní a reverzibilní. Prevence bronchokonstrikce vyvolané methylcholinem a acetylcholinem závisela na dávce a trvala více než 12 hodin. Formoterol je selektivní β2-sympatomimetikum, které vede u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest při vdechování k rychlé a dlouhodobě působící relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest. Bronchodilatační účinek je závislý na dávce s nástupem účinku během 1-3 minut po inhalaci. Trvání účinku je nejméně 12 hodin po použití jedné dávky. Klinická účinnost Účinnost a bezpečnost přípravku Trixeo Aerosphere byla hodnocena u pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN ve dvou randomizovaných studiích s paralelními skupinami ETHOS a KRONOS. Obě studie byly multicentrické, dvojitě zaslepené. Pacienti byli symptomatičtí s hodnocením podle COPD Assessment Test (CAT) skóre ≥ 10 při léčbě dvěma nebo více udržovacími terapiemi denně po dobu nejméně 6 týdnů před screeningem. Studie ETHOS byla 52týdenní studie (n = 8588 randomizovaných pacientů; 60 % mužů, průměrný věk 65 let), která porovnávala dvě inhalace z přípravku Trixeo Aerosphere dvakrát denně, dihydrát formoterol-fumarátu/glykopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrogramů a dihydrát formoterol--fumarátu/budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogramů. Pacienti měli středně těžkou až velmi těžkou CHOPN (post-BDT FEV1 ≥ 25 % až < 65 % n. h.) a v roce před screeningemmuseli mít pacienti v anamnéze jednu nebo více středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN. Podíl pacientů se středně těžkou, těžkou a velmi těžkou CHOPN byl 29 %, 61 %, resp. 11 %. Průměrná výchozí hodnota FEV1 ve všech skupinách byla 1021-1066 ml a během screeningubylo průměrné post-BDT FEV1 43 % n. h. a průměrné skóre CAT bylo 19,6. Primárním cílovým parametrem studie ETHOS byla míra středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN při léčbě přípravkem Trixeo Aerosphere ve srovnání s FOR/GLY MDI a FOR/BUD MDI.

