Tresiba 100 u/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tresiba 100 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Tresiba 200 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Tresiba 100 jednotek/ml FlexPen injekční roztok v předplněném peru Tresiba 100 jednotek/ml Penfill injekční roztok v zásobní vložce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tresiba 100 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 300 jednotek inzulin-degludeku ve 3 ml roztoku. 1 ml roztoku obsahuje 100 jednotek inzulin-degludeku* (odpovídá 3,66 mg inzulin-degludeku). Tresiba 200 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 600 jednotek inzulin-degludeku ve 3 ml roztoku. 1 ml roztoku obsahuje 200 jednotek inzulin-degludeku* (odpovídá 7,32 mg inzulin-degludeku). Tresiba 100 jednotek/ml FlexPen injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 300 jednotek inzulin-degludeku ve 3 ml roztoku. 1 ml roztoku obsahuje 100 jednotek inzulin-degludeku* (odpovídá 3,66 mg inzulin-degludeku). Tresiba 100 jednotek/ml Penfill injekční roztok v zásobní vložce Jedna zásobní vložka obsahuje 300 jednotek inzulin-degludeku ve 3 ml roztoku. 1 ml roztoku obsahuje 100 jednotek inzulin-degludeku* (odpovídá 3,66 mg inzulin-degludeku). *Je vyráběn rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tresiba 100 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Injekční roztok Tresiba 200 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Injekční roztok Tresiba 100 jednotek/ml FlexPen injekční roztok v předplněném peru Injekční roztok Tresiba 100 jednotek/ml Penfill injekční roztok v zásobní vložce Injekční roztok Čirý bezbarvý roztok s neutrálním pH.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba diabetu mellitu u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 roku.

Dávkování a způsob podání

Dávkování Tento léčivý přípravek je bazální inzulin určený k subkutánnímu podání jednou denně kdykoli v průběhu dne, přednostně ve stejnou denní dobu. Účinnost inzulinových analogů, včetně inzulin-degludeku, se vyjadřuje v jednotkách. Jedna (1) jednotka inzulin-degludeku odpovídá 1 mezinárodní jednotce humánního inzulinu, 1 jednotce inzulin-glarginu (100 jednotek/ml) nebo 1 jednotce inzulin-detemiru. U pacientů s diabetem mellitem 2. typu lze tento léčivý přípravek použít samostatně nebo v jakékoliv kombinaci s perorálními antidiabetiky, s agonisty GLP-1 receptoru i s bolusovým inzulinem (viz bod 5.1). U pacientů s diabetem mellitem 1. typu se přípravek Tresiba musí kombinovat s krátkodobě/rychle působícím inzulinem, aby se pokryla prandiální potřeba inzulinu. Přípravek Tresiba je třeba dávkovat dle individuálních potřeb pacienta. Doporučuje se optimalizovat kontrolu hladiny glukózy úpravou dávky na základě plazmatické hladiny glukózy nalačno. Úprava dávky může být nutná v případě, že je pacient vystaven zvýšené fyzické námaze, mění svou obvyklou dietu nebo po dobu souběžně probíhajícího onemocnění. Tresiba 100 jednotek/ml a Tresiba 200 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Přípravek Tresiba je k dispozici ve dvou silách. U obou se potřebná dávka vyjadřuje v jednotkách. Přírůstky jednotek se nicméně mezi těmito dvěma silami tohoto léčivého přípravku liší.

U přípravku Tresiba 100 jednotek/ml může být podána dávka 1–80 jednotek v injekci v přírůstcích po 1 jednotce.

U přípravku Tresiba 200 jednotek/ml může být podána dávka 2–160 jednotek v injekci v přírůstcích po 2 jednotkách. Dávka je poskytována v polovičním objemu bazálních inzulinových přípravků o koncentraci 100 jednotek/ml. Počítadlo dávky ukazuje počet jednotek bez ohledu na sílu a při převodu pacienta na novou sílu se neprovádí žádná konverze dávkování. Tresiba 100 jednotek/ml FlexPen injekční roztok v předplněném peru

U přípravku Tresiba 100 jednotek/ml může být podána dávka 1–60 jednotek v injekci v přírůstcích po 1 jednotce. Flexibilita doby podání dávky V situacích, kdy není aplikace ve stejnou denní dobu možná, umožňuje přípravek Tresiba flexibilitu v načasování podávání inzulinu (viz bod 5.1). Mezi injekcemi musí být vždy zajištěna alespoň 8hodinová prodleva. Ohledně flexibility doby podání dávky přípravku Tresiba u dětí a dospívajících nejsou klinické zkušenosti. Pacienti, kteří dávku vynechají, mají být poučeni, aby si tuto dávku aplikovali ihned po zjištění této skutečnosti a dále pokračovali v běžném dávkování jednou denně. Zahájení léčby Pacienti s diabetem mellitem 2. typu Doporučovaná počáteční denní dávka je 10 jednotek, následovaná individuálními úpravami dávek. Pacienti s diabetem mellitem 1. typu Přípravek Tresiba je určen k použití jednou denně s prandiálními inzuliny a vyžaduje následné individuální úpravy dávek.

Převedení z jiných inzulinových léčivých přípravků Během převedení a v následujících týdnech je doporučeno pečlivé monitorování hladiny glukózy. Může být zapotřebí upravit dávky a načasování souběžně užívaných inzulinových přípravků s rychlým nebo krátkodobým účinkem nebo jiné souběžné antidiabetické léčby. Pacienti s diabetem mellitem 2. typu U pacientů s diabetem 2. typu léčených bazálními inzuliny podávanými jednou denně, bazál-bolus inzuliny, premixovanými inzuliny nebo samostatně míchanými inzuliny lze převedení z bazálního inzulinu na přípravek Tresiba provést na základě předchozí dávky bazálního inzulinu v poměru jednotek jedna ku jedné a poté dávku individuálně upravit. Je zapotřebí zvážit snížení dávky o 20 % oproti předchozí dávce bazálního inzulinu a následnou úpravu dávky na individuálním základě při

převedení na přípravek Tresiba z bazálního inzulinu podávaného dvakrát denně

převedení na přípravek Tresiba z inzulin-glarginu (300 jednotek/ml). Pacienti s diabetem mellitem 1. typu U pacientů s diabetem 1. typu je třeba zvážit snížení dávky o 20 % oproti předchozí dávce bazálního inzulinu či oproti bazální složce v režimu kontinuální subkutánní inzulinové infuze a poté dávku individuálně upravit na základě glykemické odpovědi. Použití přípravku Tresiba v kombinaci s agonisty GLP-1 receptoru u pacientů s diabetem mellitem 2. typu Pokud je přípravek Tresiba přidáván k agonistům GLP-1 receptoru, je počáteční denní doporučená dávka 10 jednotek s následující individuální úpravou dávky. Pokud jsou agonisté GLP-1 receptoru přidávány k přípravku Tresiba, doporučuje se snížit dávku přípravku Tresiba o 20 %, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie. Následně má být dávka upravena individuálně. Zvláštní skupiny pacientů Starší osoby (≥65 let) Přípravek Tresiba může být používán staršími osobami. Sledování hladiny glukózy musí být intenzivnější a dávka inzulinu má být upravena individuálně (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin a jater Přípravek Tresiba mohou používat pacienti s poruchou renálních a jaterních funkcí. Sledování hladiny glukózy musí být intenzivnější a dávka inzulinu má být upravena individuálně (viz bod 5.2). Pediatrická populace S použitím tohoto léčivého přípravku u dětí ve věku do 1 roku nejsou klinické zkušenosti. Tento léčivý přípravek lze používat u dospívajících a dětí ve věku od 1 roku (viz bod 5.1). Při přechodu z bazálního inzulinu na přípravek Tresiba je třeba individuálně zvážit snížení dávky bazálního i bolusového inzulinu, aby bylo minimalizováno riziko hypoglykemie (viz bod 4.4). Způsob podání Pouze subkutánní podání. Přípravek Tresiba se nesmí podávat intravenózně, neboť to může vést k těžké hypoglykemii. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat intramuskulárně, neboť po takovém podání může dojít ke změnám absorpce. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat v inzulinových infuzních pumpách. Tresiba se nesmí natahovat ze zásobní vložky předplněného pera do injekční stříkačky (viz bod 4.4).

Přípravek Tresiba se aplikuje subkutánní injekcí do stehna, horní části paže nebo břišní stěny. Místa vpichu musí být v rámci jedné oblasti vždy obměňována, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8). Pacienti mají být poučeni, aby vždy používali novou jehlu. Opakované používání jehel v inzulinovém peru zvyšuje riziko ucpání jehel, což může způsobit poddávkování nebo předávkování. V případě, že je jehla ucpaná, musejí pacienti postupovat dle návodu uvedeného v pokynu pro použití, který je součástí příbalové informace (viz bod 6.6). Tresiba 100 jednotek/ml a Tresiba 200 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Přípravek Tresiba se dodává v předplněném peru určeném k použití s injekčními jehlami NovoFine nebo NovoTwist.

Předplněné pero obsahující 100 jednotek/ml umožňuje nastavit dávky o 1–80 jednotkách v přírůstcích po 1 jednotce.

Předplněné pero obsahující 200 jednotek/ml umožňuje nastavit dávky o 2–160 jednotkách v přírůstcích po 2 jednotkách. Tresiba 100 jednotek/ml Penfill injekční roztok v zásobní vložce Přípravek Tresiba se dodává v zásobní vložce určené k použití s aplikátory inzulinu Novo Nordisk a injekčními jehlami NovoFine nebo NovoTwist. Tresiba 100 jednotek/ml FlexPen injekční roztok v předplněném peru Přípravek Tresiba se dodává v předplněném peru určeném k použití s injekčními jehlami NovoFine nebo NovoTwist. Tresiba FlexPen umožňuje nastavit dávky o 1–60 jednotkách v přírůstcích po 1 jednotce. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypoglykemie Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická zátěž mohou vést k hypoglykemii. Pokud je dávka inzulinu příliš vysoká ve vztahu k potřebě inzulinu, může se objevit hypoglykemie (viz body 4.5, 4.8 a 4.9). U dětí je třeba dbát na to, aby dávky inzulinu (zvláště v režimu bazál-bolus) odpovídaly příjmu jídla a fyzické aktivitě a tím bylo minimalizováno riziko hypoglykemie. Pacienti, kteří mají výrazně zlepšenou kontrolu hladiny glukózy (např. při intenzifikované inzulinové terapii), mohou zaznamenat změnu svých obvyklých varovných symptomů hypoglykemie a musí být patřičně poučeni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy vymizet. Přidružené onemocnění, zejména infekce a horečky, obvykle zvyšuje pacientovu potřebu inzulinu. Přidružené onemocnění ledvin, jater či onemocnění postihující nadledviny, podvěsek mozkový nebo štítnou žlázu může vyžadovat změny v dávce inzulinu. Jako u ostatních bazálních inzulinových přípravků může prodloužený účinek přípravku Tresiba opozdit zotavení se z hypoglykemie. Hyperglykemie Podání inzulinu s rychlým účinkem se doporučuje v situacích se závažnou hyperglykemií. Nedostatečné dávkování a/nebo přerušení léčby u pacientů vyžadujících inzulin může vést k hyperglykemii a potenciálně k diabetické ketoacidóze. Dále mohou souběžná onemocnění, hlavně infekce, vést k hyperglykemii a tím způsobit vyšší potřebu inzulinu.