10. Studie KRONOS byla 24týdenní studie (n = 1902 randomizovaných pacientů; 71 % mužů, průměrný

věk 65 let), která porovnávala dvě inhalace z přípravku Trixeo Aerosphere dvakrát denně, FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogramů, FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramů a open label aktivní komparátor dihydrát formoterol-fumarátu /budesonid Turbuhaler (FOR/BUD TBH) 6/200 mikrogramů. Pacienti měli středně těžkou až velmi těžkou CHOPN (post-BDTFEV1 ≥ 25 % až < 80 % n. h.). Podíl pacientů se středně těžkou, těžkou a velmi těžkou CHOPN byl 49 %, 43 %, resp. 8 %. Průměrná výchozí hodnota FEV1 ve všech skupinách byla 1050-1193 ml a během screeningu bylo průměrné post-BDT FEV1 50 % n. h., více než 26 % pacientů uvedlo v anamnéze jednu nebo více středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN v uplynulém roce a průměrné skóre CAT bylo 18,3. U části subjektů došlo k prodloužení studie o 28 týdnů na dobu až 52 týdnů léčby. Primárními cílovými parametry studie KRONOS byla při léčbě hodnota FEV1 plochy pod křivkou v závislosti na čase od 0-4 hodin (FEV1 AUC0-4) po dobu 24 týdnů pro přípravek Trixeo Aerosphere ve srovnání s FOR/BUD MDI a změna hodnoty FEV1 před podáním ranní dávky (trough) ve srovnání s výchozí hodnotou během 24 týdnů pro přípravek Trixeo Aerosphere ve srovnání s FOR/GLY MDI. Při vstupu do studie byly nejčastějšími udržovacími léčbami CHOPN hlášenými ve studiích ETHOS a KRONOS ICS + LABA + LAMA (39 %, 27 %) ICS + LABA (31 %, 38 %) a LAMA + LABA (14 %, 20 %). Vliv na exacerbace Středně těžké nebo těžké exacerbace V 52týdenní studii ETHOS přípravek Trixeo Aerosphere významně snížil roční míru středně těžkých/těžkých exacerbací v průběhu léčby o 24% (95% CI: 17, 31; p < 0,0001) ve srovnání s FOR/GLY MDI (poměr; 1,08 vs. 1,42 příhod na pacientorok) a o 13 % (95% CI: 5, 21; p = 0,0027) ve srovnání s FOR/BUD MDI (poměr; 1,08 vs. 1,24 příhod na pacientorok). Přínosy pozorované u roční míry středně těžkých/těžkých exacerbací CHOPN během 24 týdnů ve studii KRONOS byly obecně konzistentní s přínosy pozorovanými ve studii ETHOS. Zlepšení ve srovnání s FOR/GLY MDI bylo statisticky významné; avšak zlepšení ve srovnání s FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH nedosáhlo statistické významnosti. Těžké exacerbace (vedoucí k hospitalizaci nebo úmrtí) Ve studii ETHOS snížil přípravek Trixeo Aerosphere roční míru těžkých exacerbací při léčbě o 16 % (95% CI: -3, 31; p = 0,0944) ve srovnání s FOR/GLY MDI (poměr; 0,13 vs. 0,15 příhod na pacientorok) a o 20 % (95% CI: 3, 34; p = 0,0221, nepovažuje se za statisticky významný při úpravě pro všechna vícenásobná srovnání) ve srovnání s FOR/BUD MDI (poměr; 0,13 vs. 0,16 příhod na pacientorok). V obou studiích byl přínos na prevenci exacerbací pozorován u pacientů se středně těžkou, těžkou a velmi těžkou CHOPN. Vlivy na plicní funkce Ve studiích ETHOS a KRONOS zlepšil přípravek Trixeo Aerosphere funkci plic (FEV1) při léčbě ve srovnání s FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI (viz tabulka 2 pro studii ETHOS a tabulka 3 pro studii KRONOS). V obou studiích přetrvával účinek po dobu 24 týdnů léčby, resp. po dobu 52 týdnů léčby u studie ETHOS. Tabulka 2: Analýzy plicních funkcí - ETHOS (spirometrická dílčí studie)

Trough FEV1 (ml) během 24 týdnů, LS průměrná změna od

Trixeo Aerosphere (n = 747)

FOR/GLY MDI (n = 779)

FOR/BUD MDI (n = 755)

129 (6,5)

86 (6,6)

53 (6,5)

Rozdíl v léčbách 95% CI Trixeo Trixeo Aerosphere Aerosphere vs. vs. FOR/BUD FOR/GLY MDI MDI 43 ml 76 ml (25, 60) (58, 94) p < 0,0001 p < 0,0001#

výchozí hodnoty (SE) FEV1 AUC0-4 během 24 týdnů; průměrná změna od výchozí hodnoty (SE)

294 (6,3)

245 (6,3)

194 (6,3)

49 ml (31, 66) p < 0,0001#

99 ml (82, 117) p < 0,0001

# hodnota p není upravena na multiplicitu v hierarchickém testovacím plánu LS = nejmenší čtverce, SE = standardní odchylka, CI = interval spolehlivosti, n = počet v populaci Intent-to-Treat Tabulka 3: Analýzy plicních funkcí - KRONOS

Trough FEV1 (ml) během 24 týdnů, LS průměrná změna od výchozí hodnoty (SE) FEV1 AUC0-4 během 24 týdnů; průměrná změna od výchozí hodnoty (SE)

Trixeo Aerosph ere (n = 639 )

FOR/G LY MDI (n = 625 )

FOR/B UD MDI (n = 314 )

FOR/B UD TBH (n = 318 )

Rozdíl v léčbách 95% CI Trixeo Trixeo Trixeo Aerosphere Aerosphere Aerosphere vs. FOR/GLY MDI

vs. FOR/BUD MDI

vs. FOR/BUD TBH

147 (6,5)

125 (6,6)

73 (9,2)

88 (9,1)

22 ml (4, 39) p = 0,0139

74 ml (52, 95) p < 0,0001

59 ml (38, 80) p < 0,0001#

305 (8,4)

288 (8,5)

201 (11,7)

214 (11,5)