5. První symptomy hyperglykemie se obvykle v průběhu hodin nebo dní stupňují. Patří mezi ně žízeň,

zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu či acetonový zápach dechu. U diabetu mellitu 1. typu neléčené hyperglykemické stavy v konečném důsledku vedou až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální. Převedení z jiných inzulinových léčivých přípravků Převedení pacienta na jiný typ, značku nebo výrobce inzulinu musí probíhat pod lékařským dozorem a může vést k potřebě změny dávkování. Poruchy kůže a podkožní tkáně Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu z dotčené do nedotčené oblasti se doporučuje monitorování glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik. Kombinace pioglitazonu a inzulinových léčivých přípravků Pokud byl pioglitazon užíván v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání, a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud je zvažována léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem Tresiba. Pokud je tato kombinace použita, musí být pacienti sledováni s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Pioglitazon musí být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků. Poruchy zraku Intenzifikovaná léčba inzulinem s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, zatímco dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Zamezení chybám v medikaci Pacienty je zapotřebí poučit, aby před každou injekcí kontrolovali štítek inzulinu, aby nedošlo k náhodné záměně mezi dvěma různými silami přípravku Tresiba či jinými inzulinovými přípravky. Pacienti musí vizuálně ověřit jednotky nastavené na počítadle dávky pera. Je proto nutné, aby pacienti, kteří si přípravek aplikují sami, byli schopni přečíst údaj na počítadle dávky pera. Pacienty, kteří jsou slepí nebo slabozrací, je třeba poučit, aby vždy požádali o pomoc druhou osobu, která má dobrý zrak a zkušenosti s používáním inzulinových aplikátorů. Aby se zamezilo chybám v dávkování a možnému předávkování, pacienti ani zdravotnický personál nikdy nesmějí používat injekční stříkačku k natažení přípravku ze zásobní vložky předplněného pera. V případě, že je jehla ucpaná, musejí pacienti postupovat dle návodu uvedeného v pokynu pro použití, který je součástí příbalové informace (viz bod 6.6). Protilátky proti inzulinu Podávání inzulinu může vyvolat tvorbu protilátek proti inzulinu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek vyžadovat úpravu dávky inzulinu, aby se usměrnila tendence k hyper- či hypoglykemii. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U řady léčivých přípravků je známa interakce s glukózovým metabolismem. Následující látky mohou snížit potřebu inzulinu Perorální antidiabetika, agonisté receptoru GLP-1, inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), betablokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy. Následující látky mohou zvýšit potřebu inzulinu Perorální antikoncepce, thiazidy, glukokortikoidy, hormony štítné žlázy, sympatomimetika, růstový hormon a danazol. Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie. Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulinu. Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemický účinek inzulinu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Použití přípravku Tresiba u těhotných žen s diabetem bylo zkoumáno v intervenčním klinickém hodnocení (viz bod 5.1). Středně velké množství údajů z klinických hodnocení a poregistračních dat u těhotných žen (více než 400 výsledků těhotenství) nenaznačuje žádnou malformační nebo fetální/neonatální toxicitu. Co se týče embryotoxicity a teratogenity, reprodukční studie na zvířatech neprokázaly žádný rozdíl mezi inzulin-degludekem a humánním inzulinem. Léčbu přípravkem Tresiba lze během těhotenství zvážit, pokud je to klinicky nutné. Všeobecně se doporučuje u těhotných žen s diabetem zvýšená kontrola a monitorování glukózy v krvi během těhotenství a při plánování těhotenství. Potřeba inzulinu obvykle v prvním trimestru klesá a zvyšuje se následně během druhého a třetího trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu za normálních okolností rychle vrátí k hodnotám před těhotenstvím. Doporučuje se pečlivé monitorování kontroly hladiny glukózy a individuální úprava dávky inzulinu. Kojení S používáním přípravku Tresiba během kojení neexistují žádné klinické zkušenosti. U potkanů se inzulin-degludek vylučoval do mléka. Koncentrace v mléku byla nižší než v plazmě. Není známo, zda se inzulin-degludek vylučuje do lidského mateřského mléka. Neočekávají se žádné metabolické účinky na kojeného novorozence/dítě. Fertilita Reprodukční studie na zvířatech s inzulin-degludekem neodhalily žádné nežádoucí účinky na fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento léčivý přípravek nemá žádný či má jen nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně pacientova schopnost koncentrace a reakce se může v důsledku hypoglykemie snížit. Uvedená skutečnost může znamenat riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení motorového vozidla nebo obsluhování strojů). Pacienti musí být poučeni o opatřeních, jak se vyvarovat vzniku hypoglykemie při řízení. To je zvláště důležité především u pacientů, kteří mají malé nebo žádné varovné příznaky hypoglykemie nebo kteří mají časté epizody hypoglykemie. V těchto případech je třeba vhodnost řízení zvážit.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykemie (viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích z klinických studií a jsou klasifikovány podle třídy orgánových systémů MedDRA. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů Poruchy imunitního systému

Frekvence Vzácné

Poruchy metabolismu a výživy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté Méně časté Není známo Časté Méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinek Hypersenzitivita Kopřivka Hypoglykemie Lipodystrofie Kožní amyloidóza† Reakce v místě vpichu Periferní edém

† Nežádoucí účinky z postmarketingových zdrojů.

Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy imunitního systému Při použití inzulinových přípravků může dojít k alergickým reakcím. Okamžité alergické reakce na samotný inzulin nebo pomocné látky mohou potenciálně ohrozit život pacienta. U přípravku Tresiba byly vzácně hlášeny hypersenzitivita (manifestována jako otok jazyka a rtů, průjem, nauzea, únava a svědění) a kopřivka. Hypoglykemie Hypoglykemie se může objevit v případě, že dávka inzulinu je příliš vysoká oproti jeho potřebě. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce či dokonce v úmrtí. Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci. Poruchy kůže a podkožní tkáně V místě vpichu se může vyvinout lipodystrofie (včetně lipohypertrofie, lipoatrofie) a kožní amyloidóza vedoucí ke zpomalení lokální absorpce inzulinu. Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti aplikace může pomoci omezit tyto reakce nebo jim předejít (viz bod 4.4). Reakce v místě vpichu U pacientů léčených přípravkem Tresiba se objevily reakce v místě vpichu (včetně hematomu v místě vpichu, bolesti, krvácení, zarudnutí, uzlíků, otoku, změny zabarvení kůže, svědění, pocitu tepla v místě vpichu a zduření v místě vpichu). Tyto reakce jsou obvykle mírné a přechodné a normálně vymizí během pokračování léčby. Pediatrická populace Přípravek Tresiba byl při studiu farmakokinetických vlastností podáván dětem a dospívajícím do 18 let (viz bod 5.2). Bezpečnost a účinnost přípravku byly prokázány v dlouhodobé klinické studii u dětí ve věku od 1 roku až do věku < 18 let. Frekvence výskytu, typ a závažnost nežádoucích účinků v pediatrické populaci nevykazují rozdíly oproti zkušenostem u obecné diabetické populace (viz bod 5.1).

Další zvláštní skupiny pacientů Na základě zdrojů z klinických studií nenaznačují frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u starších osob a u pacientů s poruchou funkce ledvin či jater žádné rozdíly oproti širším zkušenostem v obecné populaci. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Přesnou nadměrnou dávku inzulinu nelze definovat. Hypoglykemie se však může vyvíjet postupně přes jednotlivá stádia, pokud se pacientovi podává více inzulinu, než je potřebné:

Mírné hypoglykemické epizody lze léčit perorálním podáním glukózy nebo jiných potravin obsahujících cukr. Proto se pacientům doporučuje, aby s sebou vždy nosili potraviny s obsahem cukru.

Závažné hypoglykemické příhody, kdy si pacient není sám schopen zajistit léčbu, lze léčit podáním glukagonu nebo intravenózní aplikací glukózy zdravotnickým pracovníkem. Glukózu je též nutné podat intravenózně, jestliže pacient nereaguje na glukagon do 10 až 15 minut. Jakmile se pacient probere k vědomí, doporučuje se podat mu perorálně sacharidy jako prevenci relapsu.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika. Inzuliny a analogy dlouze působící, k injekční aplikaci. ATC kód: A10AE06. Mechanismus účinku Inzulin-degludek se specificky váže na lidský inzulinový receptor a má stejné farmakologické účinky jako lidský inzulin. Účinek inzulinu na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy, které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a současnou inhibicí výdeje glukózy z jater. Farmakodynamické účinky Přípravek Tresiba je bazální inzulin tvořící po subkutánní injekci rozpustné multihexamery vedoucí ke vzniku depotního úložiště, ze kterého se inzulin-degludek postupně a pomalu absorbuje do krevního oběhu, což vede k rovnoměrnému a stabilnímu účinku přípravku Tresiba na snížení hladiny glukózy (viz obrázek 1). V průběhu 24 hodin při podávání jednou denně byl účinek přípravku Tresiba na snížení hladiny glukózy, na rozdíl od inzulin-glarginu, rovnoměrně rozdělen mezi prvních a druhých 12 hodin (AUCGIR, 0–12h, SS/AUCGIR, celkový, SS = 0,5).

Rychlost infuze glukózy (mg/(kg*min))

Čas od aplikace (hod.) Léčba IDeg 0,6 jednotek/kg

Obrázek 1 Profily rychlosti infuze glukózy, korigované, ustálený stav – průměrný profil 0– 24 hodin – IDeg 100 jednotek/ml, 0,6 jednotek/kg – studie 1987 Trvání účinku přípravku Tresiba je delší než 42 hodin v rozmezí terapeutické dávky. Ustálený stav nastane po 2–3 dnech aplikace přípravku. Mezidenní variabilita účinku na snižování hladiny glukózy během jednoho dávkovacího intervalu 0-24 hodin v ustáleném stavu (AUCGIR,τ,SS) vyjádřená jako variační koeficient je u inzulin-degludeku 20 %, což je významně nižší hodnota než u inzulin-glarginu (100 jednotek/ml). Celkový účinek přípravku Tresiba na snížení hladiny glukózy se s rostoucími dávkami lineárně zvyšuje. Celkový účinek na snížení hladiny glukózy je u přípravku Tresiba 100 jednotek/ml a 200 jednotek/ml po podání stejných dávek těchto dvou přípravků srovnatelný. Neexistuje žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakodynamice tohoto léčivého přípravku mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Klinická účinnost a bezpečnost S přípravkem Tresiba bylo provedeno 11 multinárodních klinických studií v délce trvání 26 nebo 52 týdnů ve formě kontrolovaných, otevřených, randomizovaných, paralelních studií k cílovým hodnotám (treat-to-target) s 4 275 pacienty vystavenými léčbě přípravkem Tresiba (1 102 s diabetem mellitem 1. typu a 3 173 s diabetem mellitem 2. typu). V otevřených klinických hodnoceních byl účinek přípravku Tresiba byl testován u pacientů s diabetem mellitem 1. typu (tabulka 2), u inzulin naivních pacientů (zahájení podávání inzulinu u diabetu mellitu 2. typu, tabulka 3) a pacientů již inzulin používajících (inzulinová intenzifikace u diabetu mellitu 2. typu, tabulka 4) s pevným i flexibilním časem podávání (tabulka 5). Byla potvrzena non-inferiorita snížení HbA1c (porovnávání výchozí stavu se stavem na konci studie) ve všech studiích ve srovnání se všemi porovnávanými přípravky (inzulin-detemir a inzulin-glargin (100 jednotek/ml)). Zatímco v případě srovnání s ostatními inzulinovými přípravky bylo zlepšení hladiny HbA1c non-inferiorní, ve srovnání se sitagliptinem byl přípravek Tresiba ve snižování hladiny HbA1c.statisticky významně superiorní (tabulka 4). V prospektivně plánované metaanalýze sedmi otevřených konfirmačních studií k cílovým hodnotám (treat-to-target) u pacientů s diabetem mellitem 1. typu a 2. typu byl přípravek Tresiba superiorní z pohledu nižšího počtu potvrzených hypoglykemických příhod vzniklých v důsledku léčby (zejména na základě přínosu u diabetu mellitu 2. typu, viz tabulka 1) a potvrzených nočních hypoglykemických příhod ve srovnání s inzulin-glarginem (100 jednotek/ml) (podávaným v souladu s SPC). Snížení 10

hypoglykemických příhod bylo u přípravku Tresiba dosaženo při nižší průměrné hladině FPG než u inzulin-glarginu. Tabulka 1 Výsledky metaanalýzy hypoglykemie Odhadovaný poměr rizika (inzulin-degludek/inzulin-glargin) Diabetes mellitus 1. typu + 2. typu (hodnoceno společně) Udržovací období b Geriatričtí pacienti ≥65 let Diabetes mellitus 1. typu Udržovací období b Diabetes mellitus 2. typu Udržovací období b Léčba pouze bazálním inzulinem u dříve inzulin naivních pacientů

Potvrzená hypoglykemiea Celkový Noční 0,91* 0,74* 0,84* 0,68* 0,82 0,65* 1,10 0,83 1,02 0,75* 0,83* 0,68* 0,75* 0,62* 0,83* 0,64*

*Statisticky signifikantní a Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy <3,1 mmol/l nebo pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6. hodinou ranní. b Epizody od týdne 16

Po dlouhodobé léčbě přípravkem Tresiba nedochází ke klinicky významné produkci protilátek proti inzulinu. Tabulka 2 Výsledky otevřených klinických studií u diabetu mellitu 1. typu 52 týdnů léčby 26 týdnů léčby 1 Tresiba Inzulin-glargin Tresiba1 Inzulin1 (100 jednotek/ml) detemir1 N 472 157 302 153 HbA1c (%) Konec studie 7,3 7,3 7,3 7,3 Průměrná změna -0,40 -0,39 -0,73 -0,65 Rozdíl: -0,01 [-0,14; 0,11] Rozdíl: -0,09 [-0,23; 0,05] FPG (mmol/l) Konec studie 7,8 8,3 7,3 8,9 Průměrná změna -1,27 -1,39 -2,60 -0,62 Rozdíl: -0,33 [-1,03; 0,36] Rozdíl: -1,66 [-2,37; 0,95] Výskyt hypoglykemie (u jednoho pacienta za rok léčby) Závažná 0,21 0,16 0,31 0,39 Potvrzená2 42,54 40,18 45,83 45,69 Poměr: 1,07 [0,89; 1,28] Poměr: 0,98 [0,80; 1,20] 2 Noční potvrzená 4,41 5,86 4,14 5,93 Poměr: 0,75 [0,59; 0,96] Poměr: 0,66 [0,49; 0,88] 1 Režim dávkování jednou denně + inzulin-aspart pokrývající prandiální potřebu inzulinu.

2 Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy <3,1 mmol/l nebo pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6. hodinou ranní.