16 ml (-6, 38) p = 0,1448#

104 ml (77, 131) p < 0,0001

91 ml (64, 117) p < 00001

# hodnota p není upravena pro multiplicitu v hierarchickém testovacím plánu LS = nejmenší čtverce, SE = standardní odchylka, CI = interval spolehlivosti, n = počet v populaci Intent-to-Treat Úleva od příznaků Ve studii ETHOS se skóre průměrné výchozí hodnoty dušnosti pohybovalo od 5,8 - 5,9 ve všech léčebných skupinách. Přípravek Trixeo Aerosphere významně zlepšil dušnost (měřeno podle fokálního skóre Transition Dyspnoea Index (TDI) po dobu 24 týdnů) ve srovnání s FOR/GLY MDI (0,40 jednotek; 95% CI: 0,24; 0,55; p < 0,0001) a ve srovnání s FOR/BUD MDI (0,31 jednotek; 95% CI: 0,15; 0,46; p < 0,0001). Zlepšení přetrvávalo po dobu 52 týdnů. Ve studii KRONOS se skóre průměrné výchozí hodnoty dušnosti pohybovalo od 6,3 - 6,5 ve všech léčebných skupinách. Přípravek Trixeo Aerosphere významně zlepšil dušnost během 24 týdnů ve srovnání s FOR/BUD TBH (0,46 jednotek; 95% CI: 0,16; 0,77; p = 0,0031). Zlepšení ve srovnání s FOR/GLY MDI, resp. FOR/BUD MDI nedosáhla statistické významnosti. Kvalita života související se zdravím Ve studii ETHOS přípravek Trixeo Aerosphere významně zlepšil zdravotní stav u daného onemocnění (podle celkového skóre St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]) po dobu 24 týdnů ve srovnání s FOR/GLY MDI (zlepšení -1,62; 95% CI: -2,27; -0,97; p < 0,0001 ) i ve srovnání s FOR/BUD MDI (zlepšení -1,38; 95% CI: -2,02; -0,73; p < 0,0001). Zlepšení přetrvávala po dobu 52 týdnů. Ve studii KRONOS nedosáhla zlepšení ve srovnání s FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH statistické významnosti. Použití záchranné léčby Ve studii ETHOS přípravek Trixeo Aerosphere významně snížil použití záchranné léčby v průběhu léčby po dobu 24 týdnů ve srovnání s FOR/GLY MDI (rozdíl mezi léčbami -0,51 inhalací/den; 95% CI: -0,68; -0,34; p < 0,0001) i pro FOR/BUD MDI (rozdíl mezi léčbami-0,37 inhalací/den; 95% CI: -0,54; -0,20; p < 0,0001). Snížení přetrvávalo po dobu 52 týdnů. Ve studii KRONOS nebyly rozdíly ve srovnání s FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI, resp. FOR/BUD TBH statisticky významné. 12