Tabulka 3 Výsledky otevřených klinických studií u inzulin naivních pacientů s diabetem mellitem 2. typu (zahájení léčby inzulinem) 52 týdnů léčby 26 týdnů léčby Tresiba1 Inzulin-glargin Tresiba1 Inzulin-glargin (100 jednotek/ml)1 (100 jednotek/ml)1 N 773 257 228 229 HbA1c (%) Konec studie 7,1 7,0 7,0 6,9 Průměrná změna -1,06 -1,19 -1,30 -1,32 Rozdíl: 0,09 [-0,04; 0,22] Rozdíl: 0,04 [-0,11; 0,19] FPG (mmol/l) Konec studie 5,9 6,4 5,9 6,3 Průměrná změna -3,76 -3,30 -3,70 -3,38 Rozdíl: -0,43 [-0,74; -0,13] Rozdíl: -0,42 [-0,78; -0,06] Výskyt hypoglykemie (u jednoho pacienta za rok léčby) Závažná 0 0,02 0 0 2 Potvrzená 1,52 1,85 1,22 1,42 Poměr: 0,82 [0,64; 1,04] Poměr: 0,86 [0,58; 1,28] Noční potvrzená 2 0,25 0,39 0,18 0,28 Poměr: 0,64 [0,42; 0,98] Poměr: 0,64 [0,30; 1,37] 1 Režim dávkování jednou denně + metformin ± inhibitor DPP-IV.

2 Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy <3,1 mmol/l nebo

pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6. hodinou ranní.

Tabulka 4 Výsledky otevřených klinických studií u diabetu mellitu 2. typu: vlevo - předchozí léčba bazálním inzulinem, vpravo - inzulin naivní pacienti 52 týdnů léčby 26 týdnů léčby Tresiba1 Inzulin-glargin Tresiba2 Sitagliptin2 1 (100 jednotek/ml) n 744 248 225 222 HbA1c (%) Konec studie 7,1 7,1 7,2 7,7 Průměrná změna -1,17 -1,29 -1,56 -1,22 Rozdíl: 0,08 [-0,05; 0,21] Rozdíl: -0,43 [-0,61; -0,24] FPG (mmol/l) Konec studie 6,8 7,1 6,2 8,5 Průměrná změna -2,44 -2,14 -3,22 -1,39 Rozdíl: -0,29 [-0,65; 0,06] Rozdíl: -2,17 [-2,59; -1,74] Výskyt hypoglykemie (u jednoho pacienta za rok léčby) Závažná hypoglykemie 0,06 0,05 0,01 0 3 Potvrzená 11,09 13,63 3,07 1,26 Poměr: 0,82 [0,69; 0,99] Poměr: 3,81 [2,40; 6,05] Noční potvrzená 3 1,39 1,84 0,52 0,30 Poměr: 0,75 [0,58; 0,99] Poměr: 1,93 [0,90; 4,10] 1

Režim dávkování jednou denně + inzulin-aspart pokrývající prandiální potřebu inzulinu± metformin ± pioglitazon

2 Režim dávkování jednou denně ± metformin SU/glinidy ± pioglitazon

3 Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy <3,1 mmol/l nebo

pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6. hodinou ranní.

Tabulka 5 Výsledky otevřené klinické studie u diabetu mellitu 2. typu – flexibilní čas podávání přípravku Tresiba 26 týdnů léčby Tresiba1 Tresiba Flex2 Inzulin-glargin (100 jednotek/ml)3 n 228 229 230 HbA1c (%) Konec studie 7,3 7,2 7,1 Průměrná změna -1,07 -1,28 -1,26 Rozdíl: -0,13 [-0,29; 0,03]5 Rozdíl: 0,04 [-0,12; 0,20] FPG (mmol/l) Konec studie 5,8 5,8 6,2 Průměrná změna z výchozí -2,91 -3,15 -2,78 hodnoty Rozdíl: 0,05 [-0,45; -0,35]5 Rozdíl: -0,42 [-0,82; -0,02] Výskyt hypoglykemie (u jednoho pacienta za rok léčby) Závažná 0,02 0,02 0,02 4 Potvrzená 3,63 3,64 3,48 Poměr: 1,10 [0,79; 1,52]6 Poměr: 1,03 [0,75; 1,40] Noční potvrzená 4 0,56 0,63 0,75

6. Poměr: 1,18 [0,66; 2,12]

Poměr: 0,77 [0,44; 1,35]

1 Režim jednou denně (s hlavním večerním jídlem) + jedno nebo dvě z následujících perorálních antidiabetik: SU, metformin nebo inhibitor DPP-4. 2 Flexibilní režim jednou denně (intervaly přibližně 8–40 hodin mezi dávkami) + jedno nebo dvě ze dvou následujících perorálních antidiabetik: SU, metformin nebo inhibitor DPP-4. 3 Režim jednou denně + jedno nebo dvě z následujících perorálních antidiabetik: SU, metformin nebo inhibitor DPP-4. 4 Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy <3,1 mmol/l nebo pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6. hodinou ranní. 5 Rozdíl platí pro Tresiba Flex – Tresiba. 6 Poměr platí pro Tresiba Flex/Tresiba.

V klinické studii trvající 104 týdny dosáhlo 57 % pacientů s diabetem mellitem 2. typu léčených přípravkem Tresiba (inzulin-degludek) v kombinaci s metforminem cílových hodnot HbA1c <7,0 %. Zbývající pacienti pokračovali ve 26týdenní otevřené klinické studii a byli randomizováni do větve s přidáním liraglutidu nebo do větve s přidáním jedné dávky inzulin-aspartu k hlavnímu jídlu. Ve větvi inzulin-degludek + liraglutid byla dávka inzulinu snížena o 20 %, aby bylo minimalizováno riziko hypoglykemie. Přidání liraglutidu mělo za následek statisticky významně větší snížení HbA1c (-0,73 % u liraglutidu oproti -0,40% pro komparátor; odhadované průměry) a tělesné hmotnosti (-3,03 oproti 0,72 kg; odhadované průměry). Výskyt hypoglykemických příhod (na pacientorok léčby) byl statisticky významně nižší po přidání liraglutidu ve srovnání s přidáním jedné dávky inzulin-aspartu (1,0 oproti 8,15; poměr: 0,13; 95% CI 0,08 až 0,21). Dále byly provedeny dvě 64týdenní kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované zkřížené studie k cílovým hodnotám (treat-to-target) u pacientů s minimálně jedním rizikovým faktorem hypoglykemie a s diabetem mellitem 1. typu (501 pacientů) či s diabetem mellitem 2. typu (721 pacientů). Pacienti byli randomizováni do větve léčené přípravkem Tresiba nebo inzulinglarginem (100 jednotek/ml) a následně došlo k překřížení. Studie hodnotily výskyt hypoglykemií po léčbě přípravkem Tresiba v porovnání s inzulin-glarginem (100 jednotek/ml) (viz tabulka 6).

Tabulka 6 Výsledky dvojitě zaslepených, zkřížených klinických studií u diabetu mellitu 1. a 2. typu diabetes mellitus 1. typu diabetes mellitus 2. typu Inzulin-glargin Inzulin-glargin Tresiba2 Tresiba1 (100 jednotek/ml)1 (100 jednotek/ml)2 n 501 721 HbA1c (%) Výchozí 7,6 7,6 hodnota Konec léčby 6,9 6,9 7,1 7,0 FPG (mmol/l) Výchozí 9,4 7,6 hodnota Konec léčby 7,5 8,4 6,0 6,1 3 Výskyt závažné hypoglykemie 0,69 0,92 0,05 0,09 Udržovací období4 Poměr: 0,65 [0,48; 0,89] Poměr: 0,54 [0,21; 1,42] Výskyt závažných nebo symptomatických hypoglykemií potvrzených měřením hladiny glukózy v krvi3,5 22,01 24,63 1,86 2,65 Udržovací období4 Poměr: 0,89 [0,85; 0,94] Poměr: 0,70 [0,61; 0,80] Výskyt nočních závažných nebo symptomatických hypoglykemií potvrzených měřením hladiny glukózy v krvi3,.5 2,77 4,29 0,55 0,94 Udržovací období4 Poměr: 0,64 [0,56; 0,73] Poměr: 0,58 [0,46; 0,74] 1

V režimu jednou denně + inzulin-aspart k pokrytí potřeby inzulinu k jídlu

2 V režimu jednou denně ± PAD (jakákoli kombinace metforminu, inhibitoru dipeptidyl peptidázy-4, inhibitoru alfa-

glukosidázy, thiazolidindionů, inhibitoru společného transportéru pro sodík a glukózu (SGLT2) 3 Na pacienta a rok léčby 4 Příhody od 16. týdne v každém léčebném období 5 Symptomatická hypoglykemie potvrzená měřením hladiny glukózy v krvi byla definována jako příhody potvrzené hladinou glukózy v plasmě nižší než 3,1 mmol/l se symptomy odpovídajícími hypoglykemii. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a šestou hodinou ranní.

Kardiovaskulární zhodnocení Studie DEVOTE byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie řízená událostmi se střední dobou trvání 2 roky, srovnávající kardiovaskulární bezpečnost přípravku Tresiba oproti inzulinglarginu (100 jednotek/ml) u 7 637 pacientů s diabetem mellitem 2. typu s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod. Předmětem primární analýzy byl čas od randomizace do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární příčiny (MACE) sestávající z 3 složek definovaných jako úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkt myokardu či nefatální cévní mozková příhoda (3složková MACE). Studie byla navržena jako non-inferiorní studie k vyloučení předem definované hranice rizika MACE 1,3 pro poměr rizik (HR) u přípravku Tresiba v porovnání s inzulin-glarginem. Kardiovaskulární bezpečnost přípravku Tresiba ve srovnání s inzulin-glarginem byla potvrzena (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (obr. 2). Výsledky analýz jednotlivých podskupin (např. pohlaví, trvání diabetu, skupina dle CV rizika a dle předchozího inzulinového režimu) byly v souladu s primární analýzou.

Poměr rizik (95% CI)

Primární analýza (3složková MACE)

Inzulin degludek Inzulin glargin n (%) n (%)

0,91 (0,78-1,06)

325 (8,51)

356 (9,32)

136 (3,56)

142 (3,72)

CV úmrtí

0,96 (0,76-1,21)

Nefatální cévní mozková příhoda Nefatální MI

0,90 (0,65-1,23)

71 (1,86)

79 (2,07)

0,85 (0,68-1,06)

144 (3,77)

169 (4,43)

Všechny příčiny úmrtí

0,91 (0,75-1,11)

202 (5,29)

221 (5,79)

0,7 0,9 1 Ve prospěch inzulinu degludek

1,1 1,3 Ve prospěch inzulinu glargin

n: počet subjektů s první příhodou potvrzenou EAC po dobu trvání studie. %: Procento subjektů s první příhodou potvrzenou EAC, vztaženo k počtu randomizovaných subjektů. EAC: Event adjudication committee CV: kardiovaskulární. MI: infarkt myokardu. CI: 95% interval spolehlivosti.

Obrázek 2 čárový graf - analýza 3složkové MACE a individuálních kardiovaskulárních cílových parametrů ve studii DEVOTE Výchozí hodnota HbA1c byla u obou léčených skupin 8,4 % a po 2 letech byla hodnota HbA1c u přípravku Tresiba i inzulin-glarginu 7,5 %. Přípravek Tresiba byl superiorní ve srovnání s inzulin-glarginem, pokud se týče nižšího výskytu závažných hypoglykemických příhod a nižšího podílu subjektů se závažnou hypoglykemií. Výskyt závažných nočních hypoglykemií byl u přípravku Tresiba významně nižší oproti inzulin-glarginu (tabulka 7). Tabulka 7 Výsledky studie DEVOTE Tresiba1

Inzulin-glargin (100 jednotek/ml)1 3 819

n 3 818 Výskyt hypoglykemií (na 100 pacientoroků sledování) Závažné 3,70 6,25 Rate ratio: 0,60 [0,48; 0,76] Noční závažné2 0,65 1,40 Rate ratio: 0,47 [0,31; 0,73] Podíly pacientů s hypoglykemií (procenta pacientů) Závažné 4,9 6,6 Odds ratio: 0,73 [0,60; 0,89]

Jako doplňková léčba ke standardní terapii diabetu a kardiovaskulárního onemocnění. Noční závažná hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6. hodinou ranní.

Těhotenství Přípravek Tresiba byl studován v otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném klinickém hodnocení, v němž byly těhotné ženy s diabetem mellitem 1. typu léčeny v rámci léčebného režimu bazál-bolus přípravkem Tresiba (92 žen) nebo inzulin-detemirem (96 žen) jako bazálním inzulinem, oba v kombinaci s inzulin-aspartem jako inzulinem v době jídla (EXPECT). Přípravek Tresiba byl non-inferiorní vůči inzulin-detemiru na základě měření HbA1c při poslední plánované návštěvě s měřením HbA1c před porodem po 16. gestačním týdnu. Navíc nebyl mezi léčebnými skupinami pozorován žádný rozdíl v kontrole glykémie během těhotenství (ve změně HbA1c, FPG a PPG). Mezi přípravkem Tresiba a inzulin-detemirem nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v cílových parametrech bezpečnosti pro matku: hypoglykémie, předčasný porod a nežádoucí příhody během těhotenství. Preeklampsie byla hlášena u 12 subjektů léčených přípravkem Tresiba (13,2 %) a u 7 subjektů (7,4 %), které byly léčeny inzulin-detemirem. Neplánovaný císařský řez byl hlášen u 23 subjektů (25,3 %) léčených přípravkem Tresiba a u 15 subjektů (16,0 %) léčených inzulindetemirem. Většina nežádoucích příhod hlášených v obou skupinách byla nezávažná, mírné závažnosti, pravděpodobně nesouvisela s hodnoceným přípravkem a výsledkem bylo „zotavení/uzdravení“. U subjektů, které byly v tomto klinickém hodnocení randomizovány, nebyla 15

hlášena žádná úmrtí. Nebylo hlášeno žádné perinatální ani novorozenecké úmrtí. Mezi přípravkem Tresiba a inzulindetemirem nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v cílových parametrech pro těhotenství (časné úmrtí plodu, přítomnost závažných abnormalit, novorozenecká hypoglykémie, perinatální úmrtnost, novorozenecká úmrtnost, makrosomie plodu, nadměrná velikost vzhledem ke gestačnímu věku a nežádoucí příhody u dětí během 30 dnů po porodu). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tresiba u následujících skupin:

Novorozenci a děti od narození do 12 měsíců s diabetem mellitem 1. typu a děti od narození do 10 let s diabetem mellitem 2. typu vzhledem k tomu, že onemocnění nebo stav, pro které je stanovený léčivý přípravek určen, se nevyskytují ve specifikované pediatrické podskupině (viz bod 4.2, informace o pediatrickém použití). Účinnost a bezpečnost přípravku Tresiba byly studovány v randomizované (1 :1), kontrolované klinické studii u dětí a dospívajících s diabetem mellitem 1. typu po dobu 26 týdnů (n = 350), následně rozšířené o dalších 26 týdnů (n = 280). Větev s přípravkem Tresiba zahrnovala 43 dětí ve věku 1–5 let, 70 dětí ve věku 6–11 let a 61 dospívajících ve věku 12–17 let. Přípravek Tresiba podávaný jednou denně vykazoval v 52. týdnu podobné snížení HbA1c a větší snížení FPG oproti výchozím hodnotám ve srovnání s komparátorem inzulin-detemirem, podávaným jednou či dvakrát denně. Těchto výsledků bylo dosaženo při 30% snížení denních dávek přípravku Tresiba ve srovnání s inzulin-detemirem. Výskyty závažných hypoglykemických příhod (příhody na pacientoroky expozice) byly u přípravku Tresiba srovnatelné s inzulin-detemirem; závažné hypoglykemické příhody dle definice ISPAD: 0,51 oproti 0,33, potvrzené hypoglykemické příhody: 57,71 oproti 54,05, potvrzené noční hypoglykemické příhody: 6,03 oproti 7,60. V obou léčených větvích byl u dětí ve věku 6–11 let početně vyšší výskyt potvrzených hypoglykemických příhod než u ostatních věkových skupin. Ve větvi s přípravkem Tresiba byl pozorován početně vyšší výskyt závažných hypoglykemických příhod ve věkové skupině 6–11 let. Výskyt hyperglykemických příhod s ketoacidózou byl u přípravku Tresiba významně nižší než u inzulin-detemiru (0,68 oproti 1,09). Z hlediska nežádoucích účinků a standardních bezpečnostních parametrů nebyly u přípravku Tresiba pozorovány žádné bezpečnostní problémy. Vznik protilátek byl zřídkavý a neměl klinický význam. Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti pro dospívající pacienty s diabetem mellitem 2. typu byly extrapolovány z údajů pro dospívající a dospělé pacienty s diabetem mellitem 1. typu a pro dospělé pacienty s diabetem mellitem 2. typu. Výsledky podporují použití přípravku Tresiba u dospívajících pacientů s diabetem mellitem 2. typu. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po subkutánním podání vzniknou rozpustné a stabilní multihexamery, jež vytvoří depotní úložiště inzulinu v podkožní tkáni. Monomery inzulin-degludeku se postupně oddělují z multihexamerů, což vede k pomalému a kontinuálnímu uvolňování inzulin-degludeku do krevního oběhu. Ustáleného stavu sérové koncentrace je dosaženo po 2–3 dnech při denním podávání přípravku Tresiba. V průběhu 24 hodin při léčbě jedenkrát denně byla expozice inzulin-degludeku rovnoměrně rozdělena mezi prvních a druhých 12 hodin. Poměr mezi AUCIDeg, 0-12h, SS a AUCIDeg, τ, SS byl 0,5. Distribuce Afinita inzulin-degludeku k sérovému albuminu odpovídá >99 % vazebnosti na plazmatické proteiny v lidské plazmě. Biotransformace Odbourávání inzulin-degludeku je podobné jako u humánního inzulinu; všechny vzniklé metabolity jsou inaktivní. 16

Eliminace Poločas eliminace po subkutánním podání přípravku Tresiba je určen rychlostí absorpce z podkožní tkáně. Poločas přípravku Tresiba je přibližně 25 hodin, nezávisle na dávce. Linearita Po subkutánním podání v terapeutickém rozmezí dávky lze sledovat proporcionalitu dávky v celkové expozici. V přímém srovnání splňují přípravky Tresiba 100 jednotek/ml a Tresiba 200 jednotek/ml (na základě AUCIDeg, τ, SS a Cmax, IDeg, SS) požadavky bioekvivalence. Pohlaví Ve farmakokinetických vlastnostech tohoto léčivého přípravku se nevyskytují rozdíly ve vztahu k pohlavím. Starší osoby, rasa, porucha funkce ledvin a jater Nebyly zjištěny rozdíly ve farmakokinetice inzulin-degludeku mezi staršími a mladšími dospělými pacienty, mezi rasami nebo mezi zdravými subjekty a pacienty s poruchou ledvin nebo jater. Pediatrická populace Farmakokinetické vlastnosti inzulin-degludeku u dětí (1–11 let) a dospívajících (12–18 let) v ustáleném stavu byly shledány jako srovnatelné s farmakokinetickými vlastnostmi pozorovanými u dospělých s diabetem mellitem 1. typu. Celková expozice po podání jedné dávky byla však u dětí a dospívajících vyšší než u dospělých s diabetem mellitem 1. typu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné bezpečnostní riziko pro člověka. Poměr mitogenního k metabolickému potenciálu inzulin-degludeku je srovnatelný s tímto poměrem pro lidský inzulin. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Glycerol Metakresol Fenol Dihydrát zinkum-acetátu Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) Hydroxid sodný (pro úpravu pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. Látky přidané k přípravku Tresiba mohou způsobit odbourávání inzulin-degludeku. Přípravek Tresiba se nesmí přidávat do infuzních roztoků. 6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců. 17

Tresiba 100 jednotek/ml FlexTouch/FlexPen injekční roztok v předplněném peru Po prvním otevření, nebo pokud přípravek nosíte jako zásobní, lze uchovávat maximálně 8 týdnů. Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Lze uchovávat v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte pero s nasazeným uzávěrem, aby byl přípravek chráněn před světlem. Tresiba 200 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Po prvním otevření, nebo pokud přípravek nosíte jako zásobní, lze uchovávat maximálně 8 týdnů. Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Lze uchovávat v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte pero s nasazeným uzávěrem, aby byl přípravek chráněn před světlem. Tresiba 100 jednotek/ml Penfill injekční roztok v zásobní vložce Po prvním otevření, nebo pokud přípravek nosíte jako zásobní, lze uchovávat maximálně 8 týdnů. Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Chraňte před chladem. Uchovávejte zásobní vložky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tresiba 100 jednotek/ml FlexTouch/FlexPen injekční roztok v předplněném peru Před prvním použitím: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Neuchovávejte v blízkosti mrazicího zařízení. Uchovávejte pero s nasazeným uzávěrem, aby byl přípravek chráněn před světlem. Tresiba 200 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Před prvním použitím: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Neuchovávejte v blízkosti mrazicího zařízení. Uchovávejte pero s nasazeným uzávěrem, aby byl přípravek chráněn před světlem. Tresiba 100 jednotek/ml Penfill injekční roztok zásobní vložce Před prvním použitím: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Neuchovávejte v blízkosti mrazicího zařízení. Uchovávejte zásobní vložky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Tresiba 100 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru 3 ml roztoku v zásobní vložce (sklo třídy I), s pístem (halobutyl) a laminátovým pryžovým uzávěrem (halobutyl/polyisopren), zásobní vložka je vložená v předplněném vícedávkovém peru pro jednorázové použití zhotoveném z polypropylenu. Velikosti balení jsou 1 (s jehlami nebo bez jehel) a 5 (bez jehel) předplněných per a vícečetné balení obsahující 10 (2 x 5) předplněných per (bez jehel). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Tresiba 200 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru 3 ml roztoku v zásobní vložce (sklo třídy I), s pístem (halobutyl) a laminátovým pryžovým uzávěrem (halobutyl/polyisopren), zásobní vložka je vložená v předplněném vícedávkovém peru pro jednorázové použití zhotoveném z polypropylenu. Velikosti balení jsou 1 (s jehlami nebo bez jehel), 2 (bez jehel), 3 (bez jehel), 5 (bez jehel) a vícečetné balení obsahující 6 (2 x 3) (bez jehel) předplněných per. 18

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Tresiba 100 jednotek/ml Penfill injekční roztok v zásobní vložce 3 ml roztoku v zásobní vložce (sklo třídy I) s pístem (halobutyl) a laminátovým pryžovým uzávěrem (halobutyl/polyisopren) v krabičce. Velikosti balení jsou 5 a 10 zásobních vložek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Tresiba 100 jednotek/ml FlexPen injekční roztok v předplněném peru 3 ml roztoku v zásobní vložce (sklo třídy I), s pístem (halobutyl) a laminátovým pryžovým uzávěrem (halobutyl/polyisopren), zásobní vložka je vložená v předplněném vícedávkovém peru pro jednorázové použití zhotoveném z polypropylenu. Velikost balení je 5 předplněných per o 3 ml. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek je určen k použití jednou osobou. Nesmí se znovu naplňovat. Přípravek Tresiba nesmí být použit v případě, že roztok není čirý a bezbarvý. Přípravek Tresiba, který byl zmražen, nesmí být použit. Před každým použitím musí být vždy nasazena nová jehla. Jehly se nesmějí opakovaně používat. Pacient má po každé aplikaci jehlu zlikvidovat. V případě, že je jehla ucpaná, musejí pacienti postupovat dle návodu uvedeného v pokynu pro použití, který je součástí příbalové informace. Veškerý odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Podrobné pokyny k použití naleznete v příbalové informaci. Přípravek Tresiba v předplněném peru je dostupný ve dvou silách. Označení „Tresiba 100 jednotek/ml“ nebo „Tresiba 200 jednotek/ml“ je jasně uvedeno na štítku pera i obalu. Tresiba 100 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Obal i štítek přípravku Tresiba 100 jednotek/ml jsou světle zelené. Předplněné pero je určené k použití s injekčními jehlami NovoFine/NovoTwist o délce až 8 mm. Umožňuje nastavit dávky o 1–80 jednotkách v přírůstcích po 1 jednotce. Je třeba postupovat podle detailního návodu přiloženého k předplněnému peru. Tresiba 200 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Obal i štítek přípravku Tresiba 200 jednotek/ml jsou tmavě zelené s pruhováním a silou přípravku zdůrazněnou v červeném poli. Předplněné pero je určené k použití s injekčními jehlami NovoFine/NovoTwist o délce až 8 mm. Umožňuje nastavit dávky o 2–160 jednotkách v přírůstcích po 2 jednotkách. Je třeba postupovat podle detailního návodu přiloženého k předplněnému peru. Tresiba 100 jednotek/ml Penfill injekční roztok v zásobní vložce Zásobní vložka je určena k použití spolu s aplikátory Novo Nordisk (prostředky k opakovanému použití; nejsou součástí balení) a injekčními jehlami NovoFine/NovoTwist o délce až 8 mm. Je třeba postupovat podle detailního návodu přiloženého k aplikátoru.

Tresiba 100 jednotek/ml FlexPen injekční roztok v předplněném peru Obal i štítek přípravku Tresiba 100 jednotek/ml jsou světle zelené. Předplněné pero je určené k použití s injekčními jehlami NovoFine/NovoTwist o délce až 8 mm. Umožňuje nastavit dávky o 1–60 jednotkách v přírůstcích po 1 jednotce. Je třeba postupovat podle detailního návodu přiloženého k předplněnému peru.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsvaerd Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tresiba 100 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru EU/1/12/807/001 EU/1/12/807/002 EU/1/12/807/003 EU/1/12/807/004 EU/1/12/807/005 Tresiba 200 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru EU/1/12/807/009 EU/1/12/807/006 EU/1/12/807/010 EU/1/12/807/012 EU/1/12/807/013 EU/1/12/807/015 EU/1/12/807/016 Tresiba 100 jednotek/ml FlexPen injekční roztok v předplněném peru EU/1/12/807/xxx Tresiba 100 jednotek/ml Penfill injekční roztok v zásobní vložce EU/1/12/807/007 EU/1/12/807/008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. ledna 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 21. září 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.