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Trixeo Aerosphere u všech podskupin pediatrické populace u CHOPN (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalačním podání kombinace formoterolu, glykopyrronia a budesonidu byla farmakokinetika jednotlivých složek podobná farmakokinetice léčivých látek podávaných samostatně. Vliv inhalačního nástavce Při použití tohoto léčivého přípravku s inhalačním nástavcem Aerochamber Plus Flow-Vu u zdravých dobrovolníků neprokázalo žádné zvýšení celkové systémové expozice (měřeno pomocí AUC0-t) budesonidu, glykopyrronia ani formoterolu. Při použití inhalačního nástavce (spaceru) pro budesonid, glykopyrronium a formoterol bylo pozorováno zvýšení Cmax o 27 %, 88 % a 50 %. Subjekty s nízkou expozicí bez inhalačního nástavce (pravděpodobně v důsledku špatné inhalační techniky) měly vyšší zvýšení celkové systémové expozice při použití inhalačního nástavce. Absorpce Budesonid Po inhalačním podání tohoto léčivého přípravku subjektům s CHOPN bylo dosaženo Cmax budesonidu přibližně za 20 až 40 minut. Ustáleného stavu je dosaženo během 1 dne po opakovaném podání tohoto léčivého přípravku a expozice je přibližně 1,3krát vyšší než po podání první dávky. Glykopyrronium Po inhalačním podání tohoto léčivého přípravku subjektům s CHOPN bylo dosaženo Cmax glykopyrronia přibližně za 6 minut. Ustáleného stavu je dosaženo během 3 dnů po opakovaném podání tohoto léčivého přípravku a expozice je přibližně 1,8krát vyšší než po podání první dávky. Formoterol Po inhalačním podání tohoto léčivého přípravku subjektům s CHOPN bylo dosaženo Cmax formoterolu přibližně za 40 až 60 minut. Ustáleného stavu je dosaženo během 2 dnů po opakovaném podání tohoto léčivého přípravku a expozice je přibližně 1,4krát vyšší než po podání první dávky. Distribuce Budesonid Podle populační farmakokinetické analýzy je odhadovaný distribuční objem budesonidu v ustáleném stavu 1200 l. Vazba na plazmatické bílkoviny je u budesonidu přibližně 90 %. Glykopyrronium Podle populační farmakokinetické analýzy je odhadovaný distribuční objem glykopyrronia v ustáleném stavu je 5500 l. V rozmezí koncentrací 2 až 500 nmol/l se vazba glykopyrronia na plazmatické bílkoviny pohybovala v rozmezí od 43 % do 54 %. Formoterol Podle populační farmakokinetické analýzy je odhadovaný distribuční objem formoterolu v ustáleném stavu 2400 l. V rozmezí koncentrací 10 až 500 nmol/l se vazba formoterolu na plazmatické bílkoviny pohybovala v rozmezí od 46 % do 58 %. Biotransformace Budesonid

Budesonid prochází do značné míry (přibližně 90 %) biotransformací při prvním průchodu játry na metabolity s nízkou glukokortikoidní aktivitou. Glukokortikoidní aktivita hlavních metabolitů, 6β-hydroxy-budesonidu a 16−hydroxy-prednisolonu, je méně než 1 % aktivity budesonidu. Glykopyrronium Podle literatury a in-vitro studie na lidských hepatocytech hraje metabolismus malou roli při celkové eliminaci glykopyrronia. Bylo zjištěno, že CYP2D6 je hlavním isoenzymem, který se podílí na metabolismu glykopyronia. Formoterol Metabolismus formoterolu je primárně zprostředkován přímou glukuronidací a O-demethylací, následovanou konjugací na neaktivní metabolity. Sekundární metabolické dráhy zahrnují deformylaci a konjugaci se sulfátem. CYP2D6 a CYP2C byly identifikovány jako primárně odpovědné za O-demethylaci. Eliminace Budesonid Budesonid je vylučován ve formě metabolitů tvořených převážně enzymovým systémem CYP3A4. Metabolity budesonidu jsou vylučovány močí jako takové nebo konjugované. V moči byla nalezena pouze nepatrná množství nezměněného budesonidu. Terminální poločas eliminace budesonidu odvozený z populační farmakokinetické analýzy byl 5 hodin. Glykopyrronium Po intravenózním podání dávky 0,2 mg radioaktivně značeného glykopyrronia bylo v moči 48 hodin po podání dávky nalezeno 85 % dávky a část radioaktivity byla nalezena ve žluči. Terminální poločas eliminace glykopyrronia po inhalaci ústy odvozený z populační farmakokinetické analýzy byl 15 hodin. Formoterol Vylučování formoterolu bylo studováno u šesti zdravých jedinců po souběžném perorálním, resp. intravenózním podání radioaktivně značeného formoterolu. V této studii bylo 62 % radioaktivně značeného formoterolu vyloučeno močí, 24 % radioaktivně značeného formoterolu bylo vyloučeno do stolice. Terminální poločas eliminace formoterolu odvozený z populační farmakokinetické analýzy byl 10 hodin. Zvláštní populace Věk, pohlaví, rasa/etnická příslušnost a tělesná hmotnost Na základě vlivu věku, pohlaví nebo tělesné hmotnosti na farmakokinetické parametry budesonidu, glykopyrronia a formoterolu není nutná úprava dávkování. Mezi zdravými Japonci, Číňany a západními subjekty nebyly významné rozdíly v celkové systémové expozici (AUC) pro jednotlivé složky přípravku. Pro jiné etnické skupiny nebo rasy nejsou k dispozici dostatečné farmakokinetické údaje. Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie s tímto léčivým přípravkem u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že budesonid a formoterol jsou primárně eliminovány metabolizací v játrech, lze očekávat zvýšenou expozici u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Glykopyrronium se primárně vylučuje ze systémového oběhu renální exkrecí a nelze očekávat, že by porucha funkce jater vedla ke změnám systémové expozice. Porucha funkce ledvin Studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku budesonidu, glykopyrronia a formoterolu nebyly provedeny.

Vliv poruchy funkce ledvin na expozici budesonidu, glykopyrroniu a formoterolu po dobu až 24 týdnů byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) se pohybovala v rozmezí 31-192 ml/min, což představuje rozsah od středně těžké poruchy až po normální funkci ledvin. Simulace systémové expozice (AUC0-12) u pacientů s CHOPN se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 45 ml/min) ukazuje u glykopyrronia přibližně o 68 % zvýšení ve srovnání s pacienty s CHOPN s normální funkcí ledvin (eGFR > 90 ml/min). Bylo zjištěno, že funkce ledvin nemá vliv na expozici budesonidu nebo formoterolu. Subjekty s CHOPN s nízkou tělesnou hmotností a středně těžkou poruchou funkce ledvin mohou dosahovat přibližně dvojnásobné systémové expozice glykopyrroniu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nebyly provedeny žádné studie s kombinací budesonidu, glykopyrronia a formoterolu týkající se genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity. V reprodukčních studiích na zvířatech bylo prokázáno, že glukokortikosteroidy, jako je budesonid, vyvolávají malformace (rozštěp patra, malformace skeletu). Tyto experimentální výsledky na zvířatech však nejsou u lidí při doporučených dávkách relevantní (viz bod 4.6). Budesonid neprokázal tumorigenní potenciál u myší. U laboratorních potkanů byl pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárních nádorů, které se u laboratorních potkanů považují za skupinový účinek dlouhodobé expozice kortikosteroidům. Reprodukční studie u zvířat s formoterolem odhalily poněkud sníženou plodnost u samců laboratorních potkanů při vysoké systémové expozici a zvýšenou ztrátu březosti, sníženou schopnost přežívání v časném postnatálním stádiu a nižší porodní hmotnost při značně vyšší systémové expozici ve srovnání s klinickým použitím. Mírné zvýšení výskytu leiomyomů dělohy bylo pozorováno u laboratorních potkanů a myší léčených formoterolem; což je účinek, který je u hlodavců považován za skupinový účinek při dlouhodobé expozici vysokým dávkám β2-sympatomimetik. Reprodukční studie na zvířatech s glykopyrroniem prokázaly nižší hmotnost plodů u laboratorních potkanů a králíků, a byl pozorován malý nárůst tělesné hmotnosti u mláďat laboratorních potkanů před odstavením při podstatně vyšších systémových expozicích ve srovnání s klinickým použitím. U laboratorních potkanů a myší nebyly pozorovány žádné karcinogenní účinky.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Trans-1,3,3,3-tetrafluorpropen (HFO-1234ze(E)) Kolfosceryl-stearát Chlorid vápenatý 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Po otevření sáčku k použití do 3 měsíců.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 oC. Nevystavujte teplotám vyšším než 50 °C. Tlakovou nádobku nepropichujte. Uchovávejte na suchém místě. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek Trixeo Aerosphere je tlakový inhalátor s odměřováním dávky, sestává z hliníkové potahované tlakové nádobky, žlutého plastového dávkovače a náustku s připojeným šedým plastovým krytem proti prachu a ukazatele počtu dávek. Každý inhalátor je jednotlivě zabalen ve fóliovém laminovaném sáčku, který obsahuje vysoušedlo a je vložen do krabičky. Krabička obsahující 1 inhalátor, který obsahuje 120 dávek Vícenásobné balení obsahující 360 (3 inhalátory po 120) dávek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Tlaková nádobka se nesmí rozbíjet, propichovat nebo vhazovat do ohně, i když se zdá být prázdná.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/20/1498/002 120 dávek EU/1/20/1498/003 360 dávek (3 balení po 120)

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. prosince 2020 Datum prodloužení registrace:

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu